KR20100005216A - 양전자 방출 단층촬영용 바이오마커를 위한 미세유체 방사합성 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신속하고 효율적이고 컴팩트한 방식으로, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의한, 영상화를 위한 방사성 화합물을 완전 자동 합성을 수행하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 다양한 구체예는 표적수(target water)를 출발물질로 하여 통상적인 화학 시스템 보다 짧은 시간내에 정제된 PET 방사성트레이서를 생성시키며 반응기를 통해 가스 흐름이 제한없이 이루어지는 미세유체 장치상에서의 전체 방사합성 사이클의 자동화된 독립형 핸즈프리(hands-free) 동작을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 가지 일면은 반응 챔버, 이러한 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 흐름 채널, 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 벤트(vent), 및 반응 챔버 안팎으로의 흐름 제어를 수행하기 위한 하나 이상의 일체화된 밸브를 포함하는, 방사성표지된 화합물의 방사합성을 위한 미세유체 칩에 관한 것이다.

Description

양전자 방출 단층촬영용 바이오마커를 위한 미세유체 방사합성 시스템{MICROFLUIDIC RADIOSYNTHESIS SYSTEM FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY BIOMARKERS}

관련 출원

본원은 2007년 4월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 60/923,086, 2007년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 60/923,407, 2007년 8월 23일에 출원된 미국 정규 출원 번호 11/895,636 및 2008년 1월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 61/010,822을 우선권으로 주장하며, 이들 출원 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 전반적으로 미세유체(microfluidic) 장치 및 관련 기술, 및 이러한 장치를 사용하는 화학 공정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 신속하고 효율적이고 컴팩트(compact)한 방식으로, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의한, 영상화를 위한 방사성 화합물을 완전 자동 합성하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 구체예는 방사성약제(radiopharmaceutical), 예를 들어 PET용 프로브의 다단계 화학 합성을 위한 자동 독립형 미세유체 기기 및 이러한 시스템을 사용하는 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

본 부문은 청구의 범위에 기술된 본 발명에 대한 배경 또는 정황을 제공하도록 의도된다. 여기에 기재된 설명은 추구될 수 있는 개념을 포함할 수 있으며 반드시 이미 착상되었거나 추구된 바 있는 개념인 것은 아니다. 따라서, 여기에 달리 언급되지 않는 한, 본 부문에 설명되는 사항은 본원의 상세한 설명과 청구의 범위에 대한 종래 기술이 아니고, 본 부문에 포함됨에 의해 종래 기술로 인정되는 것이 아니다.

양전자 방출 단층촬영(PET)은 질병의 검출을 위해 점점 더 사용되고 있는 분자 영상화 기술이다. PET 영상화 시스템은 환자의 조직에서의 양전자-방출 동위원소의 분포를 기반으로 하여 영상을 생성시킨다. 전형적으로 동위원소는 체내에서 용이하게 대사 또는 국재화되거나 체내의 수용체 부위에 화학적으로 결합하는 분자에 공유결합된 양전자-방출 동위원소 (예를 들어, 탄소-11, 질소-13, 산소-15, 또는 플루오르-18)을 포함하는 프로브 분자의 주입에 의해 환자에게 투여된다. PET 프로브의 경우, 양전자 방사체(emitter)의 짧은 반감기로 인해 프로브의 합성, 분석 및 정제가 신속히 완료될 필요가 있다.

대량-부피(large-volume) 합성 모듈이 개발되었고, 이는 다수의 방사성약제 화합물의 제조를 위해 사용되어 왔다. F-18로 방사성표지된 통상적인 약제는 2-데옥시-2-[F-18]-플루오로-D-글루코오스 (¹⁸F-FDG), 3'-데옥시-3'-[F-18]-플루오로티미딘 (¹⁸F-FLT), 9-[4-[F-18] 플루오로-3-(히드록시메틸)부틸]구아닌 (¹⁸F-FHBG), 9-[(3-[F-18]플루오로-1-히드록시-2-프로폭시)메틸]구아닌 (¹⁸F-FHPG), 3-(2'-[F-18]플루오로에틸)스피페론 (¹⁸F-FESP), 4-[F-18]플루오로-N-[2-[1-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-2-피리디닐-벤즈아미드 (¹⁸F-p-MPPF), 2-(1-{6-[(2-[F-18]플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-나프틸}에틸리딘)말로노니트릴 (¹⁸F-FDDNP), 2-[F-18]플루오로-α-메틸티로신, [F-18]플루오로미소니다졸 (¹⁸F-FMISO), 5-[F-18]플루오로-2'-데옥시우리딘 (¹⁸F-FdUrd)을 포함한다. 그 밖의 통상적인 방사성표지된 화합물은 ¹¹C-메티오닌 및 ¹¹C-아세트산을 포함한다. 대량 부피 합성 모듈은 커다란 공간을 차지하고, 화학 공정은 표지된 화합물의 제조를 위해 요망되는 것 보다 긴 반응 시간 사이클을 필요로 한다. 또한, 그러한 모듈은 신규 화합물 및 프로브의 연구 개발을 위해 변경시키기가 어렵다. 일반적으로, 그러한 모듈에서의 반응은 마크로스코픽(macroscopic) 액체 취급을 위해 필요한 시약의 막대한 희석으로 인해 감소된 효율로 일어난다.

[F-18]-표지된 분자 프로브인 2-데옥시-2-[F-18]-플루오로-D-글루코오스 (¹⁸F-FDG)의 합성은 하기 3가지 주요 순차적 합성 공정을 기반으로 한다: (i) 사이클로트론에서 표적수(target water)인 [O-18]H₂O의 충격(bombardment)으로부터 수득되는 묽은 [F-18]플루오라이드 용액 (1 내지 10 ppm)의 농축; 만노오스 트리플레이트(triflate) 전구체의 [F-18]플루오라이드 치환; 및 (iii) 플루오르화된 중간체의 산 가수분해. 현재, [F-18]FDG는 마크로스코픽 상업용 합성기를 사용하여 약 50분의 처리 시간 (또는 사이클 시간)내에 정례적으로 생산된다. 이러한 합성기는 부분적으로 기계적 밸브, 유리-기반(glass-based) 반응 챔버 및 이온-교환 컬럼으로 구성된다. 이러한 유닛(unit)의 물리적 크기는 전형적으로 대략 80 cm x 40 cm x 60 cm 이다. 마크로스코픽 합성기의 설명은 예를 들어 WO 2007/066089, WO 2005/057589, US 2007/0031492 및 US 2004/022696에서 발견될 수 있다.

긴 처리 시간, 마크로스코픽 합성기의 낮은 시약 농도 및 [F-18]플루오르의 짧은 반감기 (t_1/2=109.7분)로 인해, 생성된 프로브의 방사화학적 수율의 상당한 감소가 필연적으로 수반된다. 더욱이, 다수의 시판되는 자동 시스템이 마크로스코픽 합성을 위해 제작되기 때문에, 공정은 대량의 고가의 시약 (예를 들어, 전구체 또는 Kryptofix2.2.2)의 소비를 필요로 하는데, 이는 임상 목적과 연구 목적 둘 모두를 위해 비효율적이고 비경제적이다. 예를 들어, 1명의 환자의 [F-18]FDG PET 영상화를 위해 필요한 방사능은 약 20 mCi이며, 이는 약 240 ng의 FDG에 해당한다. 마우스의 경우와 같은 작은 동물 영상화 적용의 경우, 단지 약 200 μCi 또는 그 미만의 [F-18]FDG가 필요하다. 이는 FLT에 대해서도 동일하다.

따라서, 이러한 소량의 분자 프로브를 처리할 수 있는 보다 작거나 소형화된 시스템을 개발할 필요가 있다. 또한, 화학적 처리를 촉진시켜서 전체 처리 또는 사이클 시간을 감소시킬 수 있고, 화학적 처리 절차를 간소화시킬 수 있고, 동시에 광범위한 프로브, 바이오마커 및 표지된 약물 또는 약물 유사체를 저렴하게 생산하기 위한 탄력성을 제공할 수 있는 시스템이 필요하다.

미세유체 장치는 마크로스코픽 반응기에 비해 감소된 시약 소비, 높은 시약 농도, 높은 표면 대 부피 비, 및 물질 및 열 전달에 대한 개선된 제어와 같은 다양한 이점을 제공할 수 있다 (참조: K. Jahnisch, V. Hessel, H. Lowe, M. Baerns, Angew. Chem. 2004, 116: 410-451; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 45:406-446; P. Watts, S. J. Haswell, Chem. Soc. Rev. 2005, 54:235-246; 및 G. Jas, A. Kirschning, Chem. Eur. J. 2003, 9:5708-5723).

발명의 요약

본 발명은 전반적으로 미세유체 장치 및 관련 기술, 및 이러한 장치를 사용하는 화학 공정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 구체예는 신속하고 효율적이고 컴팩트한 방식으로, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의한, 영상화를 위한 방사성 화합물을 완전 자동 합성하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 다양한 구체예는 표적수로 출발하여 통상적인 화학 시스템 보다 짧은 시간내에 정제된 PET 방사성트레이서(radiotracer)를 생성시키고 현저히 높은 반응 수율을 나타내고 현저히 적은 양의 전구체를 필요로 하며 반응기를 통해 가스 흐름이 무제한적으로 이루어지는 미세유체 장치상에서의 전체 방사합성 사이클의 자동 독립형 핸즈프리(hands-free) 동작을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 가지 일면은 반응 챔버, 이러한 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 흐름 채널, 상기 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 벤트(vent), 및 반응 챔버 안팎으로의 흐름 제어를 수행하기 위한 하나 이상의 일체형 밸브를 포함하는, 방사성표지된 화합물의 방사합성을 위한 미세유체 칩에 관한 것이다. "장치", "기구" 및 "기기"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 청구의 범위에 기재된 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

한 가지 구체예에서, 반응 챔버는, 함께 프레스-피팅된(press-fitted) 칩의 반응기 섹션과 리드(lid) 섹션내에 위치한다. 또 다른 구체예에서, 리드의 일부 또는 전부는 투명하다. 또 다른 구체예에서, 리드는 프레임내의 유리 윈도우(glass window)로 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 칩은 모놀리식(monolithic)이고, 반응 챔버는 칩내에서 완전히 감싸여 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 칩은 반응 챔버로의 생성물의 전달을 수행하도록 구성된 인터페이스(interface)를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 인터페이스는 칩의 반응기 섹션에 연결되어 있다. 또 다른 구체예는 반응 챔버의 바닥이 만곡된(curved) 섹션을 포함하는 것을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 칩은 육각형 모양을 갖는다.

또 다른 구체예에 따르면, 칩은 상기 반응 챔버를 가열하기 위한 히터를 추가로 포함한다. 한 가지 구체예에 따르면, 히터는 가열 엘리먼트(element), 저항 히터, 라디에이터(radiator) 히터, 마이크로파 히터, 및 열을 반응 챔버로 원격 전달하기 위한 레이저 장치 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 히터는 칩의 기부(base)에 있는 개구(opening)를 통해 칩에 커플링되어(coupled) 있다. 한 가지 구체예에서는 공기 갭(air gap)이 히터와 개구의 측벽(sidewall)을 분리시키고, 또 다른 구체예에서는 250 마이크론 섹션에 의해 히터가 반응 챔버와 분리된다. 한 가지 구체예에서, 상기 섹션은 도핑된(doped) DCPD 물질을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 밸브는 공압식 액츄에이터(pneumatic actuator)에 의해 제어된다. 다른 구체예에서, 밸브는 솔레노이드(solenoid)에 의해 제어된다. 또 다른 구체예에서, 밸브는 하나 이상의 리지(ridge)에 의해 분리되는 하나 이상의 얇은 섹션을 갖는 2중 포트 플런저(dual port plunger)를 포함한다. 다른 구체예에서, 밸브는 얇은 금속 부분, 팁(tip), 및 반응 챔버로부터의 가스 유출을 방지하도록 구성된 하나 이상의 o-링(ring)을 갖는 `를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 칩은 하나 이상의 챔버를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 칩은 이러한 칩상으로 일체화된 이온 교환 컬럼을 포함한다. 한 가지 구체예에서 칩은 이러한 칩내로 일체화된 HPLC를 포함하고, 다른 구체예에서 칩은 이러한 칩의 인터페이스 섹션내로 일체화된 HPLC를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 칩은 배기가스(exhaust)의 제거를 위한 하나 이상의 내부 필터를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면 반응 챔버는 원통형 모양 및 60 마이크로리터의 부피를 갖고, 다른 구체예에서 칩은 배관 연장부(plumbing extension)가 없는 폐쇄된 시스템으로서 구성된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 칩은 유체와 가스의 전달 및 분리 네트워크와 소통하도록 추가로 구성된다. 한 가지 구체예에서, 하나 이상의 시린지(syringe)가 유체 또는 가스 중 하나 이상을 칩으로 전달하기 위해 사용된다. 한 가지 구체예에서, 시린지는 액체를 칩에 효율적으로 전달하기 위해 액체 함유물을 갖는 하나 이상의 바이알(vial) 아래에 위치한다. 또 다른 구체예에서, 시린지는 가스를 칩에 전달하기 위해 사용된다. 다른 구체예에서, 네트워크는 사전-충전된(pre-filled) 개개의 바이알 및 사전-패키징된(pre-packaged) 카트리지 중 하나 이상과 함께 동작하도록 구성된다. 한 가지 구체예에서, 카트리지는 칩에 의한 1회 사용을 위해 충분한 사전-측정된(pre-measured) 양의 시약을 함유한다. 다른 구체예에서, 액체의 제어된 전달은 폐쇄된 벤트에 대해 압력을 점진적으로 증가시킴으로써 수행된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 용매 증발 및 증기 제거는 반응 챔버내부의 용액상으로 가스를 흘려보냄으로써 수행된다. 한 가지 구체예에서, 가스는 질소이다. 다른 구체예에 따르면, 반응 챔버의 함유물의 과열(superheating)은 벤트를 폐쇄시키고 반응 챔버를 히터로 가열함으로써 수행된다. 또 다른 구체예는 열을 가하기 전에 반응 챔버를 가압하는 것을 포함한다. 다른 구체예에 따르면, 칩은 일체형 용매 제거 모듈을 추가로 포함한다.

본 발명의 또 다른 일면은 방사성표지된 화합물의 자동 방사합성을 위한 이동식(portable) 장치에 관한 것이며, 이러한 장치는 미세유체 칩, 이러한 칩과 유체 소통하는 하나 이상의 시약을 포함하는 시약 공급원, 가스와 유체의 전달 및 분리 네트워크, 이러한 네트워크의 동작을 제어하도록 구성된 컨트롤러, 및 상기 장치의 방사선에 위험한(radiation critical) 하나 이상의 부품을 차폐하기 위한 국재화된(localized) 방사선 차폐물을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 상기 장치는 미세유체 칩내의 반응 챔버를 모니터링하기 위한 카메라를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 상기 장치는 카메라로부터 수용된 정보에 따라 하나 이상의 단계의 완료를 인식하도록 구성된 머신 비전 시스템(Machine Vision system)을 추가로 포함한다. 한 가지 구체예에서, 두 번째 단계는 첫 번째 단계의 완료 즉시 개시된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 장치는 뱃치(batch) 모드로 동작하도록 구성된다. 한 가지 구체예에서, 상기 장치는 플로우-쓰루(flow-through mode) 모드로 동작하도록 구성되고, 다른 구체예에서 상기 장치는 하이브리드 뱃치-플로우 쓰루(hybrid batch-flow through) 모드로 동작하도록 구성된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 국재화된 차폐는 이온 교환 컬럼 및 F-18 공급원 중 하나 이상에 대해 수행된다. 또 다른 구체예에서, 컨트롤러는 프로그래머블 로직 컨트롤러(programmable logic controller) 및 사용자 인터페이스를 포함한다. 한 가지 구체예에서, 사용자 인터페이스는 상기 장치의 수동 및 자동 동작 중 하나 이상을 수행하도록 구성된다.

또 다른 구체예에 따르면, 상기 장치는 배기가스의 제거를 위한 하나 이상의 내부 필터를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 국재화된 차폐는 사용자에 의해 수행되는 다수의 합성 작업에서 사용자가 방사선에 노출되지 않게 한다. 한 가지 구체예에서 모든 로딩된 시약은 제로-웨이스트(zero-waste) 시스템에 따라 소비되고, 다른 구체예에서 상기 장치는 이온 교환 컬럼으로부터의 [f-18]플루오라이드의 효율적인 용리를 제공하도록 추가로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 상기 장치는 시약의 자체 계량(self-metering)을 추가로 포함하고, 또 다른 구체예에서 상기 장치는 완전 자동 동작을 위해 추가로 구성된다.

본 발명의 다른 일면은 하나 이상의 시약을 미세유체 칩내로 도입하고; 시약(들)을 처리하여 방사성표지된 화합물을 생성시키고; 방사성표지된 화합물을 수집하는 것을 포함하는, 방사성표지된 화합물의 방사합성 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 칩은 반응 챔버, 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 흐름 채널, 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 벤트, 및 반응 챔버 안팎으로의 흐름 제어를 수행하기 위한 하나 이상의 일체형 밸브를 포함한다.

본 발명의 다른 일면은 컴퓨터 판독가능한 매체상에 구현된 프로그램 코드를 포함하는데, 이러한 프로그램 코드는 컨트롤러로 하여금 미세유체 칩을 사용하는 방사성표지된 화합물의 방사합성 방법을 실행하게 하기 위한 명령어(instruction)를 포함하며, 상기 방법은 하나 이상의 시약을 반응 챔버내로 도입시키고, 소정의 알고리듬에 반응하여 시약(들)을 처리하여 방사성표지된 화합물을 생성시키도록 합성 시스템을 동작시키고, 방사성표지된 화합물을 수집하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 사이클로트론으로부터 수용된 방사성핵종으로 출발하여 주입가능한 제형 중의 정제된 생성물로 종결되는 전체 공정은 사용자 개입없이 자동적으로 수행된다.

또한, 본 발명의 다양한 구체예에 따른 방법 및 장치는 하기 추가의 특징 및 이점을 제공할 수 있다:

· 장치는 사용자를 방사선에 노출시키지 않고 다수의 작업을 수행할 수 있음 (다양한 생성물의 합성을 포함함);

· 로딩된 시약의 100%를 사용하는 "제로-웨이스트" 미세유체 시스템;

· 용매가 미세유체 장치에서 진공을 가하지 않고 이의 비점 아래에서 증발될 수 있음;

· 반응이 사용된 용매의 비점의 2배가 되는 (또는 비점을 100℃가 넘게 초과하는) 온도로 가열되는 용액중에서 수행될 수 있음;

· 장치는 별도의 리드 및 반응기 섹션이 없는 모놀리식 칩을 포함할 수 있임;

· 장치는 핀(pin)의 포트(port)로 프레스-피팅되고 이어서 튜빙(tubing)에 연결되는 핀을 갖는 인터페이스 층(interface layer)없이 사용될 수 있음;

· 장치는 이온 교환 컬럼으로부터의 [F-18]플루오라이드의 초효율적(ultra-efficient) 분획 용리를 가능하게 함;

· 반응 챔버 바닥은 열전도도가 높은 임의의 물질 및 비활성 표면을 포함할 수 있음;

· 칩은 시약의 자체-계량을 가능하게 함 (예를 들어, 표면 장력에 의해);

· 칩은 시약이 고체 지지체상에 존재할 수 있게 함 (용액이 들어가고 배출되는 동안 반응기내에 남아있을 수 있는 비드(bead)를 반응기내에 배치함으로써);

· 시약의 분별(fractionation)을 가능하게 하는 2중 시린지 시스템 (예를 들어, 하나의 시린지는 시약을 함유하고 또 다른 시린지는 가스를 함유함);

· 사용자와 일렉트로닉스(electronics)를 동시에 보호하는 국재화된 차폐;

· 칩으로부터의 HPLC 컬럼의 직접적 로딩;

· 자동 생성물 인식 및 분리;

· 테이블탑(tabletop) 동작 - 퓸 후드(fume hood)와 같은 배기가스 취급이 없음;

· 자동 유기 용매 제거 시스템; 및

· 전체 공정 (표적수 중의 F-18로부터 환자내로의 주입을 위해 제형화되는 정제된 생성물까지)이 한 번의 명령(command)으로 자동적으로 수행될 수 있음.

본 발명의 다양한 구체예의 이러한 제반 이점 및 특징과 함께 그러한 구체예의 구성 및 동작 방식은 첨부된 도면을 참조로 하여 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

도면의 간단한 설명

본 발명의 구체예는 첨부된 도면을 참조로 하여 설명된다.

도 1은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체 칩의 횡단면을 도시한다.

도 2는 본 발명의 구체예에 따른 어셈블링된 예시적 미세유체 칩을 상이한 각도에서 바라본 도면을 도시한다.

도 3은 본 발명의 구체예에 따른 [F-18]-FDG 합성을 위한 예시적 단계를 도시한다.

도 4는 본 발명의 구체예에 따른 원격 액츄에이터를 갖는 예시적 미세유체 칩을 도시한다.

도 5는 본 발명의 예시적 구체예에 따른 미세유체 기기를 위한 유체 및 가스 네트워크를 도시한다.

도 6은 본 발명의 구체예에 따른 솔레노이드를 갖는 미세유체 칩을 도시한다.

도 7은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체학(microfluidics)-기반 기기를 도시한다.

도 8은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체학-기반 기기를 도시한다.

도 9는 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체학-기반 기기를 도시한다.

도 10은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체학-기반 기기를 도시한다.

도 11은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 미세유체학-기반 기기를 위한 사용자 인터페이스를 도시한다.

도 12는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 미세유체학-기반 기기를 위한 사용자 인터페이스를 도시한다.

도 13은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 미세유체학-기반 기기를 위한 사용자 인터페이스를 도시한다.

