KR20090092015A

KR20090092015A - ｐＨ 응답성 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20090092015A
Application number: KR1020080017273A
Authority: KR
Inventors: 김정안; 유현오
Original assignee: 경희대학교 산학협력단; 주식회사 제닉
Priority date: 2008-02-26
Filing date: 2008-02-26
Publication date: 2009-08-31
Also published as: US20100331514A1; KR100990861B1; JP2011513531A; WO2009107987A2; US8420771B2; JP5250641B2; WO2009107987A3; EP2247644A4; EP2247644A2

Abstract

본 발명은 폴리에틸렌 옥사이드로부터 제조되는 새로운 pH 민감성 공중합체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체는 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 반복 단위를 포함하여 이루어지며, 화학식 3 내지 화학식 6으로 표시되는 반복 단위 중 1종 이상을 더 포함하여 이루어질 수 있다.

Description

ｐＨ 응답성 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 및 그 제조 방법{pH-SENSITIVE POLYETHYLENE OXIDE CO-POLYMER AND SYNTHETIC METHODE THEREOF}

본 발명은 pH 응답성 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인간 체내의 pH 변화 및 암세포의 pH 변화에 대한 응답성이 있고, 약물 전달용 고분자 소재로 사용될 수 있는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

최근 약물이 원하는 작용 부위에만 선택적으로 작용하도록 함으로써 약물 남용으로 인한 부작용을 줄이고, 약물의 효과를 극대화시킬 수 있는 지능형 약물 전달 체계에 대한 관심이 고조되고 있다.

이러한 지능형 전달 체계 중 하나로 pH, 온도와 같은 외부 자극에 대해 응답성(stimuli-responsive)을 가지는 소재를 사용하는 방법들이 제안되었으며, 다양한 자극 응답성 물질들이 종래의 문헌들에 소개되어 있다(Y. H. Bae, in Controlled Drug Delivery: Challenges and Strategies, K. Park, ed., Am. Chem. Soc., Washington, D. C., 1997, Chap. 8, 147-162 페이지 참조).

이러한 물질들 중에서도 온도 응답성을 보이는 폴리이소프로필아크릴아마이드 및 pH 응답성이 있는 카르복실기, 술폰산기, 아민기, 또는 암모늄염기를 갖는 비닐계 단량체의 중합에 의하여 얻어진 고분자 전해질들이 지능형 약물전달 소재로 사용되어 왔으며("Polyelectrolyte Gels; Properties, Preparation, and Applications," R. S. Harland and R. K. Prud'homme, eds., ACS Symp. Series # 480, Am. Chem. Soc. Washington, D. C., 1992, Chap. 17, 285 페이지 참조), 온도 응답성과 pH에 민감한 효소를 그래프트시킨 공중합체 등은 이중 응답성 지능형 (intelligent) 고분자 소재로 알려져 있다.

이러한 종래의 지능형 약물 전달용 소재의 제조 시 발생되는 문제점은 약물전달 효능을 좌우할 수 있는 물질의 분자량 및 성분의 조절이 어렵다는 점이다. 미국특허 제6,784,266에는 이러한 단점을 보완하기 위하여 pH에 민감한 (pH-sensitive) 술폰아미드계 비닐 단량체들을 제조하고, 원자 전이 래디칼 중합법 (Atom Transfer Radical Polymerization)으로 온도 응답성 물질인 폴리이소프로필아크릴아마이드 (poly(N-isopropylacrylamide))를 합성하여 이중 응답성 스마트 하이드로젤 제조 방법이 기재되어 있다.

이외에도 부작용을 최소화하고 약물 전달 효과를 극대화하기 위해, 새로운 자극 응답성을 가지는 약물 전달용 소재를 개발하고자 하는 노력들이 전 세계적으로 지속되고 있다.

