KR20100014441A

KR20100014441A - 조혈암 및 증식성 질환의 치료를 위한 고정 약물 비율

Info

Publication number: KR20100014441A
Application number: KR1020097019393A
Authority: KR
Inventors: 아써 루이; 크리스틴 스웬슨; 로렌스 마이어; 앤드류 자노프
Original assignee: 셀라토 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2007-02-16
Filing date: 2008-02-15
Publication date: 2010-02-10
Also published as: DK2120568T3; WO2008101214A3; KR20150038752A; HRP20220428T3; EP2120568A2; AU2008216083B2; US8092828B2; AU2008216083A2; CA2678332C; CN105998046A; JP2010519224A; EP3300601A1; FR22C1034I2; EP2120568B1; EP4046640A1; SI3300601T1; FR22C1034I1; PT2120568T; CY1119631T1; HUE058334T2

Abstract

본원에서 제공한 것은 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물을 투여하여 암을 치료하는 방법이다. 그러한 방법은 진행성 혈액 암 또는 증식성 질환이 있는 환자의 치료에 특히 유용하다.

Description

조혈암 및 증식성 질환의 치료를 위한 고정 약물 비율 {FIXED DRUG RATIOS FOR TREATMENT OF HEMATOPOIETIC CANCERS AND PROLIFERATIVE DISORDERS}

본원은 그 전체가 각각 본원에 참고 문헌으로서 병합되어 있는 2007. 2. 16.자 미국 특허 가출원 제60/901,772호 및 2007. 8. 17.자 미국 가출원 제60/965,196호의 우선권을 주장하는 것이다.

본 발명은 치료 약제의 조합의 전달 및 치료 유효성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 시타라빈 및 안트라사이클린, 예를 들면 다우노루비신의 고정(fixed) 비율 조합의 전달에 관한 것이다.

생체 외 연구는 세포 독성 약물이 조합되는 경우에 항종양 활성이 향상될 수 있다는 것을 보여주고 있다. 이것은 수년에 걸쳐 임상에서 약물 조합을 사용하도록 하였고, 그 결과 이제는 세포 독성 약물 조합이 많은 형태의 암 화학 요법의 표준이 되었다. 새로운 항암 약물은 통상적으로 환자에게 단독 약제로서 투여된다. 첫 번째 약제에 대한 최대 관용 1회 투여량(tolerated dose)이 결정된 이후에, 두 번째 약제를 첨가하고, 독성에 기초하여 첫 번째 약제 또는 양쪽 모두의 1회 투여량을 조정한다. 대체로 활성 또는 효능이 더 큰 약제를 완전한 1회 투여량(full dose)으로 사용하고, 다른 약제의 투여량을 제한하는 독성이 조합의 최대 관용 1회 투여량을 한정할 때까지 투여량을 상승시키거나 또는 감소시킨다. 그 결과, 최고의 조합 요법의 개발은 관용성(tolerability)에 기초하여 경험적으로 결정된다. 그러나, 생체 외에서 조합에 사용되는 약물의 몰비(molar ratio)를 제어할 수 있는 경우, 한 가지 비율에서는 상승 작용을 제공하는 약물 조합이 다른 비율에서는 단순한 첨가제로 되거나 또는 대항제(antagonistic)로 될 수도 있다는 것이 입증되었다 (Mayer,　L.　D., 외, Mol. Cancer Ther. (2006) 5:1854-1863). 개별적인 유리 약물이 화학 요법 "칵테일"로 투여되는 경우, 신체에 의하여 각 약제는 다르게 다루어지고, 그 결과로 약물의 분배 및 제거가 달라지는데, 이는 때로 또는 대부분의 경우에 차선 또는 효과가 없는 약물 비율을 초래할 수 있다. 생체 외에서 항신생물 (antineoplastic) 약물의 상승적인 활성이 특정 약물 비율에 의존한다는 관찰 결과는, 상승적 비율을 유지함으로써 조합의 생체 내 및 임상 활성이 향상될 수 있다는 것을 시사한다. 이와 같이, 특정 조합 화학 요법 섭생법의 개발은 경험적으로 독성에 기초하는 것보다는 더 유효한 비율에 기초하여 이루어질 수 있다.

시티딘(cytidine) 유사체 및 안트라사이클린 약제를 포함하는 조합 화학 요법은 다양한 암 및 혈액(hematologic) 증식성 질환에 대한 치료에 관하여 연구가 잘 되어 있다. 시티딘 유사체인 시타라빈과, 다우노루비신(daunorubicin)과 같은 안트라사이클린의 약물의 칵테일은 혈액 암이 있는 환자에게서 약간의 효능을 나타내었다. 예를 들면, Tallum, 외, 혈액 (2005) 106:2243 참조. 1973 이후 안트라사이클린과 조합된 시타라빈이, 다른 섭성법에 비하여, 급성 골수성 백혈병 (AML)에 대한 표준 일선 치료법이 되어 왔다. 현재, AML을 관리하는 표준은 시타라빈을 7일 연속 투여하고, 다우노루비신을 상기 연속 7일 중의 처음 3일 동안 투여하는 고전적인 "7 및 3" 요법으로 투여하는 시타라빈과 다우노루비신의 조합이다.

시타라빈 (시토신 아라비노사이드, Ara-C 또는 1-β-D-아라비노푸라노실시토신)은 세포 분열의 S-기(S-phase) 중에 지배적으로 세포에 영향을 미치는 세포 주기 기 특이적(phase-specific) 항신생물제이다. 세포내에서 시타라빈은 활성 대사 산물인 시타라빈-5'-트리포스페이트 (ara-CTP)로 전환된다. 작용 메커니즘이 완전히 이해되지는 않으나, ara-CTP는 일차적으로 DNA 폴리머라제의 억제를 통하여 작용하는 것으로 보인다. DNA 및 RNA에 혼합하는 것은 시타라빈 세포 독성에 기여할 수도 있다. 시타라빈은 배지 내에 있는 광범위한 증식 포유 동물 세포에 세포 독성이 있다.

다우노루비신 하이드로클로라이드는 스트렙토마이세스 코에룰레오루비두스(Streptomyces coeruleorubidus) 균주에 의하여 생성된 안트라사이클린 세포 독성 항생 물질의 염화수소 염이다. 다우노루비신은 다수의 제안된 작용 메커니즘을 통하여 세포분열 저지성(antimitotic) 및 세포 독성 활성을 갖는다. 다우노루비신은 염기 쌍들 사이에 삽입되어 DNA와 착화합물을 형성한다. 이것은 DNA-토포아이소머라제(topoisomerase) II 착화합물을 안정화하여 토포아이소머라제 II 활성을 억제함으로써, 토포아이소머라제 II가 촉매 작용하는 리게이션-릴리게이션(ligation-religation) 반응의 릴리게이션 부분을 저지한다. 단일 가닥(single strand) 및 이중 가닥(double strand) DNA가 쪼개지는 결과를 초래한다. 다우노루비신은 폴리머라제 활성을 억제하여 유전자 발현의 조절에 영향을 미칠 수도 있고, DNA에 손상을 주는 유리 라디칼을 생성시킬 수도 있다. 다우노루비신은 이식되거나 또는 자연 발생적인 광범위한 동물 종양에 대하여 항 종양 효과를 갖는다.

약물 칵테일로서 투여되는 이들 2종의 약물의 조합이 약간의 이득을 제공하지만, 이들의 치료적 사용을 제한하는 여러 가지 약점이 존재한다. 예를 들면, 유리 약물 칵테일의 투여는 통상적으로 질환 부위에 도달하기 전에 1종 또는 모든 약물이 빠르게 제거된다. 칵테일 내의 개별 약물이 단지 서로에 대하여 좁은 비율 범위 내에서 최적으로 유효한 경우에, 1종의 약물은 빠르게 제거되지만 다른 것은 그렇지 않은 것은 독성을 증가시키면서 조합의 전체적인 효능을 감소시킬 수 있다. 더 큰 치료 효과를 달성하기 위하여 개별 약물의 투여량을 증가시키므로, 이것은 때로는 독성의 증가를 초래할 수 있다. 활성을 향상시키고, 독성을 감소시키려는 시도는 주입 시간을 길게 하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 현재의 시타라빈 투여는 느린 환약(slow bolus)으로 1 시간/일에 걸쳐 높은 1회 투여량 (high doses) (1　그램/m²/일)으로, 또는 더욱 통상적으로는 연속적인 7일 동안의 지속적인 주입에 의한 낮은 1회 투여량 (lower doses) (100-200　mg/m²/일)으로 제공되는 것이다. 이러한 오랜 주입 투여는 복잡성, 입원 기간 및 비용의 증가는 물론, 주입 합병증 위험성의 증가를 초래한다.

결과를 개선하기 위하여 6-티오구아닌 또는 에토포시드와 같은 다른 약제의 추가, 또는 1회 투여량 또는 투여 일정의 변경이 연구되고 있으나, 점증하는 이득은 있지만, 30년 동안 사용한 안트라사이클린과 시타라빈은 AML의 표준 유도 치 료(induction treatment)를 위한 기본으로 남아 있다. 따라서, 낮은 독성과 함께 질환에서의 전체적인 생존률을 실질적으로 향상시키기 위해서는, 보다 효과적이고 더욱 관용적인 유도 및/또는 강화(consolidation) 요법이 필요하다.

