JP2005290305A - 親水性高分子もしくは親水性複合体及び薬剤 - Google Patents

親水性高分子もしくは親水性複合体及び薬剤 Download PDF

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Abstract

【課題】 服用性の良い血中コレステロール低下剤等を提供すること。
【解決手段】 分子中に陰イオン交換基（a）と親水性基（ｂ）を有し、単分散水溶性、ミセル水溶性、水エマルション性又は水鹸濁コロイド性である親水性高分子であり、例えば下記式で表され、ｍ／ｎが０．２５〜１５であり、Ｙは対イオンであり、1ＨＮＭＲによる数平均分子量Ｍｎが５，０００〜５０，０００である。
【化１】

［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、各独立に、メチル基又はエチル基、Ｒ3は水素原子又はメチル基、Ｒ4はＣ1-5のアルコキシ基を示し、ｋは１〜３の整数、ｍは５０〜３００の整数、ｎは２０〜２００の整数を示す。］
【選択図】 なし

Description

本発明は、コレステロール等の低下・吸収抑制・排泄等の作用を有する親水性高分子に関する。
従来から、陰イオン交換樹脂等の吸着作用を有する物質は、血中のコレステロールを低下させる作用があることが知られていた（例えば、特許文献１〜３参照）。
そして、これらの吸着作用を有する物質は粒子径が大きく、水に不溶であるため、液剤中に配合することが難しく、通常固形剤中に配合されて提供されてきた。
例えば、コレスチラミンでは服用時に懸濁していることを要し、かつ服用量も１日最高１２ｇとかなり多めであった（例えば、非特許文献１参照）。
しかしながら、固形剤は投与量が多くなると一般に服用し難くなるものであり、燕下能力が低下した高齢者にとっては苦痛を伴う場合もある。
また、高分子量のポリエチレングリコール／ポリアミンブロックコポリマーが抗コレステロール作用を持つことが報告されている（非特許文献２参照）。
しかし、この技術では、ポリアミンブロックに対してポリエチレングリコールブロックの比率が低すぎて水に対する溶解度や溶解速度の面で若干劣るという問題がある。
また、精製が不十分で、アルコキシ末端ポリオキシアルキレングリコールなどが含まれている場合がある。
また、各種のポリアルキレングリコール／ポリアミンブロックコポリマーの製造が報告されている（非特許文献３参照）。
しかし、この技術では、分子量が低いことにより十分な薬効を発現しないか又はポリアミンブロックに対してポリアルキレングリコールブロックの比率が低いことにより水に対する溶解度や溶解速度が劣るおそれがある。
また、特開２００１−４８７９０にはメトトレキサート副作用軽減、特開平９−２９５９４１号公報には高リン血症治療、特開２００１−５２１９０２号公報には尿結石の治療、ＷＯ ０２／４３７４４には蓄積性塩素化合物の排泄促進、ＷＯ ０２／８５３８３には銅の排泄促進、USP５７０２６９６には鉄吸収阻害、ＷＯ ０２／８５３７７には血糖値低下、ＷＯ ０２／８５３８０及びＷＯ ０２／８５３８１には血清中尿酸値低下のための薬剤が開示されているが、上述したコレステロール低下剤同様に、服用し難い。
米国特許３９７４２７２号（クレーム１） 特開昭６０−２０９５２３号公報（請求の範囲、実施例） 特開平２−１２４８１９号公報（請求の範囲（１）および（２）、実施例） 板倉 弘重編著「抗高脂血症薬の選び方と使い方」ｐ３３、南江堂 高分子論文集、60巻、No.5、239〜240頁、2.3項 Macromolecules 1999, 32, p.p.2088-2090、Table１
本発明の目的は、胆汁酸等を吸着する性質を有する親水性高分子、それを使用した服用性の良い血中コレステロール低下等の作用をする薬剤を提供することである。
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、例えば、ポリ（メタ）アクリル酸を主鎖とした高分子に特定の長さのカチオン性の官能基と特定の長さのポリオキシエチレン鎖を導入し、特にそれらの長さの比率が特定の範囲である高分子化合物が、良好な服用性とコレステロール低下作用を示すことを見出だし、本発明を完成するに到った。
なお、本発明では、（メタ）アクリルとはアクリルおよび／またはメタクリルを示す。
即ち、本発明の第１は、分子中に陰イオン交換基（a）と親水性基（ｂ）を有する親水性高分子を提供する。
本発明の第２は、陰イオン交換基（a）が、１級、２級もしくは３級アミノ基、該アミノ基の塩、第４級アンモニウム型基、ピリジル基、該ピリジル基の塩及び該ピリジル基の第４級型、イミダゾリル基、該イミダゾリル基の塩及び該イミダゾリル基の第４級型からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第１に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第３は、親水性基（ｂ）がヒドロキシル基、カルボキシル基、該カルボキシル基の塩、スルホン酸基、該スルホン酸基の塩、リン酸基、該リン酸基の塩、エーテル基、エステル基、アミド基、ニトリル基及びアミンオキシド基からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第１に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第４は、親水性高分子がそれ自体で、単分散水溶性、ミセル水溶性、水エマルション性又は水鹸濁コロイド性である本発明の第１〜３のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第５は、陰イオン交換容量が、０．１〜１００ｍｅｑ／ｇ−親水性高分子である本発明の第１〜４のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第６は、陰イオン交換基が、ＮＨ2、ＮＨＲ1、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）、イミダゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、及びこれらの第４級アンモニウム型基からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第１〜５のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第７は、親水性高分子が、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）及び親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）の、付加重合反応、重付加反応及び重縮合反応の１種以上の反応で得られたものである本発明の第１〜６のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第８は、親水性高分子が、高分子の一部に、陰イオン交換基（a）及び／又は親水性基（ｂ）を付加又は置換して得られたものである本発明の第１〜６のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第９は、親水性高分子の構造単位主鎖が、炭素−炭素結合、エステル結合、アミド結合、イミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、チオウレタン結合、尿素結合、チオ尿素結合、ヒドラジド結合、カーボネート結合、スルホン結合、アミノトリアゾール結合、オキサジアゾール結合、ベンズイミダゾール結合及びグアニジン結合からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第１〜８のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１０は、親水性高分子が、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）及び親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）を用いて、下記構造：
のいずれかを有するものである本発明の第７〜８のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
（上記各式において、Ａ及びＢは、それぞれ種類の異なる二種以上のモノマー（Ａ）及びモノマー（Ｂ）からなっていてもよく、一つの連鎖は複数に分岐していてもよい。）
本発明の第１１は、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。以下同じ。）で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）を有する、重合性不飽和モノカルボン酸エステル、重合性不飽和多価カルボン酸のモノまたは多価エステル、重合性脂肪族ビニルエーテル化合物、重合性脂肪族ビニル化合物及び重合性芳香族（芳香族の炭素数は６〜１０である。）ビニル化合物からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１２は、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）の、（メタ）アクリレート又は（メタ）アクリルアミド；モノもしくはジマレート又はモノもしくはジフマレート；ビニルエーテル；及び、置換したスチレン又は置換したジエン化合物からなる群から選ばれる１種以上である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１３は、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が、
（i）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）（メタ）アクリレート、
（ii）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）（メタ）アクリルアミド、
（iii）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）ビニルエーテル、
（iv）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）基が、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−位に置換したスチレン、
（ｖ）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）基が、２および／または３位に置換したジビニルベンゼン、
からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第７〜１０のいずか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１４は、親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）が、炭素数２〜４の環状オキシアルキレン化合物、炭素数２〜６の環状ラクトン、ビニルアルコールもしくは重合後加水分解によりビニルアルコールとなるモノマー、（メタ）アクリルアミド、ポリ（オキシアルキレン（アルキレン基の炭素数は２〜４である））グリコール（メタ）アクリレート、ポリ（オキシアルキレン（アルキレン基の炭素数は２〜４である））グリコール（メタ）アクリルアミド、ポリ（オキシアルキレン（アルキレン基の炭素数は２〜４である））グリコールビニルエーテル、
からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１５は、親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）が、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、グリシドール、ジオキサン、トリオキサン、テトラオキサン、１，４−ブタンジオールホルマール、１，３，５−トリオキサヘプタン、グリコライド、ラクタイド、カプロラクトン、バレロラクトンおよびエチレンイミン、からなる群から選ばれる１種以上である本発明の第７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１６は、数平均分子量（Ｍｎ）が１０００〜１００，０００である本発明の第１〜１５のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１７は、数平均分子量（Ｍｎ）が５０００〜４０，０００である本発明の第１〜１５のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１８は、親水性高分子が、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）からなるブロックセグメント（ＳA）、及び、親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）からなるブロックセグメント（ＳB）からなり、ブロックセグメント（ＳA）のモノマー（Ａ）の重合度が３〜１０００であり、ブロックセグメント（ＳB）のモノマー（Ｂ）の重合度が５〜５０００である本発明の第１６又は１７に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第１９は、ブロックセグメント（ＳB）の末端が、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、スルフォン酸基、スルフォンアミド基又はリン酸基である本発明の第１８記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第２０は、陰イオン交換基が、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）、イミダゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基の各第４級アンモニウム型基からなる群から選ばれる１種以上である場合に、対イオンが水酸化物イオン、ハロゲンイオン及び１／２（硫酸イオン）の一種以上である本発明の第６に記載の親水性高分子。
本発明の第２１は、下記一般式を有する親水性高分子を提供する。
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｒ1及びＲ2の炭素数は１〜１０であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ1及びＲ2は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよく、
Ｒ3は水素原子又はメチル基を示し、
ｚは同一又は異なって、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
Ｒ4は１〜（ｇ＋ｈ）価の活性水素含有化合物の活性水素を除く残基を示し、
Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子又はＣ1-3のアルキル基を示し、
Ｒ7は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基を示し、
Ｒ8は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基、カルボキシル基、アミド基、アルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）アミド基、又はカルボキシアルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）基を示し、
Ｄは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
Ｅは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
ｋは１〜６の整数を示し、
ｍは１〜５０００の整数を示し、ｍ個のモノマーは同一または異なって、
ｎは１〜３０００の整数を示し、ｎ個のモノマーは同一または異なって、
ｈは０〜１０の整数を示し、
ｉは０〜５０００の整数を示し、ｉ個のモノマーは同一または異なって、
ｌは１〜３０００の整数を示し、
ｇは１〜３０００の整数を示し、
Ｒ4に結合するｇ個のポリマー鎖は、同一又は異なってよい。］
本発明の第２２は、下記一般式を有する親水性高分子を提供する。
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ9は同一又は異なってアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ9の炭素数は１〜１０であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ9は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つ以上の環を形成していてもよく、
Ｒ3は水素原子又はメチル基を示し、
Zは同一又は異なって、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
Ｒ4は１〜（ｇ＋ｈ）価の活性水素含有化合物の活性水素を除く残基を示し、
Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子又はＣ1-3のアルキル基を示し、
Ｒ7は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基を示し、
Ｒ8は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基、カルボキシル基、アミド基、アルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）アミド基、又はカルボキシアルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）基を示し、
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基、カルボキシル基又はカルボキシアルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）基を示し、
Ｄは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
Ｅは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
ｋは１〜６の整数を示し、
ｍは１〜５０００の整数を示し、ｍ個のモノマーは同一または異なって、
ｎは１〜３０００の整数を示し、ｎ個のモノマーは同一または異なって、
ｈは０〜１０の整数を示し、
ｉは０〜５０００の整数を示し、ｉ個のモノマーは同一または異なって、
ｌは１〜３０００の整数を示し、
ｇは１〜３０００の整数を示し、
Ｒ4に結合するｇ個のポリマー鎖は、同一又は異なってよく、
Ｙはハロゲンイオン、水酸化物イオン及び1/2（硫酸イオン）の一種以上を示す。］
本発明の第２３は、分子内に、次式：
(式中、R'1およびR'4は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０の、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である。R'2およびR'3は水素原子、炭素数１〜１０の、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。Y-はハロゲンイオン、水酸化イオン及び1/2（硫酸イオン）の一種以上を表す。
ｎは１〜１０００の整数を表す。)
のいずれかの基を有する高分子４級塩セグメント（ＳP4）と、あるいは該高分子４級塩セグメント（ＳP4）とオキシラン環を２個以上有する２官能以上のエポキシ化合物との共重合体である陰イオン交換樹脂セグメント（ＳPa）と、
エチレンオキシド、プロピレンオキシド、グリシドール、ジオキサン、トリオキサン、テトラオキサン、１，４−ブタンジオールホルマール、１，３，５−トリオキサヘプタン、グリコライド、ラクタイド、カプロラクトン、バレロラクトンおよびエチレンイミン、からなる群から選ばれる１種以上である親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）が重合されたブロックセグメント（ＳB）を有する親水性高分子を提供する。
本発明の第２４は、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）でもある本発明の第１〜２３のいずれか１項に記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第２５は、親水性高分子が、ポリエチレンイミンないしその誘導体、又はキトサンないしその誘導体である本発明の第２４記載の親水性高分子を提供する。
本発明の第２６は、水溶性高分子（HP）とポリカチオン（CP）とが共有結合してなる親水性複合体を提供する。
本発明の第２７は、水溶性高分子（HP）が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン／プロピレン）グリコール、ポリエチレンイミン、ポリオキシメチレン、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールの（ポリ）アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリアクリルアミドの（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリル酸、その塩、ポリ（メタ）アクリル酸の（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリビニルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−（３−（メタ）アクリルアミドアルキル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アンモニウム塩内部重合体（ここで各アルキルの炭素数は１〜４である。）、ポリアミノ酸、及びデキストランからなる群から選ばれた一種以上である本発明の第２６記載の親水性複合体を提供する。
本発明の第２８は、ポリカチオン（CP）が、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリリジン、ポリエチルアミン、ポリメタリルアミン、ポリビニルメチルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリアルギニン、キトサン、１，５−ジメチル−１，５−ジアザウンデカメチレン−ポリメトブロマイド、ポリ（２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−トリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド）、ポリジメチルアミノメチルスチレン、ポリトリメチルアンモニウムメチルスチレン、ポリオルニチン、ポリヒスチジンからなる群から選ばれた一種以上である本発明の第２６又は２７に記載の親水性複合体を提供する。
本発明の第２９は、複合体が、水溶性高分子（HP）とポリカチオン（CP）との、グラフトコポリマー又はブロックコポリマーである本発明の第２６〜２８のいずれか１項に記載の親水性複合体を提供する。
本発明の第３０は、本発明の第１〜２５のいずれか１項に記載の親水性高分子もしくは本発明の第２６〜２９のいずれか１項に記載の親水性複合体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、コレステロール低下、メトトレキサート副作用軽減、高リン血症治療、尿結石の治療、蓄積性塩素含有化合物の排泄促進、銅の排泄促進、鉄吸収阻害、血糖値低下および血清中尿酸値低下からなる群から選ばれる１種以上に有効な薬剤を提供する。
