KR20100010205A - 오수유로부터 분리된 세포접착저해 물질을 유효성분으로하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스 타입-1 (HIV-1)에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료 효과를 갖는 오수유(Evodia fructus) 추출물 및 오수유로부터 추출한 퀴놀론계(quinolone) 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 오수유 추출물 또는 이들로부터 유래된 퀴놀론계 화합물을 유효성분으로 하는 염증성 질환 또는 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
오수유, 세포간 접착인자-1(ICAM-1), 백혈구 기능 관련 항원-1(LFA-1), 세포접착, 리노바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 타입-1(HIV-1), 염증

Description

오수유로부터 분리된 세포접착저해 물질을 유효성분으로 하는 약학 조성물 {Pharmaceutical composition comprising inhibitors of cell adhesion molecule isolated from Evodia fructus}
본 발명은 ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스 타입-1 (HIV-1)에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료 효과를 갖는 오수유 추출물 및 오수유로부터 추출한 퀴놀론계(quinolone) 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 오수유 추출물 또는 이들로부터 유래된 퀴놀론계 화합물을 유효성분으로 하는 염증성 질환 또는 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
세포간 접착인자-1 (Intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1; CD54)은 면역글로불린 상과(Ig-superfamily)에 속하는 접착 수용체(adhesion receptor)로서, 혈관내피세포, 일부 임파구(lymphocyte) 및 단핵구(monocyte)에서 저밀도로 발현되며 (Springer, Nature, 346:425-434, 1990; Rothlein et al., J. Immunol., 137:1270-1274, 1986) IL-1, TNF-α 또는 IFN-γ와 같은 염증성 사이토카인 또는 지질다당질(lipopolysaccharide, LPS)을 처리했을 때, 다양한 세포(multiple cell type)에서 ICAM-1의 발현은 증가된다 (Hubbard and Rothlein, Free Radic . Biol . Med., 28:1379-1386, 2000).
백혈구 기능 관련 항원-1 (Leukocyte function associated antigen-1, LFA-1; CD11a/CD18)은 ICAM-1의 리간드로서 정지기의 백혈구(resting leukocyte)에서는 불활성이지만, T 세포 수용체에 의해 매개되는 신호 또는 포볼에스테르(phorbolester)와 같은 다양한 자극인자에 의해 활성화 된다 (Dustin and Springer, Nature , 341: 619-624, 1989; Rothlein and Springer, J. Exp . Med ., 163: 1132-1149, 1986).
한편, 백혈구가 염증부위에 침윤하기 위해서는 백혈구가 혈관내피세포 표면에서 혈관내피세포에 접착하는 과정을 통해야만 한다. ICAM-1은 특히 염증반응이 일어난 혈관내피세포에서 많이 발현되며 단핵구, 호중구 및 임파구와 같은 혈구세포가 혈관벽에 접착하고 침투하는 것을 증진시키는 작용을 한다. 또한 혈소판과 혈관내피세포 간의 접착에도 ICAM-1이 중요한 역할을 하고 있는 것으로 밝혀졌다 (Thomas and DeGraba, Neurology , 49: 15-19, 1997).
세포접착은 동맥경화, 관절염, 골다공증, 세균감염, 암 전이, 및 혈관신생, 건선, 천식, 알레르기, 루푸스 또는 크론씨 병 등의 난치성 만성질환들과 매우 밀접하게 관련이 되어있다 (Poston et al., Am . J. Pathol ., 140:665-673, 1992; Macchioni et al., J. Reumatol ., 21(10):1860-1864, 1994; Mason et al., Arthritis Rheum ., 36:519-527, 1993; Kling et al., Clin . Invest ., 71:299-304, 1993). 이 중, 동맥경화는 혈중의 과다한 콜레스테롤 농도에 기인한 동맥경화 발생기전과 더불어 고혈압, 독소 또는 병원체에 의해 혈관벽의 내피세포(endothelial cell)에 미세한 손상이 일어나면 만성염증의 형태로 발전한다. 또한, 내피세포에서 발현된 세포접착인자에 의해 혈중 단핵구가 혈관벽으로 침투하고, 혈관벽에서 대식세포(macrophage)로 분화하여 혈중에 유입된 콜레스테롤을 저장하는 거품세포(foam cell)로 변형되면서 혈관세포의 섬유화를 점진적으로 진행시켜 혈관이 좁아지는 비가역적 변성을 일으키게 된다 (Ross, Annu . Rev . Physiol., 57:791-804, 1995; Christoper and Joseph, Cell , 104:503-516, 2001). 따라서 이러한 염증반응과 동맥경화 진전 과정에서 세포접착인자가 중요한 역할을 하고 있으며, 단핵구와 내피세포 사이에서 이들 세포접착인자의 발현을 차단하는 저해제의 개발이 다양하게 시도되고 있다.
