KR20090090320A - 수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하는 누점마개 - Google Patents

수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하는 누점마개 Download PDF

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KR20090090320A
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바흐람 애스가리안
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Abstract

본 발명은 폴리머 매트릭스가 60℃ 미만의 용융점을 갖고, 조성물이 실온에서 액체 또는 페이스트이며, 대상에서 누점 통로를 막도록 제제화되며, 소관 또는 누점 통로의 형태를 따르는 생부식성 폴리에스테르 폴리머 또는 지방산계 폴리에스테르 또는 두 폴리머의 혼합물을 포함하는, 수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하는 누점마개{PUNCTAL PLUG COMPRISING A WATER-INSOLUBLE POLYMERIC MATRIX}
A. 발명의 분야
본 발명은 일반적으로 이식성 안구 조성물 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이는 안구 질환 또는 이상을 치료하는데 사용될 수 있는 액체 이식성 조성물에 관한 것이다. 바람직한 측면에서, 치료될 안구 질환 또는 이상은 건조각막결막염(즉, 안구건조 또는 안구건조 증후군)이다.
B. 발명의 배경
눈물막은 눈의 표면을 보호하는 역할을 하는 복잡한 구조체이다. 눈물막은 다음과 같은 세개의 기본 층을 포함한다: 외부 지질층, 내부 점액소층 및 지질과 점액소층 사이의 수성층. 각 층은 특정 기능을 갖는다. 지질층은 눈의 표면으로부터 눈물이 증발하는 것을 방지한다. 수성층은 각막에 산소를 공급하고, 건강한 눈에 중요한 부가적인 화학 성분을 함유한다. 점액소층은 지질층 및 수성층간에 상호작용을 제공하고, 각막에서 눈물이 "비딩 업 (beading up)"하는 것을 방지한다.
미국에서는 매년 대략 750만건의 온건 또는 심각한 안구건조 증후군이 발생한다. 추가적인 500만명의 사람은 불충분한 양의 누액 때문에 콘택트 렌즈를 착용 할 수 없다. "안구 건조"는 일반 눈물막에서의 장애로 인해 각막의 불충분한 윤활성을 경험하는 것이다. 상태는 온건한 간헐적인 작열감 및/또는 이물감으로 인한 긁힘에서 각막 및 결막 질환 (건조각막결막염 (KCS))에 의해 동반되는 심각한 수성층 분비 부족까지 매우 다양한 징후 및 증상을 포함한다.
안구 건조는 건조한 환경, 주위 공기로 운반되는 오염물질, 특정한 전신 투약, 자가면역 장애, 약물 독성, 호르몬 결핍 또는 변화 및 심지어 콘택트 렌즈 착용을 포함하는 다양한 특정 원인 및 기여 인자를 가질 수 있다. 그러나, 안구건조 증후군의 대다수의 경우는 두가지 기본적인 원인과 관련된다. 첫번째로, 눈물샘으로부터의 눈물관이 막히거나, 또는 고장나서 불충분한 양의 눈물이 눈에 도달하게 될 수 있다. 이러한 경우에 대해서는, 인공 눈물 제품, 예를 들어, 텍사스주 포트 워쓰에 소재한 Alcon™ Laboratories, Inc.사가 판매하는 TEARS NATURALE™ 및 BION™ TEARS이 개발되었다. 두번째로, 눈물샘 및 눈물관이 충분한 양의 눈물을 눈에 전달하지만, 눈에서 눈물이 너무 빨리 배출되어, 안구 건조 상황을 만들 수 있다. 이와 관련하여, 누점을 실링 (sealing)하기 위한 다양한 방법 및 장치가 개발되었다.
원래, 누점은 스티칭 (stitching) 또는 전기적 또는 레이저 부식요법으로 실링되었다. 이러한 방법은 허용가능한 결과를 제공할 수 있으나, 이는 재건 수술없이는 되돌릴 수가 없다. 안구 건조가 너무 많은 배출 또는 너무 적은 눈물 생성에 의해 유발되는지를 결정하는 것은 종종 어렵기 때문에, 이러한 방법은 환자를 불필요한 외상에 노출시킬 수 있다. 또한, 이러한 방법은 눈물이 계속적으로 눈에 형성 되고, 축적되고, 환자의 얼굴로 흘러내리는 상태인 유루를 야기할 수 있다.
누점 또는 소관에 삽입하기 위한 미리 형성된 콜라겐 마개가 개발되어, 가역적인 실링 방법을 제공하였다. 콜라겐 마개는 수용성이고, 누점에 삽입되었을 때, 일반적으로는 7 내지 14일내에 녹는다. 따라서, 콜라겐 마개는 더욱 영구적으로 누점을 실링하는 것이 바람직한지를 결정하기 위한 시험 방법으로 효과적이다.
누점 또는 소관에 삽입하기 위한 미리 형성된 수불용성 마개는 다양한 미국 특허에서 기술되었다. 예를 들어, Freeman의 미국 특허 제 3,949,750호는 누점의 밖으로 확장하는 헤드 부분 및 누점 및/또는 소관으로 확장하는 갈고리 (barb) 부분을 갖는 이러한 마개를 기술한다. 눈의 구석에서 볼 수 있는 이러한 마개는 종종 불편하고, 쉽게 제거된다. 또한, 이러한 마개는 삽입하기가 다소 어렵고, 때때로 그의 크기 및 모양이 삽입 도중 조직 손상을 유발한다. 이러한 마개가 누점으로부터 너무 멀리 튀어나오면, 이들은 공막에 자극을 유발할 수 있다. 또한, 누점의 조직은 이러한 마개에 의해 유발되는 장기적인 팽창에 의해 손상될 수 있다.