本発明の親水性高分子もしくは親水性複合体又はその塩は、胆汁酸やコレステロールを吸着して糞中に排泄を促すことにより優れた血中コレステロール低下作用を示す。
また、水に対して溶解度等を有するため、液剤やゼリー剤等の服用し易い剤形に配合することができる。さらに固形剤に配合した場合でも口中でのざらつきがない。従って、従来にはない服用し易いコレステロール低下剤を提供することが可能となった。
また、本発明によれば、コレステロール低下以外に、メトトレキサート副作用軽減、高リン血症治療、尿結石の治療、蓄積性塩素含有化合物の排泄促進、銅の排泄促進、鉄吸収阻害、血糖値低下および血清中尿酸値低下等に有効な薬剤が得られる。
本発明の親水性高分子もしくは親水性複合体とは、それ自体で、即ち、界面活性剤などの添加無しで、単分散水溶性、ミセル水溶性、水エマルション性又は水鹸濁コロイド性であるものである。
本発明の親水性高分子もしくは親水性複合体は、それ自体で、水１００ｍｌに対して１ｇ以上、好ましくは５ｇ以上、さらに好ましくは１０ｇ以上、特に好ましくは２０ｇ以上の溶解度を有する。また、界面活性剤やその他の助剤を用いれば、それ以上の濃度に水に溶解、乳化、鹸濁させることが可能である。
本発明の親水性高分子もしくは親水性複合体は、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜１００，０００、好ましくは５，０００〜５０，０００、更に好ましくは８，０００〜４０，０００、特に好ましくは１０，０００〜３０，０００のものである。
陰イオン交換基（a）
本発明に係る陰イオン交換基（a）としては、１級、２級もしくは３級アミノ基、該これらアミノ基の塩、第４級アンモニウム型基、ピリジル基、該ピリジル基の塩及び該ピリジル基の第４級型、イミダゾリル基、該イミダゾリル基の塩及び該イミダゾリル基の第４級型等が挙げられ、これらは混合して用いられてもよい。
１級、２級もしくは３級アミノ基の塩とは、例えば、窒素原子への置換基をR（例えばアルキル基）、酸をH-Xで表せば、-N+H3・X-、-N+H2R・X-、-N+H(R)2・X-のことである。
第４級アンモニウム型基とは、例えば、窒素原子への置換基をR1、R2、R3（例えばアルキル基）、対イオンをY（例えば水酸化物イオン、ハロゲンイオン、硫酸イオン、炭酸イオン、リン酸イオン、酢酸などの有機カルボン酸の陰イオン）で表せば、-N+R1R2R3・Y-のことである。
親水性基（ｂ）
本発明に係る親水性基（ｂ）としては、ヒドロキシル基、カルボキシル基、該カルボキシル基の塩、スルホン酸基、該スルホン酸基の塩、リン酸基、該リン酸基の塩、エーテル基、エステル基、アミド基、ニトリル基及びアミンオキシド基、等が挙げられ、これらは混合して用いられてもよい。
本発明に係る陰イオン交換基（a）と親水性基（ｂ）とは、分子中の何処に存在してもよい。
本発明の親水性高分子の陰イオン交換容量は、０．１〜１００ｍｅｑ／ｇ−親水性高分子、好ましく１〜５０ｍｅｑ／ｇ−親水性高分子、さらに好ましくは１〜１０ｍｅｑ／ｇ−親水性高分子である。
陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）
陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５、好ましくは１〜３であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜６、好ましくは１〜３であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）を有する、重合性不飽和モノカルボン酸エステル、重合性不飽和多価カルボン酸のモノまたは多価エステル、重合性脂肪族ビニルエーテル化合物、重合性脂肪族ビニル化合物、及び重合性芳香族（芳香族の炭素数は６〜１０である。）ビニル化合物が挙げられ、これらは混合使用されてもよい。
上記モノマー（Ａ）としては、具体的には、
（i）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）（メタ）アクリレート、
（ii）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）（メタ）アクリルアミド、
（iii）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）ビニルエーテル、
（iv）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）基が、ｍ−もしくはｐ−位に置換したスチレン、
（ｖ）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）基が、２および／または３位に置換したジビニルベンゼン、等が挙げられ、これらは混合使用されてもよい。
また、上記（ｉ）〜（ｖ）のものは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル基が、アルキル基（炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）で４級塩となったものでもよい。
上記モノマー（Ａ）としては、さらに具体的には、下記化合物が挙げられる。
下記式のモノマーA1（これはWO 02081528に開示された下記に該当する。）
これらは、複数使用されてもよい。
下記式のモノマーA2（これはWO 09922745に開示された下記に該当する。）
下記式中、Ｒ1〜Ｒ6は、各独立に、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基などである。Ｒ10は、水素原子またはメチル基を表す。
ＺはNH、N(炭素数１〜２０のアルキル)、水素原子又は炭素数１〜２０のアルキルが置換したメチレン基であり、Ｘは置換していてもよい炭素数１〜３０のアルキレン基であり、Ｙは-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-NH-、-NR7-、-NHCO-、-CONR7-、-CONH-、-NR7CO-、-NHCONH-、-OCONH-、-NH-、-NR7-、（ここでR7は炭素数１〜６のアルキルもしくはフェニレンもしくはシクロヘキシレン基である。Ｂ-は対アニオンを表す。）
下記式のモノマーA3(これはJP 07277993に開示された下記に該当する。Ｘ-は対アニオンを表す。)
下記式のモノマーA4（これはJP 07241463に開示された下記に該当する。）
下記式中、Ｒ1およびＲ3は水素原子又はメチル基、Ｒ2は水素原子、メチル基、又はエチル基、Ｒ4は炭素数２〜４のアルキレン基を表し、Ｘ-は対アニオンを表す。
下記式のモノマーA5（これはJP 07206687に開示された下記に該当する。）
下記式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ2は水素原子、メチル基、又はエチル基を表す。
本発明の親水性高分子は、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）及び親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）を用いて得られる下記構造等のものである。但し、開始剤等は除いて記載してある。
上記は親水性高分子もしくは親水性複合体の構造を模式的に表したものであり、連鎖長や分岐の数や分岐の位置などを制限するものではない。各式において、Ａ及びＢは、それぞれ種類の異なる二種以上のモノマー（Ａ）及びモノマー（Ｂ）からなっていてもよく、一つの連鎖は同一もしくは異なる箇所において複数に分岐していてもよい。
上記において、式（１）を例に説明すれば、ＡＡＡＡはモノマー（Ａ）からなるブロックセグメント（ＳA）を表し、ＢＢＢＢＢはモノマー（Ｂ）からなるブロックセグメント（ＳB）を表す。
また、式（８）を例に説明すれば、ＡＡＡＡはモノマー（Ａ）からなるブロックセグメント（ＳA）を表し、一つの側鎖ＢＡＢＡは完全交互ブロックセグメント（ＳAB）を表し、ＢＢはモノマー（Ｂ）からなるブロックセグメント（ＳB）を表す。他の一つの側鎖ＢＢＡＡについては、ＢＢはブロックセグメント（ＳB）を表し、ＡＡはブロックセグメント（ＳA）を表す。
モノマー（Ａ）からなるブロックセグメント（ＳA）
本発明に係る、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）からなるブロックセグメント（ＳA）としては、前記に掲げたものや、相互に一部重複する場合もあるが、下記のものが挙げられる。ブロックセグメント（ＳA）は好ましくは架橋のないものであり、下記構造の中で、架橋を有する場合には、架橋単位は無いか存在しても僅かのものが好ましい。
ポリアミンとしては、例えばポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリリジン、ポリエチルアミン、ポリメタリルアミン、ポリビニルメチルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリアルギニン、キトサン、１，５−ジメチル−１，５−ジアザウンデカメチレン−ポリメトブロマイド（ポリブレン）などが挙げられる。また、アミンを有するモノマーとこれらと共重合可能なモノマーとの共重合体であってもよい。例えば、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体やアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体などが挙げられる。
下記式のセグメントSA1（これはWO 00/69446に開示された下記に該当する。）
下記式のセグメントSA2（これはWO 00/64428に開示された下記式に該当する。）
下記式中、ｍとｎは、独立に、０，１又は２、ｐは０〜６である。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各独立に、水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキルまたはアリール（炭素数１〜１０）基、Ｘ-は薬学的に許容されるアニオン、あるいはＲ1、Ｒ2およびＲ3のいずれか１以上が水素原子ならば、そのプロトンの無い塩の形である。
下記式のセグメントSA3（これはWO 00/38664に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｒは、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル、アリールまたはアラルキル（炭素数１〜１０）基、Ｒ1は疎水基で、Ｒ2およびＲ3は、各独立に、水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル、アリールまたはアラルキル（炭素数１〜１０）基、ｐは０〜１０の整数、ｎは正の整数、ｍは０又は正の整数である。
下記式のセグメントSA4（これはWO 00/32656に開示された下記式に該当する。）
下記式中、環ＡおよびＢは、各独立に、置換していてもよく、ｍは０〜７までの整数、Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
下記式のセグメントSA5（これはWO 00/00526に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ａ、ＢおよびＤは水素原子または置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル、アリールまたはアラルキル（炭素数１〜１０）基、ＥおよびＧはＯまたはＮＨ、Ｆは炭素数１〜３６のメチレンまたはオキシメチレン、
Ｒ1およびＲ2は、各独立に、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル（炭素数１〜８）基、Ｒ3およびＲ4は、各独立に、１級アミンもしくはその塩、２級アミンもしくはその塩、３級アミンもしくはその塩、及び４級アミンもしくはその塩、ａおよびｄは２〜１０の整数、ｂは１〜８の整数、Hal-はハロゲンアニオン、ｋおよびｑは０．００５〜１、ｍおよびｎは０〜０．９９５、ｋとｑとｍとｎの合計は１である。
