KR20090121372A - 세포 팽창 장치에 사용하기 위한 일회용 배관 세트 및 무균 샘플링 방법 - Google Patents

세포 팽창 장치에 사용하기 위한 일회용 배관 세트 및 무균 샘플링 방법 Download PDF

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Abstract

적어도 하나의 바이오리액터를 갖는 세포 팽창용 일회용 장치가 개시되어 있다. 상기 바이오리액터는 세포 성장 영역과 공급 영역을 갖고, 세포 성장 영역은 상기 공급 영역으로부터 멤브레인에 의해 분리되어 있다. 세포 성장 영역과 유체 연통하는 재순환 경로는 세포 물질을 함유하는 샘플을 기밀식으로 제거하는 것을 허용한다. 이 기밀식 제거는 세장형 튜브 또는 복수 개의 평행한 튜브 세그먼트를 포함한다. 평행한 튜브 세그먼트는 유입 단부와 유출 단부를 갖고, 상기 유입 단부는 제1 공통 교차점에서 결합되고 상기 유출 단부는 제2 공통 교차점에서 결합된다. 상기 공통 교차점은 밸브를 포함한다.

Description

세포 팽창 장치에 사용하기 위한 일회용 배관 세트 및 무균 샘플링 방법{DISPOSABLE TUBING SET FOR USE WITH A CELL EXPANSION APPARATUS AND METHOD FOR STERILE SAMPLING}
본 발명은 세포 팽창 장치에 사용하기 위한 일회용 세트에 관한 것이다. 일회용 세트는 적어도 바이오리액터 또는 세포 팽창 모듈과, 산화기 및 관련 백(bag)과 배관으로 이루어진다. 장치에 튜브를 구성하는 데에 일조하는 카세트가 또한 포함될 수 있고, 뿐만 아니라 다양한 적하 챔버, 샘플 포트 및 인라인 필터가 포함될 수 있다. 본 발명은 세트의 세포 수용부로부터 다수의 무균 샘플을 취하기 위한 방법 및 장치를 제공한다. 상기 장치는 다수의 평행한 튜브 세그먼트들을 갖는 튜브를 포함할 수 있고, 세그먼트들로부터 선택된 세그먼트가 일회용 세트 내에서 유체의 유동을 방해하는 일 없이 제거될 수 있다.
줄기 세포(stem cell)는 셀 팽창 장치 내에서 몇몇의 공여 세포로부터 팽창될 수 있다. 결과로서 증식된 세포는 손상되거나 장애가 있는 조직을 치료하거나 대체하도록 사용될 수 있다. 줄기 세포는 광범위한 질병에 대해 광대한 임상 용례를 갖고 있다. 최근에 재생 의학 분야의 진보에 따르면, 줄기 세포는 높은 증식 속도와 자기 재생 능력, 세포의 미분화 상태를 유지하는 능력 및 특정한 조건 하에 서 분화된 세포로 분화시키는 능력 등의 독특한 특성을 갖고 있다는 것이 증명되었다.
재생 의학의 중요한 구성요소로서, 바이오리액터 시스템은 셀 팽창에 최적화된 환경을 제공하는 데에 있어서 중요한 역할을 한다. 바이오리액터는 세포에 효율적으로 영양소를 공급하고 대사 산물을 제거할 뿐만 아니라 세포 성장에 도움이 되는 물리 화학적 환경을 제공한다. 특히, 공생 병원균 등의 외부 세포는 바이오리액터의 세포 성장 영역으로부터 차단되어야 한다. 동시에, 얼마나 많은 세포가 성장되었는지를 결정하도록 팽창한 줄기 세포의 샘플을 얻을 수 있는 것이 중요하다. 환경 오염없이 바이오리액터의 세포 성장 영역으로부터 팽창한 세포 물질을 밀봉하여 샘플링하는 개선된 장치 및 방법에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명은 적어도 하나의 바이오리액터를 갖는 세포 팽창용 일회용 장치를 구비한다. 바이오리액터는 세포 성장 영역과 공급 영역을 갖고, 상기 세포 성장 영역은 상기 공급 영역으로부터 멤브레인에 의해 분리되어 있다. 멤브레인은 상기 세포 성장 영역으로부터 상기 공급 영역으로 세포가 이동하는 것을 저지하며 상기 세포 성장 영역으로부터 공급 영역으로 특정한 화학 성분이 이동하게 하고 상기 공급 영역으로부터 세포 성장 영역으로 특정한 다른 화학 성분이 이동하게 한다. 하나 이상의 산화기가 상기 공급 영역과 유체 연통하고, 복수 개의 백이 상기 세포 성장 영역과 유체 연통하며, 상기 백은 상기 세포 성장 영역에 유체를 제공한다. 유체 재순환 경로는 상기 세포 성장 영역과 유체 연통하고, 세포 물질을 함유하는 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단을 갖는다.