비대항적인(non-antagonistic) 약물 비율의 지속적인 전달을 가능하게 하는, 본원에서 확인된 것과 같은 이들 약물에 대한 약물 전달 요법은 독성의 증가 또는 치료 효과의 감소 없이 투여 시간 감소를 가능하게 할 것이므로, 고도로 바람직하다. 또한 그러한 요법의 개선은, 독성 때문에 제한되는 다른 요법으로 가능한 것에 비하여, 환자에 대한 투여에 더 효과적인 투여를 가능하게 할 수도 있다.

한 가지 관점에서, 본원에서는 환자의 암 또는 혈액 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 환자에게 비대항적인 고정 몰비의 시타라빈과, 다우노루비신과 같은 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 시타라빈:안트라사이클린의 상기 비율은 약 4시간 이상 동안 혈장 내에서 비대항적인 비율로 유지되는 것이다. 다른 한 가지 구체례에서, 상기 비대항적인 고정 몰비는 약 8시간 이상, 약 16시간 이상, 또는 약 24시간 이상 동안 유지된다. 상기 안트라사이클린은 다우노루비신 또는 미토크산트론(mitoxantrone)일 수 있다.

특정 구체례에서, 상기 안트라사이클린은 다우노루비신이다. 통상적으로, 상기 시타라빈 및 안트라사이클린은 1종 이상의 전달 운송 수단과 안정적으로 조합된다. 전달 운송 수단 내에 캡슐화하는 것은 질환 부위에 2종 이상의 약제를 조화된 양상(coordinated fashion)으로 전달되도록 함으로써, 상기 약제가 질환 부위에 비대항적인 비율로 존재하는 것을 보장할 것이다. 이러한 결과는 약제를 전달 운송 수단 내에 함께 캡슐화하거나, 또는 투여되는 전달 운송 수단 내에 개별적으로 캡슐화하여 질환 부위에서 비대항적인 비율로 존재하도록 함으로써 달성될 것이다. 조성물의 약물 동력학(PK)은 전달 운송 수단 그 자체에 의하여 제어되어 (전달 시스템의 PK가 유사하다는 전제 하에) 조화된 전달이 성취된다. 한 가지 구체례에서, 상기 전달 운송 수단은 리포솜이다.

다른 한 가지 관점에서, 본원은 환자의 암 또는 혈액 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 비대항적인 고정 몰비의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것이고, 상기 조성물은 정맥 주사로 투여되는 것이다. 몇 가지 구체례에서, 상기 조성물은 약 30분 이상 및 약 8 또는 12시간 미만 내에 투여된다. 특정 구체례에서, 상기 조성물은 약 90분 내에 투여된다. 다른 한 가지 구체례에서, 상기 조성물은 외래 환자(out-patient) 기준으로 투여된다. 상기 안트라사이클린은 다우노루비신, 이다루비신 또는 미토크산트론일 수 있다. 특정 구체례에서, 상기 안트라사이클린은 다우노루비신이다.

한 가지 관점에서, 본원은 치료를 필요로 하는 환자의 암 또는 혈액 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 비대항적인 고정 몰비의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것이고, 이때 시타라빈은 3시간 미만 내에 250 mg/m²/일 미만의 낮은 투여량으로 투여된다. 특정 구체례에서, 상기 시타라빈은 3시간 미만 내에 약 100-180　mg/m²/일로 투여된다. 다른 한 가지 구체례에서, 낮은 투여량의 시타라빈은 약 90분 내에 투여된다.

한 가지 관점에서, 본원은 비대항적인 고정 몰비의 시타라빈 및 안트라사이클린과 안정적으로 조합된 전달 운송 수단을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 시타라빈/안트라사이클린 조합 화학 요법 치료의 독성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이고, 이때 상기 조성물의 투여에 의하여 초래되는 독성은 전달 운송 수단 내에 존재하지 않는 동일한 양의 시타라빈 및 안트라사이클린의 투여에 의하여 초래되는 독성에 비하여 적은 것이다. 몇 가지 구체례에서, 독성의 감소는 예를 들면 점막염 또는 탈모와 같은 비 조혈적 독성의 감소로서 측정된다. 이러한 독성의 감소는 다시 입원, 지원 가료(supportive care), 이환률(morbidity)의 감소 및/또는 구체적으로는 60세 이상의 환자 및 더욱 구체적으로는 75세 이상의 환자에서의 유도 사망률 감소를 이끌어낼 수 있다.

본원에서 제공된 방법에서, 시타라빈 및 안트라사이클린의 상기 비대항적인 고정 몰비는 약 25:1 내지 약 1:1일 수 있다. 특정 구체례에서, 시타라빈:안트라사이클린의 비대항적인 고정 비율은 약 5:1이다. 통상적으로, 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린의 조합은 리포솜 내에 캡슐화된다.

몇 가지 구체례에서, 상기 암은 진행성 혈액 암이다. 상기 진행성 혈액 암은 급성 림프구 백혈병[lymphocytic leukemia (ALL)], 급성 골수성 백혈병[myeloid leukemia (AML)] 또는 급성 전골수구 백혈병[promyelocytic leukemia (APL)]일 수 있다. 한 가지 구체례에서, 상기 혈액 증식성 질환은 골수형성이상 증후군[myelodysplastic syndrome (MDS)]이다. 때로 상기 암은 재발된 암이다. 상기 환자는 이전에 한 가지 이상의 항 종양 요법 경험을 가질 수 있다. 한 가지 구체례에서, 상기 환자는 한 가지 이상의 항 종양 요법을 실패하였거나 또는 감당할 수 없게 된 경우이다. 때로는 선행 항 종양 요법은 다중 약제(multi-agent) 요법이다. 때로는 한 가지 구체례에서, 상기 선행 항 종양 요법은 안트라사이클린과 조합되거나 조합되지 않은 시타라빈으로 이루어진 것이다.

추가의 구체례에서, 본원은 치료를 필요로 하는 환자의 암 또는 혈액 증식성 질환에 대한 완화 이후 요법 (post-remission therapy)을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 완화 이후 요법은 동일하거나 상이한 치료 후에 18개월 미만 동안 투여하는 것이다. 특정 구체례에서, 상기 완화 이후 요법은 동일하거나 상이한 치료 후에 6개월 미만 동안 투여하는 것이다. 추가의 구체례에서, 상기 완화 이후 요법은 재발 AML, ALL 또는 APL 환자에게 투여하는 것이다. 한 가지 구체례에서, 상기 완화 이후 요법은 안트라사이클린과 조합되거나 조합되지 않은 시타라빈으로 이루어진 것이다.

추가의 구체례에서, 본원은 치료를 필요로 하는 환자의 암 또는 혈액 증식성 질환에 대한 일선(first line) 치료법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이고, 이때 시타라빈은 3시간 미만 내에 250 mg/m²/일 미만의 투여량으로 투여되는 것이다. 특정 구체례에서, 상기 일선 요법은 고위험 환자, 바람직하게는 고령의 고위험 환자에게 제공된다. 추가의 구체례에서, 시타라빈은 고위험 환자에게 약 100 mg/m²/일 미만으로 투여된다.

비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물의 용도 역시 고려되는데, 이때 본원에 개시된 암 또는 혈액 증식성 질환이 있는 환자를 치료하기 위하여, 상기 시타라빈:안트라사이클린 비율은 혈장 내에서 약 4시간 이상 동안 비대항적인 비율로 유지된다. 다른 한 가지 관점에서, 본원은 암 또는 혈액 증식성 질환을 치료하기 위한 약제 제조용으로서의, 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 개시된 약학 조성물의 용도를 제공하는 것으로서, 본원에 개시된 암이 있는 환자를 치료하기 위하여, 상기 비대항적인 고정 비율은 혈장 내에서 약 4시간 이상 동안 유지된다.

발명 실시 양태

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것이다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 본원에 참조된 기타의 공보들은 그 전체가 본원에 참고 문헌으로서 병합된다. 이 절(section)에 기재되어 있는 정의가 본원에 병합되어 있는 특허, 출원, 공개된 출원 및 본원에 참조된 기타의 공보들의 기재와 상충하거나 또는 일치하지 않는 경우, 이 절에 기재되어 있는 정의가 참고 문헌으로서 병합된 정의에 우선한다.

본원에서 사용된 "하나"는 "하나 이상"을 의미하는 것이다.

시타라빈 및 안트라사이클린에서 생체 외에서의 비대항적인 몰비는 25:1 내지 약 1:1이었는데, 5:1의 몰비가 최적인 것으로 확인되었다. 어떤 적합한 안트라사이클린도 사용될 수 있다. 상기 안트라사이클린은 다우노루비신, 이다루비신 또는 미토크산트론일 수 있다. 특정 구체례에서, 상기 안트라사이클린은 다우노루비신이다. CPX-351 (시타라빈:다우노루비신) 리포솜 주사는 1) 세포 기반 선별 분석법(screening assays)을 이용하여 2종의 활성 부분 시타라빈 및 다우노루비신의 비대항적인 비율을 정의하는 것과, 2) 정맥 투여 이후에 이 비율을 유지하기 위한 리포솜 약물 담체를 고안하는 것에 기초하여 개발되었다. 이 비율은 시타라빈 및 안트라사이클린에 대하여 현재 이용되는 경험적으로 유도된 요법에 기초하였다.