Freeman의 미국 특허 제 5,283,063호는 소관액이 갈고리에 들어가도록 하고, 마개가 확장되어 비교적 유연한 상태로 수화시키는 갈고리 부분에 위치한 수화 포트를 갖는 하이드로겔 물질로 제조된 유사한 마개를 기술한다. Herrick의 미국 특허 제 5,723,005 및 5,171,270호는 소관내에서 개선된 실링 및 고정을 위한 접을 수 있는 펼쳐진 부분을 갖는 수불용성 누점마개를 기술한다. 이들 마개의 일부는 또한, 누점의 밖으로 확장하여 마개를 추가적으로 고정시키고, 소관으로 이동하는 것을 방지하는 보유 부분을 갖는다.
Schmitt의 미국 특허 제 5,469,867호는 가열된 유동성 폴리머 또는 특정 조성물의 폴리머 복합물을 각각 누점을 통해 소관으로 주입하여 눈물 소관 및 다른 포유류 통로 또는 관을 막는 방법을 기술한다. 특정 폴리머 및 폴리머 복합물은 체온에서 고체 및/또는 비유동성이고, 체온 이상으로 약간 가열되었을 때 유동성인 비면역원성, 생체적합 물질이다. 폴리머 및 폴리머 복합물은 온도를 단지 수 ℃ 이동함으로써 유동성 상태에서 비유동성 상태로 재빨리 변화할 수 있다. 주입 후, 폴리머 또는 폴리머 복합물은 냉각하고, 고체화하여 소관의 구조에 정확히 맞는 마개를 형성한다. 그러나, 가열된 폴리머 및 가열된 전달 디바이스는 삽입 도중 열상 (heat burn)을 유발할 잠재성이 있고, 이는 섬세한 조직 구조를 손상시킬 수 있다. 다른 염려는 폴리머의 용융 온도이다. 용융 온도가 대상의 체온보다 높으면, 섬세한 조직에 열상의 상당한 위험성이 있다. 또한, 용융 온도가 45℃ 미만이면, 마치 대상이 열이 있을 때 또는 난로 앞에 앉아 있을 때와 같이 원하지 않는 연화가 발생할 수 있다. 이는 눈물 기관으로부터 물질의 손실을 야기할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 대상에서 통로를 막는데 사용될 수 있는 주사 조성물로 제제화될 수 있는 생체적합성 수불용성 매트릭스를 제공함으로써 해당 업계의 부족한 점을 극복하였다.
더욱 특히, 본 발명은 일반적으로, 폴리머 매트릭스가 6O℃ 미만의 용융점을 갖고, 조성물이 실온에서 액체 또는 페이스트이고, 대상에서 통로를 막도록 제제화 되는, 폴리에스테르 폴리머 또는 지방산계 폴리머 또는 이들 두 폴리머의 혼합물을 포함하는 수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "대상"은 인간 또는 비-인간, 예를 들어, 영장류, 포유류 및 척추 동물을 의미한다. 특정 구체예에서, 대상은 인간이다.
"통로"는 본원에서, 대상에서 관형 통행로를 의미하는 것으로 정의된다. 특정 구체예에서, 통로는 소관 통로 또는 누점 통로이다.
본 발명의 문맥에서 사용된 "막다" 또는 "폐쇄"는 본 발명의 조성물의 부재하에서 통과하는 것에 비해 통로를 지나는 통과를 방해하거나 또는 차단하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용된 "막다"는 통로의 전체 및 부분적 폐쇄를 의미한다.
폐쇄의 지속은 영구적이거나 또는 일시적일 수 있다. 이는 임의의 기간 동안 지속될 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 조성물은 적어도 1년 동안 통로를 막도록 제제화된다. 다른 구체예에서, 조성물은 1년 미만 동안 통로를 막도록 제제화된다.
조성물은 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 조성물은 최대 20%의 수혼화성 유기 액체를 포함한다. 수혼화성 유기 용매는 폴리머 매트릭스와 혼화되거나, 혼화되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 수혼화성 유기 액체는 폴리머 매트릭스와 혼화된다.
폴리에스테르 폴리머는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 폴리에스테르 폴리머일 수 있다. 예를 들어, 폴리머 매트릭스는 폴리(카프로락톤); 폴리(에틸렌 글리콜 아디페이트); 폴리(프로필렌 글리콜 아디페이트); 폴리(부틸렌 글리콜 아디페이트); 폴리(하이드록시부타레이트)(들); 폴리(하이드록시발레레이트)(들);및 이들의 블렌드 및 코폴리머로 구성된 그룹으로부터 선택되는 폴리에스테르 폴리머를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리머 매트릭스는 폴리(카프로락톤) 폴리머를 포함한다.
예를 들어, 폴리머 매트릭스는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 폴리에스테르 폴리머를 포함할 수 있다:
Figure 112009032481472-PCT00001
,
Figure 112009032481472-PCT00002
Figure 112009032481472-PCT00003
상기식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 2 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 및 알콕실 디올, 트리올 및 테트라올로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
w 및 w1은 독립적으로 4 내지 12의 정수이며;
w2 및 w3은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
w4, w5, w6, w7, w8, w9 및 w10은 독립적으로 0 내지 12의 정수이며;
n은 4 내지 9의 정수이고;
m은 2 내지 8의 정수이다.
R1, R2 및 R3의 알킬 및 알콕실 디올, 트리올 및 테트라올의 비제한적인 예는 부탄디올, 헥산디올, 네오펜틸 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리메틸올 프로판 및 펜타에리트리톨을 포함한다. R1이 부탄디올인 폴리에스테르 폴리올의 일 예는 하기와 같다:
Figure 112009032481472-PCT00004
본 발명의 약제학적 조성물의 지방산계 폴리머는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 지방산계 폴리머일 수 있다. 예를 들어, 폴리머 매트릭스는 하기 구조를 갖는 지방산계 폴리머를 포함할 수 있다.
A-(B-A)n-B-A
상기식에서,
A는 6 내지 60개의 탄소 원자의 지방족 하이드록시카복실산 에스테르이고;
B는 8 내지 40개의 탄소 원자의 불포화 지방산의 이산 다이머 (diacid dimer)이며;
n은 0 내지 3의 정수이다.