샘플을 기밀식으로 제거하는 수단은 세장형 튜브를 포함하고, 상기 튜브의 길이는 샘플을 함유한 하나 이상의 길이가 상기 세장형 튜브로부터 제거되게 하기에 충분히 길다. 본 발명의 다른 양태에 있어서, 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단은 복수 개의 평행한 튜브 세그먼트를 구비할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 상기 평행한 튜브 세그먼트는 유입 단부와 유출 단부를 갖고, 상기 유입 단부는 제1 공통 교차점에서 결합되고 상기 유출 단부는 제2 공통 교차점에서 결합된다. 본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 상기 공통 교차점은 밸브를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 세포 물질을 팽창시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은, 세포 성장 영역과 공급 영역을 갖는 하나 이상의 바이오리액터로서, 상기 세포 성장 영역은 상기 공급 영역으로부터 멤브레인에 의해 분리되어 있고, 상기 멤브레인은 상기 세포 성장 영역으로부터 상기 공급 영역으로 세포가 이동하는 것을 저지하며 상기 세포 성장 영역으로부터 공급 영역으로 특정한 화학 성분이 이동하게 하고 상기 공급 영역으로부터 세포 성장 영역으로 특정한 다른 화학 성분이 이동하게 하도록 되어 있는 하나 이상의 바이오리액터를 마련하는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한 세포 물질을 함유하는 유체를 상기 세포 성장 영역으로 안내하며, 산화된 유체를 상기 공급 영역에 제공하여 상기 세포 성장 영역에서 세포 성장에 전도성인 상태를 유지하고, 상기 세포 성장 영역과 유체 연통하는 유체 재순환 경로로부터 세포 물질을 함유한 샘플을 기밀식으로 제거하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가적인 특징은 세장형 튜브를 마련하는 것으로서, 상기 튜브의 길이는 상기 샘플을 함유하는 하나 이상의 길이가 상기 세장형 튜브로부터 제거되게 하기에 충분히 길고, 상기 튜브가 밀봉 장치에서 자체와 교차점을 형성하도록 밀봉 장치에 세장형 튜브의 루프를 배치하는 것과, 상기 튜브를 상기 교차점에서 절단하여 튜브의 2개의 자유 단부와, 2개의 단부를 갖는 루프형 튜브 세그먼트를 형성하는 것과, 상기 튜브 세그먼트의 2개의 단부를 소작하는 것과, 상기 튜브의 2개의 자유 단부를 함께 밀봉하여 상기 튜브를 다시 연결하는 것을 더 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징과 이점은 첨부된 도면과 청구범위를 참조하여 취한 이하의 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
도 1은 세포 팽창 장치의 개략도.
도 2는 세포 팽창 장치의 세포 팽창측으로부터 세포 샘플을 제거하기 위한 수단의 사시도.
도 3은 밸브를 구비한 세포 샘플 제거 수단의 다른 사시도.
도 4는 유체 샘플을 제거하기 위한 수단의 다른 예의 사시도.
도 5는 배관 코일의 사시도.
도 6은 배관 밀봉기의 사시도.
도 7은 도 6의 밀봉기의 일부의 평면도.
도 8은 도 7의 밀봉기의 일부의 다른 평면도.
도 9는 도 6 내지 도 8의 밀봉기의 일부의 다른 평면도.
본 발명의 이하의 설명 및 첨부 도면에서, 동일한 번호는 동일한 부품을 가리킨다.
세포 팽창 모듈
셀 팽창 모듈(12) 또는 바이오리액터는 하우징 내에 밀봉된 중공 섬유 또는 평탄한 시트 멤브레인으로 제조될 수 있다. 중공 섬유가 사용되면, 섬유는 폴리아미드, 폴리아릴에테르설폰 및 폴리비닐피로리돈의 혼합물인 폴리아믹스 등의 생체호환성 중합체 재료로 제조될 수 있다. 바이오리액터에서 팽창될 세포의 종류에 따라, 섬유는 세포 성장 및/또는 멤브레인에 대한 접착을 향상시키는 물질로 처리되거나 처리되지 않을 수 있다. 섬유는 폴리에틸렌 포팅으로 하우징 내의 적소에 유지될 수 있다. 바이오리액터 하우징은 하우징의 내측 안으로 적어도 4개의 개구를 갖는다. 모세혈관 내 또는 IC 공간으로의 2개의 개구는 중공 섬유의 내측에 유체 연결되고, 모세혈관 외 또는 EC 공간으로의 2개의 개구는 중공 섬유를 둘러싸는 공간에 유체 연결된다.
