KR20100021291A - 오르토-디하이드록시이소플라본을 함유하는 항염증용, 상처치유용 또는 항노화용 피부 외용제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오르토-디하이드록시이소플라본을 유효성분으로 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 오르토-디하이드록시이소플라본을 유효성분으로 함유함으로써 염증 관련 인자들을 억제시키는 항염증 효능을 가지거나, 상처 조직의 재상피화를 촉진시켜 염증기에서 증식기로의 진행을 빠르게 도와주는 상처치료 효능을 가지거나, 또는 해독 작용에 관여하는 효소들의 유전자 발현을 증가시켜 외부 자극에 의한 피부 손상을 억제하여 피부 노화를 억제하는 항노화 효능을 가지는 항염증용, 상처 치유용 또는 항노화용 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
오르토-디하이드록시이소플라본, 상처 치유, 항염증, 해독, 항노화, 피부손상, 피부 외용제

Description

오르토-디하이드록시이소플라본을 함유하는 항염증용, 상처 치유용 또는 항노화용 피부 외용제 조성물{Skin external composition for anti-inflammation, treating a wound, or anti-aging containing ortho-dihydroxyisoflavones}
본 발명은 오르토-디하이드록시이소플라본을 유효성분으로 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 오르토-디하이드록시이소플라본을 유효성분으로 함유함으로써 염증 관련 인자들을 억제시키는 항염증 효능을 가지거나, 상처 조직의 재상피화를 촉진시켜 염증기에서 증식기로의 진행을 빠르게 도와주는 상처치료 효능을 가지거나, 또는 해독 작용에 관여하는 효소들의 유전자 발현을 증가시켜 외부 자극에 의한 피부 손상을 억제하여 피부 노화를 억제하는 항노화 효능을 가지는 항염증용, 상처 치유용 또는 항노화용 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
피부는 외부로부터 신체를 보호하는 방어막으로서 역할을 한다. 피부에 상처 가 생기면 생체의 자연 치유 작용에 의해 상처자리를 혈액이 채우게 되고 혈소판의 과립감소와 하게만 인자(hageman factor)의 활성화가 시작되어 상처 치유 과정이 진행된다. 혈액의 응고는 임시 방어 작용으로서, 노출된 상처 조직들을 보호하고 치유 과정 동안 세포들이 이동할 수 있는 기반을 제공한다(Lee SH AS, Jung SG. Skin Barrier. Seoul: Ryo Moon Gak, 2004).
상처 치유 과정은 크게 염증기, 재상피화기, 증식기 및 성숙기의 4단계로 구분된다. 염증기 동안에는 상처 자리에 면역 세포들이 출현하는데, 이 세포들은 혈관으로부터 상처 부위로 이동한 것이다. 이어 과립조직 형성을 유도하는 성장인자와 신호전달 물질들이 분비된다. 중대한 감염이 없는 상태에서는 염증기가 일반적으로 짧게 진행된다(Care KRGf.Advances in wound Care. Seoul: Korea Medical Book Publisher, 2002). 염증기는 상처치료 과정에 꼭 필요한 단계이다.
증식기는 재상피화기와 비슷하게 일어나게 되는데 상처 부위에서 과립 조직들이 형성되는 특성을 나타낸다(Kubo KKY. Spongy matrix of hyaluronic acid and collagen as a cultured dermal substitute: evaluation in an animal test. J Artif Organs 2003;6(1):64-70). 과립조직들은 섬유아세포(fibroblasts) 및 염증성 세포(inflammatory cells)와 함께 미성숙 콜라겐(immaturity collagen), 피브로넥틴(fibronectin) 및 히알루론산(hyaluronic acid) 등의 세포외기질 구성요소들의 조합으로 이루어져 있고 이 과립조직들이 상처부분을 빠르게 채우고 조직적인 구조를 갖추는 것이 상처치료에 중요하다. 벗겨진 상처 표면이 각질형성세포(keratinocytes) 층에 의해 덮이면서 새로운 표피가 생성되고 상피층이 재건되게 된다. 세포들은 상처 가장자리 또는 남겨진 피부의 진피 잔여물에서 상처를 통하여 떠올라 딱지 아래와 살아있는 결합 조직 위를 통하여 이주를 시작한다.