본 발명은 폴리에틸옥사이드로부터 제조되는 새로운 pH 민감성 공중합체, 및 그 제조 방법을 제공함으로써, 분자량 조절이 용이하고, pH 민감성을 갖는 새로운 약물 전달용 고분자 소재를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

이를 위해 본 발명은 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 반복 단위를 포함하여 이루어지는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체를 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

이때 상기 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체는 하기 화학식 3 내지 화학식 6으로 표시되는 반복 단위 중 1종 이상을 더 포함하여 이루어질 수 있다.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

이때 상기 식에서 R₁은 페닐기(phenyl), 옥사졸기(oxazole), 아세틸기(acetyl), 메티졸기(methizole), 디메톡신기(dimethoxine), 디아진기(diazine), 메톡시피리다진기(methoxypyridazine), 메타진기(methazine), 이소미딘기(isomidine) 또는 피리딘기(pyridine)이고, R₂는 수소 또는 메틸기이다.

본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체의 구체적인 예로는 하기 화학식 7 내지 16에 표시된 반복 단위를 포함하여 이루어지는 화합물들을 들 수 있다.

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

상기 식에서, R₁은 페닐기 (phenyl), 옥사졸기 (oxazole), 아세틸기 (acetyl), 메티졸기 (methizole), 디메톡신기 (dimethoxine), 디아진기 (diazine), 메톡시피리다진기 (methoxypyridazine), 메타진기 (methazine), 이소미딘기 (isomidine) 또는 피리딘기 (pyridine)이고,

R₂는 수소 또는 메틸기이며,

m은 5 내지 500, 바람직하게는 5 내지 300 범위 내의 정수이고,

n은 3 내지 500, 바람직하게는 5 내지 200 범위 내의 정수이며,

j 및 k는 20 내지 500, 바람직하게는 50 내지 300 범위 내의 정수이다.

상기와 같은 구조를 갖는 본 발명의 공중합체는 카르복시기를 포함하고 있어, pH 응답성을 가진다. 또한, 본 발명의 공중합체는 제조 시에 반복 단위들의 첨가량을 조절함으로써 원하는 범위에서 pH 응답성을 갖도록 할 수 있다.

이하, 본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체의 제조 방법을 살펴본다.

제조 방법

본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체는 음이온 리빙 중합법 및 음이온 중합으로부터 가역부가분절사슬전이(RAFT) 래디칼 중합의 변환 중합법을 이용하여 제조될 수 있다.

(1) 음이온 리빙 중합법에 의한 제조

본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 제조 방법은,

혼합된 알칼리-금속 알콕사이드를 개시제로 에틸렌 옥사이드 단량체를 리빙 중합하여 폴리에틸렌 옥사이드를 제조하는 단계;

상기 폴리에틸렌 옥사이드와 하기 화학식 17로 표시되는 단량체를 중합하는 단계; 및

수화 하이드라진을 사용하여 상기 화학식 17의 이미드계 블록을 카르복실화하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

[화학식 17]

상기 식에서, R은 메틸기, 사이클로헥실기 (cyclohexyl), 페닐기 (phenyl), 터셔리 부틸기 (tert-butyl) 및 R-α-메틸벤질기로 이루어진 군으로부터 선택됨.

상기와 같이 리빙 중합법을 이용하여 폴리에틸렌 옥사이드를 제조하면, 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량을 조절할 수 있다는 장점이 있다.

리빙 중합법에 의한 폴리에틸렌옥사이드 제조 방법 및 분자량 조절 방법은 문헌에 잘 설명되어 있다 (J. Kim, et. al. Macromolecular Research, 제15권, 페이지 337-342, 2007년). 따라서 당해 기술 분야의 당업자라면 이러한 종래의 기술 및 본 발명에 기재된 내용을 참조하여 별다른 어려움 없이 폴리에틸렌 옥사이드를 제조할 수 있을 것이다.

폴리에틸렌 옥사이드가 제조되면, 여기에 화학식 17로 표시되는 화합물을 첨가하고 중합하여, 폴리에틸렌 옥사이드 공중합체를 제조한다.

다양한 블록공중합체 제조 방법 및 여러 중합법을 혼합한 변환중합법으로 블록공중합체 제조 방법이 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 하기 종래 문헌들에 잘 설명되어 있다. 따라서 당해 기술 분야의 당업자라면 이러한 종래 기술 및 당해 발명에 기재된 내용을 참조하여 별다른 어려움 없이 폴리에틸렌 옥사이드 공중합체를 제조할 수 있을 것이다.