세포는 IC 공간 내에서 성장할 수 있다. 최소 용적을 갖는 IC 공간은 요구되는 고가의 매체 및 고가의 시토킨/성장 인자의 양을 감소시킨다. 반투과성 멤브레인은 EC 격실과 IC 격실 간에 대사 산물 성분, 폐기물 및 가스의 전달을 가능하게 한다. 중공 섬유의 분자 전달 특성은 IC 측으로부터 고가의 시약의 손실을 최소화시키는 한편, 대사 산물의 폐기물이 멤브레인을 통해 제거될 EC 측으로 확산되게 하도록 선택된다. EC 공간은 영양소를 IC 공간 내의 셀로 운반하여 폐기물을 제거하고 가스 균형을 유지한다. 바이오리액터는 폴리우레탄으로 제조된 커넥터(타이고탄 C-210-A)에 의해 일회용 세트의 나머지에 부착될 수 있다.
산화기
사용된 산화기(14)는 상업적으로 유용한 임의의 산화기일 수 있다. 사용될 수 있는 한가지 대안적인 산화기는 섬유 총수가 1820개이고, 섬유 내경이 280 ㎛이며, 섬유 외경이 386 ㎛이고, 모세혈관 내 유체 용적이 16 ml인 중공 섬유 옥시셀 메이트 산화기(hollow fiber Oxy-Cell Mate oxygenator)이다. 산화기의 중공 섬유는 포트 개구가 4개인 하우징 내에 밀폐된다. 유입 포트(20)와 유출 포트(46)는 중공 섬유의 내부(모세혈관 내 또는 IC 공간)에 유체 연결된다. 유입 포트(48)와 유출 포트(50)의 다른 세트는 중공 섬유를 둘러싸는 공간(모세혈관 외 또는 EC 공간)에 유체 연결된다.
산화기의 IC 유입 포트(20)를 통해, EC 유입 라인(18)은 EC 매체 백(16)으로부터의 신선한 매체 또는 재순환된 EC 매체를 운반하도록 산화기(14)에 연결된다. IC 유출 포트(46)에 연결되어, EC 라인(18)은 산화된 EC 매체를 바이오리액터(12) 상의 EC 유입 포트(42)로 운반한다. EC 유입 포트(48)에는 가스 공급원(54)에 대한 라인(가스 라인)이 연결된다. EC 유출 포트(50)는 대기로 개방되는데, 0.22 μ 인라인 필터(56)가 밀폐된 시스템으로 세균이 침입하여 그 시스템을 오염시키는 것을 방지한다.
EC 매체 백 및 EC 매체 유입 라인
매체를 수용하고 바이오리액터의 EC 측을 통해 흐르는 EC 매체 백(16)은 가 요성 배관(EC 유입 라인)(18)의 일부를 매개로 산화기(14)의 IC 유입 포트(20)에 연결될 수 있다. EC 유입 라인(18)은 신선한 EC 매체가 산화될 산화기(14)로 가게 한다. EC 유입 라인(18)은 불화 에틸렌 프로필렌과 폴리염화비닐[(Tygon SE-200으로서 판매되는)PVC/FEP]로 제조될 수 있다.
IC 매체 백 및 IC 매체 유입 라인
바이오리액터의 IC 측을 통해 유동하는 매체를 수용하는 IC 매체 백(22)은 가요성 배관(IC 유입 라인)(24)을 매개로 바이오리액터(12)의 IC 유입 포트(26)에 연결될 수 있다. IC 유입 라인(24)은 신선한 IC 매체가 바이오리액터의 IC 측으로 가게 한다. IC 유입 라인(24)은 또한 PVC/FEP로 제조될 수 있다.
배기 백
배기 백(28)은 시스템을 매체와 세포로 채우기 전에 시스템에서 임의의 공기를 초기에 수집하도록 가요성 배관(27)을 매개로 일회용 세트에 연결될 수 있다.
세포 입력 백
세포 입력 백(30)은 바이오리액터(12)에 추가될 세포를 수용한다. 세포 입력 백(30)은 IC 유입 라인(24)에 연결되고, 이 IC 유입 라인은 세포 입력 라인(29)을 매개로 세포를 중공 섬유의 루멘으로 운반한다.
세포 수확 백
세포가 수확될 준비가 된 경우에, 세포는 세포 수확 라인(31)을 통해 세포 수확 백(32) 내로 바이오리액터(12)의 IC 유출 포트(34) 밖으로 분출된다.