下記式のセグメントSA6（これはWO 99/33452に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各独立に、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル（炭素数１〜１０）基、ｎは３以上の正の整数、Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
下記式のセグメントSA7（これはEP 0212145に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ａは多糖類のモノマー構成単位を表し、ｍは１００〜１０００の整数であり、ｎは０〜１０の整数であり、ＢはO、S、NH、NR'（ここでR'はアセチル基のようなアシル基である。）、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。Ｘ-は薬学的に許容されるアニオンであり、ハロゲンイオン、HSO4 -、CH3OSO3 -、NO3 -なども含まれる。
下記式のセグメントSA8（これはWO 98/57652に開示された下記式に該当する。）
下記式中、ｘは１〜１０の整数であり、ｎは重合度である。
下記式のセグメントSA9（これはWO 98/29107に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｒ2は、水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル、アラルキルもしくはアリール（炭素数１〜１０）基、Ｒ1は、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル、アラルキルもしくはアリール（炭素数３〜１０）基、Ｘは薬学的に許容されるアニオンである。
下記式のセグメントSA10（これはUSP 5569452に開示された下記式に該当する。）
下記式のセグメントSA11（これはWO 96/32435に開示された下記式に該当する。）
下記（Ｉ）式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同じでも異なっていてもよく、各、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル、アラルキルもしくはアリール（炭素数１〜１２）基、Ａは、置換していてもよい直鎖、分岐アルキル（炭素数１〜３）基、ｐは３〜５の整数であり、Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
（III）式中、Ｒ7、Ｒ8は、同じでも異なっていてもよく、各、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル、アラルキルもしくはアリール（炭素数１〜１２）基、Ａは、置換していてもよい直鎖、分岐アルキル（炭素数１〜３）基、ｐは３〜５の整数であり、Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
下記式のセグメントSA12（これはWO 95/34585に開示された下記式のホモポリマー又はこれらのコポリマーを、窒素原子の１０モル％未満を４級アンモニウム塩化したものに該当する。）
下記式中、ｎは正の整数であり、Ｒは各独立に水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である。
下記式のセグメントSA13（これはWO 95/34588に開示された下記式に該当する。）：
式中、Ｒ1は水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル（炭素数１〜８）基、Ｍは-COZR2又は-ZR2で、ZはO、NR3、S又は連鎖数０〜１０のメチレン、R3は水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル（炭素数１〜８）基、Ｒ2は-(CH2)p-NR4R5又は-(CH2)p-N+R4R5R6であり、ｐは０〜１０の整数、R4、R5、R6は、独立に、各、水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキルもしくはアリール（炭素数１〜８）基である。
具体的には下記のものが挙げられる。
上記式中、Ｒ1は水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル（炭素数１〜８）基、ＬはNHまたはピペラジン-1,4-ジイル基、Ｇは-N+R2R3R4又は-NR2R3であり、R2、R3、R4は、独立に、各、水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキルもしくはアリール（炭素数１〜８）基であり、好ましくは下記式のものである。
下記式のセグメントSA14（これはJP 07-316061に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｚ-は薬学的に許容されるアニオンである。
下記式のセグメントSA15（これはJP 07−309766に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｒ1は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3は、水素又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｚ-は、対イオンを表す。
下記式のセグメントSA16（これはUSP 5451397に開示された下記式のポリマーに該当する。）
下記式中、Ｒ1は水素原子、アルキル（炭素数１〜８）基、
Ａは-(CHR4)a-または-[-(CHR4)b-NR6-]e-(CHR5)d-、
Ｒ3〜Ｒ9は、各独立に、水素原子、アルキル（炭素数１〜８）基、
ａは１〜２０、ｂは１〜１０、ｄは１〜１０、ｄは１〜５の整数である。
下記式の構造単位Ｒを繰り返し単位内に有するセグメントSA17（これはJP 07-126174に開示された下記式に該当する。）
具体的には、下記のものである。
下記式で、Ｒ1は水素原子又はアルキル（炭素数１〜４）基であり、Ｑはフェニレン、COO、CONHなどであり、Ｔは単結合または炭素数１〜１０のアルキレン基、シクロアルキレン基、フェニレン基またはアラルキレン基、Ｒは上記式の基を表す。
下記式のセグメントSA18（これはMacromolecule(2000),33(1),1-3に開示された下記式に該当する。）
下記式のセグメントSA19（これはEP 0637447に開示された下記式に該当する。）
下記式中、ｎは重合度である。
下記式のセグメントSA20（これはJP 07-33669に開示された下記式を含む、ジビニルベンゼン重合体、ポリ（メタ）アクリル酸エステル及び／又はポリ（メタ）アクリルアミドに該当する。）
下記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各独立して、水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｘ-は、対イオンを表す。
下記式のセグメントSA21（これはWO 94/27620に開示された下記式に該当する。）
-(CH2-C(R1)(M)-)n-
式中、Ｒ1は水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル（炭素数１〜８）基、Ｍは-COZR2又は-ZR2で、Zは、O、NR3、S又は連鎖数０〜１０のメチレン、R3は水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル（炭素数１〜８）基、Ｒ2は-(CH2)p-NR4R5又は-(CH2)p-N+R4R5R6であり、ｐは０〜１０の整数、R4、R5、R6は、独立に、各、水素原子、置換していてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキルもしくはアリール（炭素数１〜８）基である。
具体的には、N,N,N-トリメチルアミノ-プロピルメタクリルアミドが挙げられる。
下記式のセグメントSA22（これはJP 59-138228に開示された下記式に該当する。）
下記式中、R1は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基またはアリール基、R2およびR3は、各独立で、炭素数１〜３のアルキル基、R4は水素原子またはメチル基、ｎは２以上の整数であり、Xはハロゲン原子、X-はハロゲンアニオンである。
下記式のセグメントSA23（これはEP 0519119に開示された下記式に該当する。）
式中、ｗは０または１、ｙは１〜６の整数、Ｚは１〜３の整数、ｔは０または１、ｎは５〜４９の整数であり、Ｒは水素原子、低級アルキル又はアリール基を表す。Ｑは下記のいずれかを表す。Ｘ-は薬学的に許容されるアニオンである。
R1〜R6は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基またはアリール基、Ｂは直接結合または炭素数１〜４のアルキル基である。
下記式のセグメントSA24（これはUSP 5114709に開示された下記（ａ）及び（ｂ）式からなる樹脂に該当する。）
（ａ）下記式の親水性ポリマー骨格を持つポリアミン樹脂
下記式中Ｐは親水性架橋ポリマー骨格を示し、ｍは１〜１０、ｎ、ｏ、ｐは２〜１２の整数を示す。
及び、（ｂ）下記式の疎水性ポリマー骨格を持つポリアミン樹脂
P'-[NH(CH2)n]mNH2
式中P'は疎水性架橋ポリマー骨格を示し、ｍは０〜６、ｎは２〜１２の整数を示す。
下記式のセグメントSA25（これはEP 0322209に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｒ1は飽和又は不飽和のアルキル（炭素数６〜２０）基、Ｒ2、Ｒ3は、各独立に、アルキル（炭素数１〜４）基、Ｘ-は薬学的に許容されるアニオンである。
ｂは０．５〜１０モル％、ｃは３０〜９９モル％、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００モル％である。
下記式のセグメントSA26（これはWO 9/118027に開示された下記式に該当する。）
式中、ａとｂは共に２５〜９９．５モル％、ｃは０．５〜８モル％、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＝１００モル％である。Ｘは架橋単位、Ｘ1はコモノマー単位である。Ｒ、Ｒ'は、各独立に、水素原子又はアルキル（炭素数１〜４）基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1'、Ｒ2'は、各独立に、アルキル（炭素数１〜４）基、Ｒ3、Ｒ3'はアルキルもしくはアリール（炭素数１〜２０）基である。ｎとｎ'は各独立に、１〜２０の整数、ｐは重合度である。Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
なお、Ｒ1'基は、下記のように環構造をしていてもよい。
下記式のセグメントSA27（これはEP 0432995に開示された下記式に該当する。）
下記式中、ａとｂは２５〜９９．５モル％、ｃは０．５〜８モル％、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＝１００モル％である。Ｘは架橋単位、Ｘ1はコモノマー単位である。Ｒは、水素原子又はアルキル（炭素数１〜４）基、Ｒ1アルキルまたはアラルキル（炭素数１〜２０）基である。ｎは１〜２０の整数、ｐは重合度である。Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