상처의 재상피화가 완료되면 결합조직의 증가와 재편성을 통해 상처 면적이 감소되는 일련의 과정들이 진행된다. 그 후, 성숙기 동안에는 회복기 조직의 엉긴 세포들과 모세혈관들이 조금씩 사라지게 되는데 이런 조직들이 과형성되거나 정상적으로 분해되지 않을 경우 흉터가 생기게 되는데, 이것이 일반적인 상처치료 과정이다. 상처 치유과정에서는 상처를 빠르게 치료하는 것뿐만 아니라 부작용이나 흉터 없이 치료하는 것이 중요하기 때문에 염증의 억제와 성장 인자들의 발현 조절을 통해 조직세포들이 균형 있게 채워져 나가는 것이 더욱 중요하며, 이러한 효능을 가지는 물질을 찾고자 하는 노력이 계속 진행되고 있다.
다이드제인과 제니스테인은 수많은 식물(plant)과 대두(soybean)에서 발견되는 다이페놀(diphenol)의 파이토에스트로겐(phytoestrogen) 화합물이다. 이 화합물들은 항산화제, 항균제 및 금속 킬레이트제의 효과가 있다고 보고되고 있다 (Middleton et al., 1992; Dixon et al., 2002). 더욱이, 인류의 건강을 위해서 의약용이나 화학치료제로 사용되고 있다(Foti et al., 2005).
이에 본 발명자들은 오르토-디하이드록시이소플라본의 효능에 대하여 연구하던 중, 세포 배양 상태에서의 상처 치유 측정법(in vitro wound healing assay)의 수행을 통하여 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 중 1종 이상이 염증관련 인자들을 억제시킴으로써 항염증 효능을 가지고, 피부각질형성세포의 분열과 이동을 촉진시킴으로써 염증기에서 증식기로의 진행을 빠르게 도와주어 상처 치유 효능을 가지며, 해독 작용에 관여하는 효소들의 유전자 발현을 증가시킴으로써 자외선 등 외부 자극에 의한 피부 손상을 억제하여 피부 노화를 억제하는 항노화 효능을 가짐을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 염증관련 인자들을 억제시킴으로써 항염증 효능을 가지고, 피부각질형성세포의 분열과 이동을 촉진시킴으로써 염증기에서 증식기로의 진행을 빠르게 도와주어 상처 치유 효능을 가지며, 자외선 등 외부 자극에 의한 피부 손상을 억제하는 항노화 효능을 가지는 항염증용, 상처 치유용 또는 항노화용 피부 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에서는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는 상처 치유용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또 본 발명에서는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는 항노화용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 중 1종 이상의 오르토-디하이드록시이소플라본을 함유함으로써 긁힘 상처를 치유하였고, LPS 유도된 세포주 모델에서 염증관련 인자인 iNOS, IL-1β 및 TNF-α의 mRNA 양을 유의성 있게 감소시켰으며, 각질형성세포 성장인자 수용체 유전자의 발현을 증가시킴으로써 항염증 또는 상처 치유 효과를 나타내었다. 또한 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 UV에 의한 NF-κB 활성증가 및 MMP-1 생성 증가를 억제하였고, 노화에 따른 MMP-1의 생성 증가 역시 억제하며 해독 기능을 하는 유전자의 발현을 증가시킴으로써 항노화 효과를 나타내었다.
본 발명에서는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 오르토-디하이드록시이소플라본을 조성물 총 중량에 대하여 0.001∼10 중량%로 함유하는 피부 외용제 조성물을 제공한다. 상기 오르토-디하이드록시이소플라본의 함량이 0.0001 중량% 미만이면 상기 화합물에 의한 항염, 상처 치유, 항노화 효과 등을 얻을 수 없고, 10 중량%를 초과하면 함량 증가에 비해 효과의 증가가 크지 않기 때문에 오히려 비효율적이다.
본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 항염증용, 상처 치유용 또는 항노화용 조성물일 수 있다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 "피부 손상" 또는 "상처"라는 용어는 서로 교환하여 사용이 가능하며, 예를 들면, 피부의 긁힘, 칼로 베임, 찢어진 상처, 눌린 상처, 압박 상처, 스트레치 손상, 물린 상처, 찰과상, 총탄 상처, 폭발 손상, 바디 피어싱, 찔린 상처, 화상, 바람에 의한 상처, 태양 화상, 화학약품 화상, 수술 상처, 수술적 간섭, 의료용 간섭, 세포, 조직 또는 기관 이식 후 숙주 거부반응, 약제 효과, 약제학적 부작용, 욕창, 방사선 손상, 화장품으로 인한 피부 상처, 발생 과정, 성숙 과정(예컨대 여드름), 유전자 비정상, 발생 비정상 또는 환경적 손상을 포함한다.