도 14는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 미세유체학-기반 기기를 위한 유체 및 가스 네트워크를 도시한다.

도 15는 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체 칩의 리드(lid) 섹션을 도시한다.

도 16은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체 칩의 반응기 섹션을 도시한다.

도 17은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체 칩의 인터페이스 섹션을 도시한다.

도 18은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 미세유체 칩과 인터페이스가 결합된 어셈블리를 도시한다.

도 19는 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 플런저 밸브 동작을 도시한다.

도 20은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 플런저 밸브를 도시한다.

도 21은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 벤트 밸브를 도시한다.

도 22는 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 미세유체 칩의 리드 섹션을 도시한다.

도 23은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 생성물 전달 및 정제 시스템 다이어그램을 도시한다.

도 24는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 검출 및 분리 시스템 다이어그램을 도시한다.

도 25는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 검출 및 분리 장치 다이어그램을 도시한다.

도 26은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 용매 제거 다이어그램을 도시한다.

도 27은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 용매 제거 다이어그램을 도시한다.

도 28은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 바이알 픽스처(vial fixture)를 도시한다.

특정 구체예의 상세한 설명

하기에서는 제한이 아닌 설명을 목적으로 본 발명의 완전히 이해를 제공하기 위해 상세한 설명이 제시된다. 그러나, 본 발명이 이러한 상세한 설명으로부터 벗어나는 다른 구체예에서 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

2007년 8월 23일에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 11/895,636 (발명의 명칭: "System for Purification and Analysis of Radiochemical Products Yielded by Micro fluidic Synthesis Devices")은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일반적으로, 방사성약제를 합성하기 위한 통상적인 자동 합성기은 비효율적이고, 지금까지 확인된 효율적인 미세유체 반응기는 수동 동작을 필요로 한다. 본 발명의 다양한 구체예는 미세유체 반응기의 자동 동작을 가능하게 한다. 종래의 미세유체 반응기는 항상 오퍼레이터(operator) 주의를 필요로 하는 다양한 기계식, 공압식 또는 매우 간단한 전자식 제어에 의해 고정식의 납으로 된(leaded) 핫 셀(hot cell) 내부에서 동작되었고, 결과적으로 이러한 반응기는 현저한 가변성을 나타낸다. 본 발명의 한 가지 일면에 의해 가능해진 자동화는 미세유체 장치를 자율적이고 이동가능하게 되도록 한다. 한 가지 일면에서, 본 발명의 미세유체 시스템은 의료 인력에 의해 임상 또는 R&D 환경에서 사용될 수 있고, 엔지니어 또는 전문적으로 훈련된 오퍼레이터가 상시 존재할 필요가 없게 한다. 또한, 본 발명의 구체예에 따른 미세유체 시스템은 합성의 다양한 단계가 제어되며 추적될 수 있는 방식으로 일어날 수 있게 한다. 본 발명의 또 다른 일면에서, 보다 정밀하게 시약을 전달하고 계량하기 위해 시린지 드라이버(driver)가 사용될 수 있다. 일반적으로, 용매 증발과 같은 단계 완료를 모니터링하기 위해 센서가 사용될 수 있다. 이러한 배열은 보다 신속하고 더욱 고장시 안전한(fail-safe) 기기를 생성시킬 수 있다.

특히, 본 발명의 구체예는 양전자 방출 단층촬영용 바이오마커 또는 방사성표지된 약제의 완전 자동 합성을 위한 미세유체 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 구체예와 관련된 이점 중 일부는 예를 들어 시약 사용 감소 (이에 따른 화학 제품의 비용이 감소됨), 반응 효율 및 수율을 상승시키는 F-18과 같은 방사성표지의 농도 증가; 및 화합물을 온 디맨드(on demand) 그리고 탄력적인 방식으로 합성하는 능력을 포함한다. 본 발명의 다양한 구체예의 다른 이점은 작업과 작업 사이에 사용자가 방사선에 노출(이는 통상적인 시스템에서는 필연적임)됨이 없이 순차적으로 다수의 생성물을 합성하는 능력, 및 고압 반응 (예를 들어, 수 백 psi를 사용함)을 수행하는 능력을 포함한다.

본원에 기재된 시스템은 추가의 시약 모듈, 폐기물 모듈 및 합성 모듈을 부가하여 이러한 시스템이 하나의 작업에서 그 다음 작업으로 진행하며 또는 동시에 다양한 바이오마커를 위해 사용될 수 있게 하는 메커니즘을 함유할 수 있다. 다양한 바이오마커 합성이 동일한 단계수를 포함하는 경우, 기기는 하드웨어 변경없이 재사용될 수 있거나 1회 작업을 위해 시약 및/또는 용매가 사전-로딩되는 1회-사용(single-use) 카트리지를 이용하여 재사용될 수 있다. 이러한 용이한 사용은 수 명의 환자가 같은 날에 다양한 바이오마커에 의해 수행되는 다양한 스캔을 필요로 하는 경우와 같은 바이오마커의 온-디맨드(on-demand) 합성이 필요한 연구 환경 또는 특수한 임상 상황에서 놀랄만한 탄력성을 가능하게 한다.

한 가지 일면에서, 본 발명은 사용이 용이하고 탄력적인 자동 기기를 제공한다. 그러므로, 이러한 시스템은 비전문가로 하여금 바이오마커 개발, 합성-최적화 및 시험을 위해 다양한 PET 바이오마커를 온 디맨드 방식으로 합성할 수 있게 한다. 또 다른 일면에서, 본 발명은 현재 가능한 것 보다 사이클로트론으로부터 더 떨어져서 병원에 배치될 수 있는 기기를 제공한다. 본원에 기재된 장치는 집중된(centralized) (그리고 아마도 멀리 떨어져 있는) 합성 시설로부터의 전달을 필요로 하는 통상적인 시스템과 관련된 붕괴되는(decayed) 생성물과 대조적으로 새로운 생성물의 온 디맨드 방식으로 합성할 수 있게 한다. 이러한 유형의 온-사이트(on-site) 기기는 추가의 클리닉(clinic), 환자 및 연구 실험실에 대한 PET 스캐닝의 접근성을 크게 확대시키고, 지역 라디오-파마시(radio-pharmacy)로부터 이용가능한 것을 넘어서는 요망되는 바이오마커 (높은 비활성(specific activity)을 지님)를 수득하는 데에 있어서 추가의 탄력성을 제공한다.

본원에 기재된 방법, 시스템 및 장치의 이해를 용이하게 하기 위해, 다음과 같은 유기 합성, 엔지니어링 및 약학 분야에 사용되는 용어 및 정의 목록을 제공한다.

"미세유체 장치" 또는 "미세유체 칩" 또는 "합성 칩" 또는 "칩"은 미세채널을 포함하는 기판내로 소량의 액체 (예를 들어, 마이크로리터 또는 나노리터)를 조작하고 전달할 수 있게 하는 유닛 또는 장치이다. 상기 장치는 시약 및 용매를 포함하는 액체가 기계식 또는 비기계식 펌프를 사용하여 미세 채널 및 반응 챔버내에서 전달되거나 이송되게 하기 위해 상기 액체의 조작을 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 당 분야에 공지된 미세-전자기계 제조 방법을 이용하여 제작될 수 있다. 또한, 상기 장치는 컴퓨터 수치 제어(computer numerical control, CNC) 기술을 이용하여 기계화(machined)될 수 있다. 상기 장치를 형성하기 위한 기판의 예는 유리, 석영 또는 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 PMMA (폴리메틸메타크릴레이트), PC (폴리카르보네이트), PDMS (폴리디메틸실록산), DCPD (폴리디시클로펜타디엔), PEEK 등을 포함할 수 있다. 이러한 장치는 컬럼, 펌프, 믹서, 밸브 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 미세유체 채널 또는 튜브 (때때로 미세-채널 또는 모세관으로 일컬어짐)는 하나 이상의 횡단면 치수 (예를 들어, 높이, 폭, 깊이, 직경)을 지니며, 이는 제한이 아닌 예로서 1,000 μm 내지 10 μm일 수 있다. 미세채널은 극히 적은 부피의 액체, 예를 들어 대략 nL 내지 μL를 조작하는 것을 가능하게 한다. 또한, 미세 반응기는 하나 이상의 미세채널과 유체 소통하는 하나 이상의 저장소(reservoir)를 포함할 수 있는데, 각각의 저장소는 예를 들어 약 5 내지 약 1,000 μL의 부피를 갖는다.

"반응 챔버" (때때로 "반응기" 또는 "미세-반응기"로 일컬어짐)는 반응이 일어날 수 있는 미세유체 칩 (예를 들어 본원에 기재되거나 예를 들어 미국 출원 일련 번호 11/514,396, 미국 출원 일련 번호 11/540,344, 또는 미국 출원 일련 번호 11/701,917에 기재된 칩이며, 상기 미국 출원 각각은 본원에 전문이 참조로 포함되어 있음)상의 피처(feature)를 지칭한다. 반응 챔버는 예를 들어 원통형 모양일 수 있다. 반응 챔버는, 시약 및/또는 용매를 전달하거나 생성물 분리 (예를 들어, 온-칩(on-chip) 밸브 또는 등가의 장치에 의해 제어됨)를 위해 설계된, 이러한 챔버에 연결된 하나 이상의 미세-채널을 갖는다. 제한이 아닌 예로서, 반응 챔버는 약 0.5 내지 10 또는 이를 초과하는 직경 대 높이 비를 지닐 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 반응기 높이는 약 25 마이크로미터 내지 약 20,000 마이크로미터일 수 있다.

"컬럼"은 반응물 또는 생성물을 분리하거나, 정제하거나 농축시키기 위해 사용될 수 있는 장치를 의미한다. 이러한 컬럼은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 비제한적으로 이온 교환 및 친화성 크로마토그래피 컬럼을 포함한다.

"흐름 채널" 또는 "채널"은 유체, 용액 또는 가스가 흘러 지나갈 수 있는 미세유체 채널을 의미한다. 제한이 아닌 예로서, 이러한 채널은 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 횡단면을 지닐 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 구체예의 흐름 채널은 약 0.05 마이크론 내지 약 1,000 마이크론의 횡단면 치수를 또한 지닐 수 있다. 흐름 채널의 특정 모양 및 크기는 요망되는 처리량을 포함하는 반응 공정을 위해 필요한 특정 적용에 좌우되고, 요망되는 적용에 따라 구성되고 크기조정될 수 있다.

"표적수"는 사이클로트론과 같은 입자 가속기에서의 고-에너지(high-energy) 양성자에 의한 충격 후의 [¹⁸O] H₂O 이다. 이는 [¹⁸F]플루오라이드를 함유한다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 표적수의 제조는 본원에 기재된 시스템과는 별도로 고려된다. 본 발명의 한 가지 구체예에서 표적수는 카트리지로부터 시스템에 공급되고, 또 다른 구체예에서는 사전-충전된 개별 바이알로부터 시스템에 공급된다.

미세유체 "밸브" (또는 "미세-밸브")는 흐름 채널 간의 흐름, 용매 또는 시약 저장소, 반응 챔버, 컬럼, 매니폴드, 온도 제어 엘리먼트 및 장치 등을 포함하는 미세유체 장치의 다양한 구성요소들 중에서 유체, 가스 또는 용액 흐름을 제어하거나 조절하기 위해 제어되거나 작동될 수 있는 장치를 의미한다. 제한이 아닌 예로서, 이러한 밸브는 기계식 (또는 미세기계식 밸브), (압력 활성화된) 엘라스토머 밸브(elastomeric valve), 공압식 밸브, 고체-상태 밸브 등을 포함할 수 있다. 이러한 밸브의 예 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌 ["The New Generation of Microvalves" Analytical Chemistry. Felton, 429-432 (2003)]에서 발견될 수 있다

"방사성 동위원소"라는 용어는 방사성 붕괴를 나타내는 (예를 들어, 양전자를 방출하는) 동위원소를 지칭한다. 이러한 동위원소는 당 분야에서 방사성동위원소 또는 방사성핵종으로서 또한 일컬어진다. 방사성 동위원소는 본원에서 원소의 명칭 또는 기호와 이의 질량 번호의 다양한 통상 사용되는 조합을 사용하여 명명된다 (예를 들어, ¹⁸F, [F-18], 플루오르-18). 예시적인 방사성 동위원소는 1-124, F-18, C-11, N-13, 및 0-15를 포함하며, 이들은 각각 4.2일, 110분, 20분, 10분, 및 2분의 반감기를 지닌다.

FLT 전구체란 용어는 "N-디메톡시트리틸-5'-O-디메톡시트리틸-3'-O-노실-티미딘" ("BOC-BOC-노실"로도 알려져 있음)을 지칭하도록 사용될 수 있고, FMISO는 [F-18]플루오로미소인다졸을 지칭하도록 사용될 수 있고, FHBG는 9-[4-[18F]플루오로-3-(히드록시메틸)부틸]구아닌을 지칭하도록 사용될 수 있다.

"반응성 전구체" 또는 "전구체"는, 전형적으로 친핵성 치환, 친전자성 치환 또는 이온 교환에 의해, 방사성 동위원소와 반응하여 방사성약제를 형성하는 유기 또는 무기 비방사성(non-radioactive) 분자를 지칭한다. 반응성 전구체의 화학적 성질은 연구하려는 생리적 작용에 좌우된다. 전형적으로, 반응성 전구체는 뇌를 포함하는 체내의 표적 부위를 선택적으로 표적화하는 방사성표지된 화합물을 생성시키기 위해 사용되며, 이는 상기 화합물이 피검체내의 표적 부위와 반응성일 수 있고 필요에 따라 혈뇌 장벽을 가로질러 수송될 수 있음을 의미한다. 예시적인 유기 반응성 전구체는 당(sugar), 아미노산, 단백질, 누클레오시드, 누클레오티드, 작은 분자 약제, 및 이의 유도체를 포함한다. ¹⁸F-FDG의 제조에 사용되는 한 가지 통상적인 전구체는 1,3,4,6-테트라-아세틸-2-0-트리플루오로메탄설포닐-β-D-만노피라노오스이다.

"반응기 온도"란 어구는 반응 챔버내에서 관찰, 측정 및/또는 유지되는 온도를 지칭한다.

"반응 시간"은 다음 단계가 일어나기 전에 반응이 진행되는 데에 허용되는 시간을 지칭한다.

"시약 압력" 또는 "용매 압력"이란 어구는, 예를 들어 반응 챔버로 이동하는 도중에, 시약 또는 용매를 흐름 채널내로 유도시키는 시약 또는 용매 바이알에 가해진 가스 (통상적으로 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 가스)의 압력을 지칭한다.

"시약 충전 시간" 또는 "용매 충전 시간"이란 어구는 추가의 시약 또는 용매가 반응 챔버내로 전달되는 것을 억제하도록 온-칩 밸브가 폐쇄되기 전에 시약 또는 용매가 미세유체 칩에 들어가는 데에 허용되는 시간을 지칭한다.

"증발"이란 용어는 용매의 상태가 액체에서 가스로 변화하는 것을 지칭하며, 통상적으로 이러한 변화에 이어 그러한 가스가 반응기로부터 제거된다. 가스를 제거하는 한 가지 방법은 진공을 가함으로써 수행된다. 본원에 기재된 합성 경로 동안 아세토니트릴 및 물과 같은 다양한 용매가 증발된다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 아세토니트릴 및 물과 같은 각각의 용매는 상이한 증발 시간 및/또는 온도를 지닐 수 있다. 또 다른 구체예에서, 증발은 반응 챔버를 가열하며 반응 혼합물상으로 비활성 가스를 흘려보내어 반응 챔버로부터 증기의 제거를 수행함으로써 일어난다.

"용리"란 용어는 특정 위치로부터의 화합물의 분리를 지칭한다. 이온 교환 컬럼으로부터의 [F-18] 플루오라이드의 용리는 컬럼으로부터 반응 챔버로의 용리 용액에 의한 [F-18] 플루오라이드의 이송을 지칭한다. 반응 챔버로부터의 생성물의 용리는, 예를 들어 반응 챔버를 일정 부피의 용매, 예를 들어 물로 플러싱(flushing)시킴에 의한 반응 챔버로부터 오프-칩(off-chip) 생성물 바이알로 (또는 정제 시스템내로)의 생성물의 이송을 지칭한다.

시스템내의 일정한 지점에 가해진 진공 (또는 가스 압력)과 관련된 "오프/온(off/on) 시간"은 진공 (또는 가스 압력)이 턴온(turned on)되거나 턴오프(turned off)되는 방사합성 동작의 시점을 지칭한다.

"질소 압력" 또는 "아르곤 압력"을 포함하는 "비활성 가스 압력"은 소정의 조절기를 지나 허용되는 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 가스의 압력을 지칭한다.

"내부 필터"란 어구는 챠콜(charcoal)과 같은 흡수 물질로 충전되고 2개의 포트를 포함하는 바이알, 시린지 또는 또 다른 용기를 지칭한다. 미세유체 칩으로부터의 배기가스가 이러한 필터를 통과한 경우, 방사성 및 비방사성 오염물이 일반적으로 포획되어 상기 필터상에 남아있게 된다. 반응 배기가스가 내부 필터를 통과한 후, 정제된 가스가 대기로 방출된다. 적절한 내부 필터를 사용하면 이동식 시스템의 안전한 동작을 위해 추가로 배기가스를 처리할 필요가 없어진다. 한 가지 구체예에서, 본원에 기재된 이동식 시스템을 퓸 후드에서 동작시킬 필요가 없다.

시약 흐름 채널과 관련하여 사용되는 경우 "프라이밍(priming)"이란 용어는 시약 공급원과 반응 챔버를 연결시키는 흐름 채널을 통해 시약을 이송시키는 것을 지칭하는데, 여기서 시약 흐름은 폐쇄된 온-칩 밸브를 통과하고 개방 흐름 채널을 통해 폐기물 리셉터클(receptacle)로 흘러간다. 이러한 방식으로, 시약을 반응 챔버에 첨가하려는 경우, 상응하는 온-칩 밸브가 개방되고 공압식 작동은 시약을 프라이밍된 흐름 채널로부터 반응 챔버내로 이송시키며 최소 지연을 나타낸다. 대안적으로, 흐름 채널이 프라이밍되지 않는 경우, 시약은 시약 공급원으로부터 반응 챔버까지 흐름 채널의 길이를 따라 이동해야 하며, 이로써 합성 칩상의 반응 챔버 및 개방 벤트 채널을 통하는 그러한 경로내의 가스를 대치한다. 이는 시약 또는 용매의 손실을 초래할 수 있는데, 이러한 손실은 흐름 채널을 프라이밍함으로써 방지된다. 유사하게는, 적절한 경우, "프라이밍"이라는 용어는 용매 흐름 채널과 관련하여 사용될 수 있다.

"사전-패키징된 1회용 시약 카트리지"는 본원에 기재된 자동 시스템내로 또는 그러한 시스템상으로 분리가능하고 교환가능하게 피팅되도록 설계된 기구를 지칭한다. 카트리지내에 보유되는 시약(들)은, 카트리지를 본원에 기재된 시스템내로 피팅시킨 후에, 반응 챔버로 이송될 수 있다. 방사성표지된 화합물의 제조를 위해 적절한 경우, 시약 카트리지는 시약 뿐만 아니라 용매도 함유할 수 있다. 또한, 용매는 시약과는 별도로 제공될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본원에 기재된 자동 시스템은 1회용 시약 카트리지를 포함하는 것들을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 단순히 카트리지를 교체함으로써 최소의 교차오염 위험을 나타내며 여러가지 상이한 방사성약제를 제조하기 위한 탄력성을 갖는 자동 시스템에 관한 것이다. 이러한 카트리지를 사용하는 것은 간소화된 셋-업(set-up), 생산 작업들 간의 신속한 변경, 카트리지와 시약의 작업전(pre-run) 자동 진단 검사, 시약 추적가능성, 1회-사용, 탬퍼(tamper) 및 어뷰즈 저항(abuse resistance)을 포함하는 다수의 이점을 지닌다. 시약 카트리지를 대체하는 것은 상이한 방사성약제를 제조하려고 할 때마다 전적으로 신규한 자동 합성 시스템을 설계할 필요가 없게 한다. 본원에 기재된 시스템은 차폐물을 개방하고 사용자를 방사선에 노출시킴이 없이 카트리지 교환을 가능하게 한다.

본원에 기재된 합성 시스템에서 사용하기에 적합한 열공급원은 비제한적으로 저항 가열, 국재화된 그리고 비국재화된 마이크로파 가열 및 펠티에르(Peltier) 장치를 포함한다. 다양한 센서 (예를 들어, 흐름 센서, 액체-가스 인터페이스 센서, 방사능 센서, 압력 센서, 온도 센서 등) 및 그 밖의 기구 부품 (예를 들어, 밸브, 스위치 등)이 시스템내로 일체화되고 공정 제어 및 모니터링을 위해 컴퓨터에 연결될 수 있다.

본원에 기재된 합성 시스템은 미세유체 합성 칩을 포함하며, 이러한 미세유체 합성 칩에서는 요망되는 화학 공정을 수행하도록 예를 들어 시약이 혼합 및 가열되고 용매가 교환된다.

이전 세대 미세유체 칩은 종종 동작이 너무 느려서 (심지어 개념상으로도) 실제 적용에서 실현될 수 없었다. 본 발명의 구체예는 신속한 합성을 가능하게 하는 동시에 반응 수율을 증가시키는데, 이는 수율이 낮은 바이오마커 생산에 결정적 수 있다. 이미 공지된 미세유체 칩은 수동적으로 또는 반수동적으로 동작되어야 했는데, 이에 따라 온-칩 방식과 관련하여 나타나는 이점에도 불구하고 이러한 칩이 실제 적용을 위해서는 비실용적이 되게 한다. 결과적으로, 자동 기기는 과거에 비-미세유체학(non-microfluidics) 방법을 이용하여 사용되었다. 한 가지 일면에서, 본 발명은 뱃치-모드 미세유체 장치를 기반으로 하는 자체-차폐형(self-shielded) 완전 자동 방사합성 기기에 관한 것이다.