본원에서 제공한 것은 신속한 투여의 잇점을 제공하면서 항 종양 활성을 향상시키기 위하여 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 전달하는 방법이다. 간단하게, 이들 화학요법제의 비대항적인 비율은 생체 외에서 세포 기반 선별 기술을 이용하여 결정되었다. 이와 동일한 비율이 유리 약물 칵테일 (예를 들면, 리포솜 전달이 없는 통상의 수계 약학 제형)로 투여되는 경우, 약물이 분배되고 서로 독립적으로 제거되어 계속적인 비율 변화를 초래할 것이므로, 상기 비율은 유지되지 않는다. 리포솜 내에 캡슐화된 약물을 사용하여 본원에서 제공한 방법은 투여 후에 연장된 기간 동안 비대항적인 비율이 유지되도록 한다. 상기 리포솜 제형은 각 약물의 개별적인 약물 동력학을 제어하여 각 약물을 정확한 비율로서 전달하고, 이에 의하여 비대항적인 비율을 유지한다.

통상적으로, 지속적인 전달은 혈장 내에서 및 궁극적으로는 종양 또는 질환 부위에서 약물을 치료학적 유효 수준으로 유지하기 위하여, 다량의 약물을 투여하는 것을 요구한다. 이러한 다량 투여는 오랜 시간 동안, 종종 하루 종일에 걸쳐 투여되고, 이는 오랫동안 병원에 머무르는 것 및/또는 감염과 같은 합병증의 위험 또는 펌프 고장을 증가시키는 장기 주사(prolonged infusion) 프로토콜에 대한 의존을 요구한다. 다른 한가지 단점은 고투여량으로부터 초래되는 독성이 최적 혈장 수준이 달성되는 것을 방해할 수 있다는 것이다.

CPX-351은 고정된 5:1 몰비의 시타라빈 및 다우노루비신을 함유하는 리포솜 제형으로서, 세포 배양 및 생체 내 모형에서 향상된 효능을 나타내었다 (Mayer,　L.　D. 외, Mol. Cancer Ther. (2006) 5:1854-1863).

(4-아미노-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2-온 또는 1β-아라비노푸라노실시토신으로도 알려져 있는) 시타라빈과, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-하이드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-9,10-디하이드록-7H-테트라센-5,12-디온 또는 다우노마이신 세루비딘으로도 알려져 있는) 다우노루비신의 어떠한 적합한 공급원이라도 이용될 수 있다. 본원에서 제공한 비대항적인 고정 비율을 갖는 시타라빈:다우노루비신 조합의 지속적인 전달을 가능하게 하는 어떠한 적합한 전달 운송 수단도 이용될 수 있다. 한 가지 구체례에서는 단일(single) 전달 운송 수단이 사용된다. 다른 구체례에서, 상기 활성 약제는 약제의 필요한 비대항적인 비율을 유지하는 별개의 전달 운송 수단으로 전달된다. 몇 가지 구체례에서, 리포솜 제형이 사용될 수 있다. 상기 리포솜은 종양 또는 질환 부위에 비대항적인 비율의 캡슐화된 약물을 지속적으로 전달하기 위하여 고안된다. 한 가지 구체례에서, 시타라빈 및 다우노루비신은 1종 이상의 리포솜과 안정적으로 조합된다. 통상적으로, 상기 리포솜은 300 nm 미만, 때로는 200 nm 미만의 평균 직경을 갖는다. 한가지 예에서 이들 리포솜의 만족스러운 크기는 약 100 nm이고, 0.2　mm 필터를 통한 여과로 멸균시킨다. 특정 구체례에서, 리포솜 멤브레인은 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디스테아로일포스파티딜글리세롤 (DSPG) 및 콜레스테롤 (CHOL)이 7:2:1 몰비로 구성된 것이다. 한 가지 예에서, 상기 리포솜을 유중수 유도 리포솜법으로 제조하고, 압출 성형된(extruded) 리포솜을 pH 7.4의 포스페이트-완충 수크로오스 내에 현탁시킨다. 특정 구체례에서, 지질에 대한 시타라빈의 비율은 약 1:1.5 내지 1:2.6이고, 지질에 대한 다우노루비신의 비율은 약 1:7.7 내지 1:12.5이다. 바람직하게는 지질에 대한 시타라빈의 비율은 약 1:2이고, 지질에 대한 다우노루비신의 비율은 1:10이다. 예시적인 전달 운송 수단은 Torchilin, 외 (편집), LIPOSOMES: A Practical Approach (옥스포드 대학 출판, 제2판. 2003); Gregoriadis, Liposome Technology (Taylor & Francis 제3판. 2006)에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 리포솜 내에 약물 조합을 캡슐화하는 어떠한 적합한 수단이라도 이용될 수 있다. 특정 구체례에서, 시타라빈 및 다우노루비신은 리포솜 내에 캡슐화되는데, 이에 의하여 상기 시타라빈은 사전에 성형된 리포솜 내에 수동적으로(passively) 캡슐화되고, 다우노루비신은 글루콘산구리(copper gluconate)/트리에탄올아민-기재 적재 절차(loading procedure)를 이용하여 높은 포획 효율로 리포솜 내에 능동적으로 축적된다. 예를 들면, 함께 계류 중인 국제출원 WO　07/076117 참조.

본원에서 제공한 방법은 모든 환자, 특히 암 또는 진행성 혈액 종양 또는 질환이 있는 인간에게 유용하다. 암은 비정상적인, 제어되지 않는 성장이 있는 모든 악성 세포를 포함한다. 그러한 세포는 제어되지 않는 증식, 불멸성(immortality), 전이 잠재성, 빠른 성장과 증식 속도 및 특정의 전형적인 형태학적 특성 등, 다수의 특징적인 성질을 갖는다. 종종 암 세포는 종양의 형태일 것이지만, 그러한 세포는 포유 동물 내에 단독으로 존재할 수도 있고, 백혈병 세포에서와 같이 비종양 형성 암 세포일 수도 있다. 세포는 (예를 들면, 임상적 또는 방사능적(radiological) 수단에 의한) 종양 또는 종양들의 존재를 검출하는 것, 종양 내 또는 다른 생물학적 시료로부터 (예를 들면, 조직 생검으로부터)의 세포를 검사하는 것, 암을 나타내는 혈액 표지자 (예를 들면, CA125, PAP, PSA, CEA 등)를 측정하는 것, 및/또는 암을 나타내는 유전자형 (예를 들면, TP53, ATM 등)을 검출하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 다수의 방법 중의 어떤 것에 의하여 암으로 확인된다. "조혈 종양(hematopoietic tumors)"이라는 용어는 혈액의 종양 또는 암을 지칭한다. 본원에서 사용된, "진행성 조혈 종양"이라는 용어는 재발하거나 또는 이전의 한 가지 이상의 항 종양 요법에 대하여 불응하는(refractory) 악성 종양을 지칭한다. 조혈 종양은 백혈병 또는 림프종일 수 있다. 이러한 종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구 백혈병 (ALL), 급성 전골수구 백혈병 (APL), 전구 및 성숙한 B 세포 종양(neoplasms), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 혈장 세포 종양, 만성 골수구(myelocytic) 백혈병 (CML), 다발 골수종, 호지킨 림프종, 비(非)호지킨 림프종, 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수형성이상 및 골수 증식 질환, 만성 골수 단핵구 백혈병 (CMML), 진성 적혈구 증가증, 전구 및 성숙한 T 세포 종양, T 세포 백혈병 및 림프종, 균상식육종, 및 세자리(Sezary) 증후군을 포함한다. 예를 들면, Greer 외 (편집), Wintrobe's Clinical Hematology (Lippincott Williams & Wilkins, 11판(2003)) 표 71.3 (세계보건기구의 조혈 및 림프성 종양 분류표)에 있는 조혈 및 림프성 암의 요약 참조. 본원에서 제공한 조성물을 사용하여 치료되는 종양은 성인 및 소아 환자의 종양을 포함한다. 상기 조성물은 유도 및 유지 요법(maintenance therapy)에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 조성물은 경쇄(light chain) 질환에 기인하는 아밀로이드종 및 골수섬유종 등의 관련 혈액 질환에도 유용하다. 더욱 구체적으로는, AML은 t(8;21)(q22;q22)를 갖는 AML, (AML1/ETO), 비정상적인 골수 호산구 및 inv(16)(p13q22) 또는 t(16:16)(p13;q22)를 갖는 AML, (CBFβ/MYH11), t(15;17)(q22;q12)를 갖는 급성 전골수구 백혈병, (PML/RARα) 및 변형, 및 11q23 (MLL) 이상을 갖는 AML과 같은 재발성 유전자 이상을 갖는 것들 [% 블라스트(blasts)와 무관]; 선행하는 MDS 또는 MDS/MPD가 없지만 2 이상의 골수 계통의 세포 50% 이상에서 형성 장애가 있는 추종 MDS 또는 MDS/MPD와 같은 다중 계통 형성 장애(multilineage dysplasia)를 갖는 AML (최소 20% 블라스트); 알킬화제/방사선 관련 유형 및 토포아이소머라제 II 억제제 관련 유형과 같은, 치료법 관련 AML 및 MDS (최소 20% 블라스트) (몇 가지는 림프성일 수 있음)는 물론, 달리 분류되지 않는 AML을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 방법은 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 다우노루비신의 지속적인 전달을 제공한다. 예를 들면, 혈장 내에서 시타라빈:다우노루비신의 비대항적인 몰비는 종종 약물 조합의 1회 투여 이후에 약 4시간 이상, 약 8시간 이상, 약 12시간 이상, 약 16시간 이상, 및 약 24시간 이상까지 유지된다. 또한, 혈장 내에서의 리포솜 캡슐화 약물의 지속적인 농도는 혈장 내 유리 칵테일 약물의 약물 농도에 비하여 높다.