염증의 감소는 염증성 세포 유형, 예컨대 단핵 세포 또는 성상 세포, 호중구, 비만 세포 및 호염기성 세포의 밀도 감소에 의해 측정될 수 있다. 또한 호중구 활성의 측정을 통해서도 염증 감소를 측정할 수 있으며(Jones et al., 1994), 비만 세포 탈과립화의 빈도 또는 히스타민 수준의 측정 또는 반응성 산소종의 수준과 같은 인자들도 염증 감소의 척도로서 사용될 수 있다. 염증의 수준은 또한 PCR에 의해 특정 유전자, 예컨대 인터페론-α, -β 및 -γ, 종양 괴사 인자-α, 인터류킨 1β, -2, -4, -5, -6, -8, -12, -18, -23, -27, CD4, CD28, CD80, CD86, MHCⅡ, 및 iNOS와 같은 유전자의 전사 수준을 체크함으로써 간접적으로 측정될 수 있다. 조직 및/또는 환자의 유체, 이를 테면 혈장 내 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines) 수준의 측정은 염증 감소의 척도일 수 있다.
최근 피부의 내재적인 염증 매개인자와 노화 사이의 상관관계에 대하여 보고되었다. 특히 염증 매개인자인 종양 괴사 인자-α와 인터류킨 1β는 콜라게나아제-1(MMP-1) 및 콜라게나아제-3(MMP-3)을 포함한 여러 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs: matrix metalloproteinases)의 생성을 증가시키고, 콜라겐과 피브로넥틴(fibronectin) 합성을 저하시키는 것으로 보고되었다(Wan et al., Transmodulation of epidermal growth factor receptor mediates IL-1 beta-induced MMP-1 expression in cultured human keratinocytes. Int J Mol Med. 2001 Mar;7(3):329-34; Tanaka et al., Prevention of the ultraviolet B-mediated skin photoaging by a nuclear factor kappaB inhibitor, parthenolide. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Nov;315(2):624-30. Epub 2005 Jul 18; 및 Kong et al., Cyclophilin C-associated protein is a mediator for fibronectin fragment-induced matrix metalloproteinase-13 expression. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55334-40. Epub 2004 Oct 26).
종양 괴사 인자-α 및 인터류킨 1β는 염증 신호전달인자의 합성을 조절하는 전사인자인 NF-κB의 활성 조절을 통해 세포 내의 MMPs 생성을 유도하여 세포간기질의 분해를 촉진한다고 보고되었다. 따라서 종양 괴사 인자-α, 인터류킨 1β 생성과 NF-κB 활성에 의한 MMPs 생성과 매트릭스 단백질의 생성 저해는 노화된 피부의 콜라겐 부족 현상과 연관되어 있음이 제안될 수 있다. 염증성 사이토카인의 합성 저하와 전사인자 NF-κB의 활성 저하를 통해 MMP-1의 생성을 억제시키는 약물은 노화 방지제로서 활용이 가능하다.
7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본은 오르토-디하이드록시이소플라본(ortho-dihydroxyisoflavone, ODI)으로서 항산화 효과가 다른 이소플라본에 비해 높다. 이소플라본은 주로 콩에 함유된 식물성 화합물로서, 이소플라본을 아글리콘(aglycon)으로 하는 배당체(glucosides)로 존재하다 발효과정 중 미생물의 대사에 의해 비당질 형태로 전환된다. 이러한 이소플라본은 항암, 항산화, 항동맥경화, 혈당강하 및 골다공증 예방 등의 효능이 있다.
본 발명에서 유효성분으로 사용하는 오르토-디하이드록시이소플라본인 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본은 당업계에 잘 알려진 공지의 방법으로 다이드제인을 생 변환하여 제조할 수 있으나, 이에만 한정되지 않으며, 통상적인 임의의 방법에 의해 생산이 가능하다.
본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및/또는 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본을 그 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물 형태로 제조될 수 있으며, 당업계에서 통상적으로 사용하는 하나 또는 그 이상의 무독성, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 희석액 또는 다른 활성성분을 포함할 수 있다.