"지방족 하이드록시카복실산 에스테르"는 본원에서, 하나 이상의 하이드록시기 및 하나 이상의 에스테르기를 포함하는, 선형, 분지형 및/또는 환형 지방족 탄화수소쇄를 의미하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, A는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009032481472-PCT00005
상기식에서,
a, b, c, d, e 및 f는 독립적으로 1 내지 15개 이상의 선형 탄소의 알킬기이다.
"이산 다이머"는 본원에서 적어도 두개의 지방족 하이드록시카복실산 에스테르에 공유적으로 결합된 적어도 두개의 카복실산 치환체를 포함하는 5 내지 8개 탄소의 환형 지방족 및/또는 방향족 탄화수소 코어 (core) 구조를 포함하는 다이머를 의미하는 것으로 정의된다. 코어 구조는 부가적인 치환체, 예를 들어, H 및/또는 1 내지 15개 탄소의 알킬기를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, B는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009032481472-PCT00006
상기식에서,
g, h, i 및 j는 독립적으로 1 내지 15개 이상의 선형 탄소의 알킬기이다.
폴리머 매트릭스는 임의의 분자량의 폴리머를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리머 매트릭스는 400 내지 8000의 평균 분자량을 갖는 폴리머를 함유한다. 또한, 폴리머 매트릭스는 임의의 점도일 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리머 매트릭스의 점도는 55℃에서 50 내지 8000 cps이다.
폴리머 매트릭스는 생부식성이거나, 생부식성이 아닐 수도 있다. 특정 구체예에서, 폴리머 매트릭스 또는 조성물은 생부식성이다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 활성제가 폴리머 매트릭스내에 분산된다. 활성제는 원하는 효과를 제공하는데 사용될 수 있는 임의의 성분, 화합물 또는 소분자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 원하는 효과는 예를 들어, 질환 또는 이상의 진단, 치료, 완화, 처치 또는 예방을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성제는 약물이다.
일부 구체예에서, 조성물은 소정의 기간 동안 활성제를 제어 방출하도록 제제화된다. 제어 방출 제제는 해당 분야의 숙련자에게 잘 공지되었고, 본 명세서의 다른 부분에서 논의된다.
활성제는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 활성제일 수 있다. 특정 구체예에서, 활성제는 안과 약물이다. 활성제는 용액 또는 현탁액중에 있을 수 있거나, 그렇지 않을 수도 있다.
조성물은 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 방식으로 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 주사가능한 페이스트 또는 액체로 제제화될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 조성물을 통로에 주사하기에 적합한 주사기 또는 다른 디바이스에 포함된다.
본 발명은 또한, 일반적으로 대상의 통로에 본 발명의 약제학적 조성물의 하나를 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 통로를 막는 방법에 관한 것이다. 조성물은 투여 전에 예비 가열을 요할 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 통로에 조성물을 투여하기 전에 예비 가열되지 않는다. 상기에서 설명한 바와 같이, 통로는 임의의 통로일 수 있다. 통로의 일례는 소관 통로이다. 다른 예는 누점 통로이다.
통로는 임의의 지속 기간 동안 통로를 막도록 제제화될 수 있다. 특정 구체예에서, 통로는 적어도 1년 동안 막힌다. 다른 구체예에서, 통로는 더 짧은 지속 기간 동안 (예: 1주, 1개월 등) 막힌다.
해당 분야의 숙련자에게 공지된 조성물을 투여하는 임의의 방법이 본 발명에 의해 계획된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 통로에 니들로 주사된다.
약제학적 조성물은 임의의 점도일 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 비유동성이다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 통로의 형태를 따를 수 있다.
본 발명은 또한, 일반적으로 조성물이 대상의 소관 통로 또는 누점 구멍을 통해 눈으로부터 누액 배출을 감소시키는, 대상의 소관 또는 누점 통로에 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 안구건조 증후군을 치료 하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 조성물을 소관 또는 누점 통로에 투여하기 전 예비 가열되지 않는다.
대상에게 투여되는 약제학적 조성물은 유동성이거나, 그렇지 않을 수도 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 소관 또는 누점 통로의 형태를 형성한다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 주사가능한 페이스트 또는 액체로 제제화된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 대상에게 투여하기 위한 디바이스를 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 하기 명세서에서 더욱 상세히 논의된다. 약제학적 조성물을 투여하기 위한 디바이스는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 디바이스일 수 있다. 예를 들어, 디바이스는 주사기를 포함할 수 있다. 이는 또한 니들을 포함할 수도 있다.
본 명세서에서 논의된 임의의 구체예는 본 발명의 임의의 방법 또는 조성물에 관련해 시행될 수 있고, 그 반대도 마찬가지로 계획된다. 또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법을 달성하는데 사용될 수 있다.
"실온"은 주어진 실내 (예: 실험실, 약품 수납장, 욕실 등)의 주변 온도를 포함하고, 대부분의 일반적인 경우에서, 이는 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함할 것이다.
문구 "통로를 막는" 또는 "통로를 차단하는" 또는 이들 문구의 임의의 변형은 청구항 및/또는 명세서에서 사용될 때, 통로를 통해 다른 물질의 수송 또는 움직임을 방해하고/하거나 완전히 예방하는 물질을 가진 통로, 관, 구멍, 공동 또는 공간의 적어도 일부 또는 부분을 부분적으로 및/또는 완전히 채우는 과정을 의미한다. 이 "다른 물질"은 생물학적 기원일 수 있고, 예를 들어, 정자, 난자, 눈물 또는 혈액일 수 있거나, 또는 금속 봉 또는 핀과 같은 보철 디바이스일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 통로는 완전히 차단되고, 모든 흐름을 방지한다.
용어 "생부식성"은 생물학적 환경적 신호 (예: 표적 부위의 산도, 온도 또는 습기, 표적 부위에서 효소, 단백질 또는 다른 분자의 존재)의 작용에 의한 본 발명의 조성물 및/또는 폴리머의 분해, 해체 또는 소화를 포함한다.
용어 "매트릭스"는 본 발명의 폴리머의 물리적 구조체와 관련된다. 특정 구체예에서, 활성제는 폴리머 매트릭스와 결합될 수 있다.