下記式のセグメントSA28（これはEP 0403271に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｘはコモノマー単位、Ｘ1は架橋単位である。Ｒ1は、アルキル（炭素数６〜２０）基、Ｒ1およびＲ2は各独立にアルキル（炭素数１〜４）基である。Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。ｂは０．５〜１０モル％、ｃは３０〜９９モル％、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００モル％である。
下記式のセグメントSA29（これはEP 0403199に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｒは水素原子または、Ｒ1Ｒ2Ｎ+（ＣＨ2）nＲ3である。
Ｒ1、Ｒ2は、各独立に、アルキル（炭素数１〜４）基、Ｒ3は飽和又は不飽和のアルキル（炭素数６〜２０）基又はCONR4R5、NR4COR6、COR7、フタルアミド基またはOH、R4〜R6は、各独立に、アルキル（炭素数１〜８）基、Ｒ7はOH、アルキルまたはアルコキシ（炭素数１〜４）基、Ｘ-は薬学的に許容されるアニオンである。
ｂは１〜１０モル％、ｃは３０〜９８モル％、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００モル％である。
下記式のセグメントSA30（これはEP 0375350に開示された下記式に該当する。）
下記式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシ（炭素数１〜４）アルキル（炭素数１〜２０）基、Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
ａは３０〜９９ｗｔ％、ｂは１．０〜８ｗｔ％、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００ｗｔ％である。Ｘは架橋単位、Ｘ1はコモノマー単位である。
下記式のセグメントSA31（これはEP 0373852に開示された下記式に該当する。）
下記式中、ａは２５〜９９．５モル％、ｂは０．５〜８モル％、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００モル％である。Ｘは架橋単位、Ｘ1はコモノマー単位である。Ｒは、水素原子又はアルキル（炭素数１〜４）基、Ｒ1、Ｒ2は、各独立に、アルキル（炭素数１〜４）基、Ｒ3はアルキルもしくはアラルキル（炭素数１〜２０）基である。ｎは各独立に、１〜２０の整数、ｐは重合度である。Ｙ-は薬学的に許容されるアニオンである。
下記式のセグメントSA32（これはEP 0334673に開示された下記式（Ｉ）〜（IV）の構成単位からなるポリマーに該当する。）：
下記式中、（Ｉ）は６０〜９５モル％、（II）は０〜２５モル％、（III）は０〜３０モル％、（IV）は１〜６モル％である。Ｘ-はハロゲンアニオンである。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、各独立に、水素原子又は低級アルキル基又はベンジル基である。Ｒ4は水素原子又は低級アルキル基又はヒドロキシメチル基である。
下記式のセグメントSA33（これはMacromolecule(2002),35(16),6121-6131に開示された下記式に該当する。）
その他のポリマー（１）として、１−（３−アミノプロピル）イミダゾールとエピクロルヒドリンとのコポリマー等が挙げられる。
その他のポリマー（２）として、デキストリンのヒドロキシ基の一部がアミノ基又はアルキル置換（２〜４級置換である。）アミノ基で、グルコース単位あたり０．５モル以上の上記アミノ基が置換しているポリマー等が挙げられる。
その他のポリマー（３）として、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリリジン、ポリエチルアミン、ポリメタリルアミン、キトサン、キサンタンガム等が挙げられる。
その他のポリマー（４）として、アルキレンジアミン、シクロヘキシレンジアミン、シクロアルキレンジアミンなどのジアミン化合物とアルキレンジハライドとの脱ハロゲン化水素縮合物などが挙げられる。
親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）
親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、グリシドール、エピクロルヒドリンのような炭素数１〜４の脂肪族オキシラン化合物；エチレンイミンなどの含窒素環状化合物；ホルマリン、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドのような炭素数１〜４のアルデヒド；オキセタン、１，４−ブタンジオールホルマールホルマールのような環状エーテル；ビニルアルコール、ヒドロキシアルキル（炭素数１〜４）ビニルエーテル、ヒドロキシアルキル（炭素数１〜４）（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシアルキル（炭素数１〜４）（メタ）アクリルアミドのような重合性二重結合含有化合物；マレイン酸、フマル酸、イタコン酸などの不飽和多価カルボン酸；グリコール酸、乳酸、ブチロラクトン、カプロラクトンなどの脂肪族ヒドロキシカルボン酸またはその環状エーテルないし二量体；カプロラクタムなどの環状アミド；アミノ酸類等が挙げられる。
これらのモノマーは重合開始剤として、水、メタノール、エタノールなどの炭素数１〜４のアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのジオール、グリセリン、ネオペンチルグリコール、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトールなどの多価アルコール、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシプロピルアミン、酢酸などのモノカルボン酸、ブタンテトラカルボン酸などの多価カルボン酸、グリコール酸などのヒドロキシカルボン酸、グリシンなどのアミノ酸などを用いて重合させてもよい。
モノマー（Ｂ）からなるブロックセグメント（ＳB）
本発明に係る、親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）からなるブロックセグメント（ＳB）としては、前記に掲げたものや、下記のものが挙げられる。
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン／プロピレン）グリコール、ポリエチレンイミン、ポリオキシメチレン、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールの（ポリ）アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリアクリルアミドの（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリル酸、その塩、ポリ（メタ）アクリル酸の（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリビニルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−（３−（メタ）アクリルアミドアルキル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アンモニウム塩内部重合体（ここで各アルキルの炭素数は１〜４である。）、ポリアミノ酸、デキストランなどが挙げられる。
これらは、それらを構成するモノマーの共重合体でもよく、例えばポリ（−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸塩）などでもよい。
上記モノマー（Ａ）及び／又はモノマー（Ｂ）には、必要に応じて種々のモノマーを共重合させてもよい。共重合できる化合物としては、エチレン、プロピレン、ブテンなどのオレフィン類；アセチレン、アレン、ブタジエンなどの複数の二重結合または三重結合を持つ化合物；ビニルクロライド、アリルクロライド、アクリロニトリル、酢酸ビニル、ビニルブチラールなどのビニル基含有化合物などが挙げられる。
例えば、ポリ（イソブチレン−無水マレイン酸）セグメント、又はその塩などのように用いられる。
さらに本発明の親水性高分子は、各種ポリマー（Ｐ）に、前記陰イオン交換基（a）や親水性基（ｂ）を、反応により与えたり、前記陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）や親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）を反応させたり、前記モノマー（Ａ）からなるブロックセグメント（ＳA）やモノマー（Ｂ）からなるブロックセグメント（ＳB）を反応により加えたりしてもよい。このような各種ポリマー（Ｐ）としては、ポリビニルアルコール、ＣＭＣ、ＭＣ、各種加工デンプン、アルギン酸、コンドロイチン、ヒアルロン酸、ゼラチン、フノリ、寒天、各種糖質、オリゴ糖、ポリフェノールなどが挙げられる。
本発明の親水性高分子は、構造単位主鎖が、炭素−炭素結合、エステル結合、アミド結合、イミド結合（重合によりイミド環が形成されてもよい）、エーテル結合、ウレタン結合、チオウレタン結合、尿素結合、チオ尿素結合、ヒドラジド結合、カーボネート結合、スルホン結合、アミノトリアゾール結合（重合によりアミノトリアゾール環が形成される）、オキサジアゾール結合（重合によりオキサジアゾール環が形成される）、ベンズイミダゾール結合（重合によりベンズイミダゾール環が形成される）及びグアニジン結合からなる群から選ばれる１種以上からなる。
具体的には、陰イオン交換基（a）を有するモノマーＡ及び親水性基（ｂ）を有するモノマーＢにおいて、Ａ−Ａ間、Ａ−Ｂ間及びＢ−Ｂ間が上記結合のいずれかで、開始剤を使用する場合には開始剤とこれらのモノマーの間も上記結合のいずれかで、化学結合されているものである。
以下、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明に係る式（Ｘ）および（XI）化合物の置換基を説明する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9は好ましくはメチル基またはエチル基である。
Ｒ3は水素原子又はメチル基を示し、好ましいのはメチル基である。
Ｒ4は、ヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、スルホン基、ホスフォン基を含む化合物から活性水素を除いた構造であり、具体的には一価または多価の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルの、アルコール、ケトアルコール、アミン、アルカノールアミン、アルカノールアミド、酸、カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、アミノ酸、ヒドロキシ酸、前記各種ポリマー（Ｐ）、その他各直鎖型の、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリルアミド、フェノール樹脂、クレゾール樹脂、キシレノール樹脂、エポキシ樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、グアナミン樹脂等が挙げられる。
活性水素を含めたＲ4（即ちＨh-Ｒ4）は、好ましくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基であり、さらに好ましい例は、炭素原子数１〜３のアルコキシ基であり、特に好ましい例は、メトキシ基である。
ｋは１〜３の整数であり、好ましくは２又は３であり、より好ましくは２である。
なお、親水性高分子の末端は、特に限定されず、開始剤に基づく、原子やイオンや基、触媒、分子量調節剤または停止剤などに基づく原子やイオンや基などが存在していてもよい。