IC 재순환/자생(reseeding) 배관 루프
일회용 배관 세트는 또한 IC 순환 루프(36)로서 작용하는 소정 길이의 배관을 포함할 수 있다. IC 매체는 IC 유출 포트(34)로부터 배관 루프(36)를 통해 바이오리액터(12) 밖으로 유동하고 다시 IC 유입 포트(26)를 통해 바이오리액터 내로 유동한다. 이 배관 루프(36)는 중공 섬유를 통해 IC 매체를 재순환시키도록 사용된다.
배관 루프는 또한 세포를 중공 섬유 밖으로 분출시키고 추가 성장을 위해 세포를 중공 세포 전반에 걸쳐 자생/재분배하도록 사용될 수 있다.
IC 재순환 루프(36)는 샘플 튜브(38), 예컨대 추가 길이의 배관을 수용할 수 있다. 이 추가 배관은 배관의 작은 부재들이 세포 대사 산물, 예컨대 pH, 글루코스, 젖산염, 전해질, 산소 및 이산화탄소 함량의 마커를 위해 시험되는 매체 안쪽 및 일회용 세트로부터 위생적으로 제거될 수 있게 한다. 샘플 배관(38)은 사니푸어 배관(Sanipure tubing; SEBS)으로 제조될 수 있다. 샘플 튜브(38)는 시클로헥사논(cyclohexanone)을 이용하여 IC 루프(36)에 용제 접합될 수 있다.
EC 재순환 루프
EC 재순환 루프(40)는 바이오리액터의 EC 측의 매체가 재순환되게 한다. EC 재순환 루프(40)는 EC 매체가 EC 유출 포트(42)로부터 바이오리액터 밖으로 유동하게 하고 다시 EC 유입 포트(44)를 통해 바이오리액터 내로 유동하게 한다. 이 루프는 중공 섬유를 둘러싸는 EC 매체를 재순환시키도록 사용될 수 있다.
폐기물 백
세포 성장으로부터 대사 산물 파괴 생성물을 함유하는 IC 및 EE 매체는 시스 템으로부터 배관(58)을 매개로 폐기물 백(60) 내로 제거된다.
펌프 루프
도 1에 도시된 바와 같이, 배관 세트는 세포 팽창 장치의 정량 펌프(peristaltic pump)의 위치에 대응하는 3개 이상의 펌프 루프를 채용할 수 있다. 실시예에서, 배관 세트는 세포 팽창 장치의 펌프(P1-P5)에 대응하는 5개의 펌프 루프를 가질 수 있다. 펌프 루프는 폴리우레탄[(타이고탄 C-210A으로서 시판되는)PU]으로 제조될 수 있다.
카세트
배관 라인을 구성하기 위한 것이고 또한 정량 펌프용 배관 루프를 포함할 수 있는 카세트가 또한 일회용 세트의 일부로서 포함될 수 있다. 추가의 배관 라인(62 참조)은 바이오리액터에서 자생/재분배 세포 등의 특정한 용례를 가능하게 하는 데에 필요할 때에 추가될 수 있다. 일회용 장치(10)를 통한 유체의 통과를 제어하기 위하여, 수동식 클램프(64, 66)가 제공될 수 있다. 또한, 마이크로프로세서 제어식 핀치 밸브(68, 70, 72, 74, 76, 80, 82)가 일회용 세트의 소정 튜브에 결합될 수 있다. 마이크로프로세서 제어식 핀치 밸브는 본 발명의 양수인으로부터 상업적으로 입수할 수 있는 트리마(Trima)®혈액 성분 채집기(apheresis machine) 등의 혈액 처리 장치에 이용될 수 있다. 트리마 혈액 성분 채집기는 트리마 혈액 성분 채집기 내에 일반적으로 장착되는 원심 분리기를 제거하고 바이오리액터와 산화기를 인큐베이터(81)로서 채집기 내에 배치함으로써 일회용 장치(10)를 수용하도록 변경될 수 있다. 온도 센서(86, 88, 90)와 압력 센서(92, 9, 96)는 일회용 장 치(10)의 선택된 튜브에 연결되어 마이크로프로세서(도시 생략)와 전기 연통하게 배치될 수 있다. 펌프, 온도 센서, 압력 센서 및 핀치 밸브는 접점에 의해 일시적으로만 일회용 세트에 연결되는 것이 바람직하다. 다른 한편으로, 수동 클램프가 일반적으로 각자의 튜브에 장착되어 일회용 세트와 함께 운반될 수 있다.