본원에 기재된 미세유체 장치는 방사성화학물질 합성을 위해 사용되는 경우 공지된 바이오마커가 높은 속도와 수율로 만들어질 수 있게 한다. 추가로, 이러한 장치는 통상적인 방법에 의해 효율적으로 합성될 수 없는 신규한 바이오마커의 생산을 가능하게 하는데, 예를 들어 느린 반응 및/또는 통상적인 방법에 의해 의미있는 양의 물질을 산출해낼 수 없는 반응을 전형적으로 포함하는 신규한 바이오마커를 개발하는 데에 있어서의 연구 및 개발 노력에서 그러하다. 따라서, 하루에 10 내지 20회 합성 (통상적인 장비에 의한 1 내지 2회와 대비됨)이 수행될 수 있게 하는 기기는 연구자들로 하여금 반응 조건을 신속히 최적화시킬 수 있게 한다.

본 발명의 다양한 구체예는 1회의 기기 작업에서 완전 자동 (예를 들어, 원터치(one touch)) 방식으로 일어나는 완전 자동 방사합성 (예를 들어, 표적수로부터 주입가능한 제형 중의 정제된 생성물까지)을 설명하고 있거나 단계별 제어를 가능하게 한다. 본원에 기재된 다양한 예시적 구체예는 공지된 바이오마커를 자동 모드로 생산하기 위해서 뿐만 아니라 신규한 바이오마커를 단계별 제어 모드로 개발하기 위해서도 사용될 수 있다.

본원에 기재된 시스템은, 특히 통상적인 화학에 비해, 현저한 수율 및 반응 시간 개선을 나타내었다. 한 가지 예시적인 시스템은 비쥬얼 베이직 프로그램 및 PLC (프로그래머블 로직 컨트롤러)를 통해 칩 동작을 자동화한다. 자동 공정은 또한 자동 생성물 분리 성능을 제공한다.

종래의 폐쇄된 미세유체 반응기는 반응 챔버내에 플루오라이드 및 반응 중간체를 함유하기 위해 가스-투과성(gas-permeable) 개스킷에 의존하였다. 이러한 개스킷은 방사성표지 조건을 견뎌내기에 충분히 비활성인 물질로 이루어져야 하는 동시에 현저한 가스 투과성을 나타내어야 한다. 적절한 개스킷이 수득된 경우, 막을 가로지르는 가스 전달에 의존하는 그러한 폐쇄된 장치는 여전히 증발 시간 및 충전 단계가 길다는 문제점이 있다. 한편, 효율적인 방사합성의 요건 중 하나는 종종 속도이다. 일반적으로, 이미 공지된 미세-반응기에서, 반응 그 자체 보다 중간 (취급) 단계가 지연의 주된 원인인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 다양한 구체예에 따르면, 이러한 반응 단계는 시간면에서 최소화되는데, 이는 반응 효율 및 충전 단계가 막을 포함하지 않는 무제한적 가스 경로에 의해 현저히 짧아지기 때문이다.

본원에 기재된 시스템 및 장치는 막을 필요로 함이 없이 시약, 생성물 및 중간체가 유출되지 않게 한다. 또한, 상기 시스템 및 장치는 과열된 반응을 수행하는 능력을 보존한다. 또한, 본 발명의 구체예는 시약 전달 및 용매 증기 제거를 위해 배관된 미세-반응기에 관한 것이다. 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 시약 전달은 엘라스토머 개스킷에 의존하지 않고 종래의 시스템 보다 훨씬 높은 압력을 견뎌낼 수 있는 특수 설계된 밸브를 갖는 채널에 의해 가능해질 수 있다. 본 발명의 예시적인 구체예에 따라 생성된 장치는 수 백 psi에서 성공적으로 동작하는 것으로 밝혀졌다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 증기 제거는 액체의 상부상으로 질소를 흘려보냄으로써 일어난다. 이러한 흐름은 제어된 방식으로 달성될 수 있으며, 이에 따라 증발 속도를 결정하거나 반응 단계 동안 완전한 차단을 가능하게 한다.

따라서, 본 발명의 구체예에 따르면, F-18의 손실이 방지되거나 감소되거나 완화되며, 이 경우 [F-18]FDG와 같은 F-18 표지된 프로브의 생산을 위해 다양한 메커니즘이 사용된다. 또한, 본 발명의 구체예는 생성물의 다양성을 증가시키기 위해 필요한 커패시티(capacity)를 제공한다. 본 발명의 수 가지 구체예에서, 기재된 칩 및 이의 제어 시스템은 비제한적으로 현저한 압력하에서 반응을 수행하는 것, 능동 혼합(active mixing), 시약의 농축, 가열 및 냉각 속도 등을 포함하는 개선된 성능을 나타낸다.

본 발명의 한 가지 구체예는 일체형 이온 교환 컬럼을 포함하는 장치이다. 이온 교환 컬럼을 일체화시키면 이온 교환 컬럼으로부터 칩까지 이동시 F-18 손실을 극복한다. 일반적으로, 컬럼은 칩내에 만들어져 있고 PEEK 또는 다른 비활성 물질 프릿(frit)으로 캡핑된(capped) 배럴(barrel) 내부에 패킹(packing)될 수 있다. 또한, 이러한 컬럼은 칩 유동 어댑터 기부(chip fluidic adapter base)에 배치될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예는 가스 (및 증기) 흐름을 제어하는 온-칩 일체형 밸브를 포함하는 장치이다. 한 가지 변형예에서, 온-칩 밸브는 액체 통과를 제어하며 가스-제어 밸브는 오프-칩(off-chip)이다. 또 다른 변형예에서, 액체-제어 밸브 및 가스-제어 밸브는 둘 모두 온-칩이다. 밸브를 온-칩 형태로 일체화시키면 반응기의 보다 우수한 밀봉(sealing) 뿐만 아니라 보다 우수한 압력 제어를 가능하게 한다. 이는 이어져 있는 오프-칩 벤트 튜빙내로의 용매 및 시약 손실을 또한 방지한다. 따라서, 밸브 플런저가 반응 챔버 바로 앞까지 올 수 있어서, 밸브와 반응 챔버 사이의 채널을 제거하고 이에 따라 배관 연장부가 없는 폐쇄된 시스템을 가능하게 한다. 한 가지 구체예에서, 이러한 밸브는 고압에서 반응을 수행하도록 구성된다. 300 psi에 도달하거나 이를 초과하기 위해 고압 성능을 보장하는 다른 메커니즘이 사용될 수 있다. 또한, 이러한 커패시티는 과열된 반응을 가능하게 하여, 마이크로파 반응기와 유사한 원리에 의해 유도되는 보다 높은 수율 및 반응 속도를 초래한다.

본 발명의 구체예에 따르면, 배관 연장부가 없는 변형된 형태의 반응기가 구성될 수 있는데, 이는 완전히 폐쇄되어 있고, 반응되지 않은 물질 또는 용리되지 않은 생성물이 남아있을 수 있는 임의의 포켓(pocket)없이 정규 동전(regular coin) 또는 다른 모양을 지닌다. 정규 모양을 갖는 것에 더하여, 반응기 표면은 표면적을 최소화하기 위해 매우 매끄럽게 만들어질 수 있다. 또한, 반응 잔류물 또는 수분을 수집할 수 있고 접근이 어려운 반응기의 부분을 감소시키기 위해 코너(corner)와 트렌치(trench)가 제거될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 예를 들어 고압에서 밀봉된 상태로 존재할 수 있는 반응기를 위해, 마이크로파 커패시티가 칩상으로 통합된다. 마이크로파를 반응기에 집중시키는 것은 당업자에게 알려진 바와 같이 매우 신속한 반응을 초래할 수 있다. 또한, 또 다른 변형예는 빌트-인(built-in) 음향(sonic) 장비를 칩상으로 통합시킴으로써 시약의 신속한 혼합에 의해 반응을 촉진시킨다. 또 다른 변형예에서, 반응 챔버내에서의 혼합을 촉진시키기 위해 표면 음파(acoustic wave)가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 액체를 흡인하여 이를 제트(jet)의 형태로 다시 반응 챔버내로 방출시킬 수 있는 모세관 채널이 시약들을 혼합하기 위해 사용된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 신속-반응성(fast-responding) 온도 제어 시스템을 사용하여 가열 및 냉각 속도의 개선을 제공한다. 한 가지 일면에서, 가열 엘리먼트는 온-칩 형태로 일체화된다. 또 다른 접근법(approach)은 온도가 오프-칩 형태로 제어되거나 칩의 또 다른 부분에서 온도가 제어되는 열전달 "냉각제(coolant)"-유사 유체를 운반하는 반응기에 매우 근접해 있는 일체형 라디에이터이다. 일반적으로, 가열 블록(heating block)이 온도면에서 평형을 이루는 데에는 얼마간의 시간 (예를 들어, 1분 또는 그 초과)이 소요될 수 있고, 1 mm의 물질에 의해 블록과 분리된 반응기가 동일한 온도에 도달하는 데에는 보다 긴 시간이 소요될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 외부에 배치되지만 반응기에 집중되는 레이저에 의해 원격 가열이 또한 달성될 수 있다. 또한, 반응기 바닥 두께는 보다 신속하고 더욱 효율적인 열전달을 가능하게 하도록, 예를 들어 250 μm로, 감소될 수 있다.

본원에 기재된 가열 및 냉각 속도 증가를 위해, 순수한 DCPD (폴리디시클로펜타디엔) 보다 열전도도가 우수한 칩 물질이 사용될 수 있다. 이러한 물질은 예를 들어 다른 물질로 도핑된 DCPD를 포함한다. 가열/냉각 속도 증가를 처리하기 위한 또 다른 접근법은 반응기를 칩의 나머지 부분으로부터 단열시키는 것을 포함한다. 이러한 경우, 가열 및 냉각은 히트 싱크(heat sink)로서 작용하는 장치의 질량에 의해 느려지지 않는다.

한 가지 구체예에서, 칩을 위한 물질은 유리이다. 또한, 석영 또는 규소와 같은 유사한 물질이 사용될 수 있다. 다른 적절한 물질은 당업자에 의해 확인될 수 있다. 유사하게는, 적절한 제조 방법이 이러한 물질의 사용을 기반으로 하여 통합되어야 한다. 또 다른 구체예에서, 칩은 본원에 기재된 바와 같이 시약을 온-칩 형태로 사전-패키징하는 성능을 포함하며, 이는 1회-사용 구성을 제공한다. 1회-사용 구성에서, 기기는 임의의 액체 취급을 수행할 수 없는데, 이는 시약의 낭비를 방지한다. 온-칩 시약은 막을 통해 이동하거나 진공에 의해 반응기내로 끌려들어갈 수 있다. 한 가지 시스템에서, 칩을 기기내로 삽입시키기 전에, 칩의 모든 밸브가 폐쇄되어 시약을 이의 개개의 저장소내에 보유한다.

또 다른 구체예에서, HPLC 컬럼/시스템은 칩 또는 유동 기부 어댑터(fluidic base adapter)의 일부로 만들어진다. 이러한 정제 시스템이 유동 기부 어댑터의 일부인 경우, 컬럼은 다회-사용 부품일 수 있다. 본원에 기재된 다양한 접근법을 통합시키면 F-18 손실을 무시할 만한 값으로 감소시킬 수 있다.

본원에 기재된 또 다른 변형예에서, 반응기는 플로우-쓰루 반응기이다. 플로우-쓰루 반응기는 튜빙 또는 기다란 꾸불꾸불한(serpentine) 인-칩(in-chip) 채널을 기반으로 하는 통상적인 유형, 또는 완전히 상이한 구조를 포함한다. 이러한 가능성은 비제한적으로 문헌 [Gillies, et. al. "Microfluidic technology for PET radiochemistry" Applied Radiation and Isotopes (2006) 64:333-336] 및 문헌 [Gillies et al. "Microfluidic reactor for the radiosynthesis of PET radiotracers" Applied Radiation and Isotopes (2006) 64:325-332]에 보고된 것과 유사한 원통형 반응기를 포함한다. 당업자에게 공지된 바와 같이 반응 속도를 증가시키기 위해 어느 하나의 유형의 반응기에 추가의 신규성이 부가될 수 있다. 이러한 부가는 비제한적으로 난류(turbulence)를 이동중인 액체내로 도입하거나 단순히 흐름을 유도하는 채널 또는 반응기의 표면상의 특정 기하구조를 포함할 수 이다. 하나의 유체를 또 다른 유체내로 제팅(jetting)하는 원리가 또한 이용될 수 있다.

계속 돌아가는 저-부피(low-volume) 루프에서 첫 번째 액체가 순환되는 하이브리드 뱃치-플로우 반응기를 생성시키는 것이 본원에 기재된 바와 같이 또한 가능하다. 루프의 하나의 지점에서, 첫 번째 액체는 플로우-쓰루 시약인 두 번째 액체와 접촉하게 된다. 첫 번째 액체와 두 번째 액체는 층류(laminar flow) 모드로 서로 접촉한 후, 일정한 거리를 지나서 분리된다. 이러한 접근법은 핵심 시약 및 중간체가 칩으로부터 배출되지 않는 농축된 용액에서 유지될 수 있게 하며, 다른 (값싸고 비제한적인) 시약은 흘러 나가게 된다. 플루오라이드의 트랩핑을 위해 이러한 메커니즘을 통합시키는 것이 또한 가능한데, 여기서 플루오라이드는 묽은 흐름 용액으로부터 농축된 재-순환(re-circulating) 용액내로 전달된다. 유사한 원리가 일부의 정제 스테이지(stage) 또는 모든 정제 스테이지 동안 적용될 수 있다. 또한, 다른 능동 혼합 메커니즘이 플로우-쓰루 또는 정적 뱃치 반응기에서 생성될 수 있다.

또 다른 세미-뱃치(semi-batch) 접근법은 본 발명의 예시적인 구체예에 따라 "하이퍼뱁(Hypervap)" 기술을 기반으로 한다. 하이퍼뱁은 시약이 농축되고 있는 중인 반응기내로 시약이 연속적으로 주입될 수 있게 한다. 단일 농축 용액으로부터, 시약 및 가스 흐름을 달리함으로써 요망되는 양의 시약이 반응기내로 유입된다. 그러한 특정 시약은 동일한 부피 (이는 또한 제어될 수 있음)로 반응기에 남아있는다. 여기서, 반응은 하나의 챔버내에서 챔버 주위를 신속하게 이동하는 용액 중에서 일어난다. 생성물이 뱃치로서 작업 당 오로지 1회 수집될 수 있지만, 사용되는 시약의 양은 작업 동안 달라질 수 있다. 이러한 접근법은 생산 적용에 대해 뿐만 아니라 연구 및 개발 둘 모두에도 가치를 부여할 수 있다.

본원에 기재된 또 다른 변형예에서, 연장된 물질 전달, 제한된 용매 교환 성능 및 비효율적인 F-18 트랩핑 및 방출과 같은 문제를 처리하기 위해 추가의 유리한 피처가 제공된다. 칩은 본 발명의 예시적인 구체예에 따르면 묽은 용액의 효율적인 농축을 가능하게 한다. 이러한 이점은 부분적으로는 본 발명의 구체예에 따른 일체형 장치에서 물질 전달과 관련된 손실이 감소된다는 사실로 인한 것이다. 트랩핑 및 방출 시스템을 통합시키면 예를 들어 약 99% 효율 또는 이를 초과하는 효율로 기능할 수 있고, 다수의 기재된 시스템에서 관찰된 전체 수율을 상승시킬 수 있다. 이러한 효율은 수 가지 인자에 의해 달성된다. 첫 번째로, 이온-교환 베드(bed) (예를 들어, AG1-X8 또는 또 다른 수지(resin)로 패킹됨)의 부피가 최소 (예를 들어, 4 uL의 전체 부피 및 2 uL 미만의 공극 부피(void volume))인 것인데, 이는 용리제의 다수의 컬럼-부피를 함유하는 15 마이크로리터 용리액을 초래한다. 두 번째로, 플루오라이드의 트랩핑 및 방출이 반대 방향으로 일어난다는 것인데, 대부분의 F-18은 트랩핑 동안 컬럼의 시작부(beginning)에 농축되고 방출 동안 컬럼의 나머지 부분과 평형을 이룰 필요가 없다. 세 번째로, 방출 용액이 적은 분획 (예를 들어, 약 1 uL 또는 그 미만)으로 분쇄되는(broke down) 것인데, 이는 가장 농축된 F-18이 나머지와 혼합됨이 없이 최초 수 개의 분획중에서 이동할 수 있게 함으로써 각각의 후속 분획이 이전 작업 후에 남아있는 것을 농축된 F-18 용액에 의해서라기 보다는 용리제의 새로운 뱃치에 의해 마무리(mop up)할 수 있게 한다. 99.8% 이하의 전체 트랩핑 및 방출 효율이 관찰되었다. 이온 교환 컬럼을 사용하는 경우, 프릿의 선택이 매우 중요할 수 있다. 예를 들어, 금속 프릿은 트랩핑 및 방출에 부정적인 영향을 미칠 수 있고, 테플론(Teflon) 프릿은 쉽게 열화될 수 있고, PEEK 프릿은 용액 여과에도 불구하고 쉽게 막힐 수 있다. 본 발명의 한 가지 예시적인 구체예에 따르면, UHMW PE (초고분자량 폴리에틸렌)이 최적의 프릿 물질인 것으로 결정되었다. 본원에 통합되어 있고 플로우-쓰루 모드의 일부 구체예에 포함된 전기화학적 트랩핑 및 방출 메커니즘이 매우 유리하다. 다른 구체예에서, 용리 부피는 보다 적을 수 있는데, 예를 들어 10 uL, 5 uL 또는 2 uL이다.

플로우-쓰루 및 뱃치 장치 둘 모두의 경우, 최적화된 장치는 고도로 비활성인 하이테크(high tech) 물질을 사용하여 제조된다. 이러한 물질은 비제한적으로 PFPE-기반 물질 (퍼플루오로폴리에테르) 또는 실험실용 ROMP를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 칩의 상이한 영역이 사용되는 경우 동시에 실행되는 반응을 포함하는, 다수의 반응을 동일한 칩상에서 수행할 수 있게 하는 장치가 기재된다.

다수의 신규한 바이오마커는 중간체 정제를 수반하는 보다 복잡한 합성을 포함한다. 그러한 경로를 수용하기 위해, 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 장치는 중간체의 HPLC 정제를 가능하게 하는 신속한 능동 농축(active concentration) 메커니즘을 갖도록 설계된다. 이러한 장치는 공정의 다양한 단계를 위해 적합한 다양한 부피 또는 피처를 갖는 다수의 반응기를 또한 함유할 수 있다. 이러한 시스템의 한 가지 이점은 모든 것이 하나의 장치로 일체화됨으로써 물질 전달을 최소화하고 희석에 대한 필요성을 제거한다는 것이다. 하이퍼뱁과 유사한 원리에 의존하는 농축 장치는 용액의 연속 농축을 가능하게 할 수 있으며, 여기서 용매가 증발되고 있는 동안 용액이 작은 챔버내로 계속 공급된다. 또한, 커다란 용기/챔버는 온-칩 형태로 설계될 수 있지만, 이러한 예에서는 증발 후에 표면적이 큰 벽으로부터 물질을 수집하는 것이 어려울 수 있다.

한 가지 예시적인 구체예에서, 다수의 반응을 동시에 수행할 수 있는 장치/기기 콤보(combo)가 제공된다. 이러한 구성에서, 수 개의 뱃치가 정제 스테이지에서 생성물을 합칠 수 있다. 또한, 수 개의 뱃치가 다양한 반응기로부터 유래되는 반응 혼합물을 갖는 동일한 컬럼상에서 정제의 순차적 작업을 가능하게 하도록 스태거링(staggering)될 수 있다

한 가지 변형예에서, 양호한 기계가공 특성을 지닌 단단하고 투명한 중합체인 pDCPD와 같은 중합체가 본원에 기재된 장치에 사용된다. 또한, 대안적 제조 방법을 이용하면 보다 신속한 생산 및 보다 우수한 칩 특성을 초래한다. 이러한 방법은 비제한적으로 핫 엠보싱(hot embossing), 사출 성형 또는 에칭을 포함할 수 있다. 비방사성 시약이 고정되어 있거나 분자가 표지 (이어서 정제 후 절단됨) 되어 있는, 고체 지지체상에서의 반응을 통합하는 것이 또한 가능하다.

본원에 기재된 칩을 제어하는 기기는 자체 차폐될 수 있고, 튜빙 또는 바이알을 통해 표지된 프로브를 수용할 수 있다. 후자의 경우, 바이알은 차폐될 수 있고, 오퍼레이터에 노출되지 않고 기기내로 플러깅(plugging)될 수 있다.

한 가지 예시적인 구체예에서, 각각의 시약 및/또는 용매는 개개의 시약/용매 공급원으로부터 합성 칩으로 전달될 수 있다. 이러한 경우, 각각의 시약/용매 공급원은 튜빙이 삽입되는 2개의 포트인 유입구 및 유출구를 지닐 수 있다. 유입구 튜빙은 유체 표면 위에 존재할 수 있고 가압되거나 계량되는 비활성 가스 공급장치 (예를 들어, 질소 또는 아르곤)에 연결된 전자 제어되는 3-웨이(way) 밸브와 유체 소통할 수 있다. 각각의 시약/용매는 다양한 유속을 가능하게 함으로써 탄력성을 가능하게 하도록 개별적으로 제어가능한 자체 압력을 지닐 수 있다. 각각의 시약/용매 공급원의 유출구 라인 (또는 유출구 채널)은 한 쪽 단부가 시약 바이알의 저부에 존재하고 미세유체 칩쪽을 향해 이어져 있는 한 부분의 튜빙일 수 있다. 유입구에 연결된 3-웨이 밸브는 시약/용매 바이알이 가압되고 시약/용매가 유출구 라인내로 밀어넣어지도록 개방될 수 있거나, 이는 시약/용매 바이알이 대기로 개방되어 감압되도록 벤팅(venting)될 수 있다.