<종래 문헌>

1. N. Hadjichristidis, et. al. Block Copolymers: Synthetic Strategies, Physical Properties, and Applications, Wiley-Interscience, 2003

2. 김정안, 외 3명, 한국 특허 제 122,055 호 (1997)

폴리에틸렌 옥사이드와 화학식 17의 공중합이 완료되면, 여기에 수화 하이드라진과 가성 소다(NaOH)를 첨가하여 화학식 17의 이미드계 블록을 카르복실화함으로써, 본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체를 제조할 수 있다.

(2) 가역부가분절사슬 전이(RAFT) 래디칼 중합법에 의한 제조

상기 방법 이외에, 폴리에틸렌 옥사이드를 마크로개시제화하여 가역부가분절사슬 전이(RAFT) 물질로 만든 다음, 이를 이용하여 RAFT 래디칼 중합법으로 본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체를 제조할 수도 있다. 이 경우 보다 다양한 조성을 갖는 공중합체를 제조할 수 있다는 장점이 있다.

보다 구체적으로 살펴보면, 본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 제조 방법은,

상기 폴리에틸렌 옥사이드의 마크로개시제화를 통해 폴리에틸렌 옥사이드계 RAFT 물질을 합성하는 단계;

상기 RAFT 물질에 술폰 아미드계 아크릴 단량체, N-페닐말레이미드계 단량체, N-비닐피롤리돈, 1-비닐이미다졸 및 이소프로필아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단량체를 공중합하는 단계; 및

형성된 공중합체에 수화 하이드라진을 첨가하여 이미드계 블록을 카르복실화하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

이때 폴리에틸렌 옥사이드의 제조 단계는, 상기에서 설명한 바와 같이, 당해 기술 분야에 잘 알려진 종래의 기술을 사용하여 이루어질 수 있다.

다음으로, 상기 폴리에틸렌 옥사이드의 마크로개시제화는 벤졸페록사이드 또는 아조비스아크릴로나이트릴과 같은 라디칼 개시제와 함께 크산토제네이트와 같은 마크로개시제 분절 물질을 첨가한 후, 반응시킴으로써 이루어진다. 상기 반응 결과, 마크로개시제 분절 물질이 폴리에틸렌 옥사이드의 사슬 말단에 결합되어 폴리에틸렌 옥사이드계 가역부가분절사슬전이(RAFT) 물질이 합성되게 된다.

RAFT 물질의 합성이 완료되면, 술폰 아미드계 아크릴 단량체, N-페닐말레이미드계 단량체, N -비닐피롤리돈, 1-비닐이미다졸 및 이소프로필아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단량체를 첨가한 후, 중합 반응을 진행시켜 공중합체를 제조한다. 이때 상기 공중합체 제조 온도는 -78℃ 내지 150℃ 정도인 것이 바람직하며, 0℃ 내지 100℃인 것이 더욱 바람직하다.

그런 다음, 여기에 수화 하이드라진과 가성 소다(NaOH)를 첨가하여 이미드계 블록을 카르복실화함으로써, 본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체를 제조할 수 있다.

상기와 같이 가역부가분절사슬 전이(RAFT) 래디칼 중합법을 이용할 경우, 보다 다양한 조성을 갖는 공중합체를 제조할 수 있으며, 온도 응답성을 갖는 이소프로필 아크릴 아미드 단량체를 공중합하여 온도 응답성 및 pH 응답성을 갖는 이중 자극 응답성 공중합체를 제조할 수도 있다. 또한 조성을 변화시켜 공중합체의 물성을 조절할 수도 있다.

상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명의 공중합체를 포함하는 약물 전달용 고분자 소재를 사용하면, 수용액 및 상온에서 약물을 충진하거나 캡슐화할 수 있다.

본 발명에서 중합 및 수화물 제조시에 용매로 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 디메틸슬폭사이드 (dimethylsulfoxide), 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 증류수 등을 사용할 수 있으며, 용매의 선택에 따라 알칼리 금속 촉매 제거가 간편하다는 장점이 있다.