인큐베이터(81)에 장착되는 일회용 장치(10)의 경우에, 체외 매체는 모든 연결 튜브, 제1 적하 챔버(98)와 제2 적하 챔버(100), 산화기(14) 및 바이오리액터(12)를 비롯하여 일회용 장치(10) 전반에 걸쳐 유동된다. 인큐베이터(18)에 의해 제어되는 펌프(P1, P2, P3 및 P4)는 유체를 일회용 장치의 섹션으로 압박하여 장치를 준비시키도록 선택적으로 활성화될 수 있다. 준비 후에, 세포간 매체 및 세포, 예컨대 간엽 줄기 세포가 백(22, 30)으로부터 제1 적하 챔버(98)를 통해 추가되어 바이오리액터(14)의 세포 팽창 영역과, 재순환 경로(36)와 샘플 수단(38)을 비롯한 관련 배관으로 안내된다. 일회용 장치(10)의 기밀 밀봉된 상태는 EC 매체 백(16), IC 매체 백(22) 및 세포 입력 백(30)으로부터의 유동 변동을 조절하도록 제1 적하 챔버(98)에 연결된 배기 백(28)을 제공함으로써 유지된다. 펌프(P2)에 의해 구동되면, 체외 유체는 산화기(14)를 통과하는데, 산화기에서 유체는 가스와 함께 바이오리액터(12)의 공급 영역으로 주입된다. 공급 영역은 산소와 다른 바람직한 화학 성분들이 셀 팽창 영역으로 나아가게 하고 세포 물질이 멤브레인을 가로지르는 것을 방지하면서 셀 팽창 공정의 폐기물이 삼투에 의해 셀 팽창 영역 밖으로 나아가게 하는 멤브레인에 의해 셀 팽창 영역으로부터 분리된다. 바이오리액터의 공급 영역을 통해 유동하는 유체의 상태는 온도 센서(88)와 압력 센서(94) 뿐만 아니라 산화기(14)로 진입하는 유체의 온도를 모니터하는 온도 센서(90)에 의해 모니터된다. 적절한 가스, 예컨대 산소 또는 가스 혼합물이 센서(96)에 의해 모니터된 압력으로 산화기(14)를 통해 안내된다. 가스는 바람직하게는 의료 등급이고 또한 0.22 미크론 필터(56, 57)에 의해 대기로부터 격리된다. 체외 유체의 특성은 또한 바이오리액터의 유입 라인 및 유출 라인 상의 샘플 포트(S1, S2)를 통해 유체 샘플을 취출함으로써 검사될 수 있다. 샘플 포트는 일회용 장치(10) 내외로 나아가는 것으로부터 유체가 세포 크기의 입자에 의해 추출되게 하는 내부 필터를 갖고 있다.
펌프는 정량 펌프인 것이 바람직하다. 수동 클램프와 자동 제어식 밸브 외에, 펌프는 또한 밸브로서 작용하여 펌프가 활성 구동되지 않을 때에 유체 유동이 펌프를 지나가지 못하게 한다. 따라서, 펌프(P1)가 작동되지 않아 밸브(76, 78)가 폐쇄되어 있을 때에, 재순환 루프는 바이오리액터(12)와 펌프(P4)를 통해 형성된다. 세포가 성장하는 이 재순환 루프의 상태는 온도 센서(86, 92)에 의해 샘플 포트(S3)를 통해 유체 샘플을 취함으로써 모니터된다. 전술한 바와 같이 샘플 포트(S3)를 통해 추출된 유체는 세포 또는 세포 크기의 입자를 함유하지 않는다. 일회용 장치(10)의 기밀 밀봉된 상태를 손상시키지 않으면서 시간이 지남에 따른 세포 성장 과정을 모니터할 수 있는 것이 중요하다. 원하는 세포 농도가 얻어지면, 바이오리액터(12)의 함량을 세포 수확 백(32) 내로 수확할 수 있다.
샘플 튜브(38)는 세포 함유 유체의 별개의 샘플이 때때로 세포 팽창 영역으로부터 제거되게 한다. 이어서, 샘플은 세포 팽창 영역에서 세포의 성장 상태를 결정하도록 검사될 수 있다. 샘플 튜브(38)의 일실시예가 도 2에 보다 상세히 도시되어 있다. 샘플 튜브(38)는 2개 이상의 분기부(110, 112, 114)를 구비한다. 분기부들 중 하나 이상에는 선택된 분기부를 통해 유체 유동을 일시적으로 정지시키기 위한 탈착 가능한 클램프(116)가 마련되어 있다. 별법으로서, 다른 폐쇄 수단, 예컨대 지혈 겸자가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유동은 다른 분기부들을 통한 유동을 정지시킴으로써 선택된 분기부(114)를 통해 지향된다. 선택된 분기부의 함량이 세포 팽창 영역에서의 일반적인 유체 함량을 합리적으로 나타내도록 안정적인 유동이 달성되면, 적어도 하나의 다른 분기부가 폐쇄되고 선택된 분기부가 폐쇄될 수 있다. 이는 배관을 통한 유동을 유지한다. 선택된 분기부(114)는 분기부의 반대측 단부(118, 120)에 RF 실러(도시 생략)를 적용함으로써 제거될 수 있다. 결과적인 튜브 세그먼트는 바람직하게는 약 1mL 용적의 유체 샘플을 함유한다. 일회용 장치(10)의 튜브 세그먼트와 나머지 부분 모두는 기밀 밀봉 상태를 유지한다.