시약/용매 바이알로부터의 라인 (또는 채널)은, "세척(wash)" 용매 및/또는 비활성 가스 (질소 또는 아르곤)가 합성 작업의 종료시에 하나 이상의 라인을 세정하고 건조시키기 위해 합성 칩쪽으로 유도될 수 있도록, 합성 칩으로 이동하는 도중에 추가의 전자 제어되는 3-웨이 밸브를 통과할 수 있다. 라인을 건조시키면 인터페이스 어댑터로부터 칩을 분리하고 재설치하는 경우 액체 누출을 방지하는 것을 돕는다. 또한, 건조는 이전 작업 부품에 의한 후속 작업의 오염 또는 용매를 세정함에 의한 시약의 희석을 방지하는 것을 돕는다. 또한, 임의의 누출되기 쉬운 미세유체 칩 밸브 (또는 부정확한 시간에 우연히 스위칭된 밸브)가 존재하는 경우 시약/용매 바이알내로의 역류가 없음을 보장하도록 합성 칩으로 이동하는 도중에 있는 유입구 라인에 체크 밸브(check valve)가 배치된다.

한 가지 구체예에서, 시약/용매는 사전-충전된 바이알 중에서 시스템내로 개별적으로 로딩된다. 이러한 바이알은 예를 들어 N₂를 이동시키는 시린지와 칩 사이에 배치된 작은 v-바이알일 수 있고, 1회 작업에서 칩상에서 이의 전체 부피로 사용되는 시약으로 충전될 수 있다. 이러한 바이알을 고정하는 픽스처(fixture)는 v-바이알의 바로 저부에 도달하고 칩으로 이어지는 튜빙에 연결되는 핀을 가질 수 있다. 바이알을 고정하는 픽스처내의 또 다른 포트는 N₂를 밀어냄으로써 제어되는 방식으로 액체를 칩내로 이동시킬 수 있는 N₂ 시린지에 연결될 수 있다. ng 또는 mg 양으로 사용되는 시약이 이러한 바이알에서 칭량된 다음 용매가 마이크로피펫으로 첨가될 수 있다. 도 28은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 이러한 바이알의 기하구조를 도시한다. 도 28에 도시된 "제로-웨이스트" 시약 바이알은 정확한 양으로 시스템내로 로딩되는 전구체 및 Kryptofix2.2.2 용액을 위해 사용될 수 있다. 시약을 이러한 바이알로부터 칩으로 전달하는 2가지 방법이 있다. 한 가지 방법은 온-칩 유입구 밸브 및 벤트 (대치된 가스의 유출을 위한 것임)를 개방하고 시린지를 사용하여 N₂를 시약 뒤로 서서히 이동시키는 것이다. 나머지 방법은 시린지를 사용하지 않는 것이다. 온-칩 밸브를 개방하고 벤트를 폐쇄함에 따라, 시스템내의 가스가 압축되는 경우 소량의 압력이 v-바이알내의 액체 뒤에 가해져서 이를 칩쪽으로 밀어낸다. 압력이 증가하는 경우, 액체 앞에 있는 가스가 추가로 압축되어 액체를 칩쪽으로 이동시키고 결국 반응 챔버에 도달하여 이를 충전한다. 오프-칩 벤트 밸브가 사용되는 경우 오로지 후자의 방법이 사용될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 이러한 시약/용매는 하나의 단계로 설치될 수 있는 단일 시약 카트리지내로 패키징될 수 있거나, 다양한 바이오마커의 합성을 용이하게 가능하게 하도록 각각의 합성 칩과 관련하여 적은 양으로 패키징될 수 있다. 그 후, 상이한 세트의 시약/용매 및 상이한 칩 구성이 각각의 요망되는 방사합성을 위해 사용될 수 있다. 또한, 동일한 시약 (예를 들어, HCl)이 후속 작업에서 사용되는 경우, 이러한 시약은 커다란 부피로 시스템내로 로딩될 수 있고 계량된 양이 필요에 따라 시린지 펌프에 의해 칩에 분배될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 칩은 과량으로 사용되는 단지 특정한 양의 시약이 1회 작업에서 사용될 수 있게 하는 계량 메커니즘을 통합한다. 이러한 메커니즘은 표면 장력 또는 다른 특성을 기반으로 할 수 있다.

한 가지 예시적인 시스템에서, F-18과 같은 방사성표지가 사이클로트론으로부터 체크 밸브를 통해 기기 내부의 임시 저장 바이알내로 전달된다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 방사성표지는 이지-투-컨넥트(easy-to-connect) 납으로 된-바이알 중에서 또는 가능하게는 고체-상(solid-phase) (예를 들어, 기기 내부에 있는 임시 저장 바이알내로 용리되는 이온-교환 컬럼에 부착됨)으로 매일 전달된다. 오퍼레이터가 자신의 고유한 사이클로트론을 가질 것으로 예상되지 않는데, 필요에 따라, 예를 들어 날마다 방사성표지를 전달하는 것이 이러한 결함을 처리한다. [F-18]FDG 합성의 한 가지 예에서, F-18은 표적수의 용액 중에 제공되는데, 용액이 먼저 교환 수지를 통과하여 F-18을 트랩핑하고 농축시킨 후, K₂CO₃ 용액을 사용하여 F-18이 미세유체 합성 칩내로 용리된다. 교환 컬럼으로부터 미세유체 합성 칩으로 전달되는 유체 부피를 최소화하기 위해, 초-저부피(ultra-low volume) (예를 들어, 0.5 μL)의 회전 밸브가 유동 시스템의 이러한 부분에서 사용될 수 있다.

한 가지 구체예에서 시스템으로 전달된 방사성핵종의 전체 로드 (사이클로트론 또는 차폐된 용기로부터의)가 단일 작업에서 사용되며, 또 다른 구체예에서는 상기 로드가 수 회의 순차적 또는 병렬적 작업에서 사용되는 분획들로 분리될 수 있다.

플루오라이드 이온을 트랩핑하는 다른 방법 (예를 들어, 미국 출원 일련 번호 60/950,976 ("Microfluidic Radiosynthesis device relying on electrochemical trapping and release of F- 18 in its isotope concentration step")에 기재된 바와 같은 전기화학적 트랩핑)이 본 발명의 구체예에 따라 또한 시스템내로 용이하게 일체화될 수 있다. 전기화학적 트랩핑의 경우, 컨트롤러 뿐만 아니라 더 나아가 컴퓨터가 이러한 셋업에서 필요한 고전압 공급장치를 추가로 제어할 수 있다.

합성 칩에서 만들어진 방사성표지된 생성물은 컬럼과 같은 정제 시스템을 통해 용매에 의해 용리되어 최종 수집 바이알 (또는 생성물 리셉터클)내로 들어가고, 분석 및/또는 환자내로의 주입을 위해 필요한 부피로 희석될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 생성물 리셉터클은 용이하고 신속한 제거 및 환자로의 전달 또는 추가 분석을 위해 기기의 외부에 부착된 납으로 된 바이알 또는 시린지내에 위치한다. 또한, 생성물은 주입 루프내로 용리될 수 있는데, 이러한 루프로부터 생성물은 HPLC 컬럼상으로 로딩된 후 HPLC 정제될 수 있다.

추가의 전자 제어되는 3-웨이 밸브가 미세유체 합성 칩에 이르는 물과 같은 용매의 경로내에 배치될 수 있다. 하나의 위치에서, 이러한 밸브는 용매가 합성 칩내로 흘러들어갈 수 있게 할 수 있다. 다른 구성에서, 이는 액체가 합성 칩으로부터 나와서 폐기물로 흘러갈 수 있게 할 수 있다. 이러한 밸브는 세척/세정 단계 동안 사용될 수 있다. 세척 용매 및 가스 (질소 또는 아르곤)은 합성 칩을 배수시키고 세정하기 위해 합성 칩을 통해 흘러 지나갈 수 있다. 한 가지 구체예에서, 전체 시스템은 시스템을 해체하지 않으며 차폐물을 분리하지 않고서 용매에 의해 세척될 수 있다.

또한, 본 발명의 구체예에 따른 자동 시스템은 미세유체 칩에 일체화된 밸브를 제어한다. 이러한 밸브에서 기계식 작동 핀을 구동하는 공압 피스톤은 온 디맨드 방식으로 전자식 밸브에 의해 제어되는 압축 공기 (또는 또 다른 가스)에 의해 구동된다.

당 분야에 공지된 다수의 합성기는 가스 압력 작동식 엘라스토머 밸브 또는 공압식 밸브를 사용한다. 또한, 다양한 작동 방법에 의한 미세유체 밸브의 제어를 개시하는 중요한 문헌이 존재한다 (참조: 본원에 전문이 참조로 포함된 U.S. 2002/0127736 ("Microfluidic devices and methods of use")). 한 가지 일면에서, 본 발명의 구체예에 따른 미세유체 장치는 고압하에서 효율적으로 동작할 수 있는 기계식 밸브를 사용한다 (예를 들어, 본원에 전문이 참조로 포함된 미국 특허 공개 번호 2007/0051412에 기재된 것들).

본원에 기재된 시스템내로 통합될 수 있는 사-부피(dead-volume) 바이패스 메커니즘에 의한 시약 전달 및 미세유체 칩에 관한 상세한 사항은 본원에 전문이 참조로 포함된 미국 출원 일련 번호 11/862,167 ("System and Method for Interfacing with a Micro fluidic Chip")에 논의되어 있다.

각각의 유입구의 바이패스 부분은 체크 밸브에 연결된 후 단일의 전자-제어되는 사-부피 바이패스 밸브에 연결될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 자동 제어될 수 있는 시스템 부품은 비활성 가스 전달 공급원, 온도 제어 시스템, 압력 제어 시스템 및 합성 칩상의 하나 이상의 밸브를 포함한다.

본원에 기재된 하드웨어는 다양한 전자 하드웨어 계장(instrumentation) 및 장치를 사용하여 제어될 수 있다. 예를 들어, PC-104 기반 시스템은 16 아날로그 입력, 10 아날로그 출력, 8 디지털 입력, 및 48 디지털 출력으로 사용될 수 있다. 컨트롤러는, 예를 들어, FIX32 자동화 소프트웨어를 실행하는 표준 PC와 이더넷(Ethernet) 연결에 의해 소통하는 내장된 Windows-NT 소프트웨어를 실행할 수 있는데, 상기 FIX32 자동화 소프트웨어는 그래픽 인터페이스의 간단한 구성이 하드웨어에서 일어나고 있는 것을 가시화하고 다양한 밸브 및 다른 부품을 제어할 수 있게 하는 자동화 언어이다. 인터페이스는 완전 자동, 수동 또는 단계식(step-wise) 동작과 같은 다양한 동작 모드를 가능하게 할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 제어 소프트웨어는 개개의 디지털 출력 (예를 들어, 2-웨이 및 3-웨이 밸브, 온-칩 밸브, 온도 제어 시스템, 히터 인에이블(enable), 쿨러 인에이블, 진공 시스템, 회전 주입기 및 그 밖의 시스템 부품) 및 아날로그 출력 (예를 들어, 온도 설정점 및 그 밖의 출력)에 접근할 수 있다. 아날로그 입력 (예를 들어, 반응기 온도, 벤트 채널 압력, 방사선 수준)은 메인 스크린상에서의 모니터링을 위해 공학 단위(engineering unit)로 스케일링(scaling)될 수 있다.

본원에 기재된 인터랙티브(interactive) 그래픽 인터페이스 이외에, 수 십가지의 스크립트(script)가 본원에 기재된 공정 단계를 자동화한다. 각각의 서브프로그램(subprogram)은 밸브의 상태를 바꾸거나, 고정된 시간 동안 기다리거나, 특정 입력 값을 기다리는 (예를 들어 반응기가 명시된 온도에 도달할 때까지 가열하는) 것과 같은 간단한 동작의 순서를 수행할 수 있다. 본 발명의 구체예에 따른 시스템은, 예를 들어 반-자동(semi-automated) (방사-합성에서 각각의 단계는 컴퓨터 스크린상의 버튼에 의해 개시됨) 방식으로, 정제된 휴먼-스케일(human-scale) 양의 FDG를 반복적으로 생성할 수 있다.

완전-자동 시스템에서, 필요한 반응 시간은 최적화될 수 있고, 간단한 스크립트, 예를 들어 FIX32로 된 간단한 스크립트는 모든 동작을 순서대로 수행하도록 기록(writing)될 수 있다. 실시예는 충전과 같은 자동 단위 동작을 포함할 수 있고, 이는 이어서 다수의 하위-단계(sub-step)를 포함한다. "단위 동작" 스크립트는 "파라미터화(parameterized)"되도록 설계될 수 있다. 즉, 단일 장소에서, 오퍼레이터는 흐름 시간, 반응 시간 및 가열 온도를 설정할 수 있다. 그 후, 자동 스크립트는 모든 정보를 판독할 수 있고, 그에 따라 합성 작업을 조정한다. 또한, 자동 동작은, 예를 들어 사용자 인터페이스의 일부인 "시작(start)" 아이콘을 사용자가 간단히 클릭함으로써, 개시될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따른 시스템은 정제된 PET 방사성트레이서를 생성하는 미세유체 장치상에서의 전체 방사-합성 사이클의 완전 자동 핸즈 프리 동작을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 기기는 이동가능하고, 외부 부품을 갖지 않고, 자체-차폐되는데, 즉, 이는 별도의 핫 셀을 필요로 하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 기기는 임의의 추가의 배기가스 없이 동작을 가능하게 하는 내부 필터를 포함하는데, 즉, 이는 퓸후드를 필요로 하지 않는 진정한 테이블탑 동작이다.

본 발명의 예시적인 구체예에 따르면, 본원에 기재된 하드웨어는 PC, 프로그래머블 로직 컨트롤러(PLC) 및 비쥬얼 베이직으로 작성된(written) 소프트웨어 제어 프로그램을 사용하여 제어될 수 있다. PLC는 6 아날로그 출력, 8 아날로그 입력, 24 릴레이(relay) 출력, 18 디지털 입력, 17 디지털 출력, 및 래더 로직 프로그램(Ladder Logic program)을 사용하여 기기내의 모든 I/O를 제어할 수 있다. 예를 들어 비쥬얼 베이직 제어 소프트웨어를 사용하는, 표준 PC는 시리얼 커뮤니케이션(serial communication)을 사용하여 PLC 및 8개의 정밀 시린지 펌프를 제어할 수 있다. 이는 매우 상세한 그래픽 인터페이스를 제공하여, 하드웨어에서 일어나고 있는 것을 가시화하고 다양한 밸브, 펌프, 히터 및 그 밖의 부품을 제어할 수 있게 한다. 또한, 인터페이스는 완전-자동, 반-자동, 및 수동 동작과 같은 다양한 동작 모드를 가능하게 할 수 있다.

예시적인 구체예에 따르면, 수동 동작 모드에서, 제어 소프트웨어는 사용자 인터페이스 스크린으로부터의 버튼 클릭 및 텍스트 입력(text input)을 통해 기기내의 모든 부품 및 공정의 개별적 제어를 가능하게 할 수 있다.

예시적인 구체예에 따르면, 반-자동 동작 모드에서, 초기화(Initializing), 프라이밍(Priming), 충전(Filling), 증발(Evaporation), 가수분해(Hydrolysis), 플루오르화(Fluorination) 등과 같은 다양한 공정의 자동 제어를 위해 구성된 다양한 서브루틴(subroutine)이 사용될 수 있다. 또한, 각각의 자동 단계는 특정 입력 값 (예를 들어, 온도, 압력, 유속, 부피 및 시간)을 허용할 수 있다.

예시적인 구체예에 따르면, 완전-자동 동작 모드에서, 시스템은, 하나의 버튼의 클릭으로, 정제된 PET 방사성트레이서 생성물을 생산하는 미세유체 장치상에서의 전체 방사-합성 사이클의 완전 자동 핸즈 프리 동작을 제공한다. 필요한 반응 값은 요망되는 경우 반응 시작시의 입력일 수 있다. 즉, 디폴트 값이 변화될 수 있고, 오퍼레이터는 반응을 시작하기 전에 흐름 시간, 반응 시간, 온도, 압력 및 부피를 설정할 수 있다. 그 후, 자동화된 스크립트는 모든 정보를 판독할 수 있고, 그에 따라 합성 작업을 조정할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 기기는 이동가능하고, 외부 부품을 갖지 않고, 자체-차폐된다 (즉, 별도의 핫 셀을 필요로 하지 않음). 또 다른 구체예에서, 기기는 임의의 추가의 배기가스 없이 동작을 가능하게 하는 내부 필터를 포함하는데, 즉, 이는 퓸후드를 필요로 하지 않는 진정한 테이블탑 동작이다.

한 가지 구체예에서, 하나 이상의 시약은 사전-충전된 개개의 바이알 또는 사전-패키징된 1회용 카트리지로부터 전달될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 이동식 시스템은 해체없이 세정될 수 있다. 따라서, 반응 챔버, 및 각각의 시약, 생성물 및 폐기물 채널이, 임의로 자동 방식으로, 세정될 수 있다. 생성된 방사성트레이서의 아이덴티티(identity)는 하드웨어 변경을 필요로 함이 없이 용이하게 변화될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 미세유체 합성 칩은 교환될 수 있다. 한 가지 변형예에서, 합성 칩의 교환은 전체 차폐물을 해체하는 것과 대조적으로 납 차폐물내의 하나의 문을 개방함으로써 수행될 수 있다. 또 다른 구체에에서, 최종 생성물 바이알은, 생성물을 취하는 오퍼레이터가 기기로부터 방사선의 나머지에 노출되지 않도록, 별도의 차폐된 용기에 위치할 수 있다.

방사선 차폐물: 일체형 차폐물은 본원에 기재된 기기가 통상적인 핫 셀 및 라디오파마시(radiopharmacy)로부터 독립적이게 하는 한 가지 피처이다. 한 가지 구체예에서, 차폐물은 18개의 인터록킹(interlocking) 0.565"-두께 납 패널(panel) (전체 2000 lb)로부터 만들어진 박스로 구성된다. 본 발명의 또 다른 예시적인 구체예에 따르면, 장치의 차폐는 국재화된 방식으로 달성된다. 따라서, 장치 중량을 증가시키고 일렉트로닉스를 방사선에 노출시키는, 전체 장치를 캡슐화하는 것과 대조적으로, 국재화된 차폐는 이온 교환 컬럼, 칩 및 F-18 공급 바이알과 같은 방사선-취급 부품 및 검출기만을 커버하도록 실행될 수 있다. 이러한 배열은 차폐 물질을 현저히 덜 사용하며 전자 부품에 대한 보호를 유지한다. 또한, 기기는 요망되는 경우 적절하게 차폐된 미니-셀(mini-cell) 내부에 피팅될 수 있는 크기를 갖도록 설계될 수 있다. 이러한 국재화된 차폐와 관련된 이점들 중 일부가 하기와 같이 요약될 수 있다:

· 이동가능하고 가벼운 기기 (~300 lb);

· 핫 셀을 갖는 랩 빌드아웃(lab buildout)을 필요로 하지 않음;

· 방사선 손상으로부터의 일렉트로닉스의 보호;

· 기기가 사이클로트론으로부터 떨어져서 위치할 수 있게 하는 "플러그-인(plug-in)" 피그(pig);

· 사용자에 대한 노출이 없는 기기의 수송;

· 구획된(compartmentalized) 설계를 사용함에 의해 검출기가 시스템의 나머지와 분리되며, 이는 또한 사용자를 기기 내부의 다른 방사선원에 노출시킴이 없이 생성물을 분리할 수 있게 함;

· 차폐물을 개방할 필요없이 다회의 연속 작업을 수행하는 능력, 이는 시약 바이알이 차페물의 외부에 배치될 수 있기 때문임;

· 과도한 힘 (무거운 차폐물을 들어올리기 위해)을 필요로 함이 없이 내부 (차폐된) 영역에 접근할 수 있게 하는 상부에 있는 용이한 해칭(hatching) 메커니즘, 이는 세그먼트들(segments)이 용이하게 활주되는 레일(rail)상에 존재하기 때문임; 그리고

· 모든 각도에 대해 보호를 제공하는, 균일한 차폐.

또 다른 구체예에서, 기기는 저항 히터에 의한 반응 챔버의 신속한 가열 및 볼텍스(vortex) 쿨러내의 공기에 의한 반응 챔버의 냉각을 가능하게 하는 열-교환기를 포함한다.

본 발명의 한 가지 구체예에 따르면, 컴퓨터 시스템 또는 외부 입력 장치는 프로그램 저장 장치 및 컨트롤러에 커플링될 수 있다. 컨트롤러는 합성 칩상의 하나 이상의 밸브, 비활성 가스 전달원(delivery source), 온도 제어 시스템, 압력 모니터 및/또는 진공 시스템에 커플링될 수 있다.