１分子中のｍ及びｎは整数であり、好ましくはｍは５０〜３００であり、ｎは２０〜２００である。さらに好ましくは、ｍは９０〜１５０であり、ｎは２５〜５０である。なお、開始剤のモル比、モノマーのモル比、及び反応温度によって、本発明の式（Ｘ）および（XI）化合物の重合度は制御可能である（鶴田禎二著 高分子合成反応 新訂 日刊工業新聞社 １９８６年刊参照）。
本発明の式（Ｘ）および（XI）化合物の上記ｍとｎの比率は、ｍ／ｎが０．２５〜１５、好ましくは２〜４、特に好ましくは２〜３である。
分子量にもよるが、ｍ／ｎが、上記範囲より大きすぎると３級アミノ基の含有率が少なくなり薬効が発現せず、上記範囲より少なすぎると水溶性が低下するおそれがある。
本発明に係る化合物の数平均分子量は、ＧＰＣにより測定する方法、1ＨＮＭＲによる方法、粘度による方法などがある。粘度による方法では、標準品や溶液粘度式が確立されていないので精度良く測定することは困難である。
例えば後述する式（Ｉ）化合物を例に取ると、ＧＰＣ法では、アルコキシ末端ポリオキシアルキレングリコールは、標準品が得られやすく、精度良く測定できるが、これとジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートとのブロックコポリマーでは、数平均分子量が２倍以上異なる場合が見られる。
本発明では、純度の高い式化合物が得られれば、1ＨＮＭＲまたは13ＣＮＭＲ（以下、単にＮＭＲという。）法により、例えば、化合物のＲ4基、例えばメトキシ基、が末端に存在することから、これを基準にアルキレンオキシ基のプロトン数とジアルキルアミノ基のＲ1及びＲ2のプロトン数を測定して、該Ｒ4基１モル当たりのアルキレンオキシ基の付加モル数ｍおよびジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートの付加モル数ｎが精度良く測定できるできる場合がある。
本発明に係る化合物は、数平均分子量Ｍｎが５，０００〜５０，０００、好ましくは８，０００〜２０，０００、さらに好ましくは１０，０００〜１６，０００である。本発明では、特に上記ＮＭＲ法により、上記分子量の範囲にあるものが好ましい。
Ｍｎが上記範囲より小さすぎると薬効が十分でなく、上記範囲より大きすぎると重合反応の収率が悪くなるおそれがある。
本発明に係る式（Ｘ）化合物の中で、具体的に説明すると下記式（Ｉ）化合物が挙げられる。
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってメチル基又はエチル基を示し、Ｒ3は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ4はＣ1-5のアルコキシ基を示し、ｋは１〜３の整数を示し、ｍは５０〜３００の整数を示し、ｎは２０〜２００の整数を示す。］
で表され、ｍ／ｎが０．２５〜１５であり、1ＨＮＭＲによる数平均分子量Ｍｎが５，０００〜５０，０００である。
式（Ｉ）化合物の合成方法としては、（ａ）アルコキシ基がＲ4であるアルカノールにアルカリメタルを加えて下記式（III）で表される金属アルコラートとして、これにエチレンオキシドを付加重合させてアルコキシ片末端ポリエチレンオキシドを合成し、このものは下記式（IV）に示すように付加重合末端が金属アルコラートであるので、これに更に下記式（Ｖ）で表される化合物を付加重合させる方法、あるいは、（ｂ）予めアルコキシ片末端ポリエチレングリコールにアルカリメタルを加えるか又はその水酸化物を加えて脱水し、末端金属アルコラートとして、これに式（Ｖ）で表される化合物を付加重合させる方法があるが、いずれの方法でもよい。
上記（ａ）の方法では、以下の反応式により製造することができる。
（Ｍはアルカリ金属、ＥＯはエチレンオキシドを表す。）
上記（ｂ）の方法では、以下の反応式により製造することができる。
これに続く反応は、上記（ａ）の方法と同じである。
以下、上記（ａ）の方法を例に、各段の反応について説明する。
（１）不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））を溶媒として用い、不活性ガス（例えば、アルゴンや窒素）気流下、アルコキシ基Ｒ4を与えるアルカノールに等モル量のメタル化剤（例えば、ナフタレンカリウム）を反応させることにより、上記式（III）化合物（式中、Ｒ4は前記と同義、Ｍは１価の金属原子（好ましくはLi、Na又はK、特に好ましくはKである）を示す。）を得る。
（２）この式（III）化合物を反応開始剤としてエチレンオキシドを加え、室温（好ましくは２５℃）で重合を行い、式（IV）化合物（式中、Ｒ4は前記と同義、ｍは１以上の整数を示す。）を得る。
（３）これに式（Ｖ）で表される化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｋは前記と同義である。）、例えば、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートを加え、重合させた後、反応停止剤（例えば、酸又はアルコール）で重合反応を停止させる。
（４）得られた反応溶液を、冷却した貧溶媒（例えば、イソプロピルアルコール）に滴下し、目的の化合物を沈殿させ、その沈殿物を適当な良溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、凍結乾燥して回収することにより、目的とする式（Ｉ）化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｋ、ｍ及びｎは前記と同義である。）が得られる。
本発明に係る式（XI）化合物の中で、具体的に説明すると上記式（Ｉ）化合物を４級塩化した下記式（I'）化合物が挙げられる。
４級塩化は、式（Ｉ）化合物にアルキルハライドを、好ましくは触媒の存在下に、反応させて行われる。得られた第４アンモニウム塩は対イオンとしてハライドアニオンを伴っているが、水酸化物イオンなどに交換することができる。
精製法
重合反応終了後、生成物中には、式（Ｉ）化合物の他に、未反応の式（IV）に相当するプレポリマー（片末端Ｒ4ポリエチレングリコール）や重合開始剤のカリウム塩、ナフタレンなどが含まれている。
式（Ｉ）化合物の精製方法としては、沈析、抽出、イオン交換樹脂、吸着樹脂による方法等が挙げられ、これらは単一または適宜組み合わせて用いることができる。以下（ｉ）〜（iii）に精製方法の具体例を示す。
（ｉ）反応を停止した後に反応溶媒を留去する。カリウム塩やナフタレンを溶解するが式（Ｉ）化合物を溶解しない溶媒（２−プロパノールなど）を加え懸濁させた後、遠心分離を行い、沈殿を濾取する。その後、酸を用いて式（Ｉ）化合物の塩を形成し、適当な有機溶媒（例えばTHF）を用いたソックスレー抽出により未反応のプレポリマー等を除去する。
（ii）反応を停止した後に反応溶媒を留去する。酸性水溶液を用いて式（Ｉ）化合物を溶解し、不溶のナフタレンを濾別除去する。ろ液をアルカリ性にして式（Ｉ）化合物を析出させて濾取する、また、濾取した固体をさらに適当な溶媒により抽出を行う（プレポリマー、カリウム塩等の除去）。
（iii）反応を停止した後に反応溶媒を留去する。イオン交換に使用可能な溶媒に溶解し、酸型に再生した陽イオン交換体を充填したカラムに通液して式（Ｉ）化合物を収着させる。溶媒でカラムを洗浄して未反応の片末端Ｒ4ポリエチレングリコールやナフタレンを除去する。その後に、塩基性物質を添加した溶媒でカラムから式（Ｉ）化合物を溶出する。
前述した親水性高分子は、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）からなるものであってもよい。
上記親水性高分子の一例としては、炭素数２〜６の環状アルキルアミンの開環重合物と同じ構造のポリマーもしくはコポリマーであるポリアルキレンポリアミンなどやその誘導体が挙げられ、好ましくはポリエチレンイミンなどや誘導体としてはそのＮ−トリアルキル４級塩化物などが挙げられる。
上記親水性高分子の他の一例としては、キトサンなどやその誘導体が挙げられ、好ましくは、キトサン、Ｎ−トリアルキル４級塩化キトサン、さらには、それらのキトサンの基の一部をＯ−グリコール化、Ｏ−カルボキシメチル化したものなどが挙げられる。
本発明では、親水性複合体もまた用いることができる。
親水性複合体としては、水溶性高分子（HP）とポリカチオン（CP）とが共有結合してなるものが挙げられる。
具体的には、水溶性高分子（HP）としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン／プロピレン）グリコール、ポリエチレンイミン、ポリオキシメチレン、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールの（ポリ）アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリアクリルアミドの（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリル酸、その塩、ポリ（メタ）アクリル酸の（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリビニルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−（３−（メタ）アクリルアミドアルキル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アンモニウム塩内部重合体（ここで各アルキルの炭素数は１〜４である。）、ポリアミノ酸、デキストランなどが挙げられ、これらは混合して使用することができる。
ポリカチオン（CP）としては、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリリジン、ポリエチルアミン、ポリメタリルアミン、ポリビニルメチルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリアルギニン、キトサン、１，５−ジメチル−１，５−ジアザウンデカメチレン−ポリメトブロマイド、ポリ（２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−トリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド）、ポリジメチルアミノメチルスチレン、ポリトリメチルアンモニウムメチルスチレン、ポリオルニチン、ポリヒスチジンなどが挙げられ、これらは混合して使用することができる。
上記親水性複合体は、水溶性高分子（HP）とポリカチオン（CP）との、グラフトコポリマー又はブロックコポリマーであってもよく、モノマーから重合されたものでも、各ポリマーを得た後、これらを用いてさらにグラフト化、ブロック化したのものでも、いずれか一方の高分子と他の一方の高分子を形成するモノマーとの反応によって得られたものであってもよい。
具体的には、水溶性高分子（HP）であるポリエチレングリコール等と、ポリカチオン（CP）であるポリ（２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−トリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド）、ポリジメチルアミノメチルスチレン又はポリトリメチルアンモニウムメチルスチレン等とのブロック又はグラフト共重合体などが挙げられる。
薬学的に許容される塩
本発明における「薬学的に許容される塩」とは、例えば、親水性高分子もしくは親水性複合体と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酪酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩である。
本発明の親水性高分子もしくは親水性複合体は、コレステロール低下剤等に用いる場合には、上記のものを、水に溶解する性質を利用して、液剤、ゼリー剤等として製剤化することができる。また、上記のものを固体の状態で、用時溶解型の固形製剤や錠剤、散剤等の一般的な固形製剤に配合して製剤化することもできる。製剤化においては特別の方法を要せず、常法によりそれぞれの製剤を調製することができる。