"유지되는" 또는 "유지하는"은 약물:약물 비율이 5배(5 fold) 미만, 바람직하게는 4배 미만, 3배 미만으로, 가장 바람직하게는 2배 미만으로 변하는 것을 의미한다.

또한, 본원에 개시된 방법은 재발된 암을 치료하는 경우에도 치료학적으로 유효하다. "재발된 암"은 선행 치료에 대응하여 완전한 또는 부분적인 완화 이후에 재발한 암을 지칭한다. 재발은 임상, 방사선 또는 생화학적 분석에 의하여, 또는 암 표지자의 수준 증가에 의하여 검출되는 것과 같은 종양 세포의 재출현 또는 재성장을 포함하는, 어떠한 방식으로 정의될 수 있다. 선행 치료는 화학 요법, 생물학 또는 호르몬 요법, 방사선 요법 및 골수 이식을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇 가지 구체례에서, 본원에서 제공한 방법으로 치료되는 환자는 이전에 치료되었다가 그 이후에 진행되는, 또는 다른 치료에 대하여 내성이 있는 환자들이다. 예를 들면, 환자는 어떤 화학 요법 또는 생물학 요법을 받거나 또는 내성으로 된 후에 본원에서 제공한 방법으로 치료될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 환자의 경우에, 이들은 사이클로포스파미드, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 이마티니브, 이프소파미드, 메토트렉세이트, 레우코보린, 빈크리스틴, 시타라빈, 에토포시드, 덱사메타손, 독소루비신, 다우노루비신, 아스파라기나제, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 카보플라틴, 플루다라빈, 젬투주마브(gemtuzumab), 삼산화비소(비소 trioxide), 트레티노인, 이다루비신, 미토크산트론, 알레투주마브(alemtuzumab), 클로람부실, 클라드리빈, 리턱시마브(rituximab), 펜소스타틴, 하이드록시우레아, 인터페론 알파 2B, 넬라라빈 및 아자시티딘 중에서 1종 이상의 약제를 이전에 받은 적이 있을 수 있다.

특정 구체례에서, 본원에서 제공한 방법으로 치료되는 환자는 18개월 미만 전, 더욱 구체적으로는 12개월 미만 전, 더 더욱 구체적으로는 6개월 미만 전에 투여 받은 다른 치료법에 내성이 있거나 또는 치료된 이후에 진행되는 환자이다. 이것은 이러한 기간 내에 재발된 환자의 경우에도 해당된다.

본원에 개시된 방법은 이전에 치료를 받은 적이 없는 암 또는 혈액 암에 대한 일선 요법으로도 이용될 수 있다. 특정 구체례에서, 상기 일선 요법은 고 위험 환자, 더욱 구체적으로는 고위험 노령 환자에게 투여되는 것이다. 몇 가지 구체례에서, 고위험 환자는 약 100　mg/m²/일 또는 그 미만인 시타라빈 투여량을 투여 받는다.

본원에 개시된 방법에 대한 반응(response)은 임상적으로 명백한 혈액 암 또는 장애 질환 상태의 긍적적인 변화를 포함한다. 그러한 반응은 완전한 또는 부분적인 완화, 전체적인 생존의 증가 및 진행이 없는 (progression-free) 생존의 증가를 포함할 수 있다. 질병 반응은 적절한 수단으로 평가된다. 예를 들면, AML, ALL 및 골수형성이상 증후군의 경우, 완전한 완화는 Auer 로드(rod)가 없는 정상 세포(normocellular) 골수 5% 블라스트 미만, 혈소판 100,000/dL 초과 및 말초 혈액 호중구 ≥1000　/dL이라는 정상화를 요한다. 5% 블라스트 미만인 Auer 로드가 존재하는 경우, 그 반응은 부분적인 것으로 간주된다. 말초 혈액 호중구 및 혈소판은 정상화되었으나 골수에 6-25% 블라스트가 존속하는 경우, 반응은 부분적인 것으로 간주된다. 전체적인 반응 기간은 완전한 완화 (CR) 또는 부분적인 완화 (PR) (어느 것이나 처음으로 기록된 것)에 대한 반응 기준이 처음으로 충족된 때의 시간으로부터 재발 또는 진행하는 질환이 기록된 첫 째날까지로 측정될 수 있다. 반응 기간은 CR 또는 PR에 대한 측정 기준이 처음으로 만족된 시간으로부터 재발 또는 진행하는 질환이 객관적으로 기록된 첫 째날까지로 측정될 수 있다.

본원에서 제공한 상기 조성물은 암을 가진 적합한 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 본원 발명의 상기 조성물은 정맥 주사로 투여된다. 전달 운송 수단 제형을 위한 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 기초하여 투여하는 의사의 견해에 의존할 것이다. 개별적인 판단은 의사에 따라 달라질 수 있으나, 놀랍게도 시타라빈 및 다우노루비신을 포함하는 현재 이용되는 표준 가료 프로토콜에 비하여 실질적으로 낮은 투여량으로 실질적으로 더 짧은 시간 내에 충분한 투여량의 본 발명의 고정 비율 조합이 얻어질 수 있다는 것이 확인되었다. 앞에 기재한 것과 같이, "7 및 3" 요법에서는 연속 7일 동안 하루 24시간 시타라빈을 투여하고, 정맥 주사(IV)에 의하여 상기 연속 7일 중 처음 3일 동안 다우노루비신을 투여한다. 이는 환자가 정맥 점적(IV drip)보다는 시타라빈 투여를 위한 연속 주입 펌프와 연결되어야 한다는 것을 의미한다. 전체 7일분의 시타라빈을 사전에 적재한 펌프가 오작동하여 7일분의 약물을 한번에 방출한다거나 또는 반대로 약물을 전혀 방출하지 않는 것이 목격되므로 이러한 펌프를 사용하는 것은 약물이 적절하게 전달되지 않을 위험성을 증가시킨다. 또한, 펌프를 이용하는 환자는 병원에서 매일 점검하여 펌프가 검사될 수 있어야 하고, 이는 병원 비용은 물론 환자의 불편을 증가시킨다.

비대항적인 고정 비율의 시타라빈:다우노루비신 또는 기타의 안트라사이클린의 고정 비율을 갖는 본 발명의 조성물은 더 짧은 시간, 통상적으로 12시간 이내, 8시간 이내, 및 더욱 통상적으로 3시간 이내에 투여될 수 있다는 것이 확인되었다. 이 정도, 특히 8시간 이내의 주입 시간 달성은 외래 환자에 기초한 투여를 가능하게 한다. 또한, 주입 펌프보다는 정맥 점적에 의한 투여를 가능하게 한다. 추가로 이들 변수는 주입 반응(infusion reaction)이 있는 환자의 위험성을 감소시킨다.

따라서, 12시간 이내, 바람직하게는 8시간 이내, 더욱 바람직하게는 3시간 이내 미만의 정맥 점적에 의한 주입을 요하는 본 발명의 방법은 환자 편의 및 안전성의 측면에서 유리하다.

본 발명의 전달 운송 수단을 포함하는 약학 조성물은 표준 기술에 따라 제조되며, 알부민, 지질단백(lipoprotein), 글로불린 등의 안정성 향상을 위한 당단백질을 비롯하여, 물, 완충수, 0.9% 식염수, 0.3% 글라이신, 5% 덱스트로스 등을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 공지의 멸균 기술에 의하여 멸균될 수 있다. 그 결과로 얻어지는 수용액은 사용하기 위하여 포장되거나, 또는 무균 조건에서 여과하여 동결 건조시키고, 동결 건조 제제를 투여 전에 멸균 수용액과 혼합한다. 상기 조성물은 pH 조절제 및 완충제, 긴장성(tonicity) 조절제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등, 생리적 상태에 근사하게 하는 데에 필요한 약학적으로 수용 가능한 보조 물질을 함유할 수 있다. 그 외에도, 전달 운송 수단 현탁액은 저장 시의 지질 과산화(peroxidative) 손상 및 유리 라디칼(free radical)로부터 지질을 보호하는 지질 보호제(lipid-protective agents)를 포함할 수 있다. 알파-토코페롤, 아스코빌 팔미테이트 및 페리옥사민과 같은 수용성 철-특이적 킬레이트화제 등의 친지성 유리 라디칼 제거제(quenchers)가 적합하다.

약학 제형 내에서의 전달 운송 수단의 농도는 약 0.05 중량% 미만, 대개 약 2-5 중량% 또는 그 이상으로부터 10 내지 30 중량%까지 광범위하게 변할 수 있고, 일차적으로 선택된 구체적인 투여 방식에 따라 유체 부피, 점도 등에 의하여 선택될 것이다. 예를 들면, 치료와 관련된 유체 부하(load)를 낮추기 위하여 상기 농도를 증가시킬 수 있다. 대안으로서, 자극성(irritating) 지질로 이루어진 전달 운송 수단은 투여 부위에서의 염증을 줄이기 위하여 낮은 농도로 희석될 수 있다. 진단의 경우, 투여되는 전달 운송 수단의 양은 사용되는 구체적인 표지, 진단되는 질병의 상태 및 임상의의 판단에 의존할 것이다.

본 발명의 방법의 결과는 통상적으로 "표준 가료(standard care)" 프로토콜에 의하여 얻어지는 것에 비하여 더 효과적이다. "표준 가료 프로토콜"에서는 시타라빈은 7일에 걸친 연속 주입으로 100-200 mg/m²/일의 투여량 수준으로 투여되고, 다우노루비신은 이 요법의 처음 3일 동안 45-60 mg/m²의 투여량으로 정맥(IV) 투여된다.

