KR20090098610A - 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물 - Google Patents

입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물의 입자크기를 10㎛ 내지 100㎛를 가지며, 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린을 함유하고, pH 5.0-5.5로 조절되어 쓴맛이 저감되고 안정성을 갖는 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물의 경구용 액상제제에 관한 것이다.
본 발명은 매우 쓴맛을 나타내는 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물을 액상제제로 제제화 하더라도 쓴맛이 저감되어 복용이 용이할 뿐만 아니라, 보관안정성이 뛰어나 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물의 경구용 액상제제에 유용하게 이용될 수 있다.
술포데히드로아비에트산, 입자크기, 쓴맛, 안정성

Description

입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한 쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물{Oral solution composition shielding bitterness of sulfodehydroabietic aci with small particle size}
본 발명은 쓴맛이 저감되고 안정성을 갖는 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물의 경구용 액상제제에 관한 것이다.
술포데히드로아비에트산 또는 이의 염은 산 분비 또는 펩신 분비 등의 억제 작용을 나타내고, 소화성 궤양(위 궤양, 십이지장 궤양) 또는 위염의 예방 또는 치료제로서 유용한 약물이다.
술포데히드로아비에트산의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어, 알칼리금속 (예를 들어, 소듐, 리튬, 칼륨 등)과의 염, 알칼리토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등)과의 염, 및 알루미늄과 같은 금속과의 염이 있다. 이들 중, 바람직한 염은 술포데히드로아비에트산의 소듐염, 특히 이의 모노소듐염 또는 디소듐염 이고, 가장 바람직한 염은 술포데히드로아비에트산 모노소듐염이다.
일본공개특허공보 소화제63-165361호에는 술포데히드로아비에트산 모노소듐염은 덜 흡습성이고 더욱 안정하므로 디소듐염보다 더욱 유리한 것이라 보고되어 있다. 또한, 술포데히드로아비에트산의 약학적으로 허용가능한 염은 수화물의 형태로 또한 존재할 수 있고, 술포데히드로아비에트산 모노소듐염의 수화물은, 예를 들어, 이의 5수화물, 즉, 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물일 수 있다. 하기 화학식 Ⅰ의 술포데히드로아비에트산의 모노소듐염 5수화물(화학명: (+)-(1R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로-1,4a-디메틸-7-(1-메틸에틸)-6-술포-1-페난트렌카르복실산-6-소듐염 5수화물)은 에카벳(Ecabet) 소듐으로 공지 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112008018899670-PAT00001
술포데히드로아비에트산에 관하여 대한민국 등록특허 제425354호에는 안구 건조 예방 및 치료를 위한 0.05~1.0w/v%의 농도 함량를 함유한 수성용액 제제가 공 지되어 있으며, 대한민국 등록특허 제526278호에는 염증성 장질환의 예방 또는 치료를 위한 용도가 공지되어 있고, 대한민국 공개특허공보 제2003-92073호에는 염증성 질환과 관련된 또 다른 용도인 구강, 인두, 후두의 염증질환 치료용도 역시 공지되어 있다.
최근 대한민국 등록특허 제606621호에 술포데히드로아비에트산 소듐을 2~4W/V%의 농도 함량을 함유한 수용액 제제 특허가 공지되어 있으며, 상기 수용액 제제는 직장 또는 결장에 투여하거나 인공 항문으로부터 장관내로 투여하는 방법에 의한 염증성 장질환 치료용 제제이다.
한편, 소화성 궤양(위궤양, 십이지장 궤양) 또는 위염의 예방 또는 치료제로서는 일본공개특허공보 소화제58-77814호, 일본공개특허공보 소화제63-165361호, 및 일본공개특허공보 평성제2-167258호에는 일반적인 과립제형으로 공지되어 있고, 현재 시판중인 가스트렉스® 제제 역시 과립제로 시판되어지고 있다.
그런데, 술포데히드로아비에트산은 쓴맛 때문에 복용시 역겨움을 나타내어 환자들이 복용 기피 현상이 뚜렷하여 쓴맛을 저감시킬 수 있는 경구용 제제의 개발을 필요로 하는 분야이다.