이러한 결과로 미루어 ICAM-1 및 LFA-1 매개성 세포접착 저해제는 동맥경화 및 면역관련 염증질환을 위한 잠재적인 치료제로서의 가치가 충분하다 (Oppenheimer-marks and Lipsky, Clin . Immunol . Immunopathol ., 79:203-210, 1996). 특히, ICAM-1이 염증반응에 중요하게 관여하고 있다는 사실은 ICAM-1의 단일클론항체 및 여러 종류의 질환모델 동물실험을 통해서 밝혀지고 있다. ICAM-1 또는 LFA-1에 직접적으로 대응하는 단일클론항체를 이용한 ICAM-1 및 LFA-1 간의 결합 저해가 동맥경화, 천식, 사구체 신염 또는 관절염 등의 자기면역질환에 유효한 것으로 밝혀졌으며, 면역응답반응에 있어서 T 세포의 활성화에는 T 세포 수용체를 통한 항원 특이적인 신호 이외에도 ICAM-1 및 LFA-1 등의 항원 비특이적인 신호가 반드시 필요한 것으로 밝혀졌다 (Cornejo et al., Adv . pharmacol ., 39:99-141, 1997; Patel et al., Circulation , 97:75-78, 1998; Nishikawa et al., J. Exp . Med., 177:667-77, 1993; Kobayashi et al., Cell Immunol ., 164:295-305, 1995; Nagase et al. Am . J. Respir . Crit . Care Med ., 152:81-86, 1995).
또한, ICAM-1은 바이러스 감염에 중요한 역할을 한다. 감기 바이러스인 리노바이러스(rhinovirus)는 ICAM-1을 수용체로서 사용하여 감염된다는 것이 입증되었다 (Greve et al., Cell, 56: 839-847, 1989; Staunton et al., Cell, 56:849-853, 1989; Tomassini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.), 86:4907-4911, 1989). 또한 인간 면역결핍 바이러스 타입-1 (human immunodeficiency virus type-1, HIV-1) 역시 ICAM-1과 LFA-1 간의 결합을 이용하여 감염되며 ICAM-1과 LFA-1의 결합 저해제로 알려진 스타틴(statin)계 화합물이 HIV-1 바이러스의 증식을 억제하는 것으로 보고되었다 (Giguere and Tremblay, J. Virology 78: 12062-12065, 2004). 따라서 ICAM-1 또는 LFA-1의 활성 저해제는 리노바이러스 또는 HIV-1의 항바이러스제로서도 이용할 수 있다.
현재 ICAM-1 및 LFA-1 매개성 세포접착 저해제의 개발은 그들의 중화항체가 대상이었으며 천연물로부터는 수종의 저해제만이 보고되어 있는 실정이다. 애보트 (Abbott) 사에서 합성품으로서 ICAM-1 발현 저해물질을 보고하였으며 (Stewart et al., J. Med . Chem ., 44:988-1002, 2001) ICAM-1의 에피톱을 모체로 한 합성물질인 LFA-1의 안타고니스트가 노바티스(Novartis) 사 및 로슈(Roche) 사로부터 개발되었 으나 (Welzenbach et al., J. Biol . Chem ., 277:10590-10598, 2002, Gadek et al., Science , 295:1086-1089, 2002), 아직 질환동물모델을 이용한 생체 내 (in vivo) 활성에 대한 보고는 없다. 한편, 천연물로부터는 세코-리모니드 (seco-limonids)계 물질 (Trichilia rubra, IC50; 1025 nM), 큐커바이타신 (cucurbitacins, Conobea scoparioides, IC50; 0.181.36 mM) 및 아드잔스로마이신 (adxanthromycins, Streptomyces sp. Na-148, IC50; 1.56.5 mM) 등이 ICAM-1 및 LFA-1 매개성 세포접착을 저해하는 물질로 보고되고 있다 (Musza et al., Tetrahedron, 50:11369-11378, 1994; Musza et al., J. Net . Prod ., 57:1498-1502, 1994; Nakano et al., J. Antibiotics , 53:12-18, 2000).