용어 "대상"은 인간 또는 비-인간, 예를 들어, 영장류, 포유류 및 척추 동물을 의미한다. 특정 구체예에서, 대상은 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 해당 분야의 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 가깝게 정의되고, 하나의 비제한적인 구체예에서 용어는 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 더욱 바람직하게는 1% 이내 및 가장 바람직하게는 0.5% 이내로 정의된다.
용어 "억제", "감소" 또는 "예방" 또는 이들 용어의 임의의 변형은 청구항 및/또는 명세서에서 사용될 때 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
용어 "유효한"은 명세서 및/또는 청구항에 사용되는 경우, 원하거나, 예상되거나 또는 의도된 결과를 성취하기에 적절함을 의미한다.
청구항 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 관련하여 사용될 때 "단수"를 사용하는 것은 "하나"를 의미할 수 있으나, 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"과도 일치한다.
청구항에서 용어 "또는"을 사용하는 것은 명세서가 대안 및 "및/또는"만을 의미하는 정의를 지원하더라도, 대안만을 의미하거나, 또는 대안이 상호 배타적인 것으로 명백하게 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서 및 청구항(들)에서 사용된 용어 "포함하는" (및 임의의 형태의 "포함하는", 예를 들어, "포함하다"), "갖는" (및 임의의 형태의 "갖는", 예를 들어, "가지다") 또는 "함유하는" (및 임의의 형태의 "함유하는", 예를 들어, "함유하다")는 포괄적이거나 또는 제한이 없고, 부가적인, 기술되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 기술에서 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 나타내고 단지 예시를 위해 제공된 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 정신 및 범위내에서의 변화 및 변형은 해당 분야의 숙련자에게 본 상세한 설명으로부터 명백해질 것으로 생각된다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 발명의 특정한 비제한적인 측면을 추가로 나타내기 위해 포함된다. 본 발명은 하나 이상의 이들 도면을 본 명세서에 제시된 특정 구체예의 상세한 설명과 함께 참조함으로써 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 포유류 눈의 눈물관 시스템을 나타내는 단면 개략도이고;
도 2는 본 발명의 조성물로 차단된 소관 통로의 단면 개략도이다.
예시적인 구체예의 설명
달리 언급되지 않는 한, 백분율로 나타낸 모든 성분량은 퍼센트 중량/중량 용어 (중량%)이다.
상기에서 언급된 바와 같이, 미국에서는 매년 대략 750만건의 온건 또는 심각한 안구건조 증후군이 발생한다. 상태는 온건한 간헐적인 작열감 및/또는 이물감으로 인한 긁힘에서 각막 및 결막 질환 (건조각막결막염 (KCS))에 의해 동반되는 심각한 수성층 분비 부족까지 매우 다양한 징후 및 증상을 포함한다. 현재의 치료 옵션은 종종 효과가 없고, 성가실 수 있다. 예를 들어, 누점 또는 소관에 삽입하기 위한 미리 형성된 수불용성 마개는 종종 불편하고, 쉽게 제거된다. 또한, 예비 가열을 요하는 주사가능한 조성물은 성가실 수 있고, 전문 장비를 요할 수 있다.
본 발명은 대상에서 통로를 막는데 사용될 수 있는 주사가능한 액체 조성물 또는 페이스트로 제제화될 수 있는 생체적합한 수불용성 매트릭스를 제공함으로써 해당 분야에서의 이들 부족한 점을 극복하였다. 수불용성 매트릭스는 생부식성 폴리에스테르 폴리머 또는 비생부식성 지방산계 폴리에스테르 폴리머 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 조성물은 포유류 눈의 소관 또는 누점 통로에 조성물을 투여함으로써 안구건조 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 비제한적인 측면은 하기 부분에서 더욱 상세히 기술된다.
A. 치료 적용
일반적으로, 본 발명의 조성물은 임의 유형의 통로를 차단 (예: 임의의 유형의 생물 또는 무생물의 통로 차단 및 심지어 생물학적 시스템 외부의 모든 유형의 통로 및 관형 디바이스를 차단)하는데 사용될 수 있다. 통로의 차단은 본 발명의 조성물을 사용하는 수용자 (host)내 통로의 안 또는 밖으로의 물질 이동을 방지하거나 감소시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 디바이스 (예: 그의 챔버내에 본 발명의 조성물을 보유 또는 함유할 수 있고, 차단될 관 또는 통로에 용기로부터 조성물을 주사 또는 밀어낼 수 있는 임의의 디바이스)를 주사함으로써 통로에 삽입될 수 있다. 사용될 수 있는 주사 디바이스의 비제한적인 예는 뾰족한 플라스틱 팁 적용기 (pointed plastic tip applicator), 카테터, 플런저 (plunger), 방출 시스템, 플라스틱 튜브, 미세 캐뉼라, 테이퍼된 캐뉼라 (tapered cannula) 및 다양한 유형의 주사기 및 의학 분야의 숙련된 기술자에게 일반적으로 공지되고 이용될 수 있는 피하주사침을 포함한다. 주사 디바이스에 제공된 폴리머 물질의 양은 차단될 특정 통로 및 원하는 차단의 양 및 유형에 따라 변할 수 있다. 해당 분야의 숙련자는 주사 디바이스내에 포함되는 조성물의 양이 차단되는 통로의 크기에 따를 수 있음을 이해할 것이다. 부가적으로, 주사 디바이스의 팁 또는 노즐의 크기는 이것이 놓여질 통로의 내부 직경에 관련될 수 있다. 예를 들어, 24 게이지 니들은 소관으로 이어지는 누점의 구멍내에 쉽게 들어맞는다.