대한민국 특허출원 제2007-7023077호에는 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 및 그 과립을 함유하여 이루어지는 제제(구강 내 속붕정)를 제공하는 데에 있어서, 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경을 작게 함으로써 쓴맛을 저감시킬 수 있음이 공지되어 있으며, 대한민국 특허출원 제1994-34707호에는 아세트아미노펜 을 볼밀을 사용하여 분쇄한 후 구연산등을 혼합하여 쓴 맛이 은폐된 아세트아미노펜 제형이 개시되어 있고, 대한민국 특허출원 제2002-54823호에는 세푸록심악세틸의 쓴맛을 차단하기 위해 590㎛이하 입자를 60% 이상을 차지하며, 구연산을 첨가한 예가 공지되어 있다.
일반적으로 쓴맛을 갖는 약물은 평균 입자 직경이 작으면 입자 자체의 수가 증가한다는 점에서 표면적이 커지므로, 쓴맛이 증대되나, 특이하게 일부 약물은 작은 평균 입자 직경을 갖을 때 쓴맛 저감 효과를 갖는 역상관이 있다.
또한, 대한민국 특허출원 제2001-73236호에는 특유의 쓴맛을 지닌 레보설피리드를 마스킹하여 액제화하기 위해서 구연산 및 시클로덱스트린을 사용한 예가 공지되어 있으며, 대한민국 특허출원 제1997-22968호에는 아세트아미노펜의 쓴맛을 은폐시키기 위해서 덱스트린류를 사용한 예가 개시되어 있다.
본 발명자들은 지금까지 소화성 궤양 또는 위염에 효과를 가진 술포데히드로아비에트산의 쓴맛을 차폐한 경구용 액상 조성물 및 그의 탁월한 안정성 개선효과 에 대하여 보고되거나 제안 또는 실험으로 입증된 바 없음에 주목하고 연구하였다.
놀랍게도 본 발명자들은 술포데히드로아비에트산이 특정 미세 입자 크기에서 쓴맛을 저감시킴을 알게 되었으며, 특히 부형제로 많이 사용되어 오고 있는 구연산나트륨, 크로스포비돈, 액상 시클로덱스트린은 각각 첨가되는 경우에는 쓴맛 차단 효과가 거의 없으나, 필수적으로 이들의 혼합물에서 쓴맛 저감 효과가 뛰어남을 발견하였으며, 이들 부형제 혼합물은 특정 비율로 혼합되어야 하며, pH 5.0~5.5에서 액상제제의 변질화를 방지 할 수 있음을 확인하고 쓴맛이 차폐된 안정화된 술포데히드로아비에트산의 경구용 액상 조성물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 술포데히드로아비에트산에 수반되는 쓴맛을 지속적으로 차폐할 수 액상 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 보관안정성이 뛰어난 술포데히드로아비에트산을 액상 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위해서, 술포데히드로아비에트산 함유 경구용 액상 제제는 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.
첫째, 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물의 쓴맛을 저감시켜야 하며,
둘째, 경구용 액상 제제의 보관안정성이 확보되어야 한다.
본 발명은 (A) 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, (B) 10㎛ 내지 100㎛ 입자크기 (C) 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합물의 함유 (D) pH를 5.0-5.5로 조절 시킨 경구용 술포데히드로아비에트산 함유 액상 제제를 제공한다. 여기서, 술포데히드로아비에트산 함유 액상 제제는 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물을 포함한다.
본 발명에 의한 술포데히드로아비에트산 함유 경구용 액상 제제는 쓴맛을 지속적으로 차폐할 수 있어서 제제의 복용시 거부감이 없고 보관시 안정한 새로운 제제제의 특징을 갖는다.
본 발명에 의한 술포데히드로아비에트산은 입자크기는 0.2~466.8㎛이고 바람직하게는 7~105.2㎛이고 더욱 바람직하게는 10~100㎛인 입자크기를 갖는다.
또한 본 발명은 부형제로서, 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합물을 함유하며, 바람직하게는 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산 1 중량부에 대하여 부형제 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린은 0.2:0.5~0.6:1 중량비로 함유되는 것이 쓴맛을 충분히 저감시킬 수 있다.