일반 컴퓨터 시스템은 처리 장치, 시스템 메모리, 시스템 메모리를 처리 장치에 커플링시키는 시스템 버스(bus), 하드 디스크 드라이브와 같은 저장 장치, 예를 들어 분리가능한 자기 디스크로부터 읽어 들이거나 이러한 디스크에 쓰기 위한, 자기 디스크 드라이브, 및 예를 들어 CD-ROM 디스크를 읽거나 다른 광 매체로부터 읽어 들이거나 이러한 매체에 쓰기 위한, 광 디스크를 포함한다. 저장 장치는 저장 장치 인터페이스, 예를 들어 하드 디스크 드라이브 인터페이스, 자기 디스크 드라이브 인터페이스 및 광 드라이브 인터페이스에 의해 시스템 버스에 연결될 수 있다. 이러한 컴퓨터-판독가능한 매체의 설명이 하드 디스크, 분리가능한 자기 디스크 및 CD-ROM 디스크를 지칭할 수 있다고 하더라도, 컴퓨터 시스템에 의해 판독될 수 있고 요망되는 최종 목적에 적합한 다른 유형의 매체가 사용될 수 있는 것으로 인식되어야 하는데, 이러한 매체로는 자기 카세트, 플래시 메모리 카드, 디지털 비디오 디스크 등이 있다.

사용자는 일반 컴퓨터 시스템내로 명령과 정보를 입력할 수 있거나 그래픽 정보를 일반 컴퓨터 시스템내로 입력할 수 있다. 디스플레이 스크린을 갖는 모니터와 같은 디스플레이 장치는 인터페이스를 통해 시스템 버스에 연결된다. 디스플레이 스크린에 더하여, 일반 컴퓨터 시스템은 다른 주변 출력 장치를 또한 포함할 수 있다. 일반 컴퓨터 시스템은 서버, 루터(router), 피어(peer) 장치 또는 다른 통상적인 네트워크 노드(network node)와 같은 하나 이상의 원격 컴퓨터 시스템에 대한 논리 연결(logical connection)을 사용하는 네트워킹된 환경에서 동작할 수 있고, 이러한 시스템은 일반 컴퓨터 시스템과 관련하여 설명된 엘리먼트 중 어느 하나 또는 모든 엘리먼트를 포함할 수 있다.

로컬 영역 네트워크(local area network, LAN) 환경에서 사용되는 경우, 일반 컴퓨터 시스템은 네트워크 인터페이스를 통해 LAN에 연결된다. WAN 네트워킹 환경에서 사용되는 경우, 일반 컴퓨터 시스템은 전형적으로 모뎀 또는 인터넷과 같은 WAN을 통해 통신을 설정하기 위한 다른 수단을 포함한다. 내부 또는 외부에 있을 수 있는 모뎀은 시리얼 포트(serial port) 인터페이스를 통해 시스템 버스에 연결될 수 있다. 네트워킹된 환경에서, 일반 컴퓨터 시스템과 관련하여 설명된 프로그램 모듈, 또는 이의 일부는 원격 메모리 저장 장치에 저장될 수 있다. 제시된 네트워크 연결은 예시적인 것이고 컴퓨터 시스템 간에 통신 링크(communications link)를 설정하는 다른 수단이 사용될 수 있는 것으로 인식되어야 한다. 적용 모듈이 일반 컴퓨터 시스템 이외의 호스트(host) 또는 서버 컴퓨터 시스템상에서 동등하게 실행될 수 있고, CD-ROM 이외의 수단에 의해, 예를 들어 네트워크 연결 인터페이스에 의해 호스트 컴퓨터 시스템에 동등하게 전송될 수 있는 것으로 또한 인식되어야 한다. 컴퓨터 시스템의 드라이버에 저장된 프로그램 모듈은 일반 컴퓨터 시스템이 기능하고 사용자, I/O 장치 또는 다른 컴퓨터와 상호작용하는 방식을 제어할 수 있다. 프로그램 모듈은 루틴(routine), 오퍼레이팅 시스템, 표적 적용 프로그램 모듈, 데이터 스트럭처(data structure), 브라우저(browser) 및 다른 구성요소를 포함할 수 있다.

상세한 설명에 기재된 다양한 절차를 수행하기 위한 특정한 프로그래밍 언어는 기재되어 있지 않은데, 이는 본원에 기재된 동작, 단계 및 절차가 당업자로 하여금 본 발명의 예시적인 구체예를 실시할 수 있도록 충분히 설명되어 있는 것으로 간주되기 때문인 것으로 인식되어야 한다. 더욱이, 예시적인 구체예를 실시하는 데에 사용될 수 있는 많은 컴퓨터 및 오퍼레이팅 시스템이 존재하므로, 이러한 많은 다양한 시스템에 적용될 수 있을 것인 세부적인 컴퓨터 프로그램은 제공되지 않을 수 있다. 특정 컴퓨터의 각 사용자는 자신의 필요 및 목적을 위해 가장 유용한 언어 및 툴(tool)을 인식할 수 있다.

더욱이, 본 발명의 방법은 컴퓨터-실행되는 공정 및 이러한 공정들을 실시하기 위한 장치의 형태로 구현될 수 있다. 이는 유형의 매체(tangible media), 예를 들어 플로피 디스켓, CD-ROM, 하드 드라이브, 또는 임의의 다른 컴퓨터-판독가능한 저장 매체로 구현되는 명령어를 함유하는 컴퓨터 프로그램 코드의 형태로 구현될 수 있는데, 여기서 컴퓨터 프로그램 코드가 컴퓨터내로 로딩되어 컴퓨터에 의해 실행되는 경우, 컴퓨터는 본 발명의 구체예를 실시하기 위한 기구가 된다. 리프로그래머블 저장장치(reprogrammable storage) (예를 들어, 플래시 메모리)를 갖는 기존의 시스템이 본 발명의 구체예를 실행하기 위해 업데이트될 수 있다. 이는, 예를 들어 저장 매체에 저장되거나, 컴퓨터내로 로딩되고/되거나 컴퓨터에 의해 실행되거나, 광섬유를 통해 또는 전자기 방사선에 의해 일부 전송 매체, 예를 들어 전기 와이어링(wiring) 또는 케이블링(cabling)으로 전송되든지 간에, 또한 컴퓨터 프로그램 코드의 형태로 구현될 수 있는데, 여기서 컴퓨터 프로그램 코드가 컴퓨터내로 로딩되어 컴퓨터에 의해 실행되는 경우, 컴퓨터는 본 발명의 구체예를 실시하기 위한 기구가 된다. 범용(general-purpose) 마이크로프로세서상에서 실행되는 경우, 컴퓨터 프로그램 코드 세그먼트들은 전체로서 또는 부분적으로 특정 논리 회로를 생성시키도록 마이크로프로세서를 구성할 수 있다.

예시적인 구체예: 칩의 설계

도 1은 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 미세유체 칩을 도시한다. 도 1에 도시된 예시적인 반응기 (10)는 칩 (90)의 중간에 위치하고, 폭이 5 mm이고 높이가 3 mm인 치수를 지닌 원통형 모양을 갖는다. 이는 60 μL의 반응기 부피를 초래하지만, 반응기를 최대 용량까지 충전시키지 않는 것이 유리할 수 있는데 최대 용량까지 충전시키면 벤트 및 유출구로의 용액의 손실을 야기할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 30 내지 45 μL의 용액을 사용하면 타당한 동작을 위한 적절한 양을 제공할 수 있다. 반응기가 부분적으로 충전된 경우, 칩으로부터 증기를 운반하는 질소의 일정한 흐름을 가능하게 하기에 충분한 공간이 액체 위에 존재한다.

반응기 (10)는 칩 (90)의 중간에 고정되어 있으며 하나 이상의 유입구 (20)과 유체 소통한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 칩은 칩의 상부 (95) 및 저부 (99) 둘 모두와 물리적으로 접촉하는 o-링 (30)을 함유할 수 있다. 반응기 (10)로부터의 벤팅은 벤트 채널 (40)에 의해 달성되는데, 이러한 벤트 채널은 밸브 플런저 (50)에 의해 제어되고, 이러한 밸브 플런저는 벤트 유출구 (60)와 추가로 유체 소통된다. 시약은 시약 유입구 (70)에 의해 반응기 (10)에 첨가되고, 이러한 시약 유입구는 밸브 플런저 (55)에 의해 제어되고, 이러한 밸브 플런저는 시약 바이-패스 유출구 (65)와 유체 소통된다. 반응기 아래에는 히터 개구 (80)에 위치하는 히터 (도시되지 않음)가 배열된다.

밸브: 본 발명의 예시적인 구체예에서, 반응기는 6개의 흐름 채널에 의해 배관된다. 흐름 채널 중 4개는 시약을 전달하고 2개는 생성물을 용리시키는 기능을 한다. 밀봉부로서 사용되는 막이 없기 때문에, 밸브가 이러한 칩과 함께 사용되도록 설계된다. 측면을 통해 칩으로 들어가는 밸브 플런저는 이러한 밸브 플런저가 이동하는 배럴 내부에 밀봉부를 생성시킨다. 이러한 밀봉부는 플런저의 팁에서 테플론과 같은 연질의 비활성 물질에 의해 생성될 수 있는데, 다른 적절한 물질이 당업자에게 공지되어 있다. 밸브가 폐쇄된 위치에 있는 경우, 플런저는 계속하여 안으로 삽입되어 반응기 근처의 하드 스톱(hard stop)에 대해 프레싱(pressing)된다. 시약 전달은 밸브 배럴을 가로지르는 수직 채널에 의해 가능해진다. "밸브 폐쇄된" 구성에서, 시약은 칩의 상부를 통해 전달된다. 플런저 팁의 보다 얇은 부분은 시약 (뿐만 아니라 충전 동안 튜빙으로부터 시약에 의해 밀어내어진 공기/가스)가 칩의 저부를 통해 배출될 수 있게 한다. 플런저가 후퇴된 경우, 유입구는 반응기에 대해 뚜렷한 통로(pass)를 갖는다. 반응기를 충전하는 동안 시약이 계속 유출되지 않도록 하기 위해 유출구상의 외부 밸브를 폐쇄시킬 필요가 있다.

또 다른 예시적인 구체예에서, 외부 밸브는 임의적이다. 이러한 설계는 플런저가 특정 위치로 후퇴되는 경우, 단지 유입구가 반응기에 대해 뚜렷한 통로를 획득하며 유출구는 차단되게 하는 방식으로 배럴을 따라 스태거링된 시약 유입구 및 유출구를 갖는다. 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 밸브의 추가의 상세한 사항은 본원에 제공되어 있다.

히터: 한 가지 예시적인 구체예에서, 열은 반응기 바로 아래의 원통형 개구내로 삽입된 알루미늄 블록을 통해 펠티에르 또는 유사한 장치로부터 반응기로 전달될 수 있다. 이러한 배열은 반응기 함유물의 신속한 가열 및 냉각을 가능하게 한다.

파트(part). 칩은 접합부에서의 누출을 제한하거나 제거하는 방식으로 함께 프레스-피팅될 수 있는 2개의 섹션 또는 파트를 포함한다. 한 가지 예시적인 구체예에서, o-링이 누출 가능성을 제거하기 위해 2개의 파트의 인터페이스에 배치될 수 있다. 방사능 시험은 이러한 o-링과 접촉하는 물질이 거의 없거나 전혀 없음을 확인해주었다. 따라서, 본 발명의 한 가지 예시적인 구체예에서, o-링이 생략될 수 있다. 칩의 상부 파트는 반응기에 대한 "리드"로서 기능한다. 리드가 오버사이징(oversizing)되도록 설계되는 경우, 이는 칩이 스크류에 의해 함께 고정될 수 있게 한다. 도 2(A) 내지 2(C)에는 다양한 관찰 각도로부터의 하나의 완전 어셈블링된 칩이 도시되어 있다. 도 1에 도시된 본 발명의 예시적인 구체예는 하나의 반응기를 포함하지만, 하나를 초과하는 반응기가 단일 칩에서 실행될 수 있는 것이 주목되어야 한다. 이러한 실행은 반응 챔버들의 병렬적 동작을 가능하게 하며, 이는 동일하거나 상이한 반응을 수행하도록 이용될 수 있다.

벤트. 반응기의 상부는 질소에 대한 유입구 및 유출구로서 기능하는 개개의 밸브에 의해 제어되는 2개의 개구를 갖는다. 반응기내의 용액상으로 질소를 흘려보내는 것은 주위 온도에서도 용매의 신속한 증발을 가능하게 한다. 둘 모두의 벤트 채널을 폐쇄하면 반응기가 "밀봉된 튜브"로서 기능하여, 반응이 용매 증발없이 일어날 수 있게 하고, 추가로 상응하는 용매의 비점 보다 높게 반응 혼합물이 과열될 수 있게 한다. 또 다른 구체예에서, 반응 챔버는 반응을 촉진시키도록 가압될 수 있다.

예시적 구체예: ¹⁸ F-FDG의 제조를 위한 칩 A의 사용

도 3에는 상기 설명된 것과 같은 반응기를 사용하여 [F-18]-FDG를 합성하는 데에 포함되는 일련의 예시적 단계가 약술되어 있다. 본원에 기재된 장치는 증발이 수 초내에 일어날 수 있게 하고, 전체 작업 시간은 표지화 전구체의 반응성에 의해 결정된다. 본 발명의 구체예에 따른 예시적 장치를 사용함으로써, FDG에 대한 전체 합성 시간이 최적화 후에 20분 미만인 것으로 입증되었다.

단계 1에서, 밸브 (102 및 108)가 폐쇄되고 밸브 (104 및 106)이 개방됨에 따라, 표적수는 이온 교환 카트리지 (110)를 통과하여 묽은 용액으로부터 F-18을 트랩핑한다. 단계 2에서, 밸브 (104 및 106)가 폐쇄되고 밸브 (102 및 108)이 개방된 경우, K₂CO₃는 반응기로 들어가는 농축된 용액내로 방출된다. 전달이 일어난 후, F-18 유입구를 제어하는 밸브 (108)가 폐쇄되고, 단계 3에서 K222/MeCN 용액이 채널 (112)로부터 전달된다. 시약들이 혼합된 후, 질소가 반응기의 시일링(ceiling)내의 포트 (도 3에 도시되어 있지 않음)를 통해 흘러 지나가기 시작한다. 단계 4에서, 용매가 신속히 증발되며 [F-18]KF/K222 복합체를 함유하는 잔류물을 남긴다. 증발은 일반적으로 충분히 효율적이서 통상적인 시스템에서는 흔한 아세토니트릴(MeCN)에 의한 후속 건조 단계가 필요없게 된다. 단계 5에서, 전구체 (만노오스 트리플레이트)는 채널 (116)을 통해 반응기로 전달된다 (주위 온도에서). 생성된 반응 혼합물이 가열되어, 혼합을 달성하고 잔류물을 재용해시키도록 이러한 혼합물이 수 초간 비등하게 할 수 있다. 그 후, 모든 벤트가 폐쇄되고, 반응 혼합물이 140℃로 과열된다. 냉각 후에, 용매가 질소의 흐름에 의해 증발된다. 단계 6에서, 에탄올성 HCl을 반응기내로 유입시킴으로써 탈보호가 수행된다. 에탄올은 산 중에서의 소수성 잔류물의 용해를 보조하는 하나의 용매이다. 다시 한번, 반응 혼합물이 가열된 후, 용매가 증발되어 FDG의 잔류물을 남긴다. 생성물 용리의 최종 단계 (도 3에는 도시되어 있지 않음)는 물이 하나의 채널 (118)로부터 반응기로 들어가서 다른 채널 (120)로부터 생성물을 운반하는 경우에 일어난다. 최적화 연구, 이론적 계산 및 현행 칩에 의한 시험은, 용리제 입구(entracne) 및 출구(exit) 채널이 반응기의 둘레에 접선방향으로(tangentially) 위치하는 경우 용리가 가장 효율적이라는 이론을 뒷받침해주었지만, 다른 구성이 가능하다.

원격 동작: 방사합성을 위해 적합하게 되도록, 장치는 오퍼레이터가 방사능에 노출되지 않도록 원격 동작되어야 한다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 밸브 플런저는 흔적 수준(trace level)의 방사능을 수반하는 콜드 런(cold run) 또는 시험 작업 동안 수동적으로 이동될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 공압식 작동에 의존하는 액추에이터는 수동이지만 원격 동작을 가능하게 하도록 칩 주위에 구성될 수 있다. 도 4(A)에는 수동 (그러나 원격임) 공압식 액추에이터를 갖는 예시적 장치의 도면이 도시되어 있다. 도 4(B)에는 상기 언급된 액추에이터가 사용되는 실제의 예시적 장치가 도시되어 있다. 한 가지 구성에서, 단단한 플랫폼상에 장착된 압력 실린더 쌍은 칩의 안팎으로 플런저를 개별적으로 구동시킬 수 있다. 이러한 설계는 단지 하나의 가스 공급장치 및 일련의 플립 스위치(flip switch)를 필요로 하며, 이는 비교적 실행하기가 용이하다. 또한, 플런저를 전후로 이동시키기 위해 양방향(dual direction) 공기 실린더가 사용될 수 있다.

상기 설명된 칩은 [F-18]-FDG의 성공적인 제조에서 사용되었고, 이는 이전 세대 보다 우수하고 특정 일면에서는 통상적인 화학 모듈을 능가하는 성능을 입증한다. 표 1에는 [F-18]FDG 방사합성에서 칩과 관련된 예시적인 성능 특성이 나타나 있다.

표 1. [F-18]FDG 방사합성에서의 예시적인 칩 성능

활성	성능
아세토니트릴내로의 F-18 흡수	95% 이하
플루오르화 수율	97% 이하
가수분해	94% 이하
F-18의 전체 사용	82% 이하
전체 출력	65% 이하, FDG
"세정(Clean)" 작업 시간	FTAG의 경우 - 13분 FDG의 경우 - 17분

시험 동안, 최적화된 시스템에서 시약의 약간의 비등이 성분들의 혼합을 촉진시키거나 잔류물을 용해시키기 위해 사용될 수 있으며 과열이 반응 자체를 위해 중요하다는 것이 명백해졌다.

F-18 농축: 본 발명의 또 다른 예시적인 구체예에 따르면, 칩 뿐만 아니라, 트랩핑 메커니즘이 칩 동작을 보완하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 장치에서, AG 1-X8 수지로 패킹된 작은 컬럼 (예를 들어, 1.5x5 mm)을 사용하여 2 mL의 묽은 H₂ ¹⁸O 용액으로부터 [F-18]플루오라이드를 트랩핑하고 이를 농축된 K₂CO₃ 용액내로 방출시켜서, 5 μL의 적은 용매 중에서 전체 활성 로드를 전달한다. 이는 점증적 용리에 의해 달성될 수 있다. 이러한 원리는 K₂CO₃가 가장 농축된 F-18 용액을 운반하는 컬럼을 이의 전방부에서 통과하는 경우 일어나는 F-18 구배에 의존한다. 용액을 통한 F-18의 확산은 너무 신속하여 이러한 구배가 통상적인 셋팅에서 명백하지 않은데, 그러한 통상적인 셋팅에서는 F-18이 용리제를 통해 역전파(back propagate)될 수 있고 수 초내에 농도면에서 평형을 이룰 수 있다. 이러한 셋업에서, F-18은 1 μL 또는 그 미만씩 점증하며 용리되고, 공기에 의해 분리되어 첫 번째 분획내의 플루오라이드가 두 번째 분획 등 내로 전파될 수 없게 된다. F-18의 90%를 초과하는 부분이 최초 수 개의 분획에 함유되므로, F-18의 대부분은 상기 기술에 따라 반응기내로 이동될 수 있다. 컬럼을 PEEK (프릿을 포함함)에 완전히 감싸지게 함으로써, F-18의 추가의 손실 (예를 들어, 스테인레스 스틸 프릿을 사용하는 경우 관찰됨)이 감소되거나 방지될 수 있다.

계장: 이러한 칩 주위에 기기를 구성하기 위해, (a) 시약 전달의 자동화 및 계량, (b) 밸브 제어의 자동화, (c) 피드백 루프에 의한 가열, 및 (d) 과도한 단계 타이밍(timing) 보다는 단계 완결을 기반으로 하는 단계식 공정의 자동화를 포함하는 수 가지 일면이 고려되어야 한다. 상기 언급된 문제들을 처리하는 공정은 도 5에 도시된 시약 전달의 예시적인 흐름 체계(flow scheme)에 따라 달성될 수 있다. 도 5에는 K₂CO₃, K¹⁸F/H₂ ¹⁸O, KHCO₃, NaOH, MeCN, 만노오스 트리플레이트, Kryptofix2.2.2, HCl 및 H₂O를 함유하는 일련의 바이알이 도시되어 있다. 이러한 바이알은 시린지 펌프 1 내지 9에 연결된다. 또한, 도 5에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 H₂ ¹⁸O 폐기물, 미정제 FDG 및 일반 폐기물 저장소 뿐만 아니라 다양한 시약의 전달 경로가 도시되어 있다. 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 시약 흐름 및 전달 메커니즘의 보다 상세한 설명은 본원에 도 14와 관련하여 설명되어 있다. 기기내에서 이러한 체계를 실행하는 것은 모든 시약의 프라이밍, 반응기로의 시약의 전달, 생성물의 수집 및 세정 사이클에 의해 때때로 중단되는 다회의 반응 사이클의 실행을 가능하게 한다.

한 가지 구체예에서, 본원에 기재된 칩은 반응기의 부피를 제한하는 막을 갖는 것이 아니라 개방 벤트를 갖는다. 이러한 배열은 반응기의 신속한 충전을 가능하게 하고, 이는 막을 가로질러 가스를 이동시킬 필요성에 의해 제한을 받지 않지만, 공압식으로 작동하는 액체의 제어되지 않는 흐름은 벤트로의 액체의 손실을 초래할 수 있다. 따라서, 한 가지 예시적인 구체예에서, 고압을 생성시킬 수 있고 시약의 대량 소비 및 빈번한 고장을 초래할 수 있는 공압식 액체 작동은 시린지 드라이버-기반 시스템에 의해 대체된다. 시린지-기반 시스템은 최소의 폐기물을 생성하며 시약 양을 정밀하게 측정할 수 있고, 신속하고, 고압을 생성시키지 않는다. 각각의 시약은 방사합성 공정의 특정 시점에서 작용하도록 프로그래밍될 수 있는 시약 자체의 시린지 드라이버를 지닐 수 있다. 도 5에는 본 발명의 예시적인 구체예의 흐름도(flow diagram)내로 통합되는 예시적인 시린지 펌프가 도시되어 있다.