샘플을 얻기 위하여 전체 분기부를 제거할 필요는 없다. 분기부는 다수의 샘플을 취할 수 있도록 충분히 길게 제조될 수 있다. 2개의 분기부를 구비하는 바람직한 실시예에 있어서, 샘플은 클램프 또는 지혈 겸자에 의해 폐쇄되는 제1 분기부로부터 취할 수 있고, 유체는 제2 분기부를 통해 계속 유동한다. 제1 분기부의 자유 단부는 더 후술되는 바와 같이 다시 연결된다. 제2 샘플을 취하는 경우에, 클램프 또는 지혈 겸자는 제2 분기부에 위치할 수 있어, 샘플을 제거할 수 있으며, 제2 분기부의 자유 단부는 제1 분기부와 동일한 방식으로 다시 연결될 수 있다. 이어서, 제1 분기부와 제2 분기부를 번갈아서 추가의 샘플을 취할 수 있다. 이는 양 분기부들에 대해 유사한 길이를 유지한다. 더욱이, 양 분기부들에서의 유체 유동은 샘플들 간에 복원되기 때문에, 유동 경로에서 정체 영역이 거의 형성되지 않는다.
도 3에 도시된 변경예에 있어서, 밸브(122)가 클램프(116)를 대체할 수 있다.
분기부(110, 112, 114)는 도 2에 도시된 바와 같이 공통의 교차점(124, 126)에서 결합될 수 있거나, 도 4에 도시된 바와 같이 중앙 튜브(128) 주위에서 연속적으로 이격될 수 있다. 제1 분기부(130)는 제1 출구(132)에서 중앙 튜브를 빠져나가 제1 입구(134)에서 중앙 튜브로 복귀할 수 있다. 제2 분기부(136)는 제1 출구(132)로부터 하류에 직선으로 이격되고 제1 출구로부터 중앙 튜브 둘레에 반경 방향으로 배치된 제2 출구(138)에서 중앙 튜브를 빠져나갈 수 있다. 제2 분기부(136)는 마찬가지로 하류에 있고 제1 입구(134)로부터 반경 방향으로 배치된 제2 입구(140)에서 중앙 튜브로 복귀될 수 있다. 이 패턴은 희망하는 만큼 많은 분기부들에 대해 제3 분기부(142), 제4 분기부(144) 등에 되풀이될 수 있다. 분기부는 전술한 바와 같이 그 출구 및 입구 근처의 분기부를 소작(cauterizing)시킴으로써 샘플을 위해 제거될 수 있다.
도 5 내지 도 9에 도시된 다른 실시예는 세장형 튜브로부터 세포 샘플을 하유하는 튜브 세그먼트를 제거하는 방법을 포함한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 샘플 튜브(38)는 장치를 일회용 세트(10)에 연결하기 위하여 필요한 것보다 실질적으 로 더 길어질 수 있다. 튜브의 추가 길이는 복수 개의 루프(146, 148, 150, 152)로 비축될 수 있다. 세포 물질을 함유하는 샘플이 필요한 경우에, 루프(146)는 배관 용접기(154), 예컨대 미국 뉴져지주 소머셋 소재의 Terumo Medical Corporation사에서 시판하는 배관 용접기에 배치된다. 용접기(154)는 튜브를 수용하기 위한 평행한 슬롯을 갖는 슬라이드 가능한 튜브 지지부(156, 158)를 구비할 수 있다. 초기에, 제1 튜브 지지부(156)의 슬롯(160, 162)은 제2 튜브 지지부(158)의 슬롯(164, 166)과 정렬된다. 라쳇(170, 171)이 각각의 튜브 지지부(156, 158) 위에서 폐쇄되어 튜브와 그 루프(146)를 적소에 유지한다. 라쳇(170, 171)은 튜브의 위치를 더 명확하게 보여주기 위하여 도 7, 8 및 9에는 도시되어 있지 않다. 배관 용접기(154)의 매거진(도시 생략)으로부터 일회용 구리 용접 웨이퍼를 튜브 지지부(156, 158) 사이의 간극(172) 내로 삽입한다. 웨이퍼는 전기적으로 가열되어 절단되고 소작되어 튜브의 단부를 밀봉한다. 가열된 웨이퍼가 튜브를 분할하여, 원하는 샘플을 함유하는 루프(146)가 용접기로부터 제거될 수 있다. 이어서, 지지부(156, 158)는 제1 지지부(156)의 제2 스르롯(162)이 제2 지지부(158)의 제1 슬롯과 정렬할 때까지 오프셋됨으로서, 튜브의 절단된 단부(174, 176)가 서로 인접한다. 이어서, 웨이퍼(168)가 제거되고 튜브의 가열된 단부들이 함께 용융된다. 이어서, 유체는 튜브 내에서의 유동을 다시 시작한다. 튜브의 길이가 필요한 루프를 형성하기에 충분하는 한 추가의 샘플을 때때로 취할 수 있다.