한편, 오수유(Evodiae Fructus)는 운향과(Rutaceae)에 속하는 미성숙 과실을 건조시킨 것으로서 맵고 쓴맛을 지니고 있다 (Namba T., Coloured Illustration of Wakan-Yaku, Hoikusha Publishing, Osaka, 1980, I, 233-234). 예로부터 오수유는 방향성 건위(strong stomach), 진통, 소화불량, 복통, 토사, 변비 및 구풍, 산통, 근골동통, 자궁수축, 수렴·살균 및 보온의 용도 또는 일부 욕탕료로 이용되어 왔다. 또한, 상기 오수유로부터 다양한 종류의 정유, 지방유, 쓴 맛을 나타내는 고미(苦味)성분인 리모노이드 및 비고미성분인 인돌 알칼로이드, 퀴놀론 알칼로이드, 베타카르볼린계 알칼로이드 등의 성분이 분리되었고, 상기 성분들은 뇌혈류량 증가, 자궁수축, 혈관확장, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항작용 및 헬리코박터 파이로리 균의 증식저해효과 등의 작용을 한다고 알려져 있다 (Wen-Fei C., J. Nat. Prod., 1996, 59, 374-378; King C. L., J. Nat.Prod., 1980, 43, 577-582;, Lee H. S., Phytother. Res. 1998, 12, 212-214; Rho, T. C., Bio. Pharm. Bull., 1999, 22, 1141-1143).
이와 같이, 오수유에 대해 다양한 약리활성이 보고되어 있지만, 아직까지 ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착 저해 활성에 대한 보고와 연구는 전무한 상태이다.
본 발명자들은 천연자원으로부터 ICAM-1 및 LFA-1 매개성 세포접착 저해제를 탐색한 결과, 오수유 추출물, 그 분획물 또는 이들로부터 유래된 퀴놀론계 화합물들이 ICAM-1 및 LFA-1 매개성 세포접착을 저해하는 효과가 있음을 규명하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 오수유(Evodia fructus)를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하여 수득한, ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스 타입-1 (HIV-1)에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료용 오수유 추출물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 오수유 추출물, 또는 화학식 1 또는 2의 화합물을 유효성분으로 포함하는 ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 HIV-1에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 하나의 양태로서 본 발명은 오수유(Evodia fructus)를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하여 수득한, ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스 타입-1 (HIV-1)에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료용 오수유 추출물에 관한 것이다.
본 발명에서 오수유 추출물을 얻기 위한 방법은 다음과 같다. 오수유 분쇄물을 건조 중량의 약 2 내지 20 배, 바람직하게는 약 3 내지 5 배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 저급 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 추출 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서, 추출 기간은 약 12시간 내지 4일, 바람직하게는 3일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한다. 바람직하게는 냉침추출로 1회 내지 5회 연속 추출하여 감압여과하고, 그 여과추출물을 진공회전농축기로 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 감압농축하여 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 오수유 조추출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 오수유 추출물은 하기 실시예와 같이, 50 ㎍/㎖의 농도에서 sICAM-1과 사람 단핵구 세포주인 THP-1 세포(LFA-1이 발현) 간의 접착을 35 % 이상 저해하였다 (도 1). 따라서 염증성 질환 또는 감염성 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명의 오수유 추출물은 상기와 같이 오수유를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출한 후, 이를 헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 용출 용매를 사용하여 분획하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 상기 오수유 추출물을 헥산 및 클로로포름을 용매로 하여 순차적으로 반복 추출하여 얻어진 클로로포름 분획물에 관한 것이다.
본 발명에서 추가되는 단계에서는, 상기 오수유 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸아세테이트 또는 클로로포름과 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 비극성 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다 (Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis , 3rd Ed. p6-7, 1998).