본 발명에 의하면, 약물 전달 체제로 사용될 수 있는 pH 응답성을 가지는 신규한 말레인산계 (maleic acid) 혹은 퓨마르산계 (fumaric acid) 공중합체를 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 방법을 이용하면, 생체적합성 폴리에틸렌옥사이드의 분자량의 조절이 가능하며, 말레인산계 고분자의 전구체로서 말레이미드계 고분자의 분자량 조절이 가능하다. 따라서 pH 응답성 블록공중합체의 분자량 조절에 의해 물성 조절이 가능하며, 필요에 따라 pH의 변화에 따라 조성을 변화시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 가역부가분절사슬전이와 같은 조절/리빙 중합법을 이용하여

다양한 조성의 공중합체를 제조할 수 있도록 함으로써, 조성을 변화시킴으로써 원하는 물성을 갖는 공중합체를 제조할 수 있도록 하였다.

또한, 본 발명의 공중합체들은 수용액 및 상온에서 약물의 충진 혹은 캡슐화가 가능하고, pH 응답성을 갖는 지능형 약물 전달용 고분자 소재로 사용될 수 있다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 자세히 설명한다.

<실시예 1>

폴리에틸렌옥사이드는 고진공하에서 상업적인 부틸리튬 (노말-부틸, 세컨더리-부틸, 터셔리-부틸) 음이온 개시제와 칼륨 터셔리-부톡사이드를 이용하여 정제된 에틸렌옥사이드를 벤젠/디메틸슬폭사이드 (70/30, 부피/부피) 혼합용매 속에서 25℃ 내지 45℃에서 약 48시간 중합하여 제조하였다. 이때, 제조되는 폴리에틸렌옥사이드 분자량 조절을 위하여 에틸렌옥사이드 단량체와 부틸리튬/칼륨 터셔리-부톡사이드의 비를 조절하였으며, 용매에 대한 고체 부피가 15%를 넘지 않도록 조절하였다. 리빙 중합으로 합성된 폴리에틸렌옥사이드의 분자량이 겔크로마토그래피에 의해 측정하여 3,000 그램/몰 내지 20,000 그램/몰을 갖도록 조절하였다.

<실시예 2>

실시예 1과 동일한 조건하에서 분자량이 5,000 그램/몰 폴리에틸렌옥사이드를 제조하고, 제조된 알콕사이드 사슬말단 농도의 10배의 농도로 2-브롬프로피오닐 브롬 (2-bromopropionyl bromide)을 부가하여 사슬 말단에 브롬기를 갖는 폴리에틸렌옥사이드계 마크로개시제를 제조하였다. 모든 반응은 고진공하에서 진행하였으며, 제조된 마크로개시제의 수율은 핵자기공명 분석에 의하면 92 몰%이상의 수율을 얻었으며, 겔크로마토그래피 결과에 의하면 8 wt%의 coupled 물질이 생성되었다.

<실시예 3>

실시예 1과 동일한 조건하에서 분자량이 5,000 그램/몰 폴리에틸렌옥사이드를 제조하고, 제조된 알콕사이드 사슬말단 농도의 10배의 농도로 2-브롬이소부틸 브롬 (2-bromisobutyryl bromide)을 부가하여 사슬 말단에 브롬기를 갖는 폴리에틸렌옥사이드계 마크로개시제를 제조하였다. 모든 반응은 고진공하에서 진행하였으며, 제조된 마크로개시제의 수율은 핵자기공명 분석에 의하면 95 몰%이상의 수율을 얻었으며, 겔크로마토그래피 결과에 의하면 5% 정도의 coupled 물질이 생성되었다.

<실시예 4>

실시예 1과 동일한 반응 조건하에서 제조된 200 밀리리터 (0.001 몰)의 리빙 폴리에틸렌옥사이드 (M_n = 5,000 g/mol) 용액을 500 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 2 그램의 N-페닐말레이미드 (FW = 223)을 20 밀리리터의 테트라하이드로퓨란이 들어있는 앰플에 녹여 반응기에 부가시켜 25℃에서 24시간동안 반응시키고, 개스를 제거한 메탄올 (5 밀리리터)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응물은 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 분석하였다. 제조된 폴리에틸렌옥사이드 -b- 폴리(N-페닐말레이미드)의 분자량은 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의하면 6,500 그램/몰 이었다.