절차의 안전성은 탈모, 연조직염(cellulitis), 주사 부위 또는 유출 반응, 또는 점막염 등의 부작용을 평가하는 것에 의하여 조정될 수 있다. 점막염은 구강(oral) 또는 항문(anal) 염증 또는 궤양, 식도 궤양 또는 식도염, 메스꺼움, 구토 또는 설사, 및 식욕 부진에 의하여 측정될 수 있다. 선(line)을 오랜 기간 동안 유치(indwelling)하는 것을 피함으로서 부작용을 감소시킬 수 있다.

도 1은 리포솜 캡슐화 시타라빈 및 다우노루비신의 투여 후에 혈장 내 시타라빈:다우노루비신의 지속적인 고정 몰비 및 혈장 약물 농도를 보여주는 것이다. A.　CPX-351 24　단위/m²의 (1, 3 및 5일 CPX-351 투여 사이클에서) 5일 주입 후에 7일까지의 환자의 혈장 내 시타라빈 및 다우노루비신의 평균 농도 (LC-MS/MS에 의하여 결정된 농도; 각 선은 한(single) 환자를 나타냄; N=3). B.　CPX-351 24　단위/m²의 5일 주입 후에 24시간까지의 환자의 혈장 내 시타라빈 및 다우노루비신의 몰비 (LC-MS/MS에 의하여 결정된 농도; 각 선은 한 환자를 나타냄; N=3). C.　CPX-351 57　단위/m²의 5일 주입 후에 48시간까지의 환자의 혈장 내 시타라빈 및 다우노루비신의 몰비 (LC-MS/MS에 의하여 결정된 농도; 각 선은 한 환자를 나타냄; N=3).

본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하기 위하여 이하의 실시예를 제공한다.

실시예 1

CPX-351를 이용한 생체 내 연구

단일 투여(single doses) 및 반복 (이틀 간격으로 3회 투여, 2주 후에 반복) 투여한 쥐 및 개에서 CPX-351 (시타라빈:다우노루비신) 리포솜 주사제의 독성학을 연구하였다.

단일 투여 연구. 단일 투여 연구 (표 1)에서는 CPX-351을 1시간에 걸쳐 정맥 주사로 투여하고, 동물을 14일 동안 관찰하였다 "운송 수단 제어군"은 글루콘산구리를 함유하고 약물을 함유하지 않는 리포솜으로 이루어진 것이다. CPX-351 단일 투여를 받은 쥐에서는 약물 관련 사망이 없었다. 다양한 혈액학 변수와, 비장 및 간 골수외 조혈에 있어서 투여량 관련 변화가 암컷 및 수컷 양쪽 모두에서 제어군의 쥐와 비교할 때 중간(mid) 및 고(high) 투여량 군에서 15일에 관찰되었다. 쥐에서 단일 투여 CPX-351의 경우에 부작용(adverse-effect)이 관찰되지 않은 수준(NOAEL)은 10 mg/kg 시타라빈:4.4 mg/kg 다우노루비신이었다. 단일 투여 CPX-351 을 투여한 개에서는 나쁜 상태가 투여 후 8일 내지 10일 사이에 고 투여량 (6 mg/kg 시타라빈:2.64 mg/kg 다우노루비신) 동물과 중간 투여량 (3　mg/kg 시타라빈:1.32 mg/kg 다우노루비신) 암컷의 종결전 희생(pre-terminal sacrifice)을 초래하였다. 희생 전에 이 개들은 심각하게 감소된 식품 섭취량 및 체중 감소는 물론, 심각하게 감소된 백혈구 및 혈소판 수를 보여주었다. 조기 종결 개들에서의 조직병리학적 발견은 림프성 세포충실성 저하(hypocellularity), 비장 및 흉선의 위축, 위장관(GI tract)에서의 괴사/출혈을 포함하였다. 저(low) 투여량 (1.5 mg/kg 시타라빈:0.66 mg/kg 다우노루비신) 또는 운송 수단 제어를 투여 받은 동물에서는 약물 관련 임상 신호가 없었다. 계획된 종결까지 생존한 동물에서는 혈액학, 임상 화학, 응고, 요분석(urinalysis) 또는 육안 평가에서 약물 관련 변화가 없었다. 중간 투여량 수컷에서는 림프성 세포충실성 저하 및 비장 위축의 현미경적 증거가 있었다. 2일 (치료 후 24시간)에 CPX-351를 투여 받은 모든 동물에서 투여량 관련 방식으로 전체적인 혈액 구리 농도를 평가하였는데, 8-15일에 정상 수준으로 돌아왔다.

반복 투여 연구. 반복 투여 연구 (1, 3, 5일과, 22, 24 및 26일에 투여하기로 계획)(표 2)에서는 쥐와 개 양쪽 모두에서 약물 관련 사망이 있었다. 쥐에서는 3군 (10 mg/kg 시타라빈:4.4 mg/kg 다우노루비신) 및 4군 (15 mg/kg 시타라빈:6.6 mg/kg 다우노루비신)에서 조기 종결 또는 치사를 초래하는 잠재적인(underlying) 병리학이 현저하거나 또는 심각한 골수의 조혈 세포충실성 저하 및 림프성 세포충실성 저하/비장 및 흉선의 위축이 있었다. 또한 사망하거나 조기에 희생시킨 동물에서는 대장 및 소장 점막의 선 및 크립탈(cryptal) 상피의 괴사가 있었다. 34일 (최종 투여 이후 7일)에 얻어진 평균 제어 값과 비교할 때, WBC 수의 보통(moderate)의 약물 관련 감소가 2군 (5 mg/kg 시타라빈:2.2 mg/kg 다우노루비신) 쥐에서 목격되었다. 회복 군으로 지정된 고 투여량 군 (4군)의 동물들은 모두 죽거나 조기 (10일과 16일 사이)에 희생되었고, 이 때문에 이 연구에서는 CPX-351의 세포 독성의 가역성(reversibility)이 입증될 수 없었다.

첫 번째 투여 사이클 이후에 고 투여량 CPX-351 군 (5군; 3 mg/kg 시타라빈:1.32 mg/kg 다우노루비신)의 모든 개들은 7일에서 10일 사이에 상태가 나빠 희생시키거나 사망 (암컷 2마리)하였다. 중간 투여량 군 (4군, 수컷 1 마리와 암컷 1 마리)의 2 마리의 개는 12일에 상태가 나빠 희생시켰다. 죽은 개의 가능한 사망 원인과, 계획에 없던 희생을 겪은 동물들의 주요한 근본적인 고통은 심각한 골수 세포충실성 저하, 및/또는 중간부터 심각한 정도까지의 장관 (십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및 직장) 크립탈/선 괴사 및 창자 관련(gut-associated) 림프 조직의 림프성 위축인 것으로 여겨졌다.

3군 (1　mg/kg 시타라빈:0.44 mg/kg 다우노루비신) 및 6군 (유리 시타라빈 2 mg/kg 및 유리 다우노루비신 0.88 mg/kg)의 동물에서는 33일 (CPX-351 또는 유리 약물의 최종 투여 후 6일)에 말초 혈액 백혈구의 감소가 분명하였다. 이러한 백혈구 감소는 절대적 및 상대적인 호중구, 단핵구 및 호산구 수의 현저한 감소의 결과였다. 또한, 온화부터 중간 정도까지의 헤모글로빈, 적혈구 용적률 및 혈소판 수의 감소가 3 및 6군에서 관찰되었다. 단지 한 사이클의 약물 치료를 받은 4군 동물은 (RDW 및 HDW를 제외하고는) 33일에 제어군의 동물에서와 유사한 평균 혈액학 값들을 나타내었다. 22일 회복 기간 후(56일)에 4군 동물의 혈액학적 값들은 RDW 및 HDW를 포함하여, 제어군 동물에서와 유사하였는데, 이는 CPX-351의 혈액학적 효과가 가역적이라는 것을 시사하는 것이다.

회복 기간 이후에 생존한 4군의 개들 (중간 정도의 비장 림프성 괴사를 나타낸 1 마리의 동물 제외)에서 약물 관련 조직병리학적 변화가 없었는데, 이는 CPX-351의 투여와 관련된 발견이 부분적으로 또는 완전하게 가역적이라는 것을 시사하였다. 제어군 (1군), 운송 수단 군 (2군), 저 투여량 CPX-351 (3군) 및 비교 유리 약물 치료군 (6군) 동물의 조직에서 약물 관련 조직병리학적 변화가 관찰되지 않았다.

조기 (7-9일, 5군) 종결된 동물의 전체 혈액 구리 농도는 약간 상승하였다. 33일까지 생존한 치료 개의 구리 수준은 다시 정상 수준으로 되었는데, 이는 CPX-351를 투여 받은 개의 혈액으로부터 구리가 제거되었다는 것은 시사하는 것이다.

실시예 2

임상 1 단계 시험

물리적, 화학적 및 약학적 정보. CPX-351은 항신생물 약물인 시타라빈과 다우노루비신의 고정된 조합의 리포솜 제형이다. 상기 2종의 약물은 전임상 연구에서 비대항적인 활성을 나타내는 것을 보여주었던 5:1 몰비로 리포솜 내에 존재한다. 상기 리포솜 멤브레인은 디스테아로일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜글리세롤 및 콜레스테롤이 7:2:1 몰비로 이루어진 것이다. 이들 리포솜은 약 100 nm의 명목(nominal) 직경을 갖는 것으로서, pH 7.4의 수크로오스-포스페이트-완충제 내에 현탁되어 있는 것이다. 0.22　㎛ 필터를 통하여 여과시켜 멸균한다.