또한 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 부형제를 이용하여 공지의 방법으로 제제화될 수 있다.
또 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태가 되거나, 사용하기 전에 무균, 발열물질이 제거된 물로 녹여 사용하는 건조분말의 형태로 제형화될 수 있다. 유중수형 유화액은 올리브유 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일을 유상으로 하고, 대두레시틴(soy bean lecithin) 등의 자연산 인지질 및 소르비탄모노올레이트와 같은 무수헤시톨이나 지방산의 에스테르에서 유래된 것, 리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨(hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들을 유화제로 하여 활성성분을 유화시킨 것이다.
본 발명에 의한 피부 외용제 조성물이 화장료로 제형화될 경우, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에 센스 또는 팩 등의 제형을 가질 수 있다.
이하 본 발명을 하기 시험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 예로 한정되는 것은 아니다.
[시험예 1] 육안적 형태를 통한 상처 치유 활성
인간의 각질형성 세포인 HaCaT 세포는 한국 세포주은행(Korean Cell Line Bank;Seoul, Korea)에서 분양받아 사용하였다. HaCaT 세포를 10% (v/v) FBS, 페니실린 100U/ml 및 스트렙토마이신 100㎍/ml를 포함하는 DMEM 배지에 주입하고 37℃, 5% CO2 공급조건을 갖춘 동물세포배양기에서 배양하였다. 공(Well) 당 1.5×106 농도로 준비된 HaCaT 세포를 24 시간 배양하여 세포 단일층을 형성시킨 후, HaCaT 세포 단일층을 p200 피펫 팁으로 "긁힘-손상"을 유도하였다. "긁힘 손상"된 세포층을 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본을 각각 1μM 농도로 처리한 배양 배지에서 24시간 배양한 후 긁힘 상처가 회복되는 정도를 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 음성 대조군으로는 화합물을 녹이는데 사용한 DMSO를, 양성 대조군으로는 오르토 형태가 아닌 트리하이드록시이소플라본의 일종인 제니스테인을 각각 동량으로 처리하였다.
도 1의 결과에서, 음성 대조군인 DMSO가 처리된 세포의 "긁힘 손상"은 24 시간 후에 상대적으로 치유되지 않은 채로 남아 있었는데 반해, 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본이 처리된 세포에서는 상처 가장자리의 세포 증식과 이동으로 "긁힘-손상"이 치유되어 24시간 후 긁힌 면적이 감소되었다. 또한 제니스테인을 처리한 군의 경우에는 1 μM의 저농도에서 음성 대조군인 DMSO군 보다 어느 정도의 상처 치유 효과가 있었으나, 10 μM의 고농도에서는 오히려 그 효과가 떨어져서 긁힌 면적이 거의 감소하지 않았는데 반해, 동일 농도에서 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본을 처리한 군에서는 긁힌 면적이 현저히 감소하여 상처 치유 효과가 우수함을 확인하였다.
[시험예 2] 항염증 및 각질 성장인자 수용체와 해독작용 효소 유도 효과
인간의 각질형성 세포인 HaCaT 세포는 한국 세포주은행(Korean Cell Line Bank;Seoul, Korea)에서 분양받아 사용하였다. HaCaT 세포를 10% (v/v) FBS, 페니실린 100U/ml 및 스트렙토마이신 100㎍/ml를 포함하는 DMEM 배지에 주입하고 37℃, 5% CO2 공급조건을 갖춘 동물세포배양기에서 배양하였다. 공(Well) 당 1.5×106 농도로 준비된 HaCaT 세포에 FBS가 포함되지 않은 배지로 3시간 동안 적응시켰다. 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본, 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 및 제니스테인을 각각 1μM 농도로 2시간 동안 전처리하였 고, 1㎍/ml 농도로 LPS를 첨가하여 8시간 동안 추가 배양하였다. 총 RNA는 TRIzolTM(GIBCO BRL, MD, USA)을 사용하여 추출하였고 -80℃에서 보관하였다.