<실시예 5>

실시예 4에서 제조된 2 g (3.0 x 10^-4 몰)의 폴리에틸렌옥사이드 -t- 폴리(N-페닐말레이미드)를 100 밀리리터 둥근플라스코 속에 넣고 40 밀리리터 디메틸슬폭사이드를 부카하여 녹인 후, 0.01 몰의 하이드라진 (H₂N-NH₂?H₂O)을 부가시켜 상온에서 18시간 동안 반응시켜, 폴리에틸렌옥사이드 -b- 폴리(말레인산)을 합성하였다. 제조된 블록공중합체의 분자량은 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의하면 5,700 그램/몰 이었다.

<실시예 6>

실시예 2에서 제조된 폴리에틸렌옥사이드계 마크로개시제 (M_n = 5,100 g/몰) 2 그램을 500 밀리리터 둥근플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터의 테트라하이드로퓨란을 주입하고 질소 기류하에서 완전히 용해시킨 후 칼륨 에틸 크산토제네이트 (Potassium, ethyl xanthogenate; 96%) 0.3 그램을 30 밀리리터 테트라하이드퓨란에 녹여 반응기로 주입하여 45℃ 질소 기류하에서 24시간 반응시켜 사슬 말단에 크산토제네이트 그룹을 갖는 폴리에틸렌옥사이드계 가역부가분절사슬전이 (RAFT) 물질 (M_n = 5,200 g/몰)을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의해 반응 수율은 95 mol% 이었다.

<실시예 7>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류하에서 250 밀리리터 둥근플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90℃까지 승온시키고 N-페닐말레이미드 2 g을 디메틸포름아마이드 (dimethylformamide; DMF) 50 밀리리터에 녹여 주사기를 사용하여 질소 기류 하에서 주입하였다. 24시간 반응 후 온도를 상온으로 낮추어 반응을 중지시키고, 디메틸에테르에 침전시켜 7.0 g의 블록공중합체를 얻었다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 분자량은 10,000 그램/몰이었다.

<실시예 8>

실시예 3에서 제조된 폴에틸렌옥사이드계 마크로개시제 (M_n = 5,100 g/몰) 2 g을 500 밀리리터 둥근플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터의 테트라하이드로퓨란을 주입하고 질소 기류하에서 완전히 용해시킨 후 칼륨 에틸 크산토제네이트 (Potassium, ethyl xanthogenate; 96%) 0.3 그램을 30 밀리리터 테트라하이드퓨란에 녹여 반응기로 주입하여 45 ℃ 질소 기류하에서 24시간 반응시켜 사슬 말단에 크산토제네이트 그룹을 갖는 폴리에틸렌옥사이드계 가역부가분절사슬전이 (RAFT) 물질 (M_n = 5,200 g/몰)을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의해 반응 수율은 95 mol% 인 물질 2.1 g 을 얻었다.

<실시예 9>

실시예 8에서 제조된 RAFT 물질 2.0 g을 사용하여 실시예 7과 같은 조건하에서 N-페닐말이미드 2 g을 질소 기류하에서 주입하여 RAFT 중합을 실시하여 3.8 g의 폴리에틸렌옥사이드-폴리(N-페닐말레이미드) 블록공중합체를 제조하였고, 핵자기공명 스펙트럼 분석을 통한 중합 수율은 90 몰%이었다.

<실시예 10>

실시예 7에서 제조된 블록공중합체 2.0 g (을 사용하여 실시예 5에서와 같은 반응 조건하에서 0.03 몰의 수화 하이드라진 (monohydrated hydrazine)을 20 밀리리터 디메틸포름아미드에 녹여 주사기를 사용하여 질소 기류하에서 반응기로 주입하여 상온에서 24시간 반응시켰다. 생성물들을 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 약간의 노란색을 띄는 분말 1.5 g을 얻었다. 핵자기공명 분석에 의하면 분자량은 6,200 g/몰이었다.

<실시예 11>

실시예 9에서 제조된 블록공중합체 2 g을 실시예 10과 같은 반응조건 하에서 반응시켜 1.6 g의 생성물을 얻었다. 핵자기공명 분석에 의하면 분자량은 6,200 g/몰이었다.