1. 안구건조 증후군
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 안구건조 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 도 1은 포유류 눈 (10)의 눈물관 시스템의 예시를 제공한다. 시스템은 하부 눈물 소관 (14)에 연결된 하부 누점 (12) 및 상부 눈물 소관 (18)에 연결된 상부 누점 (16)을 포함한다. 소관 (14) 및 (18)은 누낭 (20) 및 코눈물관 (22)에 연결된다. 눈물샘 (24)는 눈물관 (26)을 통해 눈 (10)과 연결된다. 일반적으로, 눈물은 눈물샘 (24)에 의해 생성되고, 눈물관 (26)을 통해 눈 (10)으로 제공되며, 눈물은 누점 (12) 및 소관 (14), 누점 (16) 및 소관 (18) 및 코눈물관 (22)를 통해 눈 (10)으로부터 배출된다.
상기에서 논의된 바와 같이, 안구건조 증후군의 효과는 포유류 눈 (10)의 소관 (14), (18) 또는 누점 (12), (16) 통로를 막음으로써 치료될 수 있고, 이는 소관 및 누점 통로를 통한 눈으로부터의 누액 배출을 감소시키거나, 방지할 수 있다. 예를 들어, 주사 디바이스의 노즐은 하부 또는 상부 누점 구멍 및 누점 (12), (16) 및/또는 소관 (14), (18) 통로로 삽입될 수 있다. 조성물은 노즐에서 통로로 주사될 수 있다. 주사는 원하는 양의 차단이 얻어질 때까지 계속된다. 일부 예에서, 통로의 일부만 (즉, 일부만 흐르게 허용함) 또는 전체 통로를 차단하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 측면에서, 조성물은 통로를 채우고, 폴리머 물질이 차단될 통로의 내부 표면 벽을 따르도록 하기 위해 통로에 주사될 수 있다. 그 후, 주사 디바이스의 노즐은 철회된다.
도 2는 본 발명의 조성물 (30) 및 (32)에 의해 각각 차단되거나, 또는 막히는 눈물 소관 (14) 및 (18)을 예시한다. 도 2에 나타낸 조성물 (30) 및 (32)는 소관 (14) 및 (18)을 완전히 차단하나, 조성물은 필요하다면 소관 (14) 및 (18)을 단지 부분적으로 차단하기 위한 방식으로 제제화되고/되거나 삽입될 수 있다. 부가적으로, 조성물 (30) 및 (32)는 또한, 팽대 (19) 및 (21) 또는 필요하다면, 도 1 및 2에 나타낸 통로의 임의의 다른 부분으로 확장하도록 형성될 수도 있다.
2. 막힐 수 있는 다른 통로의 비제한적인 예
본 발명에 의해 차단될 수 있는 다른 통로의 비제한적인 예는 난관, 수정관, 동맥, 혈관 및 골의 관내강 (lumen of a bone)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 특정 통로의 폐쇄를 이행하는 다른 치료 적용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 참조로 포함되는 Schmitt의 미국 특허 제 5,469,867호는 대응하는 통로에 주사가능한 조성물을 삽입함으로써, 재생 통로 막음, 혈액 공급 폐쇄, 혈관 이상 보정, 두개 천자 (cranial tap)용으로 제조된 일시적 통로의 폐쇄 및 골의 관내강내의 핀 조임을 위한 방법을 기술한다. 본 발명의 조성물은 또한, 유사한 방식으로 사용될 수도 있는 것으로 생각된다 (즉, 통로를 부분적으로 또는 완전히 차단하기 위해 대응하는 통로에 조성물을 주사함).
B. 수불용성 폴리머 매트릭스
본 발명의 수불용성 폴리머 매트릭스는 대상에서 통로를 막기 위해 사용될 수 있는 주사가능한 액체 또는 페이스트로 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 폴리머 매트릭스는 60℃ 미만의 용융점을 갖는다. 매트릭스는 바람직하게 400 내지 8000의 평균 분자량 및/또는 55℃에서 50 내지 8000 cps의 점도를 갖는 폴리머를 포함한다.
1. 생부식성 폴리에스테르 폴리머
본 발명의 매트릭스는 폴리에스테르 폴리머를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 생부식성 폴리에스테르 폴리머의 비제한적인 예는 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(알킬렌 글리콜 아디페이트), 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜 아디페이트), 폴리(프로필렌 글리콜 아디페이트), 폴리(부틸렌 글리콜 아디페이트) 및 이들의 블렌드 및 코폴리머를 포함한다. 폴리(카프로락톤) 폴리머가 바람직한 폴리에스테르 폴리머이고, Dow Chemical Company (미시건주 미들랜드 소재) 및 Solvay Chemicals, Inc. (텍사스주 휴스턴 소재)로부터 각각 상표명 TONE™ Polyol 및 CAPA™ Polyol로 구입 가능하다.
하기 표 1은 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 수불용성 폴리에스테르 폴리머 매트릭스의 비제한적인 예를 포함한다. 이들 폴리머는 폴리카프로락톤에 기초한다. 이들 폴리머의 물리적 특성 및 그의 상업적 구입가능성을 표 1에 열거하였다:
표 1
Figure 112009032481472-PCT00007
PCL-900 = Tone 310 = CAPA 3091 = 트리올로 TMP를 지닌 폴리카프로락톤 트리올
CAPA 2101A = Tone 2221 = 디올로 NPG를 지닌 폴리카프로락톤 디올
CAPA PL-1000 = 폴리올이 없는, mw 1000인 폴리카프로락톤
Tone 1232 = 디올로 부탄 디올 (BDO)을 지닌 폴리카프로락톤 디올
TMP = 트리메틸올 프로판
NPG = 네오펜틸 글리콜
BDO = 부탄 디올
PENTA = 펜타에리트리톨
포스페이트 완충 염수 (PBS)에서 pH 7.4로 저장한 후 중량 손실을 관찰하여 표 1의 폴리머의 부식률을 결정하였다. 폴리머를 PBS 염수에 37℃에서 노출시킨 후, 중량 손실을 결정하였다. 염수를 제거하고, 바이알을 건조시켜, 중량 손실을 결정하였다. 2주 및 4주 후의 부식률을 하기 표 2에 나타내었다. 염수 용액의 pH (원래 pH 7.4)를 또한 하기에 보고하였다.