총 RNA 1㎍을 50mM 트리스-HCl(Tris-HCl, pH 8.3), 75mM KCl, 3mM MgCl2, 0.1M DTT, 10mM dNTP 및 40 유닛/㎕ RNase 저해제가 함유된 역전사 반응 완충액 25㎕에 넣고, 0.5㎍/㎕ 올리고(dT)16의 프라이머와 200 유닛 수퍼스크립트 Ⅱ[SuperScript Ⅱ, 집코비알엘(GiboBRL)]의 역전사 중합효소를 첨가하여 42℃에서 1시간 반응시킨 다음 역전사 반응 용액 2.5㎕를 엠플리택(AmpliTaq) DNA 중합효소[0.04U, 퍼킨 엘멀, 쉘튼, 씨티(Perkin Elmer, Shelton, CT)], 50mM 트리스(pH 8.3), 0.25mg/ml 우혈청알부민, 3mM MgCl2, 0.25mM dNTPs, SYBR 그린 I의 1/50,000 희석액[몰레큘라 프로브, 유진, 오알(Molecular Probes, Eugene, OR)]이 함유된 PCR 반응 완충액 50ℓ에 섞고, 10μM의 프라이머를 첨가하여 94℃에서 30초간 변성, 53℃에서 30초간 어닐링 및 72℃에서 1분간 확장하는 사이클을 30회 수행하였다.
상대적인 mRNA 레벨은 아이사이클러(ICycler) 소프트웨어를 이용하여 SYBR 그린 I 형광 변화를 측정함으로써 분석하였다. 각각의 프라이머는 상처치료 효능 및 염증억제 기능, 해독작용을 가진 물질을 분석하여 발행된 SCI급 논문들을 토대로 제작하였으며 각각의 염기서열은 하기 표 1에 나타내었다. 내부 표준물질로 GAPDH(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)를 사용하여 유전자의 정량적 발현 수준을 보정하였다.
PCR에 사용된 프라이머 서열
유전자/NCBI Gene ID 프라이머 서열 서열 번호 증폭 산물크기 (bp) PCR 반응온도(℃)
변성 어닐링 확장
GAPDH/ 2597 5'-ATC CCA TCA CCA TCT TCC AG-3' 1 579 94 58 72
5'-CCT GCT TCA CCA CCT TCT TG -3' 2
iNOS/ 4843 5'-ATG TCC GAA GCA AAC ATC AC -3' 3 401 94 58 72
5'-TAA TGT CCA GGA AGT AGG TG -3' 4
IL-1β/ 3553 5'-TGC AGA GTTCCC CAA CTG GTA CAT C -3' 5 387 94 58 72
5'-GTG CTG CCT AAT GTC CCC TTG AAT C -3' 6
TNF-α/ 7124 5'-CCT GTA GCC CAC GTC GTA GC -3' 7 374 94 58 72
5'-TTG ACC TCA GCG CTG AGT TG -3' 8
FGFR2-Ⅲb/ 2263 5'-ACT CGG GGA TAA ATA GTT CCA A-3' 9 357 94 60 70
5'-CCT TAC ATA TAT ATT CCC CAG CAT-3' 10
NQO1/ 1728 5'-TGA AGG ACC CTG CGA ACT TTC-3' 11 185 95 61 70
5'-GAA CAC TCG CTC AAA CCA GC-3' 12
GSTP1/ 2950 5'-AGG ACC TCC GCT GCA AAT AC-3' 13 105 95 60 70
5'-GGG TCT CAA AAG GCT TCA GTT G-3' 14
PRDX1/ 5052 5'-CGG AGA TCA TTG CTT TCA GTG A-3' 15 113 95 60 70
5'-AGG TGT ATT GAC CCA TGC TAG AT-3' 16
본 발명에서는 염증 매개인자(proinflammatory mediator) NO와 관련된 인자인 iNOS와 또 다른 염증관련 인자인 IL-1β 및 TNF-α 유전자의 발현에 미치는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본의 효과를 알아보기 위하여 RT-PCR 분석을 실시하였으며, 그 결과를 도 2a 내지 2c에 나타내었다. 각 PCR 산물은 GAPDH에 대하여 정량화되었다. 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)에 이은 Tukey HSD 사후 검증(post hoc test)에 의한 유의수준은 **P<0.01, *P<0.05 대비 LPS + 군으로 나타내었다. iNOS, IL-1β 및 TNF-α는 상처치료 과정 중 염증기에서 중요한 작용을 하는 염증관련 인자로서 많은 실험 논문들에서도 염증억제의 효능을 확인하는데 자주 사용되고 있다. iNOS, IL-1β 및 TNF-α는 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 염증반응에서 다양하게 발현되는 유전자이다.