<실시예 12>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드에 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90℃까지 승온시키고, 1-비닐이미다졸 (2 g)을 20 mL DMF에 용해시켜 주사기로 주입시키고, 24시간 반응시키고, 다시 N-페닐말레이미드(2 g)/DMF(20 mL)을 주사기로 주입시켜 24 시간동안 반응시켜 트리블록공중합체 8.5 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 9,000 g/몰이었다.

<실시예 13>

실시예 8에서 제조된 RAFT 물질 (M_n = 5,200) 0.001몰을 실시예 12에서와 동일한 조건으로 반응시켜 트리블록공중합체 8.6 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 9,200 g/몰이었다

<실시예 14>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드 (DMF) 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90 ℃까지 승온시키고, 1-비닐이미다졸 (2 g)과 N-페닐말레이미드(2 g)를 20 mL의 DMF에 용해시켜 주사기로 주입시키고, 24시간 반응시켜 폴리에틸렌옥사이계 블록공중합체 8.4 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,800 g/몰이었다.

<실시예 15>

실시예 12에서 제조된 블록공중합체 5.0 g 을 250 mL 둥근플라스크 속에서 100 mL의 DMF에 녹이고, 0.017몰의 수화 하이드라진 (3.79 g)을 20 mL DMF에 녹여 질소 기류 하에서 주사기로 주입하여 상온에서 24시간 반응시킨 후, 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 분자량 8,200 g/몰의 4.0 g의 공중합체를 얻었다.

<실시예 16>

실시예 13에서 제조된 공중합체를 실시예 15과 동일한 조건으로 반응을 진행시켜 4.1 g의 블록공중합체를 얻었다. 핵자기공명 스펙트럼 분석으로 얻어진 분자량은 8,400 g/몰 이었다.

<실시예 17>

실시예 14에서 제조된 고분자 5.0 g을 실시예 15와 동일한 조건하에서 반응시켜 4.0 g의 생성물을 얻었다. 핵자기공명 스펙트럼 분석으로 얻어진 분자량은 8,200 g/몰 이었다.

<실시예 18>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드에 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90℃까지 승온시키고, N-비닐피롤리돈 (2 g)을 20 mL DMF에 용해시켜 주사기로 주입시키고, 24시간 반응시키고, 다시 N-페닐말레이미드(2 g)/DMF(20 mL)을 주사기로 주입시켜 24 시간동안 반응시켜 트리블록공중합체 8.0 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,300 g/몰이었다.

<실시예 19>

실시예 8에서 제조된 RAFT 물질 (M_n = 5,200) 0.001몰을 실시예 18에서와 동일한 조건으로 반응시켜 트리블록공중합체 8.1 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,200 g/몰이었다

<실시예 20>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드 (DMF) 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90 ℃까지 승온시키고, N-비닐피롤리돈 (2 g)과 N-페닐말레이미드(2 g)를 20 mL의 DMF에 용해시켜 주사기로 주입시키고, 24시간 반응시켜 폴리에틸렌옥사이계 블록공중합체 8.0 g을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,100 g/몰이었다.

<실시예 21>

실시예 18에서 제조된 블록공중합체 5.0 g 을 250 mL 둥근플라스크 속에서 100 mL의 DMF에 녹이고, 0.017몰의 수화 하이드라진 (3.79 g)을 20 mL DMF에 녹여 질소 기류 하에서 주사기로 주입하여 상온에서 24시간 반응시킨 후, 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 분자량 8,100 g/몰의 3.9 g의 공중합체를 얻었다.

<실시예 22>

실시예 19에서 제조된 고분자 5.0 그램을 실시예 21과 동일한 조건으로 반응을 진행시켜 4.1 g의 블록공중합체를 얻었다. 핵자기공명 스펙트럼 분석으로 얻어진 분자량은 8,000 g/몰 이었다.

<실시예 23>

실시예 20에서 얻어진 고분자 5.0 g 을 실시예 21과 동일한 조건으로 반응시켜 4.0 g 의 블록공중합체를 얻었다. 핵자기공명 스펙트럼 분석으로 얻어진 분자량은 7,900 g/몰 이었다.