구체적으로, 상기 오수유 조추출물을 물에 현탁한 후, 등량의 에틸아세테이트을 용매를 이용하여 연속 추출로 오수유 각 용매 가용 추출물을 수득할 수 있고, 더욱 구체적으로는 오수유 조추출물을 물에 현탁한 후, 동량의 에틸아세테이트를 가하여 에틸아세테이트 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다.
본 발명의 오수유의 에틸아세테이트 분획물은 하기 실시예와 같이, 50 ㎍/㎖의 농도에서 sICAM-1과 사람 단핵구 세포주인 THP-1 세포 간의 접착을 70 % 이상 저해하였다 (도 1). 따라서 염증성 질환 또는 감염성 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명에서 염증성 질환이란 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 건선, 아나필랙시스, 피부염, 당뇨병성 망막증, 망막염, 황반 변성, 포도막염, 결막염, 뇌졸증, 관상동맥질환, 동맥경화, 심근경색, 불안정 협심증, 맥관염, 혈관협착, 가와사키병, 거대세포 동맥염, 관절염, 동맥경화, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 골다공증, 알레르기, 당뇨, 당 뇨성 신장병, 신염, 신장염, 쇼그렌 증후군, 크론씨 병, 자가 면역 췌장염, 치주질환, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 만성 골반 염증 질환, 자궁내막염, 비염, 종양전이, 이식 거부 및 만성 전립선염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다 (Marlin, et al., Cell 51:813-819 ,1987; Dustin, et al., J. Immunol. 137:245-254, 1986; Dustin, et al., Immunol . Today 9:213-215, 1988; Poston et al., Am . J. Pathol . 140: p665-673, 1992; Macchioni et al., J. Reumatol. 21(10): p1860-1864, 1994; Mason et al., Arthritis Rheum . 36: p519-527, 1993; Kling et al., Clin . Invest . 71: p299-304, 1993; 미국등록특허 제5,629,162호; 대한민국 특허출원 제10-2007-7006370호).
또한, 본 발명에서 감염성 질환이란 리노바이러스(rhinovirus) 또는 HIV-1 에 의한 감염성 질환을 포함한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 오수유 추출물, 또는 화학식 1 또는 2의 화합물을 유효성분으로 포함하는 ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 HIV-1에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008052536698-PAT00001
[화학식 2]
Figure 112008052536698-PAT00002
상기 화학식 1과 2의 퀴놀론계 화합물들은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다. 본 발명에 따른 오수유로부터 퀴놀론계 화합물의 추출, 분리 및 정제방법은 다음과 같다.
상기 에틸아세테이트 가용성 분획물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리한다. 이때, 디클로로메탄과 메탄올은 100:1 내지 1:1 (v/v)인 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 분리된 활성분획의 ICAM-1 및 LFA-1 매개성 세포접착 저해활성을 측정하여 그 중에서 가장 저해활성이 높은 분획들을 모아 n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용매을 사용하여 2차로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리한다. 이때, n-헥산과 에틸아세테이트는 5:1 내지 1:6 (v/v)인 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그 중에서 가장 저해활성이 높은 분획들을 모아 70%, 80%, 90% 및 100% 아세토니트릴을 용출용매로 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 이렇게 얻어진 최종 분획 중 ICAM-1과 LFA-1 매개성 세포접착 저해활성이 높은 분획들을 모아 85% 메탄올 및 아세토나이트릴을 사용하여 HPLC(high performance liquid chromatography)로 화학식 1 과 2 의 화합물을 분리할 수 있다.
하기 실시예와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 sICAM-1과 THP-1세포와의 접착저해활성의 IC50 값은 43 ㎍/㎖로 측정되었으며, 화학식 2의 화합물의 IC50 값은 47 ㎍/㎖이었다. 또한, 본 발명의 화합물은 농도가 증가할수록 sICAM-1과 사람 단핵구 세포주인 THP-1 세포 간의 접착을 효과적으로 억제하였다. 양성대조군으로는 로바스타틴을 사용하였는데 로바스타틴은 10 ㎍/㎖의 농도에서 60%이상 저해하였다 (도 2). 따라서 본 발명의 화학식 1 또는 2의 화합물은 염증성 질환 또는 감염성 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명의 오수유 추출물, 오수유 분획물, 또는 화학식 1 과 2의 화합물은 ICAM-1과 LFA-1 매개성 세포접착 저해활성로 단핵구, 호중구 및 임파구와 같은 혈구세포가 혈관내피세포에 접착하고 침투하는 것을 저해하여 염증관련 질환의 예방 및 치료용 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다. 또한, ICAM-1과 LFA-1 매개성 세포접착 저해활성으로 바이러스 감염질환의 예방 및 치료용 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 퀴놀론계 화합물은 오수유초로부터 추출, 분리, 정제하여 사용하였으나, 통상적인 모든 방법에 의해 얻을 수 있고, 시판되는 시약을 사용할 수 있다. 본 발명의 오수유 추출물 또는 화학식 1 또는 2의 화합물은 오랫동안 생약으로 사용되어오던 약제인 오수유로부터 유래한 것이므로 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 오수유 추출물, 오수유 분획물, 또는 화학식 1또는 2의 화합물을 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%로 포함한다.