도 2a 내지 2c의 결과를 살펴보면, 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)를 처리하지 않은 세포에 비해 LPS 처리 세포들은 염증관련 인자 유전자들이 과다 발현된 반면에, 본 발명에 의한 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본을 처리한 군에서는 iNOS, IL-1β 및 TNF-α 유전자의 발현이 강하게 억제되었다. 또한 오르토 형태가 아닌 트리하이드록시이소플라본의 일종인 제니스테인을 처리한 군에서도 iNOS, IL-1β 및 TNF-α 유전자 발현이 다소 억제되기는 하였으나 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본을 처리한 군에 비해 그 효과가 현저히 낮았다.
또한 각질형성세포 성장인자 수용체(FGFR2-Ⅲb) 유전자의 발현은 세포 증식 효과와 상관 관계를 가진다고 보고되었다(Nagy N, Bata-Cs
Figure 112008058376731-PAT00001
rgo Z, Kopasz N, Szeg C, Pivarcsi A, Koreck A, Dobozy A, Kem
Figure 112008058376731-PAT00002
ny L, Szll M. The expression of keratinocyte growth factor receptor (FGFR2-Ⅲb) correlates with the high proliferative rate of HaCaT keratinocytes. Exp Dermatol. 2006 Aug;15(8):596-605). 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본, 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 및 양성 대조군인 제니스테인에 의한 각질형성세포 성장인자 수용체(FGFR2-Ⅲb) 유전자의 발현 유도 효과를 측정한 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 결과에서, 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본이 모두 각질형성세포 성장인자 수용체 유전자의 발현을 유도하였으며, 양성대조군인 제니스테인 보다도 유의적으로 높은 수준에서 FGFR2-Ⅲb 유전자를 발현하였다.
또한 GSTs, NQO1 및 PRDX1와 같은 해독 유전자의 발현은 산화적 손상으로부터의 세포 보호 작용을 유도한다고 보고되었다(Xie C, Lovell MA, Xiong S, Kindy MS, Guo J, Xie J, Amaranth V, Montine TJ, Markesbery WR. Expression of glutathione-S-transferase isozyme in the SY5Y neuroblastoma cell line increases resistance to oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2001 Jul;31(1):73-81; Liu Y, Kern JT, Walker JR, Johnson JA, Schultz PG, Luesch H. A genomic screen for activators of the antioxidant response element. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar; 104(12):5205-10; Carcinogenesis. 2000 May;21(5):1013-6. Induction of murine intestinal and hepatic peroxiredoxin MSP23 by dietary butylated hydroxyanisole. Ishii T, Itoh K, Akasaka J, Yanagawa T, Takahashi S, Yoshida H, Bannai S, Yamamoto M). 본 발명에 의한 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본, 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 및 양성 대조군인 제니스테인이 해독 유전자인 GSTs, NQO1 및 PRDX1 유전자의 발현에 미치는 효과를 확인하였으며, 그 결과를 도 4a 내지 4c 에 나타내었다.
도 4a 내지 4c의 결과에서, 본 발명에 의한 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본이 모두 GSTs, NQO1 및 PRDX1 해독 유전자의 발현을 유도하였다. 또한 양성대조군인 제니스테인 역시 GSTs, NQO1 및 PRDX1 유전자의 발현을 유도하였으나, 본 발명에 의한 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본에 비해 그 효과가 현저히 낮았다.
[시험예 3] UV에 의한 NF-κB 활성 증가 억제 효과
인체 각질형성세포주인 HaCaT세포를 106개의 밀도로 100mm 세포 배양 접시에서 배양하였고, FS40 램프[웨스팅하우스, 피츠버그, 피에이., 미국(Westinghouse, Pittsburgh, PA, USA)]를 이용하여 자외선 B를 10mJ/㎠로 조사한 후, 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본, 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 및 양성 대조군인 제니스테인을 각각 1μM씩 포함한 배지로 교체하였다.
배양 24시간 후 트랜스팩터 추출 키트(TransFactor extraction kit)[비디 바이오사이언스 클론테크, 산 호세, 씨에이, 미국(BD Bioscience CLONTECH, San Jose, CA, USA)]를 이용하여 핵 추출물을 얻은 후 트랜스팩터 키트(비디 바이오사이언스 클론테크, 산 호세, 씨에이. 미국)를 이용하여 NF-κB을 측정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 음성 대조군으로는 트랜스팩터 키트에서 제공하는 경쟁자 올리고를 사용하였다.