CPX-351는 1회 사용에서 멸균되고, 발열 물질이 없는 자색 불투명 현탁액 5 mL, 10 mL 유리 약병으로 제공되는데, 50 mL 유리 약병에 20 또는 25 mL 현탁액으로서 제공될 수도 있다.

CPX-351는 냉동(-20℃) 보관되고, 희석 및 투여 전에 60분 동안 실온에서 해동시킨다. CPX-351는 보관을 위하여 동결 건조시켰다가 투여 전에 재현탁될 수도 있다. 환자에게 정맥 투여하기 전에 분산액을 주사용 덱스트로스 또는 통상의 식염수로 희석한다.

CPX-351 (시타라빈:다우노루비신) 리포솜 주사액의 10 mL 1회 사용 약병은 각각 25 mg의 시타라빈 및 11 mg의 다우노루비신을 제공한다. 해동된 제형의 각 밀리리터는 아래의 표 3에 정리되어 있다.

CPX-351 리포솜 주사액의 성분

성분	mw	양/mL	양/단위
시타라빈, USP	243	5.0 mg	1.0 mg
다우노루비신 USP(유리 염기로서 보고됨)	528	2.2 mg	0.44 mg
디스테아로일포스파티딜콜린	790	22.7 mg	4.5 mg
디스테아로일포스파티딜글리세롤	801	6.6 mg	1.3 mg
콜레스테롤, NF	387	1.6 mg	0.3 mg
글루콘산구리, USP	454	4.6 mg	0.9 mg
트리에탄올아민, NF	149	0.36 mg	0.07 mg
수크로오스, NF	342	125.5 mg	25.1 mg
인산나트륨, 1염기성, USP	120	0.5 mg	0.1 mg
인산나트륨 2염기성, USP	142	4.3 mg	0.9 mg
주사용 물 USP, q.s.		1.0 mL	0.2 mL

임상 연구 - 개시 투여량. 세포 독성 항신생물제의 경우, 인간에서의 1차 시험을 위한 통상의 개시 투여량은 신체의 표면적 (mg/m²)에 기초하여 계산되고, 일반적으로 설치 동물에서의 LD₁₀의 1/10 (이것이 비(非) 설치 동물에서 심각하게 독성이 아닌 경우) 또는 이 투여량을 배가(double)하는 것이 치명적이지 않고 심각한 비가역적인 독성을 유발하지 않는다면, 가장 민감한 종에서 "독성 투여량 낮음(Toxic Dose Low)" (혈액학적, 화학적, 임상적 또는 형태학적 변수에 있어서의 약물 유도 병리학적 변경(alterations)을 일으키는 가장 낮은 투여량)의 1/3로 주어진다. 설치 동물에서 (시타라빈 투여량에 기초한) LD₁₀은 약 10 mg/kg (60　mg/m²)이었으므로, 1/10은 6 mg/m²이다. 개에 있어서 TDL은 1 mg/kg (20 mg/m²)이었으나, 이 투여량의 2배 (40　mg/m²)는 치명적이다. 따라서, 20 mg/m²의 1/3은 6.7 mg/m²이지만, 안전을 위하여 그 1/2 (가장 높은 비치명적 투여량의 1/6)을 사용하므로, 이 계산에 기초한 개시 투여량은 3　mg/m²이다. 이것은 CPX-351 제형에서 시타라빈 3 mg/m² 및 다우노루비신 1.32 mg/m²이다.

계획. AML에 대한 표준 완화 유도 요법은 일반적으로 3일간의 안트라사이클린 항생 물질과 5 내지 7일간의 시타라빈으로 이루어진다. 표준 요법에 근사한 1, 3 및 5일 요법을 사용한다. 각 유도 과정(induction course)의 1, 3 및 5일에 CPX-351을 투여하였다. 항 백혈병 효과가 명백하고, 14일 골수 내에 백혈병이 지속되는 경우에 두 번째 유도 과정이 허락되었다.

주입 시간. 리포솜 화학 요법제를 투여 받은 환자의 다수의 임상 시험에서 급성 주입 관련 반응 (예를 들면, 홍조, 숨가쁨, 두통, 오한, 요통(back pain), 흉부 압박(tightness in the chest) 및/또는 저혈압)이 관찰되었다. 대부분의 환자에게서 이들 반응은 주입이 종결되었을 때 수시간 내지 1일에 걸쳐 해결된다. 몇몇 환자에서는 주입 속도를 늦추는 것에 의하여 반응이 해결된다. 아래의 표 (표 4)는 수종의 리포솜 제품 및 CPX-351 내의 지질의 양을 비교한 것이다. 이 정보에 기초하여 90분 주입 시간이 선택되었다.

리포솜 제품 내의 지질의 양

약제	통상의 약물 투여량 (mg/kg)	지질 투여량 (mg/kg)	주입 시간 (시간)	지질 주입 속도 (mg/kg/hour)
DaunoXome (40 mg/m²)	1.03	19.23	1	19.23
Doxil (50 mg/m²)	1.28	10.26	1	10.26
Myocet (60mg/m²)	1.54	5.71	1	5.71
CPX-351 (136단위/m²)	1.54	21.67	1.5	14.43

가정:

Doxil은 1 mg/분의 주입 속도로 개시하고, 이어서 감당이 되면 1시간에 걸쳐 속도를 주입 속도를 증가시키는 것이 추천되었다.

70 kg, 1.8 m² BSA 환자를 기준으로 계산된다.

상기 가정된 CPX-351 투여량은 m² 투여량 당 (136.4 mg 시타라빈:60 mg 다우노루비신)일 것이다.

투여량 단계적 증가 및 수준. CPX-351, 시타라빈 및 다우노루비신의 활성 부분 (active moieties)을 이용한 30년 이상의 경험이 존재하고, 독성 역시 잘 인식되어 있다. 또한, 상당한 세포 독성 약물의 리포솜 캡슐화 경험 (예를 들면, Doxil

, DaunoXome

^,Myocet

)이 존재하고, 일반적으로 캡슐화할 때 활성 부분의 투여량은 독성에 있어서 유리 약물로부터의 독성과 상당히 다르지 않다. 이러한 경험과, 빠르게 진행하는 환자를 단계 1 시험에서 치료제의 최적 이하(sub-optimal) 투여량에 노출시키는 것은 바람직하지 않다는 것 때문에 시험 개시에 앞서 우리는 독성 및 약물 동력학적 효과가 관찰될 때까지 투여량의 배가 (초기 단계) 및 50% 투여량 증가 (후기 단계)시키고, 후속 투여량 단계적 증가는 33% 증가로 진행하는 가속화된 단계적 증가 계획(escalation schedule)을 제안하였다 (표 5a 참조).

제안된 CPX-351의 투여량 단계적 증가

수준	CPX-351 단위/m²	다우노루비신 mg/m²	시타라빈 mg/m²	단계
1	3	1.32	3	초기 투여량 배가에 의한 단계적 증가
2	6	2.64	6
3	12	5.28	12
4	24	10.6	24
5	48	21.1	48
6	72	31.7	72	후기 50% 증가에 의한 단계적 증가
7	108	47.5	108
8	162	71.3	162
9	243	107.0	243

CPX-351 리포솜 주사를 맞는 환자에서의 투여량 단계적 증가는 2 단계로 일어날 것이다. 초기 단계는 1인 (single) 환자 코호트(cohorts)에서 3 단위/m² (1 단위 = 1 mg 시타라빈 및 0.44　mg 다우노루비신)로 시작하여, 투여량 수준　5 (48u/m²)까지, 또는 아래에 정의한 것과 같은 항 백혈병 활성 또는 약물 동력학(PD) 효과의 증거가 존재할 때까지 투여량 배가로 단계적으로 증가시킬 것이다:

- 골수 세포충실성(cellularity) 감소 (>50% 감소, 블라스트 감소 있음) 및/또는

- 가능하게는, 아마도 또는 명백하게 CPX-351와 관련된 비 혈액 치료 출현 사건 (≥ 2 등급 <DLT).

PD 효과가 나타나는 경우, 두 번째 환자가 코호트로 들어간다. 그 환자 역시 PD 효과를 경험하는 경우, 그 다음으로 코호트 당 3인의 환자에 대하여 33% 증가로 투여량 단계적 증가를 계속한다. 두 번째 환자가 PD 효과를 나타내지 않는 경우, 코호트 당 1명의 환자에 대하여 초기 단계의 투여량 배가 및 후기 단계의 50% 증가시키는 단계적 증가를 계속한다. 50% 투여량 단계적 증가와, 코호트 당 1명 환자에 대하여 앞에 기술한 것과 같은 PD 효과가 나타날 때까지 투여량 수준 6 (72u/m²)으로 후기 단계 단계적 증가를 시작한다. 초기 또는 후기 단계 단계적 증가 중에 첫 번째 환자에게서 DLT가 관찰되는 경우, 최대 5명의 추가 환자 (6명을 초과하지 않는 환자)까지 들어가고, 두 번째 환자가 DLT를 겪는 경우 투여량 단계적 증가는 중단될 것이다 (아래 참조). 다른 환자가 DLT를 겪지 않는 경우, 33% 증가로 투여량 단계적 증가를 계속한다. 주어진 투여량 수준으로 치료되는 > 2명의 환자가 DLT를 겪는 경우, MTD를 초과하는 것으로 간주되고, 3명의 추가 환자를 그 다음 낮은 투여량 수준으로 등록한다. 후속 투여량 수준까지의 투여량 단계적 증가는 이전 수준의 최종 환자가 각 유도 과정의 최종 투여량 이후에 14일 이상 동안 평가될 때까지 및 잠재적인 혈액 DLT의 증거가 존재하지 않는 경우 진행되지 않을 것이다.