본 발명은 또한 pH를 조절함으로써, 경구용 액상 제제의 보관안정성을 증진시킬 수 있으며, 특히 pH 5.0~5.5에서 안정하며, pH 조절제로는 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 초산, 타타르산, 옥살산, 인산, 및 염산 등으로 이 루어진 군으로부터 선택되어지고, 바람직하게는 구연산이 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 술포데히드로아비에트산과 부형제로서 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합물을 녹였을 때의 pH는 약 pH 5.0 이하 또는 pH 6.0 이상으로 실온 및 가속 보관시 30일에 성상이 변화되고, 함량이 크게 감소하고 유연물질을 증가하는 문제가 발생할 수 있기 때문에 본 발명의 조성물은 pH 조절제에 의해서 pH를 pH 5.0~5.5로 조절하는 것이 보관안정성을 증진시킬 수 있어 바람직하다.
또한, 본 발명은 적량의 점증제, 현탁제, 감미제와 기타 약학적 허용가능한 담체 및 정제수를 포함할 수 있으며, 점증제는 일반적으로 구아검, 카리기난, 카라야검, 잔탄검, 아라비아검, 알긴산 나트륨, 전분, 키토산, 젤라틴, 폴리비릴 알코올, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비릴 피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 에틸셀룰로즈, 제인, 쉘락, 카보머, 등이 있고 바람직하기로는 잔탄검이다.
본 발명에 사용한 현탁화제는 일반적으로 카르복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메칠셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로즈, 하이프로멜로오스, 메틸셀룰로즈, 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스·카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 스타치 글리콜레이트 등이 있으며 바람직하기로는 미결정셀룰로오스·카르복시메틸 셀 룰로오스 나트륨이다.
본 발명에 사용한 감미제는 일반적으로 덱스트로오즈, 자일리톨, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 암모늄글리시리지네이트, 삭카린, 삭카린나트륨, 솔비톨, 백당, 수크랄로오즈, 소디움 시클라메이트, 토마틴 등이 사용가능하며 이중 바람직하기로는 아스파탐, 아세설팜칼륨, 백당, 자일리톨이다.
또한, 본 발명에서는 약학적으로 허용가능한 통상의 담체로 보존제, 착향제등을 혼합하여 경구투여용 액상제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에서의 경구용 액상 제제로는 현탁제, 시럽제, 유제, 엑스제, 리모나아데제, 유동엑스제, 틴크제, 엘릭실제등이 있으며, 바람직하게는 현탁제, 시럽제, 유제, 엑스제가 있으며, 더욱 바람직하게는 현탁제 또는 시럽제를 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 통상적인 제조방법을 통해 매우 손쉽게 제조할 수 있다.
본 발명은 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수 화물, 용매화물의 입자크기를 조절하고, 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린을 혼합하여 쓴맛이 저감된 소화성 위궤양, 위염 또는 염증성 장질환 치료에 효과가 있는 경구용 액상 제제를 제공하여 복용 순응도와 복용의 편리성을 개선시킨 제제이며, 액상 조성물의 pH를 조절함으로써 보관안정성이 뛰어난 술포데히드로아비에트산 함유 경구용 액상 제제이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
1. 입자크기에 따른 쓴맛 저감 정도 평가
본 실험은 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물의 입자크기에 따른 쓴맛 저감 정도를 평가하기 위한 것이다.
<실시예 1> Hammer mill을 이용한 입자를 함유하는 용액의 제조(1)
술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물(분자량 492.56, 5H20)을 Hammer mill(Dalton Inc, AtomizerR)을 통해 1.0mm 스크린을 사용하여 중속에서 분쇄하여 입자크기가 14.4~105.2㎛(평균 입자크기 43.7㎛)인 미립자 분말을 제조하고 상기 미립자 분말 10mg을 취하여 70℃로 가온한 정제수에 용해시켜 용액을 제조하였다.