도 5의 결과에서, 처음에는 자외선 조사에 의해 NF-κB 활성이 크게 증가하였으나, 본 발명에 의한 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본을 처리한 군에서 자외선에 의한 NF-κB 활성 증가가 현저히 억제되었으며, 양성대조군인 제니스테인 처리군에서도 NF-κB 활성이 억제되기는 하였으나, 그 효과가 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본을 처리한 군들에 비해 현저히 낮았다.
[시험예 4] UV에 의한 MMP-1 생성 증가 억제 효과
인체 각질형성세포주인 HaCaT세포를 106개의 밀도로 100mm 세포 배양 접시에서 배양하였고, 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본, 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 및 양성 대조군인 제니스테인을 각각 1 μM씩 전처리한 후 FS40 램프(웨스팅하우스, 피츠버그, 피에이., 미국)를 이용하여 자외선 B를 10mJ/㎠로 조사하였다. 상기 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본, 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 및 양성 대조군인 제니스테인을 각각 1 μM씩 포함한 배지로 교체한 후 48시간 동안 배양한 후 생성된 MMP-1의 양을 ELISA 키트[아메르샴 파마시아(amersharm pharmacia), cat.#; RPN2610]를 이용하여 측정하였다. 각각 측정된 MMP-1의 양은 전체 단백질 대비 상대적 양(%)으로 보정하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6의 결과에서, 처음에는 자외선 조사에 의해 MMP-1 생성이 증가하였으나 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본을 각각 1 μM 처리함으로써 자외선에 의한 MMP-1 생성 증가가 유의적으로 억제되었으며, 양성대조군인 제니스테인 처리군 보다도 높은 수준으로 MMP-1생성을 억제하였다.
[시험예 5] 노화에 따른 MMP-1 생성 증가 억제 효과
인간 진피 섬유아세포를 10% 우태아혈청을 포함한 DMEM 배지에서 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본, 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 및 양성 대조군인 제니스테인을 각각 1μM씩 첨가하거나 또는 DMSO를 첨가한 상태(음성 대조군)로 배양하였다. 80-90%의 밀도에 도달했을 때 1/2로 계대 배양하여 패시지5, 패시지10, 패시지20 및 패시지30일 때 세포를 얻어 생성된 MMP-1의 양을 측정하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7의 결과에서, 본 발명에 의한 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본은 노화 세포 모델에서 노화에 따른 MMP-1 생성 증가를 유의적으로 억제하였으며, 양성대조군인 제니스테인 처리군 보다도 높은 수준으로 MMP-1 생성을 억제하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서 유효성분으로 사용하는 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본은 염증관련 인자들을 억제하고 재상피화를 촉진시킴으로써 상처 치유 과정 중 염증기에서 증식기로의 진행을 빠르게 도와주고 증식기 동안에는 세포 증식을 자극하고 상처치료에 도움을 주는 인자들을 분비하는데 도움을 주어 결합조직 세포들의 성숙을 도와주었으며, 항염증 효과와 함께 해독 작용에 관여하는 효소들의 유전자 발현을 증가시킴으로써, 외부 자극에 의한 피부 손상을 억제하여 피부 노화를 억제하는 효능을 가졌다. 또한 본 발명에 의한 상기 디하이드록시이소플라본들은 오르토 형태가 아닌 트리하이드록시이소플라본의 일종인 제니스테인과 그 효과를 비교하여도 항염증, 상처 치유 및 항노화 효과가 월등히 우수함으로 확인할 수 있었습니다. 이를 통하여, 본 발명에서는 이들 화합물을 유효성분으로 함유하는 항염증제, 상처 치유제 또는 항노화제를 제공할 수 있었다.
[제형예 1] 영양화장수
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양화장수를 제조하였다(단위: 중량%).
성분 함량
정제수 잔량
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
히알루론산 추출물 5.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 또는 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 0.05
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 8.0
스쿠알란 5.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알코올 1.0
트리에탄올아민 0.1
[제형예 2] 영양크림
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양크림을 제조하였다(단위: 중량%).