본 발명의 오수유 추출물, 오수유 분획물, 또는 화학식 1 또는 2의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제 를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물 또는 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 또는 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름 또는 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 또는 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직 장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 오수유 추출물, 오수유 분획물, 또는 화학식 1 또는 2의 화합물은 ICAM-1 및 LFA-1 매개성 세포접착을 저해하여 단핵구, 호중구 및 임파구와 같은 혈구세포가 혈관내피세포에 접착하고 침투하는 것을 저하시키는데 유효하므로, 염증성 질환 및 ICAM-1을 이용하여 감염되는 감염성 질환의 예방 및 치료용 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명은 이에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1. 오수유로부터 퀴놀론계 화합물의 추출, 분리 및 정제
1-1. 오수유로부터 추출
오수유 (씨앗)는 물로 깨끗이 세척하여 그늘에서 건조한 후, 와링 브랜드로 분말화 시켰다. 분말화된 오수유 1.2 kg에 건조된 오수유 중량에 대해 3배의 메탄올을 가하여 7일간 실온에서 추출한 후 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하여 조추출물을 얻었다.
상기 조추출물에서 활성물질을 분리, 정제하기 위하여, 오수유 조추출물을 물에 현탁한 후, 동량의 에틸아세테이트를 혼합한 후 분획하여 에틸아세테이트 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득하였다. 수득한 분획물들을 하기 실시예 2의 방법에 의해 세포 접착 저해활성을 측정하였더니, 에틸아세테이트층에서 가장 우수한 세포간 접착 저해활성을 나타내었다.
1-2. 에틸아세테이트층의 분리 및 정제
상기 실시예 1-1에서 얻은 에틸아세테이트층을 감압 농축하고(54.7g), 디클로로메탄:메탄올 = (100 : 0 내지 1 : 1)로 구성된 단계농도 구배(step gradient) 용매 시스템을 이용하여 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 활성분획을 분리하였다.
상기 활성분획 중 세포간 접착 저해활성이 가장 높은 분획을 SiO2에 흡착한 후, n-헥산:에틸아세테이트 = (5/1 ~ 1/6, v/v)로 구성된 단계농도 구배 용매 시스템을 이용하여 2차로 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 활성분획을 분리하였다.
상기 활성분획 중 세포간 접착 저해활성이 가장 높은 분획을 70%, 80%, 90% 및 100% 아세토니트릴을 용출 용매로 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피(reversed-phase column chromatography, ODS gel)로 활성분획을 분리하였다. 상기 분획 중 저해활성이 가장 높은 90% 아세토니트릴 용출 분획을 85% 메탄올을 사 용하여 각각 5 ㎖/분으로 흘려주면서 고속액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC, YMC J‘sphere ODS H-80, 150 ×20 mm, 4 mm)를 실시하여 34분과 42분에서 용출되는 활성물질 1 (5 mg)과 2 (32 mg)를 얻었다.