표 2
Figure 112009032481472-PCT00008
* pH 7.4 @ 37℃에서 10 ml PBS중에 폴리머 1 g
** pH 7.4 @ 37℃에서 20 ml PBS중에 폴리머 1 g
*** pH 7.4 @ 37℃에서 20 ml PBS중에 폴리머 0.5 g
NT = 시험되지 않음
다른 비제한적인 측면에서, 본 발명의 폴리에스테르 폴리머는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112009032481472-PCT00009
Figure 112009032481472-PCT00010
Figure 112009032481472-PCT00011
Figure 112009032481472-PCT00012
Figure 112009032481472-PCT00013
상기식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 2 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 및 알콕실 디올, 트리올 및 테트라올로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
w 및 w1은 독립적으로 4 내지 12의 정수이며;
w2 및 w3은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
w4, w5, w6, w7, w8, w9 및 w10은 독립적으로 0 내지 12의 정수이며;
n은 4 내지 9의 정수이고;
m은 2 내지 8의 정수이다.
R1, R2 및 R3의 알킬 및 알콕실 디올, 트리올 및 테트라올의 비제한적인 예는 부탄디올, 헥산디올, 네오펜틸 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리메틸올 프로판 및 펜타에리트리톨을 포함한다.
본 발명의 폴리에스테르 폴리머 매트릭스는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 다수의 상이한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 폴리에스테르 폴리머 매트릭스는 점도를 감소시키는 가열 및 0.22 μm 막 필터를 사용하는 멸균 여과에 의해 제조될 수 있다. 또한, 폴리머 매트릭스는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 다수의 상이한 방법에 의해 멸균될 수 있다. 예를 들어, 폴리머 매트릭스는 건조 가열, 감마 조사 또는 멸균의 다른 일반적인 방법에 의해 멸균될 수 있다.
본 발명의 폴리에스테르 폴리머 매트릭스는 일반적으로 폴리에스테르 폴리머를 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70% 및 더욱 바람직하게는 적어도 80%의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 폴리에스테르 폴리머를 적어도 85%의 양으로 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 폴리에스테르 폴리머를 적어도 95%의 양으로 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 폴리에스테르 폴리머를 적어도 99%의 양으로 포함한다.
2. 지방산계 폴리에스테르 폴리머
본 발명의 매트릭스는 지방산계 폴리머를 포함할 수 있다. 현재 지방산계 폴리에스테르는 광범위한 제품, 예를 들어, 코팅, 접착제, 실런트 (sealant), 엘라스토머 및 폼 (foam)에 사용되며, 또한 화장품 및 퍼스널 케어 제품 (personal care product)에서의 용도도 갖는 것으로 확인되었다. 특정 지방산계 폴리머는 다이머이고, 이러한 다이머의 비제한적인 예는 하기와 같은 구조를 포함한다:
A-(B-A)n-B-A
상기식에서,
A는 6 내지 60개의 탄소 원자의 지방족 하이드록시카복실산 에스테르이고;
B는 8 내지 40개의 탄소 원자의 불포화 지방산의 이산 다이머이며;
n은 0 내지 3의 정수이다.
특정 구체예에서, A의 지방족 하이드록시카복실산 에스테르는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009032481472-PCT00014
상기식에서,
a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 15개 이상의 선형 탄소의 알킬기이다.
특정 구체예에서, B의 불포화 지방산의 이산 다이머는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009032481472-PCT00015
상기식에서,
g, h, i 및 j는 각각 독립적으로 1 내지 15개 이상의 선형 탄소의 알킬기이다. 특정 구체예에서, A는 하기와 같다:
Figure 112009032481472-PCT00016
특정 구체예에서, B는 하기와 같다:
Figure 112009032481472-PCT00017
본 발명의 지방산계 폴리머는 또한 하기 구조로도 나타내어질 수 있다:
Figure 112009032481472-PCT00018
상기식에서,
A는 하기와 같고:
Figure 112009032481472-PCT00019
또는
B는 하기와 같으며:
Figure 112009032481472-PCT00020
R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 1 내지 30개 이상의 선형 탄소의 알킬기이다.
이러한 지방산계 폴리에스테르는 디올 또는 폴리올, 예를 들어, 지방족 하이드록시카복실산과 지방산 다이머의 에스테르화 반응에 의해 제조된다. 지방산계 다이머의 예는 경화 피마자유 다이머 딜린올레에이트이고, 이는 Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd (일본 도쿄 소재) (예: RISCOCAST, 분자량 3900 및 6800 g/몰)에서 구입가능하다:
Figure 112009032481472-PCT00021
지방산계 폴리머, 예를 들어, 상기에서 기술된 다이머는 다른 폴리머, 예를 들어, 폴리에테르 및 폴리우레탄을 능가하는 많은 이점을 갖는다. 예를 들어, 지방산계 폴리머는 단지 느린 생물분해를 겪고, 열, 산화 및 자외선 (UV) 광에 비교적 안정하다. 또한, 비교적 적은 에스테르 결합을 둘러싼 소수성 환경은 유기 화합물과의 융화성 및 다른 폴리에스테르 폴리올에 비교했을 시 비교적 높은 가수분해 안정성을 둘다 제공한다. 이들 에스테르의 가수분해 안정성은 또한, 산, 알칼리 및 알콜에 의한 내성을 제공한다.
지방산계 폴리머의 다른 특성은 특정 폴리올 및 폴리에테르 (1,4-부탄디올-아디페이트 (BDO-아디페이트), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG) 및 폴리부타디엔-디올 (PB-디올))에 비해 우수한 인장강도 및 연신률의 보유, 우수한 충격 강도를 가진 가요성 및 저에너지 표면에 대한 부착성을 포함한다. 예를 들어, Uniqema (네덜란드 고우다 소재)사가 상표명 PRIPLAST (1300 내지 3200 g/몰 분자량 범위)로 판매하는 지방산계 폴리에스테르 폴리올 다이머는 이들 특성을 나타낸다. PRIPLAST 폴리머는 또한, 우수한 연신률, 인장강도 및 쇼어 A 경도 (Shore A hardness)와 같은 특성을 특징으로 하는 폴리우레탄으로 쉽게 변환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서 사용될 때, 지방산계 폴리머, 예를 들어, PRIPLAST 및/또는 RISCOCAST는 상기에 기술한 바와 같은 유리한 특성을 줄 수 있다.