< 실시예 2> Hammer mill 을 이용한 입자를 함유하는 용액의 제조(2)
술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물을 Hammer mill(Dalton Inc, AtomizerR)을 통해 1.0mm 스크린을 사용하여 고속에서 분쇄하여 입자크기가 7.5~62.3㎛(평균 입자크기 20.4㎛)인 미립자 분말을 제조하고 실시예 1과 같은 방법으로 용액을 제조하였다.
<비교예 1> Air-jet mill을 이용한 입자를 함유하는 용액의 제조
술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물을 Air-jet mill(STURTEVANT Inc, MicronizerR)을 사용하여 미세 분쇄하여 입자크기가 0.2~15.8㎛(평균 입자크기 7.11㎛)인 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물의 미립자를 제조하고 실시예 1과 같은 방법으로 용액을 제조하였다.
<비교예 2> 핀밀을 이용한 입자를 함유하는 용액의 제조
술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물을 핀밀(해동플랜트, PincrusherR)을 사용 분쇄하고 상기 제조예 1과 같이 입자크기를 측정하여 입자크기가 76~466.8㎛(평균 입자크기 213.2㎛)인 미립자 분말을 제조하고 실시예 1과 같은 방법으로 용액을 제조하였다.
<비교예 3 > 입자가 조절되지 않은 과립제를 이용한 용액의 제조
입자크기가 조절되지 않은 제제(과립제)의 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 10mg 해당하는 양을 취하여 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
< 실험예 1> 입자크기에 따른 쓴맛 저감 정도 평가
실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 용액을 이용하여 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물의 입자 크기에 따른 쓴맛 차폐 정도를 확인하였다. 실험방법은 실험자 10인에게 각각 실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 용액 10mL를 5초 정도 입안에 넣어 그 맛을 평가하는 방법으로 쓴맛 정도를 평가하여 그 결과를 아래 [표 1]에 나타내었다. 평가 점수는 1-10으로 10등분하였으며, 가장 낮은 점수와 가장 높은 점수를 뺀 나머지 8인의 평가점수를 갖고 평균을 내어 평가 하였다.
Figure 112008018899670-PAT00002
[표 1]에서 알 수 있는 바와 같이, 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물은 입자 크기에 따라 쓴 맛을 저감시킬 수 있는 차이를 나타냄을 알 수 있으며, 특히, 입자 크기를 조절하지 않는 약물인 비교예 3은 쓴 맛이 거의 저감되지 않는 것으로 평가되었으나, 본 발명에 따른 실시예 1 및 2는 쓴 맛에 대한 느낌이 저감된다는 평가를 내었다. 특히, 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물은 입자 크기에 따라 쓴 맛을 저감시킬 수 있지만, 비교예 1과 같이 미세 입자가 매우 작은 입자를 갖는 경우에서는 오히려 쓴 맛을 크게 저감시키지 못하고, 또한 비교예 2와 같이 입자크기가 76~466.8㎛(평균 입자크기 213.2㎛)인 경우에도 쓴 맛 정도를 많이 감소시키지 못했다.
그러므로 본 발명은 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물의 입자크기에 따라 쓴 맛을 저감시킬 수 있는 효과를 나타냄을 알 수 있으며, 상기 실험 결과로부터 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 약 10~100㎛ 입자크기를 갖는 경우에 쓴 맛을 가장 저감시킬 수 있는 것으로 판단된다.
2. 부형제 첨가에 따른 쓴맛 저감 정도 및 성상 변화 평가
본 실험은 부형제 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린의 농도함량 변화에 따라 쓴맛 저감정도 및 성상 변화를 평가하기 위한 것이다. 본 실험에서는 상기 실험 결과에 따라 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물의 쓴맛 저감 효과를 나타낸 실시예 2에서 제조된 입자를 가지고 쓴맛 저감 정도를 평가하였다.
< 실시예 3> 본 발명에 따른 부형제 함유량을 갖는 용액의 제조(1)
구연산나트륨 2mg을 70℃로 가온한 정제수 100mL에 용해시킨 후 실시예 2에서 제조된 입자크기를 갖는 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 미세 분말 10mg을 첨가하여 교반하였다. 크로스포비돈 6mg 및 액상 시클로덱스트린 10mg을 녹인 다음 투입하여 충분히 교반하여 용액을 제조하였다.