현재까지, 투여량 단계적 증가는 33%로 남아 있고, 아래의 표 5b에 요약된 바와 같이, 50% 증가까지 증가되지 않았다.

CPX-351의 실제 투여량 단계적 증가

수준	CPX-351 단위/m²	다우노루비신 mg/m²	시타라빈 mg/m²	단계
1	3	1.32	3	초기 투여량 배가에 의한 단계적 증가
2	6	2.64	6
3	12	5.28	12
4	24*	10.6	24
5	32	14.1	32	후기 33% 증가에 의한 단계적 증가
6	43	18.9	43
7	57	25.1	57
8	76	33.4	76
9	101	44.4	101
10	134	59.0	134

*24 단위/m² 투여량 수준에서 2명의 환자에게서 PD 효과가 관찰되었고, 후속 코호트는 코호트 당 3명의 환자가 들어갔으며, 투여량 단계적 증가를 33%로 낮추었다.

유도의 반복. 연구 14일째 또는 그 부근에 골수 생검/흡인물이 백혈병의 지속을 나타내는 경우, 환자는 첫 번째 유도에서와 동일한 투여량의 두 번째 유도 과정을 받을 수 있다. 환자내(intra-patient) 투여량 단계적 증가는 허용되지 않는다. 골수 생검/흡인물이 <20% 세포충실성과 <5% 블라스트를 나타내는 경우, 지속적인 백혈병이 불확실하고 무형성증(aplasia)이 여전히 가능한 것으로 여겨진다면, 5-7일 후에 반복적인 골수 생검/흡인물을 얻어야 한다. 무형성증이 있는 환자 (<20% 세포충실성 및 <5% 블라스트)에서는 연구 42일째까지 또는 강화 요법을 개시할 때까지 조혈 회복 및 독성을 관찰한다. 잔류 백혈병이 있는 환자는 첫 번째 유도 후에 실질적인 항백혈병 효과의 증거가 존재한다면 두 번째 유도를 받을 수 있다. 두 번째 유도가 투여되는 경우, 환자를 두 번째 유도 과정의 개시 후에 42일 부근까지 따라간다.

질병 평가 기준. AML, ALL, 과다 블라스트 또는 형질 전환(transformation)에서의 과다 블라스트에 반응이 없는 빈혈의 경우, 완전한 완화는 말초 혈액 호중구 ≥1000 /dL, 혈소판이 100,000/dL 초과, 및 Auer 로드가 없는 5% 미만의 블라스트를 갖는 정상 세포(normocellular) 골수의 정상화를 요한다. Auer 로드가 5% 미만의 블라스트로 존재하는 경우, 반응은 부분적인 것으로 간주된다. 말초 혈액 호중구 및 혈소판 수는 정상이지만, 골수에 6-25% 블라스트가 존속하는 경우 반응은 부분적인 것으로 간주된다.

반응 기간. CR 또는 PR에 대한 시간 측정 기준이 처음으로 충족된 때부터 재발 또는 진행하는 질환이 객관적으로 기록될 때까지 반응 기간을 측정한다.

결과. 이 연구는 비(非) 무작위(non-randomized) 개방 표지 단일 암(single-arm) 투여량 단계적 증가 단계 1 시험이다. 현재까지의 연구 등록 기간은 약 18 개월이 소요되었다. 중간 연령 62세 (24-81)의 모두 선행 치료 경험이 있는 33명의 환자 (22명의 남성, 11명의 여성)를 10개의 코호트에 등록하였다. 처음 10개의 코호트의 인구 통계 및 배치를 아래의 표 6에 요약하였다.

통상적인 단계 1 임상 시험에서와 같이, 이 단계 I 집단의 환자들은 다른 치료 대안이 없었던, 밀도 높은 사전 치료를 받는 환자들이었다. 우리가 치료 반응을 얻기 위하여 개시하였던 투여량에서 이들 백혈병 환자에 대한 결과를 아래의 표 7에 요약하였다. 표 7에서는 다음과 같은 약어가 사용된다: "CR"은 "완전한 완화"를 나타내는 것이고, "PR"은 "부분적인 완화"를 나타내는 것이고, "CRp"는 "불완전한 혈소판 회복이 있는 완전한 완화" (즉, 42일째 연구에서 100,000/μL 이상의 혈소판 회복 달성에 실패)를 나타내는 것이고, "BMT"는 "골수 이식"을 나타내는 것이고, "PD"는 아래와 같이 정의되는 약물 동력학 (PD) 효과를 나타내는 것이다:

- 세포충실성에 있어서의 골수 감소 (>50% 감소, 블라스트 감소 있음) 및/또는

- 가능하게는, 아마도 또는 명백하게 CPX-351와 관련된 비 혈액 치료 출현 사건 (≥ 2 등급 <DLT)

결과에 의하여 입증된 바와 같이, 치료 반응이 투여된 32　단위/m² 만큼 적은 CPX-351에서 관찰되었고, 놀랍게도 134 단위/m²를 포함하여, 거의 모든 투여량 수준에 걸쳐 지속되었다.

실시예 3

CPX-351 단계 I 임상 시험 - 사례 연구

아래의 것은 진행 중인 CPX-351 단계 I 임상 시험에서 치료한 환자에 대한 5건의 사례 연구이다.

사례 연구 1 - 선행의 통상의 7/3 시타라빈/다우노루비신 치료에 반응하지 않았던 AML 환자도 CPX-351에 반응한다: 2007년에 AML로 진단된 62세의 남성인 환자 02-011은 2007년 9월부터 11월까지 초기 레블리미드(Revlimid) 치료를 받았으나 반응이 없었다. 2007년 12월에 그는 통상의 표준 7+3 시타라빈/다우노루비신 치료를 받았으나, 역시 반응하지 않았다. 통상의 7+3 시타라빈/다우노루비신 치료 개시로부터 14일 경과 후에 그의 골수를 분석한 결과, 5% 세포충실성 및 24% 블라스트를 나타내었다. 이 환자를 즉시 CPX-351 단계 I 임상 시험에 등록하고, 2008년 1월 2일에 시작하여 1, 3 및 5일에 CPX-351 134 단위/m²를 투여하였다. 15일이 경과한 후에 그의 골수 분석 결과는 무형성증 (<10% 세포충실성, <5%　블라스트)을 나타내었다.

사례 연구 2 - 밀도 높게 사전 치료를 받았던 AML 환자는 CPX-351 치료 이후에 완전한 반응을 달성하였다: 67세의 여성인 환자 03-015는 2002년 5월에 이다루비신/시타라빈 치료는 물론, 2002년 6월부터 8월까지 HDAC로도 지칭되는 고 투여량 ara-C (또는 시타라빈) 강화 치료를 받았다. 이 환자는 4년 8개월 동안 지속된 완전한 반응 (CR)을 얻었다. 이 환자는 재발되었고, 2007년 10월 29일에 CPX-351 단계 I 임상 시험에 등록하여 1, 3 및 5일 계획으로 CPX-351 134 단위/m²을 투여 받았다. 15일 후에 그녀의 골수 분석 결과는 < 10% 세포충실성을 나타내었다. 이 환자는 CPX-351 투여를 개시한 지 42일 후에 CR을 달성하였다. 기록된 부작용은 출혈 잇몸(bleeding gums)과, CPX-351 개시 후 10-15일 부근에 나타난 3등급의 발진 뿐이었다.

사례 연구 3 - 연령, 나쁜 건강 상태 및 높은 세포 독성 치료 감당 능력 부재 예측에 기인하여 통상의 7+3 시타라빈/다우노루비신 요법을 받을 수 없는 AML 환자는 CPX-351 유도 요법 후에 최소한의 부작용과 함께 완전한 반응을 달성하였다: 74세의 여성인 환자 03-008는 연령 및 통상의 치료법의 높은 세포 독성을 감당 능력 부재 예측 때문에 가벼운 선행 요법을 받았다. 이 환자는 2004년 4월부터 2006년 4월까지 자네스트라(Zarnestra)로 치료 받았으나, 반응이 없었다. 이 환자는 2006년 5월부터 2007년 2월까지 비소/시타라빈을 이용한 유도 요법을 받았고, 7개월 동안 지속 후에 CR을 달성하였다. 이 환자는 재발하였고, 2007년 3월부터 2007년 4월까지 린투주마브(Lintuzumab)를 투여하였으나 반응이 없었다. 이 환자를 CPX-351 단계 I 임상 시험에 등록하고, 2007년 4월 30일에 시작하여 43 단위/m²로 CPX-351을 3회 투여 받았다. CPX-351 치료 개시 후 35일에 이 환자는 CR (3% 블라스트)을 달성하였고, 또한 초기 유도 치료 이후 52일에 시작하는 강화 요법 (1 및 3일에 주어지고, 5일에는 생략)으로서 CPX-351을 투여 받았다. 초기 CPX-351 치료 이후 204일에 AML이 검출되지 않았다.