<실시예 24>

실시예 8에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드 (DMF) 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90 ℃까지 승온시키고, 2g의 슬파디메톡시닐 메타아크릴아마이드 (sulfadimethoxinyl methacrylamide)을 20 mL의 DMF에 용해시켜 주시기를 이용하여 질소 기류하에서 반응기로 주입시키고, 24 시간 반응시킨 후, N-페닐말레이미드(2 g)를 20 mL의 DMF에 용해시켜 주사기로 주입시켜 24시간 반응시킨 후, 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 폴리에틸렌옥사이계 블록공중합체 8.8 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 9,000 g/몰이었다.

<실시예 25>

실시예 8에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰을 사용하여 실시예 24와 동일한 조건으로 반응시켜 8.6 g의 블록공중합체를 제조하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,900 g/몰이었다.

<실시예 26>

실시예 24에서의 동일한 물질과 반응 조건하에서 이미드계 단량체 및 아마이드계 단량체를 혼합하여 40 mL의 DMF에 녹여 주사기로 반응기에 주입하여 랜덤공중합을 실시하여 8.8 g의 공중합체를 얻었다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,800 g/몰이었다.

<실시예 27>

실시예 24에서 얻어진 고분자 5.0 g 을 실시예 15에서와 동일한 조건으로 반응시켜 4.2 g의 공중합체를 제조하였으며, 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,200 g/몰이었다.

<실시예 28>

실시예 25에서 제조된 블록공중합체 5.0 g을 사용하여 실시예 15에서와 같은 조건으로 반응시켜 4.3 g의 공중합체를 제조하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,300 g/몰이었다.

<실시예 29>

실시예 26에서 제조된 랜덤 공중합체 5.0 g을 사용하여 실시예 15에서와 같은 조건으로 반응시켜 4.2 g의 공중합체를 제조하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,100 g/몰이었다.

<실시예 30>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드 (DMF) 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90℃까지 승온시키고, N-비닐피롤리돈 (2 g)을 20 mL DMF에 용해시켜 주입하여, 24시간 반응시킨 후 다시 N-페닐말레이미드(2 g)를 20 mL의 DMF에 용해시켜 주사기로 주입시키고, 24시간 반응시켜 폴리에틸렌옥사이계 블록공중합체 8.3 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,700 g/몰이었다.

<실시예 31>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드 (DMF) 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90℃까지 승온시키고, N-이소프로필아크릴아마이드 (2 g)을 20 mL DMF에 용해시켜 주입하여, 24시간 반응시킨 후 다시 N-페닐말레이미드(2 g)를 20 mL의 DMF에 용해시켜 주사기로 주입시키고, 24시간 반응시켜 폴리에틸렌옥사이계 블록공중합체 8.3 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 8,700 g/몰이었다.

<실시예 32>

실시예 6에서 제조된 RAFT 물질 0.001몰 (5.2 g)을 질소 기류 하에서 250 밀리리터 둥근 플라스크 반응기에 넣고 100 밀리리터 디메틸포름아마이드 (DMF) 용해시킨 후 AIBN 래디칼 개시제 1.0 x 10^- ⁴몰을 반응기에 주입한 후 온도를 90℃까지 승온시키고, N-비닐이미다졸 (2 g)을 20 mL DMF에 용해시켜 주입하여, 24시간 반응시킨 후, 슬폰아미드계 메타아크릴아마이드 단량체 (2 g; sulfadimethoxinyl methacrylamide)를 20 mL DMF에 용해시켜 주사기로 반응기내로 주입하고 24시간 중합시켰다. 다시 N-페닐말레이미드(2 g)를 20 mL의 DMF에 용해시켜 주사기로 주입시키고, 24시간 반응시켜 폴리에틸렌옥사이계 블록공중합체 10 g 을 합성하였다. 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 생성물의 분자량은 11,200 g/몰이었다.

<실시예 33>

실시예 30에서 제조된 블록공중합체 5.0 g을 250 mL 둥근플라스크 속에서 100 mL의 DMF에 녹이고, 0.017몰의 수화 하이드라진 (3.79 g)을 20 mL DMF에 녹여 질소 기류 하에서 주사기로 주입하여 상온에서 24시간 반응시킨 후, 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 분자량 8,000 g/몰의 4.0 g의 공중합체를 얻었다.