1-3. 활성물질의 구조 분석
완전히 분리정제된 화합물 1은 무색의 분말상으로, UV spectrum에서는 200, 215, 238, 321, 333의 흡수 밴드가 나타났다. EI-MS 스펙트럼에서는 m/z 313에서 분자 이온 피크(molecular ion peak)를 나타내었고, McLafferty rearrangement에 의한 ion peak이 m/z 173에서 관찰되었으며, m/z 186 및 m/z 144등의 퀴놀론 알칼로이드의 특징적인 fragment가 관찰되었다. 1H-NMR 스펙트럼에서는 δ 3.74에서의 N-methyl 기, δ 6.24 (1H, s, H-3)의 conjugated 올레피닉 프로톤, 그리고 δ 7.37-7.66 (3H, m, 6-, 7-, 8-H) 및 δ 8.45 (1H, dd, J= 6, 2.1 Hz, 5-H) 의 aromatic proton 등 퀴놀론 골격(quinolone skeleton)에 기인한 신호(signal)가 관찰되었다. 또한, δ 2.72 (2H, t, J= 7.5Hz, H-1'), δ 1.69 (2H, m, H-2'), δ 1.43 (2H, m, H-3'), δ 1.26 (14H, m, H-4'~10') 및 δ 0.88 (3H, t, J= 7.1Hz, H-11')에서 곁사슬(side chain)에 기인하는 신호(signal)가 관찰되었다. 13C-NMR 스펙트럼에서는 21개의 탄소 신호가 관찰되었으며, 이상의 기기분석 data와 문헌치를 비교하여 화합물1은 1-메틸-2-운데실-4(1H)-퀴놀론 (1-methyl-2-undecyl-4(1H)-quinolone)으로 동정하였다 (Sugimoto T, Miyase T, Kuroyanagi M, Ueno A. Limonoids and quinolone alkaloids from Evodia rutaecarpa Bentham. Chem . Pharm. Bull . 1988, 36 (11), 4453-4461.).
완전히 분리정제된 화합물 화합물 2는 무색의 오일상으로, 화합물 1과 같은 UV 스펙트럼을 보여주었다. EI-MS 스펙트럼에서는 m/z 339에서 분자 이온 피크(molecular ion peak)를 나타내었고, 화합물 1과 같이 m/z 173 의McLafferty rearrangement에 의한 ion peak와 m/z 186, m/z 144등 fragment가 관찰되어 quinolone alkaloid 계통의 화합물임을 알 수 있었다. 1H-NMR 스펙트럼에서는 δ 5.34 (2H, m, H-8', -9')의 올레피닉 프로톤이 관찰되어 곁사슬(side chain)에 이중 결합이 하나 존재함을 알 수 있었으며, δ 2.01 (4H, m, H-7', -10')의 메틸렌 프로톤 신호가 관찰되었다. 또한, 13C-NMR 스펙트럼에서는 23개의 탄소 신호(carbon signal)가 관찰되었으며, 이 상의 기기분석 data와 문헌치를 비교하여 화합물 2는 에보카르핀 (evocarpine)으로 동정하였다 (Sugimoto T, Miyase T, Kuroyanagi M, Ueno A. Limonoids and quinolone alkaloids from Evodia rutaecarpa Bentham. Chem . Pharm . Bull . 1988, 36 (11), 4453-4461.).
실시예 2. sICAM -1과 THP -1 세포 간의 결합저해 활성
재조합 sICAM-1 (R&D Systems, Abingdon, UK)을 10 ㎍/㎖ (in PBS)로 희석한 후, 96-웰 플레이트에 100 ㎕씩 넣고 4 ℃에서 12시간 반응시켰다. PBS로 1회 세척하고, 10 mg/㎖ BSA를 100 ㎕ 씩 넣고 상온에서 1~2시간 차단했다. THP-1 세포 (1x107 cells/㎖)는 BCECF-AM (5 μM) 첨가 후, 30~60분간 37 ℃에서 반응시켰다. THP-1 세포를 PBS로 세척하고 LFA-1/2 항체 (500 ng/㎖)를 처리하여 37 ℃에서 10 내지 20분간 반응시킨 후, THP-1 세포와 시료를 재조합 sICAM-1이 코팅되어있는 플레이트의 각 웰에 100 ㎕ 씩 넣고 37 ℃에서 30 내지 60분간 반응시켰다. 반응 후 결합하지 않은 THP-1 세포를 제거하고, PBS로 3회 세척하였다. PBS (1% Triton X-100)로 세포을 가용화 시킨 뒤 형광 (ex. 485, em. 592)을 측정하였다.
오수유의 메탄올 추출물 및 에틸아세테이트 분획은 50 ㎍/㎖의 농도에서 sICAM-1및 THP-1 세포 간의 접착을 각각 35 및 70 % 이상 저해하였다 (도 1).