C. 활성제
특정한 비제한적인 측면에서, 본 발명의 수불용성 폴리머 매트릭스는 활성제를 포함할 수 있다. 활성제는 원하는 효과를 야기하도록 사용될 수 있는 임의의 성분, 화합물, 또는 소분자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 원하는 효과의 비제한적인 예는 치료 효과를 포함한다. 예를 들어, 원하는 효과는 질환 또는 이상의 진단, 치료, 완화, 처리 또는 예방을 포함할 수 있다. 활성제는 또한, 대상에서 신체 부분 또는 기관의 구조 또는 기능에 영향을 미칠 수 있다.
특정 구체예에서, 활성제는 소수성 약물이다. 소수성 활성제는 수성 매질에 난용성인 약제를 포함한다 (즉, 수성 조성물로 투여되는 농도에서 매질중에 완전히 용해되지 않음). 따라서, 용도 및 농도에 따라, 활성제는 한 상황에서는 수용성으로, 다른 상황에서는 수불용성으로 간주될 수 있다. 그러나, 해당 분야의 숙련자는 활성제가 본 발명의 문맥에서 소수성 약물일 필요가 없음을 인식할 것이다.
활성제의 바람직한 부류는 안과 약물을 포함한다. 비제한적인 예는 항녹내장제, 항혈관생성제; 항감염제; 항염증제; 성장 인자; 면역억제제; 및 항알레르기제를 포함한다. 항녹내장제는 베타-차단제, 예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤 및 카테올롤; 축동제, 예를 들어, 필로카르핀; 탄산탈수효소 억제제, 예를 들어, 브린졸아미드 및 도르졸아미드; 프로스타글란딘, 예를 들어, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 및 라타노프로스트; 세레토네르직 (seretonergics); 무스카린 (muscarinics); 도파민성 작용제; 및 아드레날린성 작용제, 예를 들어, 아프라클로니딘 및 브리모니딘을 포함한다. 항혈관생성제는 아네코르타브 아세테이트 (RETAANE™, 텍사스주 포트 워쓰에 소재한 Alcon™ Laboratories, Inc.) 및 수용체 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 항감염제는 퀴놀론, 예를 들어, 시프로플록사신, 목시플록사신 및 가티플록사신, 및 아미노글리코시드, 예를 들어, 토브라마이신 및 겐타마이신을 포함한다. 항염증제는 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제, 예를 들어, 서프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 네파페낙, 리멕솔론 및 테트라하이드로코르티솔을 포함한다. 성장 인자는 EGF를 포함한다. 항알레르기성 약제는 올로파타딘 및 에피나스틴을 포함한다. 안과 약물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태, 예를 들어, 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트 또는 소듐 디클로페낙으로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 안과 약물은 안압 강하제, 예를 들어, 탄산탈수효소 억제제, 베타-차단제, 프로스타글란딘, 브라디키닌 작용제, 로-키나아제 억제제, CNP 수용체 작용제 및 구아닐레이트 사이클라제 활성화제의 공지된 부류로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
안과 약물이 본 발명의 바람직한 활성제이나, 본 발명자들은 다른 활성제가 사용될 수 있는 것으로 생각한다. 하기는 이들 다른 활성제의 비제한적인 예를 포함하고, 이는 일부 이들 활성제가 상기에서 확인된 안과 약물을 총칭하거나 또는 일치할 수 있는 것으로 인식되어야 한다. 이에 대한 이유는 일부 안과 약물이 다른 질환 또는 이상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있기 때문이다. 또한, 상기에서 확인되지 않은 하기 활성제의 일부가 안과 질환 또는 이상을 치료하는데 사용될 수 있음이 또한 가능하다. 활성제, 예를 들어, 핵산, 단백질 및 펩티드, 호르몬 및 스테로이드, 화학요법제, NSAID, 백신 성분, 진통제, 항생제, 항우울제 등은 본 발명의 문맥에서 유용한 것으로 계획된다.
D. 약제학적 조성물
바람직한 측면에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 실온에서 액체이다. 특정 측면에서, 활성제는 매트릭스에 분산된다. "약제학적 또는 약리적으로 허용가능한"이란 문구는 대상, 예를 들어, 인간에게 투여될 때 해롭거나, 알레르기성이거나 또는 다른 부적당한 반응을 일으키지 않는 분자 실체 (molecular entities) 및 조성물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 약제학적 조성물의 제조는 일반적으로 해당 분야의 숙련자에게 공지되었다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990. 더욱이, 동물 (예: 인간) 투여를 위해, 제제는 FDA 사무국의 생물학적 표준에서 요구하는 바와 같은 멸균성, 발열성, 일반 안전성 및 순도 표준을 만족시키는 것이 바람직하다.
"치료적 유효량"은 수령자에서 유익한 결과를 생성하는데 효과적인 양이다. 이러한 양은 공개된 문헌을 참고하거나, 시험관내 시험을 수행하거나, 또는 건강한 실험 동물에서 대사 조사를 수행하여 초기에 결정될 수 있다. 임상적 환경에서 사용하기 전에, 동물 모델, 바람직하게는 치료될 특정 질환의 널리 받아들여지는 동물 모델에서 확정 조사를 수행하는 것이 유익할 수 있다. 특정 구체예에서 사용하기 위한 바람직한 동물 모델은 설치류 모델인데, 이는 사용하기에 경제적이기 때문에 바람직하며, 특히, 얻어지는 결과가 임상적 값의 예상으로서 널리 받아들여지기 때문이다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 방부제 (예: 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물, 약물 안정제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향료, 염료 등의 물질 및 그의 배합물을 포함한다 (Remington's, 1990).