사례 연구 4 - 통상의 7+3 시타라빈/다우노루비신 치료 또는 클로파라빈/시타라빈 치료에 대하여 반응이 없었던 경우에 CPX-351 치료한 후에 골수 이식이 계획된 AML 환자: 49세 남성인 환자 02-008은 통상의 7+3 시타라빈/다우노루비신 치료를 받았으나 반응이 없었다. 그 다음, 이 환자는 클로파라빈/시타라빈 치료를 받았으나 역시 반응이 없었다. 그 다음, 이 환자는 CPX-351 단계 I 임상 시험에 등록하였고, 2007년 9월 24일에 101 단위/m²으로 CPX-351를 투여 받았다. 초기 CPX-351 치료 후 15일에 골수 분석 결과는 5% 세포충실성 및 16% 블라스트를 나타내었고, 29일에 골수 이식을 받기로 계획되었다. 보고된 부작용은 초기 CPX-351 치료 후 8일에 나타난 1 등급 발진과 피로 뿐이었다. 특히 이 환자는 CPX-351를 골수 조절제(conditioning agent)로서의 사용 잠재성을 입증하였다.

사례 연구 5 - 선행 요법으로 밀도 높게 치료를 받았던 ALL 환자는 CPX-351 치료로 완전한 반응을 달성하였다: 44세 여성인 환자 01-002는 2006년 3월부터 4월까지 조혈 줄기 세포 이식 조절 요법의 일부로서 사이클로포스파미드/다우노루비신, 이어서 덱사메타손/빈크리스틴/L-아스파라긴을 투여 받고, 8개월 동안 지속하여 CR을 달성하였다. 이후 이 환자는 CPX-351 단계 I 임상 시험에 등록하였고, 2007년 5월 7일에 CPX-351을 43 단위/m²으로 시작하였다. 초기 주입 후 12일에 골수 분석 결과는 세포충실성 <10% 및 블라스트 0%를 나타내었고, 초기 CPX-351 치료 후 43일에 CR을 기록하였다. 특히 이 환자는 급성 림프모구 백혈병에서의 CPX-351의 사용 잠재성을 입증하였다.

실시예 4

CPX-351 단계 I 임상 시험 - 약물 동력학

연구의 약물 동력학 (PK) 분석 목적

- 시타라빈 및 다우노루비신의 단일 투여 및 다중 투여 약물 동력학과, 백혈병 환자에서 CPX-351 투여 후의 선택된 대사 산물 (Ara-U 및 다우노루비시놀)을 결정한다.

- 암 환자에서 CPX-351의 전체적인 노출, 투여량 균형(proportionality) 및 축적에 대한 예비적인(preliminary) 정보를 수집한다.

- 가능하다면, CPX-351 성분에 대한 노출 강도와 효과 (안전성 및 효율) 사이의 상관 관계를 결정한다.

PK 표본 추출 계획. PK 분석을 위한 혈장 시료를 첫 번째 사이클의 1, 3 및 5일에 수집하였다. 혈액 시료 (약 7 mL)를 반대쪽 팔의 말초 정맥부터 주입에 사용된 팔까지에서 수집하고, 항응고제(anticoagulant)인 에틸렌디아민 테트라아세테이트(EDTA)가 들어 있는 튜브에 넣었다. 시료를 첫 번째 유도 중에 (주입 개시에 대하여) 아래의 시간에 수집하였다:

- 1일에 투여 전, 주입 중 45분 (또는 주입의 중간 시점) 및 90분 (또는 주입 종결 시점)에, 그 다음으로 주입 개시에 대하여 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에.

- 3일에 투여 전, 주입 중 45분 및 90분에.

- 5일에 투여 전, 주입 중 45분 (또는 주입의 중간 시점) 및 90분 (또는 주입 종결 시점)에, 그 다음으로 주입 개시에 대하여 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 및 168시간에.

약물 동력학 분석. 혈장 시료를 시타라빈, 다우노루비신, 및 대사 산물인 ara-U 및 다우노루비시놀에 대하여 확인된(validated) 특정의 고성능 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법을 이용하는 LC-MS/MS로 분석하였다. 각 환자에서 혈장 농도-시간 프로파일을 시타라빈 및 다우노루비신에 대하여 생성시켰다. 평가 가능한 모든 환자의 혈장 농도-시간 프로파일로부터 약물 동력학 변수를 계산하였다. 비구획( non-compartmental)법 및 WinNonlin

Professional (버전　4.0 이상)을 이용하여 계산될 수 있는 약물 동력학 변수는 이에 한정되지는 않는 아래와 같은 것들을 포함한다:

Cmax 최대 관찰 농도

Tmax Cmax가 나타나는 시간

λz 종결 단계 (투여 5일 이후에만)에서의 자연 로그 (ln) 변환 농도 대 시간 데이터의 선형 회귀법(linear regression)으로부터 얻어지는 제거 속도 상수

t1/2 ln(2)/λz로서 계산되는 종결 반감기

AUC (0-최후) 선형 트래피조이드법(trapezoidal method)로 얻은, 투여 후 시간 0부터 최후의 시간까지 계량화 가능한 혈장 농도의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적

AUC(0-inf) 시간 0부터 무한대 시간까지 외삽한 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적

CL (연구 5일에만 시타라빈 및 다우노루비신에 대한) 투여량/AUC(0-inf)로서 계산된 전신 청소(systemic clearance)

대사 산물 배치(disposition) 역학을 평가하기 위하여 및/또는 약물 동력학/약 역학 모형화를 수행하기 위하여 약물 동력학 분석의 구획 분석법을 이용할 수도 있다.

혈장 농도 및 PK 변수는 물론, 각 치료 코호트에 적절한 다른 분석값을 요약하기 위하여 기술 통계학 (평균, SD, CV%, 중간값, 최소값 및 최대값)이 이용될 수 있다. 현재까지의 약물 동력학 분석이 도 1에 요약되어 있다. 도 1a는 CPX-351 24단위/m²를 받은 환자에서 5일 주입 후에 7일까지의 시타라빈 및 다우노루비신의 평균 혈장 농도를 보여준다 (N=3). 도 1b는 CPX-351 24　단위/m²를 받은 환자에서 5일 주입 후에 24시간까지의 다우노루비신에 대한 시타라빈의 혈장 몰비를 보여준다 (N=3). 도면에서 보는 바와 같이, 분석된 모든 환자에서 시타라빈 대 다우노루비신의 5:1 몰비가 24시간 이상 5:1에 가깝게 유지되었다. 도 1c는 CPX-351 57　단위/m²를 받은 환자에서 5일 주입 후에 48시간까지의 다우노루비신에 대한 시타라빈의 혈장 몰비를 보여준다 (N=3). 도 1c의 그래프는 시타라빈 대 다우노루비신의 몰비가 약 48시간 이상 동안 환자의 혈액 내에서 약 5:1로 유지되었다는 것을 분명하게 보여준다.

Claims

비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물을 12시간 이내의 시간에 걸쳐 정맥 투여하는 것을 포함하고,

상기 고정 비율은 혈장 내에서 4시간 이상 유지되는 것이고,

상기 비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린은 리포솜 내에 캡슐화되어 있는 것인,

환자의 암 또는 혈액 증식성 질환을 치료하는 방법에서의,

비대항적인 고정 비율의 시타라빈 및 안트라사이클린을 포함하는 약학 조성물의 용도.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 8시간 이내에 투여되는 것인 용도.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 3시간 이내에 투여되는 것인 용도.
제3항에 있어서, 상기 조성물은 90분 이내에 투여되는 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시타라빈:안트라사이클린의 상기 비대항적인 고정 비율은 약 1:1 내지 25:1인 용도.
제5항에 있어서, 상기 비대항적인 고정 비율은 약　5:1인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시타라빈은 250 mg/m²를 초과하지 않는 투여량으로 투여되는 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 리포솜은 DSPC, DSPG 및 콜레스테롤을 포함하는 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 리포솜은 DSPC:DSPG:콜레스테롤을 7:2:1의 몰비로 포함하는 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 안트라사이클린은 다우노루비신인 용도.
제10항에 있어서, 상기 조성물의 투여량은 m² 당 32-134 단위이고, 1 단위는 1 mg 시타라빈과 0.44 mg 다우노루비신인 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여는 정맥 점적(IV drip)에 의한 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암 또는 혈액 증식성 질환은 급성 림프구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 전골수구 백혈병 (APL) 중에서 선택되는 진행성 혈액 암이고, 상기 혈액 증식성 질환은 골수형성이상 증후군　(MDS)인 것이 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 한 가지 이상의 항암 요법을 경험한 적이 있는 경우 및/또는 이전에 완화를 경험한 적이 있는 것인 용도.
제14항에 있어서, 상기 환자는 상기 항암 요법 후 18개월 이내에 재발 경험이 있는 것인 용도.
제15항에 있어서, 상기 환자는 상기 항암 요법 후 6개월 이내에 재발 경험이 있는 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 완전한 완화 비율 증가의 함수로서, 및/또는 완전한 완화 기간의 연장 및/또는 진행 기간의 연장 및/또는 생존의 연장의 함수로서 치료 효과를 측정하는 것을 더 포함하는 것인 용도.
제17항에 있어서, 상기 치료 효과는 시타라빈 및 다우노루비신을 표준 가료 프로토콜로 투여할 때 얻어지는 것에 비하여 더 큰 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비(非)조혈 독성의 감소로서의 향상된 안전성 결과를 측정하는 것을 더 포함하는 것인 용도.
제19항에 있어서, 상기 비조혈 독성은 점막염 및/또는 탈모인 용도.
제19항에 있어서, 상기 안전성 결과는 시타라빈 및 다우노루비신을 표준 가료 프로토콜로 투여할 때 얻어지는 것에 비하여 더 큰 것인 용도.