한 가지 예시적인 구체예에서, 공압식 밸브 액추에이터는 시약 전달 및 밸브 작동을 신뢰할 만한 컴팩트 시스템으로 결합시키기 위해 솔레노이드에 의해 대체될 수 있다. 공압식 밸브 액추에이터가 각각의 온-칩 밸브에 대한 공기 흐름을 제어하기 위해 2개의 외부 밸브를 필요로 하지만, 솔레노이드는 적절한 동작을 위해 2개의 와이어(wire)만을 필요로 한다. 또한, 밸브의 동작이 2가지 위치 (즉, 온 및 오프 위치)만을 필요로 하므로, 솔레노이드는 적절한 작동 선택을 제공한다. 도 6에는 칩의 주변에 위치하는 6개의 예시적인 솔레노이드가 도시되어 있다. 또 다른 구체예에서, 이러한 솔레노이드들은 이들이 칩 밸브 플런저와 동축(coaxial)에 있지 않는 구성으로 배치될 수 있다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 솔레노이드는 칩 및 이의 히터 밑에 배치될 수 있다. 이러한 공간 절약 구성에서, 플런저는 각각의 솔레노이드-플런저 쌍을 연결하는 적절히-성형된 브래킷(bracket)에 의해 구동될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시적인 구체예에 따르면, 칩 주위의 공간을 보다 효율적으로 사용하고 솔레노이드의 보다 광범위한 선택을 가능하게 하기 위해, 칩 기하구조가 직사각형에서 육각형으로 변화될 수 있는데, 이는 칩의 둘레 주위에서의 밸브의 등거리 스페이싱(spacing) 및 각각의 밸브 액추에이터에 대한 쐐기형(wedge-shaped) 리얼 에스테이트(real estate)를 초래한다. 또한, 이러한 칩은 제조하기가 보다 용이할 수 있는데, 이는 상기 칩이 고도의 대칭성을 가져서 컴퓨터 수치 제어(CNC) 기술이 이용될 수 있게 하기 때문이며, 여기서 동일한 동작이 모든 면(face)상에서 6회 반복될 수 있다.

한 가지 예시적인 구체예는 원통형 반응 챔버를 갖는 육각형 칩을 포함한다. 예로서 그리고 비제한적으로, 직경이 5 mm이고 높이가 3 mm인 반응 챔버가 실시될 수 있다. 이러한 예시적인 반응 챔버의 부피는 60 μL이지만, 액체의 최대량은 벤트를 통한 의도되지 않은 액체 손실을 방지하기 위해 반응 챔버의 전체 용량 (예를 들어, 50 μL) 미만으로 제한될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 시약의 전달 및 생성물 용리를 위해 사용되는 다수의 채널 (예를 들어, 6개의 채널)은 반응기의 바닥을 따라 수평적으로 반응기로 들어갈 수 있으며, 벤트 유입구 및 유출구는 시일링의 중심을 통해 수직으로 들어갈 수 있다. 벤트를 칩의 에지에 보다 가깝게 배치하면 액체 손실을 초래할 수 있는데, 이는 메니스커스(meniscus)가 시일링과 벽 사이의 코너를 충전시키기 때문이다. 벤트 채널은 이러한 예시적인 구체예에서 90도 회전하고, 칩에 수평적으로 들어가는 피팅 (예를 들어, 10-32)에 연결된다. 반응기의 바닥은 벽이 바닥과 만나는 만곡부(curvature)를 가질 수 있다. 모난(sharp) 코너를 갖는 반응 챔버와 대조적으로, 본 발명의 구체예에 따라 설계되는 커벳팅된(curveted) 섹션은 반응기의 바닥을 통해 크랙(crack)을 초래할 수 있는 크랙-개시점을 결여한다.

예시적인 구체예에 따른 칩은 2가지 구성요소, 즉, "반응기" 및 시일링과 반응기 벽이 만나는 곳을 단절시키는 "리드"로 나누어진다. 리드는 반응기 보다 직경이 약간 큰 원형 돌출부(protrusion)를 가질 수 있고, 이로써 반응기의 상부 부분에 삽입되는 경우 빈틈없는 프레스 핏(press fit)을 형성할 수 있다. 이러한 구성은 유리하게는 반응기가 수 백 psi 이하의 압력을 유지할 수 있게 한다. 반응기 및 리드는 반응기 파트내로 직접 쓰레딩(threading)되는 다수의 스크류에 의해 함께 고정될 수 있고, 예를 들어 반응기 주위에 대칭적으로 배치된다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 이러한 구성을 실행하기 위해 3개의 스크류가 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 칩은 다양한 클램프(clamp)에 의해 함께 고정될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 층들은 함께 영구적으로 결합될 수 있다.

금속 핀이 시약 전달 (특히, [F-18]플루오라이드)을 위해 사용될 수 없기 때문에, 모든 시약이 칩에 들어가서 수직 채널을 통해 칩의 저부로부터 칩에서 배출되는 한 가지 예시적인 구체예에서, 마크로스코픽 튜빙(macroscopic tubing)과 칩을 효율적인 방식으로 커플링하도록 칩-상보적(chip-complementary) 인터페이스 기부가 제공될 수 있다. 또한, 이러한 기부는 칩의 장착과 기기로부터의 이의 분리가 용이할 수 있게 한다. 도 6에는 플런저를 칩의 안팎으로 밀고 당기는 주변의 6개의 커다란 솔레노이드 및 기부 어댑터를 갖는 칩의 이러한 한 가지 예시적인 구체예가 도시되어 있다. 또한, 이러한 칩 배열은 펠티에르-기반 가열 시스템의 용이한 일체화를 가능하게 하고, 용이한 카메라 접근을 위해 칩 위의 공간을 사용한다. 리드, 반응기 및 인터페이스와 관련된 본 발명의 예시적인 구체예에 관한 추가의 상세한 사항이 본원에 설명되어 있다.

도 15(A) 내지 (D)에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 육각형 칩의 "리드" 섹션 (1000)이 도시되어 있다. 도 15(A)는 칩의 "반응기" 부분에 리드 섹션 (1000)을 부착시키기 위해 사용되는 다수의 첫 번째 세트의 구멍 (1002)을 갖는 리드 섹션 (1000)의 저면도를 도시한다. 또한, 도 15(A)에는 어셈블링된 칩을 "인터페이스"에 부착시키기 위해 사용되는 다수의 두 번째 세트의 구멍 (1004)이 도시되어 있다. 또한, o-링의 배치를 위해 사용되는 그루브 (1006)가 도 15(A)에 도시되어 있다. 도 15(B)는 평면 A-A를 따른 리드 섹션 (1000)의 횡단면도이다. 도 15(B)에는 미세반응기의 "반응기 부분"내로 프레스 피팅되는 리드 섹션 (1000)의 중심 파트 (1008)가 도시되어 있다. 또한, 10-32 피팅을 갖는 벤트 포트 (1010)가 도 15(B)에 도시되어 있다. 도 15(C)는 리드 섹션 (1000)의 또 다른 저면도를 도시하며, 여기에는 o-링을 고정시키기 위한 그루브 (1006) 및 리드 섹션 (1000)의 중심 파트 (1008)가 도시되어 있다. 도 15(D)는, 예를 들어 10 내지 32 피팅을 갖는, 다수의 벤트 포트 (1010)가 추가로 도시되어 있는 리드 섹션 (1000)의 평면도를 도시한다.

도 16(A) 내지 (D)에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 육각형 칩의 "반응기" 섹션 (1100)이 도시되어 있다. 도 16(A)는 얇은 바닥에서의 크랙 형성을 방지하는 반응 챔버의 저부에 있는 만곡부 (1102) (도면에는 빠져있음)를 갖는 반응기 섹션 (1100)의 평면도를 도시한다. 도 16(B)는 평면 A-A를 따른 반응기 섹션 (1100)의 횡단면도이다. 도 21(B)은 배럴에서 반응 챔버 (1108)로 이어져 있는 유체 유입구 (1104)와 함께 만곡부 (1102)가 도시되어 있다. 또한, 도 16(B)에는 밸브 플런저 배럴 (1106), 반응 챔버 (1108) (60 μL의 예시적 용량을 지님)이 도시되어 있다. 리드 섹션 (1000)은 반응 챔버 (1108) 개구내로 프레스 피팅되어 폐쇄된 실린더를 형성한다. 또한, 도 16(B)에는 히터 삽입을 위한 카운터보어(counterbore) (1110) 및 인터페이스로부터 배럴까지의 다수의 유체 유입구 (1112)가 도시되어 있다. 도 16(C)는 반응기 섹션 (1100)의 또 다른 평면도이며, 여기에는 반응 챔버 (1108), 배럴로부터 반응 챔버 (1108)까지의 유체 유입구 (1104) 및 밸브 플런저 배럴 (1106)의 위치가 또한 도시되어 있다. 도 16(D)는 반응기 섹션 (1100)의 저면도이다. 또한, 도 16(D)에는 히터의 삽입을 위한 카운터보어 (1110) 및 인터페이스로부터 배럴까지의 유체 유입구 (1112)가 도시되어 있다.

도 17(A) 내지 (D)에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 육각형 칩에 상보적인 "인터페이스" 섹션 (1200)이 도시되어 있다. 도 17(A)는 기기상에 인터페이스를 장착하기 위한 다수의 구멍 (1202)을 포함하는 인터페이스 섹션 (1200)의 평면도를 도시한다. 또한, 도 17(A)에는 칩을 장착하기 위한 다수의 쓰레딩된 구멍 (1204) 및 히터를 칩내로 삽입시키기 위해 사용되는 인터페이스 섹션 (1200)의 중심에 있는 관통 구멍(through hole) (1206)이 도시되어 있다. 도 17(B)는 평면 A-A를 따른 인터페이션 섹션 (1200)의 횡단면도이다. 도 17(C)는 인터페이스 섹션 (1200)의 또 다른 평면도이다. 도 17(C)에는 각각의 포트 주위에서 칩과 인터페이스 (1200) 사이에 밀봉부를 형성하는 o-링의 배치를 위해 사용되는 다수의 둥근 웰(well) (1210) 뿐만 아니라 육각형 칩을 하우징하는 육각형 웰 (1208)이 도시되어 있다. 또한, 도 17(C)에는 시약의 전달 및 생성물 출구를 위해 사용되는 다수의 포트 (1212) (예를 들어, 1/4-28의 크기)가 도시되어 있다. 도 17(D)에는 펠티에르 장치와 열전달 블록의 접촉 면적을 증가시키도록 제공되는 인덴테이션(indentation) (1214)을 포함하는, 인터페이션 섹션 (1200)의 저면도가 도시되어 있다.

도 18(A) 내지 (C)에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 칩과 인터페이스 어셈블리 (1300)의 결합된 다이어그램(diagram)이 도시되어 있다. 도 18(A)는 결합된 어셈블리 (1300)의 평면도를 도시한다. 도 18(B)는 평면 A-A를 따른 어셈블리 (1300)의 횡단면도이다. 도 18(B)에는 개구 (1302)가 도시되어 있고, 이러한 개구를 통과하여 가열 블록이 인터페이스를 통해 반응기 섹션 (1100)내로 삽입될 수 있고 반응 챔버 바닥에 대해 프레싱될 수 있다. 액체 포트 (1304) 및 플런저 포트 (1306)가 또한 도 18(B)에 도시되어 있다. 도 18(C)에는 리드 섹션 (1000), 반응기 섹션 (1100) 및 인터페이스 섹션 (1200)을 포함하는 결합된 어셈블리 (1300)가 도시되어 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 시약 배럴은 매끄럽고 균일할 수 있으며, 플런저가 폐쇄된 형태로 반응기를 밀봉하고 수 백 psi 이하의 압력을 유지시킬 수 있게 하는 평평한 단부를 갖는다. 2가지 유형의 포트 배열이 반응기 주위에 제공될 수 있다. 한 가지 유형은 배럴의 단부 가까이에 단일 유입구를 포함한다. 이러한 포트는 고정된 부피로 기기내로 로딩되는 시약, 예를 들어 Kryptofix2.2.2 및 전구체를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이러한 포트는 이온 교환 컬럼으로부터의 F-18 유입을 가능하게 하기 위해 그리고 생성물 출구를 위해 실시될 수 있다. 두 번째 유형은 동일한 배럴내에 2개의 포트를 포함한다. 따라서, 플런저가 폐쇄된 위치에 존재하는 경우, 플런저의 보다 얇은 중심 부분은 이러한 2개의 포트 사이의 유체 소통을 가능하게 한다. 이러한 메커니즘은 반응 챔버를 통과할 필요없이 바로 반응 챔버까지 산 및 물과 같은 시약을 프라이밍하는 것을 가능하게 한다. 시약의 전부 또는 일부는 시약 바이알과 칩 사이의 채널내에서 공기 다음에 올 수 있다. 전형적으로 공기는 프라이밍 공정에서 바이패스 채널을 통해 제거된다. 본 발명의 구체예에 따른 밸브를 사용함으로써, 액체가 바로 반응 챔버까지 오게되는 경우, 사용자는 밸브가 개방되어 특정량의 시약이 분배될 때 실제로 그것이 공기가 아니라 시약임을 그 앞에서 확인할 수 있다. 유입구는 반응 챔버에 가장 근접하게 배럴의 단부 근처에 위치할 수 있고, 유출구는 더 아래쪽에 배치될 수 있다. 플런저가 개방 위치에 있는 경우, 첫 번째 유입구는 반응 챔버와 유체 소통하며, 두 번째 포트는 플런저에 의해 차단된다. 이러한 상태에서는 임의의 분배된 액체가 반응기내로 흘러들어가고, 폐쇄된 상태에서는 바이패스 메커니즘을 통해 폐기물내로 흘러들어간다.

도 19(A) 및 (B)에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 예시적인 플런저의 축척 모형(scale model) 및 이의 동작 방법이 도시되어 있다. "2중 포트(dual port)" 플런저는 플런저의 얇은 부분 (1404)에 의해 분리된 다수의 리지 (1402)로 이루어져 있다. 도 19(A)에는 플런저가 배럴의 단부에서 데드 스톱(dead stop) (1406)에 대해 프레싱되도록 플런저를 최우측(right-most) 위치로 계속 삽입시킴으로써 밸브가 폐쇄되는 시나리오(scenario)가 도시되어 있다. 반응 챔버는 밀봉되고, 2개의 수직 지점은 이제 유체 소통되는데, 이는 플런저 팁상의 얇은 부분 (1404)과 리지 (1402)의 결합에 의해 가능해진다. 이러한 구성은 시약이 프라이밍될 수 있게 한다 (바이패스 유출구를 통해 액체 앞에 있는 공기를 제거함). 도 19(B)에는 두 번째 포트 (1410)가 여전히 차단되어 있는 동안 첫 번째 포트 (1408)와 반응 챔버 사이의 소통을 개방시키기에 충분할 만큼 최우측 위치로부터 플런저를 후퇴시킴으로써 밸브가 개방되는 시나리오가 도시되어 있다. 첫 번째 포트 (1408)에 대해 작동되는 액체는 이제 반응 챔버로 들어갈 수 있다.

도 20(A) 및 20(B)에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 예시적인 비실제척도(not-to-scale)의 "2중 포트" 플런지 밸브 (1500)가 도시되어 있다. 이러한 플런저는 도 19와 관련하여 사용될 수 있는 플런저의 예시적인 구성을 제공한다. 도 20(A)에는 바이패스 모드를 프라이밍하는 데에 있어서 플런저 밸브 (1500)의 동작이 도시되어 있다. 플런저 밸브 (1500)는 배럴 (1504)내로 삽입되거나 이로부터 후퇴될 수 있는 플런저 (1502)를 포함한다. 플런저 밸브는 플런저 (1502)의 얇은 부분 (1508)을 분리하는 다수의 리지 (1506)를 추가로 포함한다. 플런저 (1502)가 배럴 (1504)내로 삽입되거나 이로부터 후퇴되는 경우, 바이패스 유출구 (1510) 또는 액체 유입구 (1512) 포트가 차단되거나 노출되어 배럴 (1502) 및 반응 챔버 안팎으로의 물질의 흐름을 가능하게 한다. 도 20(B)에는 개방 반응기 모드에서의 플런저 밸브 (1500)의 동작이 도시되어 있는데, 여기서 액체 유입구 (1512)는 반응 챔버로의 물질의 흐름을 가능하게 하도록 노출된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 벤트는 상이한 종류의 밸브를 사용할 수 있다. 단일 포트 밸브와 원리상 유사하지만, 벤트 밸브는 밀봉을 수행하기 위해 o-링의 메커니즘을 이용할 수 있다. 이러한 밸브는 늘어난 부피를 최소화시키며 커다른 채널 횡단면을 가능하게 한다. 늘어난 부피는 작은 직경의 튜빙이 사용되는 경우에도 오프-칩 밸브와 관련하여 매우 중요하다. 튜빙의 부피는 쉽게 반응 챔버의 부피의 2배 또는 3배가 될 수 있다. 이는 반응 동안의 현저한 용매 증발 및 비등 동안의 벤트 튜빙내로의 반응 혼합물의 손실을 초래한다. 도 21에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 벤트 제어 밸브가 도시되어 있다. 2개의 밸브 위치가 도 21에 도시되어 있는데, (A)는 개방 밸브 위치이고, (B)는 폐쇄된 밸브 위치이다. 밸브는, 예를 들어 2-웨이 공압식 액추에이터를 사용하여 플런저 (902)를 전후로 이동시킴으로써 제어된다. 또한, 도 21에는 PEEK 플런저 팁 (904)내에 위치되어 있는 커다란 o-링 (906)을 사용하는 것이 도시되어 있다. 커다란 o-링 (906)은 개방 밸브 위치에서 가스 경로를 밀봉하여, 가스가 배럴을 따라 유출되지 못하게 한다. 또한, 도 21에는 플런저 팁 (904)내에 또한 위치되어 있는 보다 작은 o-링 (908)을 사용하는 것이 도시되어 있다. 작은 o-링은 밸브가 폐쇄된 위치에 있는 경우 모든 외부 가스 연결부로부터 반응 챔버를 밀봉한다. 또한, 도 21은 질소 및 벤트 유출구 튜빙을 칩에 연결시키기 위해 사용되는 피팅 (910) (예를 들어, 크기 10-32)을 도시한다.

본 발명의 예시적인 구체예에 따른 온-칩 벤트 밸브는 이러한 문제점을 제거한다. 또한, 이러한 밸브는 커다란 직경 튜빙을 오프-칩 형태로 그리고 채널의 커다란 횡단면을 온-칩 형태로 사용하는 것을 가능하게 하는데, 이는 이어서 보다 낮은 압력에서 액체상으로의 보다 빠른 가스의 유속을 초래하고 이로써 증발 단계 동안 용매의 보다 신속한 증발을 초래한다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 플런저는 공기 실린더에 의해 구동될 수 있는데, 이는 100 psi 미만의 작동 압력을 사용하여 반응기내에 수 백 psi 압력을 유지할 수 있게 한다. 한 가지 구체예에서, 벤트는 외부 밸브로 이어지는 튜빙에 의해 연장될 수 있다.

본 발명의 한 가지 예시적인 구체예에서, 반응기 아래에 위치한 가열 엘리먼트로부터 반응기의 함유물로의 열전달은 반응기의 바닥에 대한 적절한 두께를 선택함으로써 최적화된다. 한 가지 예에서, 바닥 두께는 250 μm이다. 칩을 제조할 수 있는 물질들 중 다수는 전도체라기 보다는 열절연체 (예를 들어, PEEK 또는 poly DCPD)이다. 이는 일반적으로 심지어 250 um 배리어를 가로질러서도 현저한 온도 강하를 초래한다. DCPD의 경우, 180도에서의 래그(lag)는 약 20도이다. 반응기 섹션은 다음과 같은 특성들을 겸비한 일련의 물질을 사용하여 구성될 수 있다: 화학적, 열적 및 방사선 안정성, 및 제조성(manufacturability).

또한, 리드 섹션의 일부 또는 전부는 바람직하게는 투명할 수 있다. 이러한 피처는 카메라에 의한 반응 챔버의 가시적 모니터링을 가능하게 한다. 머신 비전(machine vision) 기술이, 다른 사건을 촉발시키기 위해 사용될 수 있는 반응 완결과 같은 특정 사건을 나타내는 반응 챔버내의 변화를 추적하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 예를 들어 증발이 완전히 완결되기를 기다리고 반응기가 건조된 상태임을 보장하도록 추가 시간을 허용하는 대신, 피드백 루프를 설정하기 위해 카메라가 사용될 수 있다. 이러한 예시적인 구체예에 따르면, 카메라는 반응 챔버에 수분이 없게 되자 마자 컨트롤러에 신호를 제공하여, 반응기의 냉각, 가스 흐름의 정지 및 전구체의 충전을 포함하는 다음 단계를 촉발시킬 수 있다. 이러한 피드백 메커니즘이 없는 경우, 단계를 완결하는 데에 필요한 최장 관측 시간을 취하고 여기에 약 20%를 추가함으로써 주어진 단계를 완결하는 데에 필요한 시간에 대한 예상시간을 수득하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 시나리오에서, 단계가 보다 짧은 시간내에 완결된다고 하더라도, 시스템은 여전히 소정의 시간을 기다릴 필요가 있다. 또한, 단계가 예상 보다 긴 시간을 소요하는 경우, 전체 합성 공정이 위험한 상태가 될 수 있는데, 이는 이전 단계가 완결되기 전에 다음 단계가 시작될 것이기 때문이다.