内服液剤における製剤の調製に使用する担体としては、ショ糖脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の増粘剤、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の有機酸系・無機酸系のｐＨ調整剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、甘味剤等を使用することができる。
なお、本発明の親水性高分子もしくは親水性複合体はそれ自体で、単分散水溶性、ミセル水溶性、水エマルション性又は水鹸濁コロイド性であるが、水性が不足する場合には、必要に応じて乳化剤、分散剤などを添加して水性を増すようにしてもよい。このような添加剤としてはノニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、アニオン界面活性剤等が挙げられる。
また、固形剤における製剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖、マンニトール、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ＰＶＰなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルクなどの滑沢剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。
本発明の薬剤には、以上の成分以外に他の有効成分を本発明の作用を損なわない範囲で適宜に配合してもよい。
本発明の薬剤は、以下のように用いられる。
コレステロール低下剤としては、成人に対し０．１〜２０ｇ、好ましくは１０ｇ以下、さらに好ましくは５ｇ以下を１日１回ないし数回に分けて経口投与することができる。投与量は年齢、体重、症状等により適宜に増減することができる。
また、メトトレキサート副作用軽減、高リン血症治療、尿結石の治療、蓄積性塩素含有化合物の排泄促進、銅の排泄促進、鉄吸収阻害、血糖値低下および血清中尿酸値低下に対しても、上記と同様に患者の状態に応じて経口投与量を適宜に増減することができる。
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
イナートガス雰囲気下、2−メトキシエタノール（1.0mol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に0.35mol/lカリウムナフタレンＴＨＦ溶液(1.0mol)を加え30分間攪拌した。この溶液にエチレンオキシド（114mol）を加え、２日間攪拌して、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルを合成した。
反応溶液に2-(ジメチルアミノ)エチルメタクリレート（DMAEMA）(32mol)を加え、室温、１時間攪拌後、メタノールを添加し反応を停止した。
反応溶液を濃縮後、水（50L）を加え溶解した後に、5N塩酸水でpHを4程度に調整し、凍結乾燥を行い、白色固体を得た。該固体をソックスレー抽出器を用いてＴＨＦで10時間抽出し、円筒ろ紙に残った固体をメタノールに溶解して回収後、濃縮乾固し、白色の精製固体を得た。
また、該精製固体のＮＭＲ測定により、数平均分子量１１６００、ｍ＝１１３、ｎ＝４２、ｍ／ｎ＝２．７のブロック共重合体であることが判った。得られたブロック共重合体の塩酸塩を水に溶解し、NaOH水溶液によってpH=10に調整し、塩化ナトリウムで飽和させた後、クロロホルムで抽出して、下記ブロック共重合体の遊離アミン体を得た。
（実施例２）
アルコール溶媒に、上記実施例１で得られた遊離アミン体（11.6g）と、よう化メチル（0.1mol）を加えた後、室温下、１５時間攪拌して４級化処理を行った。処理後、析出したポリマーの４級アンモニウム塩を濾別し、室温で、２４時間真空乾燥し、下記式で表されるポリマーの４級アンモニウム塩（対イオンはヨウ素塩である。）を得た。ついで、これに、２Ｎ苛性ソーダ水溶液を加えて反応させて水酸化物イオンに置換した。

Claims (30)

  1. 分子中に陰イオン交換基（a）と親水性基（ｂ）を有する親水性高分子。
  2. 陰イオン交換基（a）が、１級、２級もしくは３級アミノ基、該アミノ基の塩、第４級アンモニウム型基、ピリジル基、該ピリジル基の塩及び該ピリジル基の第４級型、イミダゾリル基、該イミダゾリル基の塩及び該イミダゾリル基の第４級型からなる群から選ばれる１種以上である請求項１に記載の親水性高分子。
  3. 親水性基（ｂ）がヒドロキシル基、カルボキシル基、該カルボキシル基の塩、スルホン酸基、該スルホン酸基の塩、リン酸基、該リン酸基の塩、エーテル基、エステル基、アミド基、ニトリル基及びアミンオキシド基からなる群から選ばれる１種以上である請求項１に記載の親水性高分子。
  4. 親水性高分子がそれ自体で、単分散水溶性、ミセル水溶性、水エマルション性又は水鹸濁コロイド性である請求項１〜３のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  5. 陰イオン交換容量が、０．１〜１００ｍｅｑ／ｇ−親水性高分子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  6. 陰イオン交換基が、ＮＨ2、ＮＨＲ1、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）、イミダゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、及びこれらの第４級アンモニウム型基からなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  7. 親水性高分子が、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）及び親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）の、付加重合反応、重付加反応及び重縮合反応の１種以上の反応で得られたものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  8. 親水性高分子が、高分子の一部に、陰イオン交換基（a）及び／又は親水性基（ｂ）を付加又は置換して得られたものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  9. 親水性高分子の構造単位主鎖が、炭素−炭素結合、エステル結合、アミド結合、イミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、チオウレタン結合、尿素結合、チオ尿素結合、ヒドラジド結合、カーボネート結合、スルホン結合、アミノトリアゾール結合、オキサジアゾール結合、ベンズイミダゾール結合及びグアニジン結合からなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜８のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  10. 親水性高分子が、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）及び親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）を用いて、下記構造：
    （上記各式において、Ａ及びＢは、それぞれ種類の異なる二種以上のモノマー（Ａ）及びモノマー（Ｂ）からなっていてもよく、一つの連鎖は複数に分岐していてもよい。）
    のいずれかを有するものである請求項７〜８のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  11. 陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。以下同じ。）で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）を有する、重合性不飽和モノカルボン酸エステル、重合性不飽和多価カルボン酸のモノまたは多価エステル、重合性脂肪族ビニルエーテル化合物、重合性脂肪族ビニル化合物及び重合性芳香族（芳香族の炭素数は６〜１０である。）ビニル化合物からなる群から選ばれる１種以上である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  12. 陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）の、
    （メタ）アクリレート又は（メタ）アクリルアミド；
    モノもしくはジマレート又はモノもしくはジフマレート；
    ビニルエーテル；及び、
    置換したスチレン又は置換したジエン化合物
    からなる群から選ばれる１種以上である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  13. 陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が、
    （i）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）（メタ）アクリレート、
    （ii）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）（メタ）アクリルアミド、
    （iii）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）ビニルエーテル、
    （iv）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）基が、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−位に置換したスチレン、
    （ｖ）Ｎ，Ｎ−ジアルキル（アルキル基の炭素数は１〜５であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。）−アミノアルキル（アルキルの炭素数は１〜６であり、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基で置換されていてもよい。）基が、２および／または３位に置換したジビニルベンゼン、
    からなる群から選ばれる１種以上である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  14. 親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）が、炭素数２〜４の環状オキシアルキレン化合物、炭素数２〜６の環状ラクトン、ビニルアルコールもしくは重合後加水分解によりビニルアルコールとなるモノマー、（メタ）アクリルアミド、ポリ（オキシアルキレン（アルキレン基の炭素数は２〜４である））グリコール（メタ）アクリレート、ポリ（オキシアルキレン（アルキレン基の炭素数は２〜４である））グリコール（メタ）アクリルアミド、ポリ（オキシアルキレン（アルキレン基の炭素数は２〜４である））グリコールビニルエーテル、
    からなる群から選ばれる１種以上である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  15. 親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）が、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、グリシドール、ジオキサン、トリオキサン、テトラオキサン、１，４−ブタンジオールホルマール、１，３，５−トリオキサヘプタン、グリコライド、ラクタイド、カプロラクトン、バレロラクトンおよびエチレンイミン、からなる群から選ばれる１種以上である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  16. 数平均分子量（Ｍｎ）が１０００〜１００，０００である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  17. 数平均分子量（Ｍｎ）が５０００〜４０，０００である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  18. 親水性高分子が、陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）からなるブロックセグメント（ＳA）、及び、親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）からなるブロックセグメント（ＳB）からなり、ブロックセグメント（ＳA）のモノマー（Ａ）の重合度が３〜１０００であり、ブロックセグメント（ＳB）のモノマー（Ｂ）の重合度が５〜５０００である請求項１６又は１７に記載の親水性高分子。