<실시예 34>

실시예 31에서 제조된 블록공중합체 5.0 g을 250 mL 둥근플라스크 속에서 100 mL의 DMF에 녹이고, 0.017몰의 수화 하이드라진 (3.79 g)을 20 mL DMF에 녹여 질소 기류 하에서 주사기로 주입하여 상온에서 24시간 반응시킨 후, 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 분자량 7,900 g/몰의 3.9 g의 공중합체를 얻었다.

<실시예 35>

실시예 32에서 제조된 블록공중합체 5.0 g을 250 mL 둥근플라스크 속에서 100 mL의 DMF에 녹이고, 0.017몰의 수화 하이드라진 (3.79 g)을 20 mL DMF에 녹여 질소 기류 하에서 주사기로 주입하여 상온에서 24시간 반응시킨 후, 과량의 디메틸에테르에 침전시켜 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의한 분자량 10,200 g/몰의 4.1 g의 공중합체를 얻었다.

Claims

하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 반복 단위를 포함하여 이루어지는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체.

[화학식 1]

[화학식 2]
제1항에 있어서,

상기 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체는 하기 화학식 3 내지 화학식 6으로 표시되는 반복 단위 중 1종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 식에서 R₁은 페닐기 (phenyl), 옥사졸기 (oxazole), 아세틸기 (acetyl), 메티졸기 (methizole), 디메톡신기 (dimethoxine), 디아진기 (diazine), 메톡시피리다진기 (methoxypyridazine), 메타진기 (methazine), 이소미딘기 (isomidine) 또는 피리딘기 (pyridine)이고,

R₂는 수소 또는 메틸기임.
제1항에 있어서,

상기 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체는 하기 화학식 7로 표시되는 반복 단위를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체.

[화학식 7]

상기 식에서 m은 5 내지 500인 정수이고, n은 3 내지 500인 정수임.
제2항에 있어서,

상기 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체는 하기 화학식 8 내지 16으로 표시되는 반복 단위를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체.

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

상기 식에서, R₁은 페닐기 (phenyl), 옥사졸기 (oxazole), 아세틸기 (acetyl), 메티졸기 (methizole), 디메톡신기 (dimethoxine), 디아진기 (diazine), 메톡시피리다진기 (methoxypyridazine), 메타진기 (methazine), 이소미딘기 (isomidine) 또는 피리딘기 (pyridine)이고,

R₂는 수소 또는 메틸기이며,

m은 5 내지 500의 정수이고,

n은 3 내지 500의 정수이며,

j 및 k는 20 내지 500의 정수임.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 의한 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체를 포함하여 이루어지는 약물 전달 체계.
혼합된 알칼리-금속 알콕사이드를 개시제로 에틸렌 옥사이드 단량체를 리빙 중합하여 폴리에틸렌 옥사이드를 제조하는 단계;

상기 폴리에틸렌 옥사이드와 하기 화학식 17로 표시되는 단량체를 공중합하는 단계; 및

수화 하이드라진을 사용하여 이미드계 블록을 카르복실화하는 단계를 포함하여 이루어지는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 제조 방법.

[화학식 17]

상기 식에서, R은 메틸기, 사이클로헥실기 (cyclohexyl), 페닐기 (phenyl), 터셔리 부틸기 (tert-butyl) 및 R-α-메틸벤질기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
혼합된 알칼리-금속 알콕사이드를 개시제로 에틸렌 옥사이드 단량체를 리빙 중합하여 폴리에틸렌 옥사이드를 제조하는 단계;

상기 폴리에틸렌 옥사이드의 마이크로 개시제화를 통해 폴리에틸렌 옥사이드계 RAFT 물질을 제조하는 단계;

상기 RAFT 물질을 이용하여 술폰 아미드계 아크릴 단량체, 프탈이미드계 단량체, N-비닐피롤리돈, 1-비닐이미다졸 및 이소프로필아크릴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단량체를 공중합하는 단계; 및

수화 하이드라진을 사용하여 이미드계 블록을 카르복실화하는 단계를 포함하여 이루어지는 폴리에틸렌 옥사이드계 공중합체 제조 방법.