본 발명의 또 다른 예시적인 구체예에 따르면, 반응 챔버의 건조도(dryness)는 커패시턴스(capacitance) 센서를 사용하여 모니터링될 수 있다. 따라서, 건조한(dry) 및 축축한(wet) 반응기 간의 커패시턴스의 변화를 측정하도록 구성된 다수의 전도성 프로브 (예를 들어, 3개의 프로브)가 반응기의 저부 에지 아래에 위치할 수 있다. 이러한 센싱 메커니즘은 반응기내의 건조도를 평가하기 위해 시간과 관련하여 사용될 수 있다. 또 다른 예시적인 구체예에 따르면, 반응 챔버의 건조도는 칩으로부터 다운스트림에 있는 벤트 라인에 위치한 흐름 센서에 의해 모니터링될 수 있다. 반응기에 용매가 남아있지 않은 경우 증발이 시작되어 기선으로 떨어짐에 따라 유속이 상승한다.

본 발명의 또 다른 예시적인 구체예에 따르면, 반응 챔버의 건조도는 레이저 센서를 사용하여 모니터링될 수 있다. 따라서, 반사 레이저 센서는 축축한 및 건조한 반응기로부터 되돌아오는 광량의 차이를 측정하도록 반응기의 저부 에지를 겨누고 있을 수 있다. 또한, 축축한 및 건조한 반응기 조건에서 반응기를 통과하는 광량의 차이를 측정하기 위해 쓰루-빔(Thru-Beam) 센서가 사용될 수 있다. 이러한 구성에서, 쓰루-빔 레이저 센서는, 예를 들어, 광 빔(light beam)이 측면으로부터 반응기의 저부 에지를 통과하도록 배치될 수 있다.

유리 리드가 카메라 시스템의 통합을 위해 요망되는 투명도를 제공하지만, 이러한 리드를 완전히 유리로 제조하는 것은 어렵고 비용이 많이 들 수 있다. 이를 위해, 본 발명의 예시적인 구체예에 따르면, 리드는 PEEK 또는 DCPD와 같은 플라스틱 물질로 만들어진 프레임내의 유리 윈도우를 포함할 수 있다. 이러한 윈도우는 프레임내로 프레스-피팅될 수 있고, 이는 쓰레딩된 연결부를 호스팅(hosting)한다. 유리 부분은, 예를 들어, 유리상으로 드릴링(drilling)되거나 에칭될 수 있는 단지 2개의 채널을 함유할 수 있다.

도 22에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 복합 유리/PEEK 리드가 도시되어 있다. 하기 설명이 도 22의 예시적인 리드와 관련된 특정 값 및 파라미터를 제공하지만, 이러한 값 및 파라미터는 본 발명의 다양한 구체예의 범위를 벗어남이 없이 다른 예시적인 리드를 생성하도록 변경될 수 있다. 도 22에 도시된 리드의 다양한 섹션은 다음과 같이 확인될 수 있다:

· 2층 유리 칩, 전체 두께 5mm, 육각형 풋프린트(footprint), 근사 면적(apporximate area) 10 x 12mm.

· 기부 유리층의 저부내로 에칭된 o-링 그루브 (300 마이크론 깊이 x 620 마이크론 폭); 에칭된 그루브내로 삽입된 작은 섹션 o-링.

· 상부층의 저부내로 에칭된 채널; 이는 10-32 구멍에 반구형 수평 채널을 제공함.

· 기부층을 통해 드릴링된 2개의 0.6 mm 직경 구멍.

· 부피 손실(volume cost)을 줄이기 위해 웨이퍼 수준에서 에칭되고, 드릴링되고, 융합되고(fused), 다이싱된(diced) 칩.

칩은 상부층내에서 구멍을 통해 피팅되고 저부층내로 쓰레딩되는 3개의 볼트(bolt)에 의해 함께 고정될 수 있다. 칩은 계속 이어져서 둘 모두의 층을 통과하는 3개의 추가 구멍을 가질 수 있다. 이들은 칩을 인터페이스 층에 볼트연결(bolt)하기 위해 사용된다. 이러한 단단한 부착은 포트 주위에 o-링에 의한 빈틈없는 밀봉부를 생성시켜서, 액체가 인터페이스를 통해 칩의 안팎으로 이동할 수 있게 한다. 다른 예시적인 구체예에서, 다양한 종류의 래칭(latching)을 포함하는 인터페이스 기부상에 칩을 고정하는 다른 방법이 수행될 수 있다. 그러나, 칩을 인터페이스에 볼트연결하는 것은 공간을 절약하며 실시하기가 간단하다는 이점을 갖는다.

인터페이스 층내의 개구를 통해 칩의 저부 ("반응기") 파트내의 카운터보어내로 히터가 삽입될 수 있다. 다양한 층내의 허용한계(tolerance)는 히터와 반응 챔버 바닥 사이의 갭이 0 내지 300 마이크론 사이의 임의의 수치가 되게 할 수 있다. 절연 공기 갭을 방지하기 위해, 열전달 페이스트(paste)가 칩 삽입 전에 히터의 상부에 배치될 수 있다. 페이스트는 칩이 분리될 때마다 완전히 세정되고 교체될 수 있다. 대안적인 구체예에서, 스프링이 칩-인터페이스 어셈블리내의 다양한 지점에 배치될 수 있다. 스프링이 인터페이스 층 아래에 배치되는 경우 (스프링은 인터페이스 층을 밀어 올리는 것이 아니라 당겨 내림), 칩이 인터페이스에 볼트연결될 때 인터페이스가 히터의 상부상에 놓여있는 칩으로 들어올려질 것이다. 이는 히터와 칩 사이의 갭을 항상 최소화시킬 것이다 (이는 다양한 칩-인터페이스 결합에서 상이할 수 있는 허용한계의 합산(adding up)과 무관하게 둘 사이의 접촉을 보장함). 또한, 이러한 구성은 열전달 화합물에 대한 필요를 없애준다. 반응 챔버로의 열전달을 최대화하고 칩의 나머지 부분으로의 열전달을 최소화하기 위해, 원통형 히터 주위의 현저한 갭이 개방된 상태로 남아있을 수 있다. 따라서, 의도적으로 절연 공기 갭을 남겨놓음으로써, 측면상에서의 히터와 칩 사이의 임의의 접촉이 방지될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시적인 구체예에서, 시약 용기는 시린지 드라이버 위에 위치하도록 설계된다. 이러한 구성은 액체의 배액(drawing)이 용기의 저부로부터 효율적으로 일어날 수 있게 하고 시약 바이알, 시린지 드라이버 및 칩 간의 튜빙의 길이를 최소화시킬 수 있다. 전체 공정은, 예를 들어, PLC (프로그래머블 로직 컨트롤) 컨트롤러를 통해 비쥬얼 베이직 프로그램을 사용하여 제어될 수 있다. 도 7 내지 10에는 본 발명의 구체예에 따른 장치의 예시적인 구체예가 도시되어 있다. 상세하게는, 도 7에는 칩, 솔레노이드 및 PLC 컨트롤러와 같은 기본 구성요소들을 포함하는 예시적인 장치가 도시되어 있다. 도 8에는 바이오마커의 합성 및 분리를수행할 수 있는 예시적인 기기가 도시되어 있는데, 기기 커버는 폐쇄되어 있다. 도 9에는 커버가 분리된 예시적인 기기가 도시되어 있고, 도 10에는 장치와 관련된 다양한 구성요소 및 피처가 또한 확인되어 있는 예시적인 기기가 도시되어 있다.

예시적인 구체예: [ ¹¹ C]-표지된 생성물의 합성

예로서 그리고 비제한적으로, 탄소-11-표지화제 (예를 들어, 메틸 요오다이드, 메틸 트리플레이트, 일산화탄소, 시안화수소)를 사용하는 공정을 위해, 하기 단계가 미세유체 장치내에서 수행될 수 있다:

a) 사이클로트론 표적 또는 조사후(post-irradiation) 프로세서로부터 [¹¹C]-표지화제를 수용하는 단계

b) 유기 및/또는 극성 비양성자성 용매 (아세토니트릴, DMF, DMSO 등) 중의 반응성 [¹¹C]-표지화제의 용액을 생성시키는 단계

c) 유기 및/또는 극성 비양성자성 용매 (아세토니트릴, DMF, DMSO 등) 중의 반응성 전구체의 용액을 제공하는 단계

d) S_N2 친핵성 치환 반응 또는 다른 적절한 반응을 이용하여 [¹¹C]-표지화제와 전구체를 반응시킴으로써, 필요에 따라 열 또는 마이크로파 에너지를 사용하여, 새로운 탄소-질소, 탄소-산소, 탄소-황 또는 탄소-탄소 결합을 형성시키는 단계

e) 최초의 [¹¹C]-표지된 생성물을, 예를 들어 고체상 추출 또는 크로마토그래피에 의해, 정제하는 단계

f) 정제된 최초의 [¹¹C]-표지된 생성물을 두 번째 시약과 반응시켜서 최종 [¹¹C]-표지된 생성물을 생성시키는 단계 (예를 들어, 필요에 따라 보호기(들)을 가수분해시킴)

g) 최종 [¹¹C]-표지된 생성물을 고체상 추출 또는 크로마토그래피에 의해 정제하는 단계

h) 용매를 [¹¹C]-표지된 생성물로부터 제거하는 단계

i) 최종 [¹¹C]-표지된 생성물을 최종 생성물 바이알로 전달하는 단계.

예시적인 구체예: 제어 시스템

하기 기재는 본 발명의 다양한 구체예에 따른 장비, 공정 및 제어를 설명하는 것이다. 이러한 기기는 본 발명의 한 가지 구체예이고, 동물 및 사람의 양전자 방출 단층촬영 스캐닝에 사용되는 다수의 유형의 방사성표지된 화합물의 자동 합성 및 정제를 가능하게 한다.

도 7 내지 10에 도시된 바와 같이, 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 기기는, 알루미늄 프레임; 접근문(access door)을 갖춘 스테인레스 스틸 패널 엔클로저(panel enclosure) 뿐만 아니라,

입력/출력 (I/O) 제어를 위한 프로그래머블 로직 컨트롤러 (PLC);

반응기내의 다양한 사건을 관찰하기 위해서 뿐만 아니라 건조 및 증발 제어를 위한 고해상도 CCD 카메라와 머신 비전 시스템;

정밀한 유체 전달을 위한 작은 내부 부피 밸브와 제로 사부피(zero dead volume) 시린지를 갖는 8개 이상의 자동 정밀 시린지 펌프;

유체 제어를 위한 11개의 고압 액체/가스 밸브;

이온 교환 컬럼상에서의 트랩핑 및 방출을 위한 작은 내부 부피, 고압, 자동 제어 루프 밸브;

컬럼 재생 및 시스템 세정을 위한 작은 내부 부피, 고압, 자동 제어, 분배 밸브;

HPLC 주입 루프내로의 미정제 생성물의 로딩을 위한 작은 내부 부피, 고압, 자동 제어 루프 밸브;

합성 반응을 위해 벤팅된 반응 챔버 뿐만 아니라 6개의 온-칩 밸브를 함유하는 미세-유체 칩;

반응 챔버의 가열 및 냉각을 위한 열전 모듈(thermoelectric module);

수동 압력 조절기;

자동 압력 조절기;

가스 매니폴드(manifold);

5개의 고압 솔레노이드 가스 밸브;

하나의 저압 솔레노이드 가스 밸브;

수동 흐름 제어 밸브;

액체 바이알 및 병(bottle);

기기의 전반적 제어를 위해 비쥬얼 베이직 제어 프로그램을 실행하는 랩탑(laptop) PC;

2개의 열전 히터 및 쿨러, 정제 컬럼, 온-보드(on-board) HPLC 및 생성물 분리 밸브를 함유하는 정제 시스템으로 구성된 장비를 함유할 수 있다.

도 11 내지 13에는 본 발명의 다양한 구체예에 따른 기기의 동작을 위한 예시적인 사용자 인터페이스 스크린이 도시되어 있다. 상세하게는, 도 11에는 본 발명의 구체예에 따른 자동 방사합성 동작을 위한 예시적인 입력 스크린이 도시되어 있다. 도 12에는 본 발명의 구체예에 따른 수동 방사합성 동작을 위한 예시적인 입력 스크린이 도시되어 있다. 도 13에는 사용자로 하여금 기기 동작의 수동 및 자동 모드를 선택할 수 있게 하는 예시적인 스크린이 도시되어 있다. 이러한 한 가지 장치는 장치의 제어를 위해 래더 로직 PLC 뿐만 아니라 비쥬얼 베이직 제어 프로그램을 사용하는 지멘스 유니버셜 바이오마커 합성 기기(Siemens Universal Biomarker Synthesis Instrument)로서 실시되었다.

기기는 3가지 모드 중 하나로 사용될 수 있다: (1) 시작 버튼의 한 번 클릭으로 표적수로부터 주입가능한 제형 중의 정제된 생성물까지의 공정을 취하는 완전 자동; (2) 사용자로 하여금 각각의 합성 단계 후에 잠시 멈추어 다음 단계에서 어떠한 파라미터를 사용할 것인 지를 결정하거나, 단계를 스킵(skip)하거나, 공정을 멈추게 할 수 있는 단계별 자동; 및 (3) 사용자가 밸브, 압력 조절기, 시린지 등과 같은 기기내의 모든 장치를 제어할 수 있는 완전 수동 모드. 모든 모드는 사용자로 하여금 별도의 스크린상에서 칩 위에 배치된 카메라로부터의 출력을 관찰함으로써 칩에서 일어나고 있는 공정을 실시간으로 모니터링할 수 있게 한다. 머신 비전은 자동 공정에서 특정 단계 순서를 구동하기 위해 동일한 이미지를 사용할 수 있거나 수동 모드에서는 사용자에게 단계 완결을 나타내준다.

예시적인 구체예: [ ¹⁸ F]FLT의 제조를 위한 시스템의 사용

예로서 그리고 비제한적으로, 하기 설명은 [18F]FLT을 제조하기 위해 본 발명의 다양한 구체예에 따라 수행될 수 있는 일련의 단계를 제공한다. 하기 설명 전반에 걸쳐, 도 14(A) 및 도 14(B)에 도시된 다양한 구성요소가 참조된다. 인용 부호로 언급되는 모든 용어 (예를 들어 "LV2")는 도 14에 유사하게 라벨링(labelling)되어 있는 구성요소에 상응한다. 상기 2개의 도면은 이들 모두에 본 발명의 구체예에 따른 유체 및 가스 네트워크 뿐만 아니라 다양한 구성요소의 상세한 다이어그램이 도시되어 있다는 점에서 서로 유사하다. 그러나, 도 14(B)는 본원에 기재된 정제 시스템에 대한 추가의 상세한 사항을 포함한다. 하기 설명이 도 14(B)에 따른 시스템의 예시적인 사용과 관련된 특정 값 및 파라미터를 제공하지만, 이러한 값 및 파라미터는 본 발명의 다양한 구체예의 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 이용하도록 변경될 수 있다. [18F]FLT의 합성 전에, 기기가 세정 사이클을 거친 후, 시스템은 과량으로 사용되는 시약 (HCl 및 H₂O)을 사부피 바이패스 시스템을 통해 바로 칩까지 오게 하는 프라이밍 단계를 완결해야 한다 (자동적으로).

[F-18]플루오라이드를 함유하는 약 2.0 ml의 방사성 표적수가 트랩핑 절차가 시작되기 전에 적절한 바이알 ("F18/H₂O(HP)"로 라벨링됨)에 넣어진다. "레오다인 트랩핑 밸브(Rheodyne Trapping Valve)"가 "트랩핑(trapping)" 위치로 설정된다. 공기 밸브 "AVI"에 의해 제어되는 고압 질소가 사용되어, 표적수가, [F-18]플루오라이드를 트랩핑하여 보유하며 스트립핑(stripping)된 물을 수집 바이알 ("H2018 폐기물(Waste)"로 라벨링됨)상으로 전달하는 "이온 교환 컬럼(Ion Exchange Column)"을 통과하게 한다. 그 후, "레오다인 트랩핑 밸브"가 "방출(release)" 위치로 스위칭된다. 그 다음, 15 μl의 K₂CO₃가 "펌프 6"에 의해 "6 K₂CO₃" 바이알로부터 흡인되어 "이온 교환 컬럼"쪽으로 분배될 수 있다. 그 후, 정확한 양의 질소가 "8-웨이 매니폴드 저압(8-Way Manifold Low Pressure)"으로부터 "펌프 4"에 의해 흡인되어, 칩 밸브 "SOL 1 F18" 및 벤트 밸브 "LV2"의 개방 후에 15 μl의 K₂CO₃쪽으로 분배된다. 이러한 질소를 사용하여, K₂CO₃를 "이온 교환 컬럼"을 통해 반대 방향으로 밀어서 트랩핑된 [F-18]플루오라이드를 방출시킨 후, 이를 미세유체 "칩"내의 반응 챔버내로 전달한다. 이 시점에서, 칩 밸브 "SOL 1 Fl8"가 폐쇄되고, 칩 밸브 "SOL 6 K222"가 개방된다. 정확한 양의 질소가 "8-웨이 매니폴드 저압"으로부터 흡인되어 사전-측정된 양 (예를 들어, 35 μl)의 Kryptofix2.2.2를 함유하는 "K222" 바이알쪽으로 분배되고, 이는 Kryptofix2.2.2를 반응 챔버내로 이동시키도록 사용된다. 칩 밸브 "SOL 6 K222"가 폐쇄되고, 반응 챔버는 플루오라이드 건조/H₂O 증발 단계인 다음 단계를 위해 준비된다.

플루오라이드 건조/H₂O 증발: "자동 압력 조절기(Automated Pressure Regulator)"가 15 psig로 설정되고, 칩 열전 모듈 "TEM 1" 온도가 110℃로 설정되고, 칩 벤트 밸브 "LV 2"가 이전 단게로부터 개방된 상태로 유지되고, 칩 질소 밸브 "LV 1"가 개방되고, 타이머(timer)가 설정되고, 플루오라이드 건조 및 H₂O 증발 단계가 개시된다. 15 psig의 압력이 1 psig에서 시작하여 15 psig에 도달할 때까지 3초 마다 1 psig씩 증가한다. 압력은 "자동 압력 조절기"에 의해 제어된다. 정확한 건조 정도는 타이머 + 머신 비전 시스템으로부터의 피드백을 사용하여 측정된다. 머신 비전 시스템에서, 반응기의 관측 영역(view area)내의 수 개의 박스가 각각의 박스에 대해 레드(red), 그린(green), 블루(blue), 휴(hue), 포화(saturation), 및 명도(brightness) 값을 사용하여 축축한 경우 그리고 건조한 경우에 프로그래밍된다. 이러한 값 + 시간이 건조 수준을 측정하기 위해 사용된다. 칩 질소 밸브 "LV1"은 이제 폐쇄된다.

머신 비전 시스템 (도 14에 도시되어 있지 않음)은 고해상도 카메라 및 반응 챔버의 모니터링을 가능하게 하는 특수 설계된 소프트웨어를 포함하는데, 이는 피드백을 제공하고 이러한 피드백에 따라 공정의 후속 단계를 촉발시킨다.

건조 후에, 칩 벤트 밸브 "LV 2"는 개방된 채로 유지된다. 칩 밸브 "SOL 2 전구체(Precursor)"가 개방되고, 정확한 양의 질소가 "펌프 8"로부터 흡인되어 "전구체" 바이알쪽으로 분배되고, 이는 전구체를 반응 챔버내로 이동시키기 위해 사용된다. "전구체" 바이알이 사전-측정된 양 (40 μl)의 전구체를 함유함이 주목된다. 칩 밸브 "SOL 2 전구체"는 전체 부피가 칩에 전달된 후에 폐쇄된다. 칩 벤트 밸브 "LV2"가 폐쇄되고, 반응 챔버는 플루오르화 단계인 다음 단계를 위해 준비된다.

플루오르화: "LV1"을 개방하고 "자동 압력 조절기"에 의해 압력을 15 psi로 설정한 후 "LV1"을 폐쇄함으로써 반응 챔버내에서 압력이 설정된다. 모든 칩 밸브가 페쇄됨에 따라, 칩 열전 모듈 "TEM 1"은 140℃로 설정되고, 타이머는 180초로 설정된다. 타이머 시간의 종료시에, 온도는 "TEM 1"에 의해 60℃로 감소된다. 그 후, "LV1"이 개방되고, "자동 압력 조절기"에 의해 압력이 0 psi로 감소된 다음 "LV1"가 폐쇄된다. 그 다음, 아세토니트릴 증발 단계가 개시된다. 15 psi와 같은 작은 압력을 사용하여 반응기를 가압하면 생성물 분해 또는 벤트내로의 반응물 손실을 초래하는 용매 증발 및 비등을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 고압을 적용하면 또한 반응 속도론을 개선시키고 보다 높은 수율을 초래한다.

아세토니트릴 증발: "자동 압력 조절기"가 3 psig로 설정되고, 칩 열전 모듈 "TEM 1"이 60℃로 설정되고, 칩 벤트 밸브 ("LV2")가 개방되고, 칩 질소 밸브 ("LVl")가 개방되고, 타이머가 17초로 설정되고, 아세토니트릴 증발 단계가 개시된다. 3 psig의 압력이 1 psig에서 시작하여 3 psig에 도달할 때까지 3초마다 1 psig씩 증가한다. 정확한 건조량은 타이머 + 머신 비전 시스템으로부터의 피드백을 사용하여 측정된다. 머신 비전 시스템에서, 반응기의 관측 영역내의 수 개의 박스가 각각의 박스에 대해 레드, 그린, 블루, 휴, 포화, 및 명도 값을 사용하여 축축한 경우 그리고 건조한 경우에 프로그래밍된다. 이러한 값 + 시간이 건조 수준을 측정하기 위해 사용된다. 칩 질소 밸브 "LV1"이 페쇄되며 칩 벤트 밸브 ("LV2")는 개방된 채로 유지된다. 아세토니트릴 증발은 단지 부분적이 되도록 설계되는데, 즉, 산에 대해 충분한 공간을 깨끗히 할 만큼 일어난다. 증발이 완결될 때까지 진행한 경우, 교반없이 유기 잔류물을 수성 산 중에 용해시키는 것이 불가능할 것이다.