설명한 장치 및 방법은 세포 팽창 시스템으로부터 세포 물질을 함유하는 유체 샘플을 수집하도록 사용될 수 있다. 샘플의 분석에 의해 결정된 바와 같이 충 분한 세포 복제가 일어난 경우에, 바이오리액터의 내용물을 세포 수확 백(32) 내로 수확할 수 있다. 이어서, 팽창된 세포 물질을 치료 및 다른 목적에 이용할 수 있다.
본 발명의 전술한 설명은 예시 및 설명을 위해 제공되었다. 더욱이, 그 설명은 본 발명을 본 명세서에 개시된 형태로 제한하도록 의도되지 않는다. 따라서, 상기 교시, 관련 분야의 기술 및 지식에 상응하는 변경 및 수정이 본 발명의 범위 내에 있다. 전술한 실시예들은 또한 본 발명을 실시하는 최상의 모드를 설명하고, 당업자가 그러한 실시예 또는 다른 실시예를 활용할 수 있게 하기 위한 것이고, 다양한 수정이 본 발명의 특정한 용례 또는 용도에 요구된다. 첨부된 청구범위는 종래 기술에 의해 허용되는 범위로 변경예들을 포함하도록 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. 세포 팽창용 일회용 장치에 있어서,
    세포 성장 영역과 공급 영역을 갖는 하나 이상의 바이오리액터로서, 상기 세포 성장 영역은 상기 공급 영역으로부터 멤브레인에 의해 분리되어 있고, 상기 멤브레인은 상기 세포 성장 영역으로부터 상기 공급 영역으로 세포가 이동하는 것을 저지하며 상기 세포 성장 영역으로부터 공급 영역으로 특정한 화학 성분이 이동하게 하고 상기 공급 영역으로부터 세포 성장 영역으로 특정한 다른 화학 성분이 이동하게 하도록 되어 있는 것인 하나 이상의 바이오리액터와,
    상기 공급 영역과 유체 연통하는 하나 이상의 산화기와,
    상기 세포 성장 영역과 유체 연통하고 상기 세포 성장 영역에 유체를 제공하도록 되어 있는 복수 개의 백과,
    상기 세포 성장 영역과 유체 연통하고, 세포 물질을 함유하는 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단을 갖는 유체 재순환 경로
    를 구비하는 세포 팽창용 일회용 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단은 세장형 튜브를 포함하고, 상기 튜브의 길이는 샘플을 함유한 하나 이상의 길이가 상기 세장형 튜브로부터 제거되게 하기에 충분히 긴 것인 세포 팽창용 일회용 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단은 복수 개의 평행한 튜브 세그먼트를 구비하는 것인 세포 팽창용 일회용 장치.
  4. 제3항에 있어서, 상기 평행한 튜브 세그먼트는 유입 단부와 유출 단부를 갖고, 상기 유입 단부는 제1 공통 교차점에서 결합되고 상기 유출 단부는 제2 공통 교차점에서 결합되는 것인 세포 팽창용 일회용 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 공통 교차점은 밸브를 포함하는 것인 세포 팽창용 일회용 장치.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세포 팽창용 일회용 장치로부터 비세포 물질을 샘플링하게 하도록 되어 있는 하나 이상의 샘플 포트를 더 구비하는 세포 팽창용 일회용 장치.