본 발명의 화학식 1과 2로 표시되는 퀴놀론계 화합물들의 IC50값은 각각 43 ㎍/㎖ 과 47 ㎍/㎖이었다. 본 발명의 화합물은 농도가 증가할수록 sICAM-1과 THP-1세포와의 접착을 효과적으로 억제하였다 (도 2).
실시예 3. 제형화
3-1. 산제의 제조
오수유 추출물 및 그 분획물 또는 에보카르핀 0.1 g, 유당 1.5 g 및 탈크 0.5 g 을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
3-2. 정제의 제조
오수유 추출물 및 그 분획물 또는 에보카르핀 0.1 g, 락토스 7.9 g, 결정성 셀룰로오스 1.5 g 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 g 을 혼합한 후 직타법(direct tableting method)에 의해 정제를 제조하였다. 각 정제의 총량은 500 ㎎이고, 그 중 유효성분의 함량은 50 ㎎이다.
3-3. 분말제의 제조
오수유 추출물 및 그 분획물 또는 에보카르핀 0.1 g, 옥수수전분 5 g 및 카르복시 셀룰로오스 4.9 g 을 잘 혼합하여 분말을 제조한다. 경질 캡슐에 분말 500 ㎎을 넣어 캡슐제를 제조하였다.
4-4. 주사제의 제조
오수유 추출물 및 그 분획물 또는 에보카르핀 0.1 g, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
4-5. 액제의 제조
오수유 추출물 및 그 분획물 또는 에보카르핀 0.1 g, 이성화당 10 g, 만니톨 5 g 및 정제수 적량을 통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
도 1은 오수유의 메탄올 추출물(MeOH) 및 에틸아세테이트 분획(EtOAc)이 가용성 ICAM-1 (sICAM-1) 및 THP-1 세포 간의 접착을 저해하는 저해활성 정도를 나타낸 것이다.
도 2는 오수유의 에틸아세테이트 분획물로부터 분리된 화학식 1 과 2의 화합물이 가용성 ICAM-1 (sICAM-1) 및 THP-1 세포 간의 접착을 저해하는 저해활성 정도를 나타낸 것이다.

Claims (8)

  1. 오수유(Evodia fructus)를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하여 수득한, ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스 타입-1 (HIV-1)에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료용 오수유 추출물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 저급 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 및 부탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 추출물.
  3. 제 1항에 있어서, 오수유(Evodia fructus)를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출한 후, 헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된 용출 용매를 사용하여 분획하는 단계를 추가로 포함하여 수득한 추출물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 건선, 아나필랙시스, 피부염, 당뇨병성 망막 증, 망막염, 황반 변성, 포도막염, 결막염, 뇌졸증, 관상동맥질환, 심근경색, 불안정 협심증, 맥관염, 혈관협착, 가와사키병, 거대세포 동맥염, 동맥경화, 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 골다공증, 알레르기, 당뇨, 당뇨성 신장병, 신염, 신장염, 쇼그렌 증후군, 크론씨 병, 자가 면역 췌장염, 치주질환, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 만성 골반 염증 질환, 자궁내막염, 비염, 종양전이, 이식 거부 및 만성 전립선염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환인 추출물.
  5. 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 오수유 추출물을 유효성분으로 포함하는 ICAM-1/LFA-1 매개성 세포접착에 의해 유발되는 염증성 질환 또는 리노바이러스 또는 HIV-1에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112008052536698-PAT00003
    [화학식 2]
    Figure 112008052536698-PAT00004
  6. 제 5항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 포함하는 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 오수유로부터 추출분리하여 얻은 것인 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 염증성 질환은 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 건선, 아나필랙시스, 피부염, 당뇨병성 망막증, 망막염, 황반 변성, 포도막염, 결막염, 뇌졸증, 관상동맥질환, 심근경색, 불안정 협심증, 맥관염, 혈관협착, 가와사키병, 거대세포 동맥염, 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 골다공증, 알레르기, 당뇨, 당뇨성 신장병, 신염, 신장염, 쇼그렌 증후군, 크론씨 병, 자가 면역 췌장염, 치주질환, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 만성 골반 염증 질환, 자궁내막염, 비염, 종양전이, 이식 거부 및 만성 전립선염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환인 조성물.
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