<실시예 4> 본 발명에 따른 부형제 함유량을 갖는 용액의 제조(2)
구연산나트륨 2mg을 70℃로 가온한 정제수 100mL에 용해시킨 후 실시예 2에서 제조된 입자크기를 갖는 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 미세 분말 10mg을 첨가하여 교반하였다. 크로스포비돈 5mg 및 액상 시클로덱스트린 10mg을 녹인 다음 투입하여 충분히 교반하여 용액을 제조하였다.
<실시예 5-10> 본 발명에 따른 부형제 함유량를 갖는 용액의 제조(3)
표 2에 나타낸 부형제 함유량별로 본 발명에 의한 실시예 3과 동일한 방법에 의해서 각각의 실시예 5-10의 용액을 제조하였다.
<비교예 4-9> 부형제 함유량별 용액의 제조(1)
표 2에 나타낸 조성성분을 실시예 3과 같은 방법으로 용액을 제조하여 각각 비교예로 하였다.
<실험예 2> 부형제 함유량에 따른 쓴맛 저감 정도 평가
실시예 2-10 및 비교예 4-9에서 제조된 용액을 이용하여 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물에 함유되는 부형제 함유량에 따른 쓴맛 저감 정도를 확인하여 표 2에 나타내었다.
실험방법은 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.
Figure 112008018899670-PAT00003
[표 2]에서 알 수 있는 바와 같이, 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물은 입자 크기 뿐만 아니라, 부형제의 첨가에 따라 쓴 맛을 저감시킬 수 있는 차이를 나타냄을 알 수 있으며, 다만, 부형제의 첨가 정도에 따라 용액의 성상에 큰 변화를 보였다.
특히, 본 실험을 통하여 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 함유 용액은 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린을 각각 단독으로 사용하거나 혼합하여 사용하더라도 쓴 맛 저감정도에 큰 차이를 나타낼 뿐 만 아니라, 상기 부형제들이 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 함유 용액의 성상에 매우 큰 영향을 끼침을 알 수 있다. 즉, 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린을 각각 단독으로 사용한 비교예 4-6과 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린의 2 종류 혼합물을 사용한 비교예 7-9에서는 부형제를 첨가하지 않은 실시예 2와 쓴맛 저감 정도의 차이를 보이지 않았으나, 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합조성물을 첨가한 본 발명에 따른 실시예 3-10에서는 쓴맛 저감 효과가 매우 크게 나타내어 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 함유 용액은 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린의 혼합된 부형제에 의해서 쓴맛 저감효과를 가짐을 알 수 있다.
다만, 본 발명에 따른 실시예 3 및 4와는 달리 실시예 5 내지 실시예 10에서는 쓴맛 저감 효과를 나타내면서 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 함유 용액의 성상에 영향을 미침을 확인하였다.
그러므로 술포데히드로아비에트산 모노소듐염 5수화물 함유 용액은 부형제에 의해 쓴맛 저감 효과는 갖지만 용액의 성상이 불안하여 보관안정성에 문제가 발생할 수 있음을 알 수 있다.
3. pH 변화에 따른 영향
<실험예 3> pH 변화에 따른 성상 변화
본 실험은 pH 변화에 의한 보관안정성을 평가한 실험이다. 상기 실험에서 본 발명에 따른 실시예 3 및 4는 성상변화를 나타내지 않았지만 다른 실시예 5 내지 실시예 10에서 성상 변화를 나나냄으로써, 본 발명에 따른 액상 제제의 pH 변화별 성상 변화를 측정하였다.
따로 가온한 정제수에 적량의 현탁화제, 감미제 및 점증제 및 약제학적 허용가능한 담체를 넣고 충분히 교반한 다음 본 발명에 따른 실시예 3, 6, 8 및 10의 용액과 혼합하여 교반하며, 보존제 및 착향제를 넣고 표선을 맞추고 충분히 교반하여 현탁제를 제조하고, 상기 액상 제제에 pH 조절제로서 구연산을 적량 첨가하여 pH를 3.3-6.0 별로 pH를 조절한 다음 pH 영향에 의한 안정성은 실온, 가속(40도 75% RH)에서 비교 평가하여 표 3에 나타내었다.