HCl 충전: 칩 열전 모듈 "TEM 1"은 60℃로 유지되고, "자동 압력 조절기"는 0 psig로 설정된다. 그 후, 30 μl의 3N HCl이 "펌프 3"에 의해 "HCl" 바이알로부터 흡인되고, 칩 밸브 "SOL 5 HCl"이 개방되고, 30 μl의 HCl이 반응기내로 분배된다. 그 후, 칩 밸브 "SOL 5 HCl"이 폐쇄되고, 칩 벤트 밸브 ("LV2")가 폐쇄된다.

가수분해: 모든 칩 밸브가 폐쇄된 채로 유지되고, "TEM 1"이 100℃로 설정되고, 타이머가 180초로 설정된다. 180초 후에, 가수분해 단계가 종료되고, 용리 단계가 개시된다. FLT의 경우, 압력은 가수분해 동안 0으로 남아있지만, 이러한 단계 동안 보다 높은 온도 및 압력을 필요로 하는 다른 공정에서는 플루오르화 동안 그렇게 되는 것과 유사한 방식으로 가수분해 동안 상승된 압력이 유지될 수 있지만, 용리 단계 전에 0으로 감소될 필요가 있을 것이다. 가수분해 동안 압력을 0으로 유지하는 것은 반응 혼합물의 약한 비등을 가능하게 하며, 이는 벤트 채널내로의 액체의 손실없이 성분들의 혼합을 돕는다.

용리: "자동 압력 조절기"가 0 psig에서 유지되고, "TEM 1"이 60℃에서 유지되고, 칩 벤트 밸브 ("LV2")가 폐쇄되고, 칩 질소 밸브 ("LVl")가 폐쇄되고, 2.0 ml의 H2O가 "펌프 5"에 의해 "H2O" 바이알로부터 흡인된다. 칩 밸브 "SOL 3 H2O"가 개방되고, 칩 밸브 "SOL 4 출구(EXIT)"가 개방되고, 2.0 ml의 H2O가 칩쪽으로 분배되어, "주입 루프 밸브(Injection Loop Valve)"에 대해 선택된 위치에 따라 미정제 생성물을 "미정제 생성물 바이알(Raw Product Vial)" 또는 "주입 루프(Injection Loop)"내로 용리시킨다. 칩 밸브 "SOL 3 H2O"가 폐쇄된 후, 칩 밸브 "SOL 4 출구"가 폐쇄된다. 생성물이 "미정제 생성물 바이알"로 전달된 경우, 이제 이러한 생성물은 시스템으로부터 분리되어 분석될 수 있다.

정제: 생성물이 "주입 루프"내로 용리되는 경우, 이제 "주입 루프 밸브"는 "칩"에서 "HPLC" 위치로 스위칭되어야 한다. 그 다음, "HPLC 펌프"가 시동되어 미정제 생성물이 "HPLC 컬럼"내로 들어가게 한다. 컬럼은 미정제 생성물 스트림 중의 다양한 화합물이 다양한 체류 시간에서 컬럼으로부터 나오도록 (HPLC) 이러한 화합물을 분리한다. 시스템은 FLT와 같은 공지된 화합물을 자동적으로 검출하고 분리하며 사전-프로그래밍된 구배, 단계 또는 등용매(isocratic) 프로그램을 실행하도록 프로그래밍된다. "검출/분리 모듈(Detection/Isolation Module)"을 포함하는 방사선 검출기 및 UV 검출기가, 컬럼으로부터 배출되는 액체를 모니터링하기 위해 그리고 정제된 생성물을 "정제된 생성물( Purified Product)" 바이알내로 유도하고 나머지 액체를 "일반 폐기물(General Waste)" 바이알내로 유도하도록 밸브를 촉발시키기 위해 사용된다.

또 다른 구체예에서, 생성물 전달 (및 손실)을 최소화하기 위해, 주입 루프 대신 반응 챔버가 사용되고, HPLC 펌프가 칩 유입구 중 하나에 직접 배관되며 유출구는 HPLC 컬럼에 직접 연결된다. 이러한 배열은 주입 루프에 대한 필요성을 없애준다. 표 2에는 [F-18]FLT 방사합성의 경우 칩과 관련된 예시적인 성능 특성이 나타나 있다.

표 2. [F-18]FLT 방사합성의 경우 예시적인 칩 성능

활성	성능
F-18 트랩핑 및 방출	99.8%
플루오르화 수율	95% 이하
가수분해	99% 이하
[F-18]FLT의 전체 수율	85% 이하
합성 작업 시간 정제	17분 5분
생성물 순도	99.6%

최종적으로, 다음 작업 전에 미세유체 칩 세정 뿐만 아니라 이온 교환 컬럼 재생을 수행하는 세정 단계가 존재한다.

컬럼 재생: 고압 질소 밸브 "AV3"가 턴온되고, "KHCO3 (HP)" 바이알내로 사전-로딩된 1.0 ml의 KHCO₃가 "트랩핑" 위치에서 "레오다인 트랩핑 밸브"에 의해 "이온 교환 컬럼"을 통과하게 된다. 액체의 마지막 비트(bit)가 "레오다인 트랩핑 밸브"로부터 다운스트림에 있는 인터페이스 검출기를 통과하는 경우 "AV3" 밸브가 턴오프된다. 이제 "AV2" 고압 밸브가 턴온되고, 2.0 ml의 H2O가 컬럼을 통해 "H2O (HP)" 바이알로부터 나오게 된다. 그 후, 질소가 건조를 위해 컬럼을 통과하여 흐르게 된다. 그 후, "AV2"가 턴오프된다.

칩 세정은 다음 작업을 위해 시스템을 준비하는 단계의 순서이다. 이는 차폐물을 개방할 필요성없이 그리고 수동 동작없이 달성될 수 있다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 칩 세정은 하기 단계들에 따라 수행될 수 있다. 먼저, 산 라인(acid line)이 N₂로 플러싱되어 모든 산을 폐기물내로 제거한다. 그 후, 산 라인 및 반응 챔버가 물에 이어 N₂로 플러싱되어 산의 흔적량을 제거한다. 그 후, K₂CO₃ 라인 및 반응기가 물에 이어 N₂로 플러싱된다. 그 다음, Kryptofix2.2.2 라인이 아세토니트릴에 이어 N₂로 플러싱된다. 그 후, 전구체 라인이 아세토니트릴 및 N₂로 플러싱되지만, 이번에는 용매가 미정제 생성물 라인을 통해 칩으로부터 배출되어 HPLC 주입 루프를 플러싱한다. 최종적으로 N₂가 Kryptofix2.2.2 및 전구체 바이알 둘 모두를 통해 흘러가서 반응기 출구 라인 및 벤트 출구를 통해 배출되며, 반응기는 이것이 건조한 상태임을 보장하도록 가열된다. 모든 밸브가 폐쇄되고 압력이 해제된 경우, 시스템은 다음 작업을 위해 준비가 된 것이다.

예시적인 구체예: 정제 및 제형화 시스템

도 23 내지 27에는 본 발명의 예시적인 구체예에 따른 정제 및 제형화에 관여하는 다양한 구성요소 및 단계가 도시되어 있다. 이러한 시스템은 합성과 동일한 기기내로 통합될 수 있거나 모듈 설계 접근법 후에 합성 기기에 상보적인 별도의 기기로 패키징될 수 있다. 도 23(A)에는 샘플을 칩으로부터 샘플 로딩 루프로 전달하기 위한 예시적인 다이어그램이 도시되어 있다. 도 23(A)의 샘플 로딩 밸브는 로딩 위치에 있다. 도 23(B)는 샘플을 샘플 로딩 루프로부터 C18 컬럼 (또는 임의의 다른 HPLC 컬럼)으로 주입하는 것이 도시되어 있다. 도 23(B)의 샘플 로딩 밸브는 주입 위치에 있다. 따라서, 샘플 성분들은 C18 컬럼에서 분리되고, 방사선 및 UV 검출 시스템에 의해 순차적으로 검출된다. 요망되는 샘플 분획이 수집될 수 있으며 나머지 분획은 폐기물로서 처리될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 수 개의 분획이, UV 검출 모듈을 지나 생성물 라인에서 추가의 분배 밸브를 사용하여 별도로 수집될 수 있다.

도 24에는 납 하우징(lead housing)으로 차폐된 CsI (TI) 신틸레이팅 결정/광다이오드(scintillating crystal/photodiode) 결합형(combination)을 기반으로 하는 예시적인 방사선 검출 모듈이 도시되어 있다. UV 검출 및 샘플 수집 모듈은 동일한 기판상에 구축될 수 있다. UV 검출 시스템은 광원, CCD 분광게 및 광섬유로 구성된다. 분획 수집은 3-웨이 솔레노이드 밸브에 의해 제어될 수 있다. 도 25는 검출/샘플 수집 모듈의 내부 구조를 도시하는 평면도이다. 예시적인 방사선 검출 모듈은 납 하우징으로 차폐된 CsI (TI) 신틸레이팅 결정/광다이오드 결합형을 기반으로 한다. UV 검출 및 샘플 분획은 동일한 기판 상에 구축될 수 있다. UV 검출 시스템은 광원, CCD 분광계 및 광섬유로 구성된다. 분획 수집은 3-웨이 솔레노이드 밸브에 의해 제어될 수 있다.

도 26에는 예시적인 용매 제거 모듈이 도시되어 있다. 분획 바이알을 가열하고 질소를 흐르게 하는 것은 용매 제거를 촉진시킨다. 도 26에 도시되어 있는 바와 같이, 제거된 용매는 먼저 콜드 트랩(cold trap)에서 응축되고, 챠콜(charcoal) 바이알에서 추가로 트랩핑될 수 있다. 도 27에는 C18 카트리지를 사용하여 생성물로부터 용매가 제거되는 또 다른 예시적인 구체예가 도시되어 있다. 도 27(A)에서, 분획 바이알은 과량의 물로 사전로딩되는데, 이는 샘플 분획을 희석시킨다. 질소에 의해, 희석된 샘플 분획이 C18 카트리지를 통과하여, 요망되는 생성물을 트랩핑한다. 추가의 물이 샘플 분획 라인을 통해 전달되어, C18 카트리지로부터 잔류 용매를 세척할 수 있다. 도 27(B)에서, 밸브는 소량의 에탄올이 카트리지를 통과하여 흐를 수 있도록 스위칭되어, 트랩핑된 생성물을 방출시키는데, 이러한 생성물은 후속하여 물을 사용하여 주입가능한 EtOH/H₂O 비로 희석된다.

본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 참고문헌 전문이 개별적으로 참조로 포함되어 있는 것처럼 참조로 포함된다. 본 발명의 구체예를 설명함에 있어서, 특정 용어가 명확함을 위해 사용되어 있다. 그러나, 본 발명은 그렇게 선택된 특정 용어에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서 중 어떠한 부분도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 제시된 모든 실시예는 예시적인 것이며 제한적인 것이 아닌다. 상기 설명된 구체예는 상기 교시내용에 비추에 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 본 발명으로부터 벗어남이 없이 변경되거나 달라질 수 있다. 따라서, 청구의 범위 및 이의 균등물내에서 본 발명은 구체적으로 설명된 것과 다른 방식으로 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (52)

1. 반응 챔버;

   상기 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 흐름 채널;

   상기 반응 챔버의 상부 섹션에 연결되어 있고, 상기 반응 챔버로부터의 무제한적 용매 증발을 가능하게 하도록 구성된 하나 이상의 벤트(vent); 및

   상기 반응 챔버 안팎으로의 흐름 제어를 수행하기 위한 하나 이상의 일체형 밸브

   를 포함하는, 방사성표지된 화합물의 방사합성(radiosynthesis)을 위한 미세유체 칩(microfluidic chip).
2. 제 1항에 있어서, 상기 반응 챔버가, 함께 프레스-피팅되는(press-fitted) 상기 칩의 반응기 섹션과 리드(lid) 섹션내에 위치하는 칩.
3. 제 2항에 있어서, 상기 리드 섹션의 일부 또는 전부가 투명한 칩.
4. 제 2항에 있어서, 상기 리드 섹션이 프레임(frame)내에 유리 윈도우(glass window)를 포함하는 칩.
5. 제 2항에 있어서, 상기 반응 챔버로의 생성물의 전달을 수행하도록 구성된 인터페이스(interface)를 추가로 포함하는 칩.
6. 제 5항에 있어서, 상기 인터페이스가 상기 반응기 섹션에 연결되어 있는 칩.
7. 제 1항에 있어서, 상기 반응 챔버의 바닥이 만곡된(curved) 섹션을 포함하는 칩.
8. 제 1항에 있어서, 상기 칩이 육각형 모양을 갖는 칩.
9. 제 1항에 있어서, 상기 반응 챔버를 가열하기 위한 히터(heater)를 추가로 포함하는 칩.
10. 제 9항에 있어서, 상기 히터가 가열 엘리먼트(element), 저항 히터, 라디에이터(radiator) 히터, 마이크로파 히터, 및 상기 반응 챔버에 열을 원격 전달하기 위한 레이저 장치 중 하나 이상을 포함하는 칩.
11. 제 9항에 있어서, 상기 히터가 상기 칩의 기부(base)내의 개구(opening)를 통해 상기 칩에 커플링되는(coupled) 칩.
12. 제 11항에 있어서, 공기 갭(air gap)이 상기 히터를 상기 개구의 측 벽(sidewall)과 분리하고 있는 칩.
13. 제 9항에 있어서, 상기 히터가 약 250 마이크론(micron)의 섹션에 의해 상기 반응 챔버와 분리되어 있는 칩.
14. 제 13항에 있어서, 상기 섹션이 도핑된(doped) DCPD 물질을 포함하는 칩.
15. 제 1항에 있어서, 상기 밸브가 공압식 액추에이터(pneumatic actuator) 또는 솔레노이드(solenoid)에 의해 제어되는 칩.
16. 제 1항에 있어서, 상기 밸브가 하나 이상의 리지(ridge)에 의해 분리되는 하나 이상의 얇은 섹션을 갖는 2중 포트(dual port) 플런저(plunger)를 포함하는 칩.
17. 제 1항에 있어서, 상기 밸브가 얇은 금속 부분, 팁(tip), 및 상기 반응 챔버로부터의 가스 누출을 방지하도록 구성된 하나 이상의 o-링(ring)을 갖는 플런저를 포함하는 칩.
18. 제 1항에 있어서, 상기 칩내로 일체화된 이온 교환 컬럼을 추가로 포함하는 칩.
19. 제 1항에 있어서, 상기 칩내로 일체화된 HPLC를 추가로 포함하는 칩.
20. 제 1항에 있어서, 상기 칩의 인터페이스 섹션내로 일체화된 HPLC를 추가로 포함하는 칩.
21. 제 1항에 있어서, 상기 반응 챔저가 원통형 모양 및 약 60 마이크로리터의 부피를 갖는 칩.
22. 제 1항에 있어서, 상기 칩이 배관 연장부(plumbing extension)을 갖지 않는 페쇄된 시스템으로서 구성되는 칩.
23. 제 1항에 있어서, 유체와 가스의 전달 및 분리 네트워크(network)와 소통하도록 추가로 구성되는 칩.
24. 제 23항에 있어서, 유체 또는 가스 중 하나 이상을 상기 칩에 전달하기 위해 하나 이상의 시린지가 사용되는 칩.
25. 제 24항에 있어서, 상기 시린지가, 상기 칩으로의 액체의 효율적인 전달을 수행하기 위해 액체 함유물을 갖는 하나 이상의 바이알 아래에 위치하는 칩.
26. 제 24항에 있어서, 상기 시린지가 상기 칩으로의 가스의 전달을 위해 사용되는 칩.
27. 제 23항에 있어서, 상기 네트워크가 사전-충전된(pre-filled) 개개의 바이알(vial) 및 사전-패키징된(pre-packaged) 카트리지 중 하나 이상과 함께 동작하도록 구성되는 칩.
28. 제 27항에 있어서, 상기 카트리지가 상기 칩에 의한 1회 사용을 위해 충분한 사전-측정된(pre-measured) 양의 시약을 함유하는 칩.
29. 제 23항에 있어서, 액체의 제어된 전달이 폐쇄된 벤트에 대한 압력의 점진적 증가에 의해 수행되는 칩.
30. 제 1항에 있어서, 용매 증발 및 증기 제거가, 상기 반응 챔버 내부의 용액상으로 가스를 흘려보냄으로써 수행되는 칩.
31. 제 30항에 있어서, 상기 가스가 질소인 칩.
32. 제 1항에 있어서, 상기 반응 챔저의 함유물을 과열시키는 것이 상기 벤트를 폐쇄하고 상기 반응기 챔버를 히터로 가열함으로써 수행되는 칩.
33. 제 32항에 있어서, 상기 히터를 적용하기 전에 상기 반응 챔버를 가압하는 것을 추가로 포함하는 칩.
34. 제 1항에 있어서, 일체형 용매 제거 모듈을 추가로 포함하는 칩.
35. 방사성표지된 화합물의 자동 방사합성을 위한 이동식(portable) 장치로서,

    미세유체 칩;

    상기 칩과 유체 소통하는 하나 이상의 시약을 포함하는 시약 공급원;

    유체 전달 및 분리 네트워크;

    상기 네트워크의 동작을 제어하도록 구성된 컨트롤러(controller); 및

    상기 장치의 하나 이상의 방사선에 위험한(radiation critical) 부품을 차폐하기 위한 국재화된(localized) 방사선 차폐물

    을 포함하는, 방사성표지된 화합물의 자동 방사합성을 위한 이동식 장치.
36. 제 35항에 있어서, 상기 미세유체 칩내의 반응 챔버를 모니터링하기 위한 카메라를 추가로 포함하는 장치.
37. 제 36항에 있어서, 상기 카메라로부터 수용된 정보에 따라 하나 이상의 단계의 완결을 인식하도록 구성된 머신 비전(machine vision) 시스템을 추가로 포함하 는 장치.
38. 제 37항에 있어서, 첫 번째 단계의 즉시 완료시에 두 번째 단계가 시작되는 장치.
39. 제 35항에 있어서, 상기 장치가 뱃치 모드(batch mode)로 동작하도록 구성되는 장치.
40. 제 35항에 있어서, 상기 장치가 플로우-쓰루(flow-through mode) 모드로 동작하도록 구성되는 장치.
41. 제 35항에 있어서, 상기 장치가 하이브리드 뱃치-플로우 쓰루(hybrid batch-flow through) 모드로 동작하도록 구성되는 장치.
42. 제 35항에 있어서, 상기 국재화된 차폐가 이온 교환 컬럼 및 F-18 공급원 중 하나 이상을 위해 수행되는 장치.
43. 제 35항에 있어서, 상기 컨트롤러가 프로그래머블 로직 컨트롤러(programmable logic controller) 및 사용자 인터페이스(user interface)를 포함하는 장치.
44. 제 43항에 있어서, 상기 사용자 인터페이스가 상기 장치의 수동 및 자동 동작 중 하나 이상을 수행하도록 구성되어 있는 장치.
45. 제 35항에 있어서, 배기가스(exhaust)의 제거를 위해 하나 이상의 내부 필터를 추가로 포함하는 장치.
46. 제 35항에 있어서, 상기 국재화된 차폐가 사용자에 의해 수행되는 다회의 합성 작업에서 사용자가 방사선에 노출되지 않게 하는 장치.
47. 제 35항에 있어서, 로딩된 시약의 모두가 제로-웨이스트(zero-waste) 시스템에 따라 소비되는 장치.
48. 제 35항에 있어서, 이온 교환 컬럼으로부터의 [f-18]플루오라이드의 효율적인 용리를 제공하도록 추가로 구성되는 장치.
49. 제 35항에 있어서, 시약의 자체-계량(self-metering)을 추가로 포함하는 장치.
50. 제 35항에 있어서, 상기 컨트롤러가 장치의 완전 자동 동작을 위해 구성되는 장치.
51. 하나 이상의 시약을 미세유체 칩내로 도입하는 단계;

    상기 시약(들)을 처리하여 방사성표지된 화합물을 생성시키는 단계; 및

    상기 방사성표지된 화합물을 수집하는 단계

    를 포함하는, 방사성표지된 화합물의 방사합성 방법으로서, 상기 칩이,

    반응 챔버,

    상기 반응 챔버에 연결된 하나 이상의 흐름 채널,

    상기 반응 챔버의 상부 섹션에 연결되어 있고, 상기 반응 챔버로부터의 무제한적 용매 증발을 가능하게 하도록 구성된 하나 이상의 벤트, 및

    상기 반응 챔버 안팎으로의 흐름 제어를 수행하기 위한 하나 이상의 일체형 밸브를 포함하는 것인, 방사성표지된 화합물의 방사합성 방법.
52. 컨트롤러로 하여금 미세유체 칩을 사용하는 방사성표지된 화합물의 방사합성 방법을 실행하게 하기 위한 명령어(instruction)을 포함하는, 컴퓨터 판독가능한 매체상에 구현된 프로그램 코드(program code)로서, 상기 방법이,

    하나 이상의 시약을 반응 챔버내로 도입하고;

    소정의 알고리듬에 반응하여 상기 시약(들)을 처리하여 방사성표지된 화합물을 생성시키도록 합성 시스템을 동작시키고;

    상기 방사성표지된 화합물을 수집하는 것을 포함하는, 컴퓨터 판독가능한 매 체로 구현된 프로그램 코드.

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