성분 함량
정제수 잔량
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 3.0
유동파라핀 7.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 또는 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 3.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 5.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
폴리솔베이트 60 1.2
트리에탄올아민 0.1
[제형예 3] 마사지 크림
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 마사지 크림을 제조하였다(단위: 중량%).
성분 함량
정제수 잔량
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
유동파라핀 45.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 또는 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 1.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
밀납 4.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
세스퀴올레인산 소르비탄 0.9
바세린 3.0
파라핀 1.5
[제형예 4] 팩
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조하였다(단위: 중량%).
성분 함량
정제수 잔량
글리세린 4.0
폴리비닐알콜 15.0
히알루론산 추출물 5.0
베타글루칸 7.0
알란토인 0.1
7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 또는 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 0.5
노닐페닐에테르 0.4
폴리솔베이트 60 1.2
에탄올 6.0
[제형예 5] 피부외용제 중 연고
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다(단위: 중량%).
성분 함량
정제수 잔량
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
유동파라핀 15.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 또는 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본 1.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 1.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알코올 1.0
밀납 4.0
도 1은 시험관 내 상처 치유 측정법(in vitro wound healing assay)을 이용하여 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본의 상처 치유 효과를 확인한 결과이다.
도 2a 내지 2c는 LPS로 염증을 유발한 HaCaT 세포에서 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본이 iNOS, IL-1β 및 TNF-α mRNAs의 발현량에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본에 의한 각질형성세포 성장인자 수용체(FGFR2-Ⅲb) 유전자의 발현 유도 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4a 내지 4c는 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본에 의한 GSTP1, NQO1 및 PRDX1 유전자의 발현 변화를 측정한 결과이다
도 5는 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본에 의한 NF-κB 활성 변화를 측정한 결과이다.
도 6은 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본의 자외선 조사에 의한 MMP-1 발현 증가 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명에 의한 오르토-디하이드록시이소플라본의 반복 계대 배양에 따른 세포 노화 시 증가하는 MMP-1 발현 효과를 확인한 결과이다.
<110> AMOREPACIFIC CORPORATION <120> Skin external composition for anti-inflammation, treating a wound, or anti-aging containing ortho-dihydroxyisoflavones <160> 16 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for GAPDH <400> 1 atcccatcac catcttccag 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for GAPDH <400> 2 cctgcttcac caccttcttg 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for iNOS <400> 3 atgtccgaag caaacatcac 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for iNOS <400> 4 taatgtccag gaagtaggtg 20 <210> 5 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for IL-1 beta <400> 5 tgcagagttc cccaactggt acatc 25 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for IL-1 beta <400> 6 gtgctgccta atgtcccctt gaatc 25 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for TNF-alpha <400> 7 cctgtagccc acgtcgtagc 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for TNF-alpha <400> 8 ttgacctcag cgctgagttg 20 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for FGFR2-IIIb <400> 9 actcggggat aaatagttcc aa 22 <210> 10 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for FGFR2-IIIb <400> 10 ccttacatat atattcccca gcat 24 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for NQO1 <400> 11 tgaaggaccc tgcgaacttt c 21 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for NQO1 <400> 12 gaacactcgc tcaaaccagc 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for GSTP1 <400> 13 aggacctccg ctgcaaatac 20 <210> 14 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for GSTP1 <400> 14 gggtctcaaa aggcttcagt tg 22 <210> 15 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for PRDX1 <400> 15 cggagatcat tgctttcagt ga 22 <210> 16 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for PRDX1 <400> 16 aggtgtattg acccatgcta gat 23

Claims (6)

  1. 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 오르토-디하이드록시이소플라본을 유효성분으로 함유하는 항염증용 피부 외용제 조성물.
  2. 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상 이상의 오르토-디하이드록시이소플라본을 유효성분으로 함유하는 상처 치유용 피부 외용제 조성물.
  3. 7,3',4'-트리하이드록시이소플라본, 7,8,4'-트리하이드록시이소플라본 및 7,6,4'-트리하이드록시이소플라본으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상 이상의 오르토-디하이드록시이소플라본을 유효성분으로 함유하는 항노화용 피부 외용제 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오르토-디하이드록시이소플라본은 조성물 총 중량에 대하여 0.001∼10 중량%로 함유되는 것임을 특징으로 하는 피부 외용제 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스, 팩 또는 연고로 제형화됨을 특징으로 하는 피부 외용제 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 의한 피부 외용제 조성물을 포함하는 화장품.
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