Figure 112008018899670-PAT00004
본 발명에 따른 모든 실시예에서 가혹실험에서 개시시의 pH에서는 성상의 차이는 없었으며, pH 5.1~5.5에서 가속 보관 1개월 후에도 가장 성상의 변화없이 안정하였으나, pH 3.5 및 pH 6.0에서는 성상에 영향을 크게 미치고 있음을 알 수 있다.
4. 본 발명에 따른 조성물에서의 안정성 평가
<실험예 4> 실시예 3 및 4 의 안정성 시험
본 발명에 따른 실시예 3 및 4의 용액에 따로 가온한 정제수에 적량의 현탁화제, 감미제 및 점증제 및 약제학적 허용가능한 담체를 넣고 충분히 교반한 다음 실시예 3 및 4의 액상조성물과 혼합하여 교반하며, 보존제 및 착향제를 넣고 표선을 맞추고 충분히 교반하여 현탁제를 제조하고, 상기 현탁제에 pH 조절제로서 구연산을 적량 첨가하여 pH를 5.1로 pH를 조절한 액상 제제를 통해 가속조건(40℃, 상대습도 85%)에서 6개월간 안정성시험을 수행하였다. 또한 성상평가는 -5 ℃ 및 상온에서 보관하여 침전상태 및 변색유무를 평가하였으며 결과를 아래 [표 4]에 나타내었다.
Figure 112008018899670-PAT00005
[표 4]에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의해 제조된 액상 제제는 기준 및 시험방법 중 6개월 후의 함량변화 시험 및 유연물질 시험법에 의한 유연물질시험을 수행한 결과 6개월 후의 함량변화는 기준범위(95~105%)에 적합하였고, 총 유연물질 역시 기준치(0.5%) 이하로 적합한 것을 알 수 있었다.
따라서 본 발명에 의해 제조된 액상 제제는 식품의약품안전청에서 제시하는 기준 및 시험방법에 적합한 제제이다. 또한, 6개월 후의 성상변화 역시 변색, 뭉침, 층분리 없이 안정한 것을 확인하여 제제 안정성에 적합한 약제학적 조성물임을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 입자크기가 10 ~ 100㎛인 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물을 포함하고 약제학적 허용되는 부형제를 함유하는 쓴맛이 저감된 소화성 위궤양, 위염 또는 염증성 장질환 치료용 경구용 액상 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 약제학적 부형제는 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합물을 함유하므로써 더욱 쓴맛이 저감된 소화성 위궤양, 위염 또는 염증성 장질환 치료용 경구용 액상 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 술포데히드로아비에트산 1 중량부에 대하여 부형제 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린은 0.2:0.5~0.6:1 중량비로 함유되는 것을 특징으로 하는 액상 제제.
  4. 입자크기가 10 ~ 100㎛인 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물을 포함하고 약제학적 부형제로 필수적으로 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합물을 함유하며, pH 5.0~5.5로 조절되어 안정화 된 액상 조성물을 갖는 쓴맛이 저감된 소화성 위궤양, 위염 또는 염증성 장질환 치료용 경구용 액상 제제.
  5. 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물과, 필수적으로 부형제 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합물 을 함유하며 pH가 조절되어 쓴맛이 저감되고 안정화 된 소화성 위궤양, 위염 또는 염증성 장질환 치료용 경구용 액상 제제로서, 하기 (ⅰ)~(ⅲ)의 특징을 갖는 경구용 액상제제.
    (ⅰ) 술포데히드로아비에트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물의 입자크기가 10 ~ 100㎛이며,
    (ⅱ) 부형제 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 혼합물은 술포데히드로아비에트산 1 중량부에 대하여 구연산나트륨, 크로스포비돈 및 액상 시클로덱스트린 1:0.2:0.5~0.6:1 중량비로 함유하고,
    (ⅲ) pH가 5.0~5.5로 조절된 액상 제제.
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