  19. ブロックセグメント（ＳB）の末端が、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、スルフォン酸基、スルフォンアミド基又はリン酸基である請求項１８記載の親水性高分子。
  20. 陰イオン交換基が、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）、イミダゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基の各第４級アンモニウム型基からなる群から選ばれる１種以上である場合に、対イオンが水酸化物イオン、ハロゲンイオン及び１／２（硫酸イオン）の一種以上である請求項６に記載の親水性高分子。
  21. 下記一般式を有する親水性高分子。
    ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｒ1及びＲ2の炭素数は１〜１０であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ1及びＲ2は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよく、
    Ｒ3は水素原子又はメチル基を示し、
    ｚは同一又は異なって、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
    Ｒ4は１〜（ｇ＋ｈ）価の活性水素含有化合物の活性水素を除く残基を示し、
    Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子又はＣ1-3のアルキル基を示し、
    Ｒ7は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基を示し、
    Ｒ8は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基、カルボキシル基、アミド基、アルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）アミド基、又はカルボキシアルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）基を示し、
    Ｄは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
    Ｅは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
    ｋは１〜６の整数を示し、
    ｍは１〜５０００の整数を示し、ｍ個のモノマーは同一または異なって、
    ｎは１〜３０００の整数を示し、ｎ個のモノマーは同一または異なって、
    ｈは０〜１０の整数を示し、
    ｉは０〜５０００の整数を示し、ｉ個のモノマーは同一または異なって、
    ｌは１〜３０００の整数を示し、
    ｇは１〜３０００の整数を示し、
    Ｒ4に結合するｇ個のポリマー鎖は、同一又は異なってよい。］
  22. 下記一般式を有する親水性高分子。
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ9は同一又は異なってアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ9の炭素数は１〜１０であり、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ9は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つ以上の環を形成していてもよく、
    Ｒ3は水素原子又はメチル基を示し、
    Zは同一又は異なって、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
    Ｒ4は１〜（ｇ＋ｈ）価の活性水素含有化合物の活性水素を除く残基を示し、
    Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子又はＣ1-3のアルキル基を示し、
    Ｒ7は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基を示し、
    Ｒ8は水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基、カルボキシル基、アミド基、アルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）アミド基、又はカルボキシアルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）基を示し、
    Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-9のアルキル基もしくはアリール基、カルボキシル基又はカルボキシアルキル（アルキルはＣ1-4で、ヒドロキシル基で置換していてもよい。）基を示し、
    Ｄは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
    Ｅは、単結合、-COO-、-CONH-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-Φ-（Φはベンゼン環を表し、置換位置はｏ−、ｍ−またはｐ−である。）のいずれかを示し、
    ｋは１〜６の整数を示し、
    ｍは１〜５０００の整数を示し、ｍ個のモノマーは同一または異なって、
    ｎは１〜３０００の整数を示し、ｎ個のモノマーは同一または異なって、
    ｈは０〜１０の整数を示し、
    ｉは０〜５０００の整数を示し、ｉ個のモノマーは同一または異なって、
    ｌは１〜３０００の整数を示し、
    ｇは１〜３０００の整数を示し、
    Ｒ4に結合するｇ個のポリマー鎖は、同一又は異なってよく、
    Ｙはハロゲンイオン、水酸化物イオン及び1/2（硫酸イオン）の一種以上を示す。］
  23. 分子内に、次式：
    (式中、R'1およびR'4は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０の、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である。R'2およびR'3は水素原子、炭素数１〜１０の、分岐していてもよく、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、二つのアルキル基は互いに異なっていてもよく、二つのアルキル基は炭素原子、酸素原子または窒素原子を介して一つの環を形成していてもよい。Y-はハロゲンイオン、水酸化イオン及び1/2（硫酸イオン）の一種以上を表す。)
    のいずれかの基を有する高分子４級塩セグメント（ＳP4）と、
    あるいは該高分子４級塩セグメント（ＳP4）とオキシラン環を２個以上有する２官能以上のエポキシ化合物との共重合体である陰イオン交換樹脂セグメント（ＳPa）と、
    エチレンオキシド、プロピレンオキシド、グリシドール、ジオキサン、トリオキサン、テトラオキサン、１，４−ブタンジオールホルマール、１，３，５−トリオキサヘプタン、グリコライド、ラクタイド、カプロラクトン、バレロラクトンおよびエチレンイミン、からなる群から選ばれる１種以上である親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）が重合されたブロックセグメント（ＳB）
    を有する親水性高分子。
  24. 陰イオン交換基（a）を有するモノマー（Ａ）が親水性基（ｂ）を有するモノマー（Ｂ）でもある請求項１〜２３のいずれか１項に記載の親水性高分子。
  25. 親水性高分子が、ポリエチレンイミンないしその誘導体、又はキトサンないしその誘導体である請求項２４記載の親水性高分子。
  26. 水溶性高分子（HP）とポリカチオン（CP）とが共有結合してなる親水性複合体。
  27. 水溶性高分子（HP）が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン／プロピレン）グリコール、ポリエチレンイミン、ポリオキシメチレン、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールの（ポリ）アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリアクリルアミドの（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリ（メタ）アクリル酸、その塩、ポリ（メタ）アクリル酸の（ポリ）上記アルキレンオキシド付加物、ポリビニルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−（３−（メタ）アクリルアミドアルキル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アンモニウム塩内部重合体（ここで各アルキルの炭素数は１〜４である。）、ポリアミノ酸、及びデキストランからなる群から選ばれた一種以上である請求項２６記載の親水性複合体。
  28. ポリカチオン（CP）が、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリリジン、ポリエチルアミン、ポリメタリルアミン、ポリビニルメチルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリアルギニン、キトサン、１，５−ジメチル−１，５−ジアザウンデカメチレン−ポリメトブロマイド、ポリ（２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（２−トリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリレート）、ポリ（３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド）、ポリジメチルアミノメチルスチレン、ポリトリメチルアンモニウムメチルスチレン、ポリオルニチン、ポリヒスチジンからなる群から選ばれた一種以上である請求項２６又は２７に記載の親水性複合体。
  29. 複合体が、水溶性高分子（HP）とポリカチオン（CP）との、グラフトコポリマー又はブロックコポリマーである請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の親水性複合体。
  30. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の親水性高分子もしくは請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の親水性複合体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、コレステロール低下、メトトレキサート副作用軽減、高リン血症治療、尿結石の治療、蓄積性塩素含有化合物の排泄促進、銅の排泄促進、鉄吸収阻害、血糖値低下および血清中尿酸値低下からなる群から選ばれる１種以上に有効な薬剤。
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