  7. 세포 물질을 팽창시키는 방법으로서,
    세포 성장 영역과 공급 영역을 갖는 하나 이상의 바이오리액터로서, 상기 세포 성장 영역은 상기 공급 영역으로부터 멤브레인에 의해 분리되어 있고, 상기 멤브레인은 상기 세포 성장 영역으로부터 상기 공급 영역으로 세포가 이동하는 것을 저지하며 상기 세포 성장 영역으로부터 공급 영역으로 특정한 화학 성분이 이동하게 하고 상기 공급 영역으로부터 세포 성장 영역으로 특정한 다른 화학 성분이 이 동하게 하도록 되어 있는 하나 이상의 바이오리액터를 마련하고,
    세포 물질을 함유하는 유체를 상기 세포 성장 영역으로 안내하며,
    산화된 유체를 상기 공급 영역에 제공하여 상기 세포 성장 영역에서 세포 성장에 전도성인 상태를 유지하고,
    상기 세포 성장 영역과 유체 연통하는 유체 재순환 경로로부터 세포 물질을 함유한 샘플을 기밀식으로 제거하는 세포 물질 팽창 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    세장형 튜브를 마련하는 것으로서, 상기 튜브의 길이는 상기 샘플을 함유하는 하나 이상의 길이가 상기 세장형 튜브로부터 제거되게 하기에 충분히 길고,
    상기 튜브가 밀봉 장치에서 자체와 교차점을 형성하도록 밀봉 장치에 세장형 튜브의 루프를 배치하는 것과,
    상기 튜브를 상기 교차점에서 절단하여 튜브의 2개의 자유 단부와, 2개의 단부를 갖는 루프형 튜브 세그먼트를 형성하는 것과,
    상기 튜브 세그먼트의 2개의 단부를 소작하는 것과,
    상기 튜브의 2개의 자유 단부를 함께 밀봉하여 상기 튜브를 다시 연결하는 것을 더 포함하는 세포 물질 팽창 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    복수 개의 평행한 튜브 세그먼트를 마련하는 것과,
    세포 물질을 함유하는 유체를 적어도 제1 세그먼트를 통해 유동시키는 것과,
    상기 제1 세그먼트를 통한 유동을 차단하는 동시에 상기 유체를 제2 세그먼트를 통해 유동시키는 것과,
    상기 제1 세그먼트를 기밀식으로 제거하는 것을 더 포함하는 세포 물질 팽창 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 평행한 튜브 세그먼트는 유입 단부와 유출 단부를 갖고, 상기 유입 단부는 제1 공통 교차점에서 결합되고 상기 유출 단부는 제2 공통 교차점에서 결합되는 것인 세포 물질 팽창 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 공통 교차점은 밸브를 포함하는 것인 세포 물질 팽창 방법.
  12. 제7항에 있어서, 세포 팽창용 일회용 장치로부터 하나 이상의 샘플 포트에서 비세포 물질을 샘플링하는 것을 더 포함하고, 상기 샘플 포트는 오직 비세포 물질만이 샘플링되게 하도록 되어 있는 것인 세포 물질 팽창 방법.
  13. 세포 팽창 시스템으로서,
    일회용 장치와,
    상기 일회용 장치를 수용하기 위한 인큐베이터를 구비하고, 상기 일회용 장 치는,
    세포 성장 영역과 공급 영역을 갖는 하나 이상의 바이오리액터로서, 상기 세포 성장 영역은 상기 공급 영역으로부터 멤브레인에 의해 분리되어 있고, 상기 멤브레인은 상기 세포 성장 영역으로부터 상기 공급 영역으로 세포가 이동하는 것을 저지하며 상기 세포 성장 영역으로부터 공급 영역으로 특정한 화학 성분이 이동하게 하고 상기 공급 영역으로부터 세포 성장 영역으로 특정한 다른 화학 성분이 이동하게 하도록 되어 있는 것인 하나 이상의 바이오리액터와,
    상기 공급 영역과 유체 연통하는 하나 이상의 산화기와,
    상기 세포 성장 영역과 유체 연통하고 상기 세포 성장 영역에 유체를 제공하도록 되어 있는 복수 개의 백과,
    상기 세포 성장 영역과 유체 연통하고, 세포 물질을 함유하는 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단을 갖는 유체 재순환 경로
    를 구비하고, 상기 인큐베이터는 상기 바이오리액터 내의 유체의 유동을 제어하는 수단을 갖는 것인 세포 팽창 시스템.
  14. 제13항에 있어서, 상기 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단은 세장형 튜브를 포함하고, 상기 튜브의 길이는 샘플을 함유한 하나 이상의 길이가 상기 세장형 튜브로부터 제거되게 하기에 충분히 긴 것인 세포 팽창 시스템.
  15. 제13항에 있어서, 상기 샘플을 기밀식으로 제거하는 수단은 복수 개의 평행 한 튜브 세그먼트를 구비하는 것인 세포 팽창 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 상기 평행한 튜브 세그먼트는 유입 단부와 유출 단부를 갖고, 상기 유입 단부는 제1 공통 교차점에서 결합되고 상기 유출 단부는 제2 공통 교차점에서 결합되는 것인 세포 팽창 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 상기 공통 교차점은 밸브를 포함하는 것인 세포 팽창 시스템.
  18. 제13항에 있어서, 하나 이상의 샘플 포트를 더 구비하고, 상기 샘플 포트는 상기 일회용 장치로부터 비세포 물질을 샘플링하게 하도록 되어 있는 것인 세포 팽창 시스템.
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