대상에게 투여되는 본 발명의 조성물의 실제 용량은 물리적 및 생리적 인자, 예를 들어, 체중, 이상의 중증도, 치료될 질환의 유형, 이전 또는 수반하는 치료의 조정 (intervention), 환자의 특발증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 시행자는 여하튼, 조성물중에 활성 성분(들)의 농도 및 개별 대상에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.
생부식성 폴리머 매트릭스를 함유하는 조성물은 부가적으로, 상기 폴리에스테르 폴리머와 혼화되는 최대 20%의 수혼화성 유기 액체를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 수혼화성 유기 액체의 양은 10% 미만이다. 혼화성 유기 액체의 예는 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 이들 액체는 또한 수용성이고, 따라서, 생체내 폴리에스테르 폴리머 매트릭스의 약물 방출 프로필 및 부식률을 변형시킬 것이다. 부가적으로, 이들 유기 액체는 약물-로딩 매트릭스의 점도를 감소시킨다.
조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고, 미생물, 예를 들어, 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 외독소 오염은 최소한으로 안전한 수준, 예를 들어, 0.5 ng/mg 단백질 미만으로 유지되어야 함을 인식해야 할 것이다.
해당 분야의 숙련자는 본 발명의 조성물이 임의의 수의 성분의 조합 (예: 활성제, 폴리머, 부형제 등)을 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 이들 성분의 농도는 달라질 수 있는 것으로 생각된다. 특정 비제한적인 구체예에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 활성 성분을 적어도 약 0.001 중량% 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 성분을 조성물 중량의 약 0.002 중량% 내지 약 50 중량% 및 여기에서 파생될 수 있는 임의의 범위로 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 활성 성분을 조성물의 약 0.5% 내지 약 5%로 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 활성제의 농도는 약 5% 내지 약 30%이다. 또다른 추가의 구체예에서, 디바이스중에 활성제의 농도는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이다. 해당 분야의 숙련자는 농도가 제공된 조성물중에서 성분을 첨가, 치환 및/또는 차감에 따라 변할 수 있음을 이해할 것이다.
E. 성분의 공급원
청구항 및 명세서에 기술된 본 발명의 조성물의 성분 및 구성 요소는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 비제한적인 구체예에서, 예를 들어, 이들 성분은 이러한 화합물, 약제 및 활성 성분의 공급원을 얻음으로써 분리될 수 있다. 많은 예에서, 성분은 상업적으로 구입가능하다.
F. 변형 및 유도체
본 명세서를 통해 개시된 성분의 변형 및 유도체가 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 것으로 생각된다. 유도체가 제조될 수 있고, 이러한 유도체의 특성은 해당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 방법에 의해 그의 원하는 특성에 대해 분석될 수 있다.
특정 측면에서, "유도체"는 화학적 변형 이전 화합물의 원하는 효과를 여전히 유지하는 화학적으로 변형된 화합물을 의미한다. 이러한 유도체는 모 분자상에서 하나 이상의 화학적 부분의 첨가, 제거 또는 치환을 가질 수 있다. 본 문헌에 개시된 화합물 및 구조에 만들어질 수 있는 변형 유형의 비제한적인 예는 저급 알칸, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 치환된 저급 알칸, 예를 들어, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸기; 카복실기 및 카보닐기; 하이드록실; 니트로, 아미노, 아미드 및 아조기; 설페이트, 설포네이트, 설포노, 설피드릴, 설포닐, 설폭시도, 포스페이트, 포스포노, 포스포릴기 및 할라이드 치환체의 첨가 또는 제거를 포함한다. 부가적인 변형은 원자 골격의 하나 이상의 원자를 첨가하거나 또는 제거하는 것을 포함할 수 있고, 예를 들어, 에틸을 프로필로 치환하고; 페닐을 크거나 작은 방향족기로 치환하는 것이다. 택일적으로, 사이클릭 또는 바이사이클릭 구조에서, 헤테로 원자, 예를 들어, N, S 또는 O는 탄소 원자 대신 구조내에 치환될 수 있다.
G. 동등물
본 명세서를 통해 논의된 성분에 대한 공지 및 비공지 동등물이 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있다. 일부 예에서, 예를 들어, 동등물은 치환체로 사용될 수 있다. 동등물은 또한, 본 발명의 방법 및 조성물을 첨가하는데 사용될 수 있다. 해당 분야의 숙련자는 과도한 실험없이, 성분에 대한 허용가능한 공지 및 비공지 동등물을 인식 및 확인할 수 있을 것이다.
H. 키트
본 발명의 추가의 구체예에서, 키트가 제공된다. 키트는 비제한적인 측면에서, 청구항 및 명세서에서 기술된 본 발명의 약제학적 조성물 및 다른 성분을 포함할 수 있다. 키트의 용기는 병, 분배기 (dispenser), 패키지, 구획 (compartment), 주사기, 니들 (예: 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33 등의 게이지) 또는 다른 유형의 용기를 포함할 수 있다. 용기는 그의 표면에 설명 (indicia)을 포함할 수 있다. 설명은 예를 들어, 단어, 문구, 약어, 그림 또는 기호일 수 있다.
용기는 소정 양의 성분 (예: 본 발명의 조성물)을 분배할 수 있다. 조성물은 스프레이, 에어로졸 또는 액체 형태, 또는 반-고체 형태로 분배될 수 있다. 용기는 스프레이, 펌프, 또는 압착 메커니즘을 가질 수 있다. 특정 측면에서, 키트는 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 주사기를 포함할 수 있다.
키트에 하나 이상의 성분이 있는 경우 (이들은 함께 포장될 수 있다), 키트는 또한, 일반적으로 제2, 제3 또는 다른 부가적인 용기를 함유할 수 있고, 여기에 부가적인 성분이 개별적으로 놓여질 수 있다. 본 발명의 키트는 또한, 상업적인 판매를 위해 밀폐된 영역 (close confinement)에 성분을 넣은 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기는 주사 또는 취입 성형 (blow-molded) 플라스틱 용기를 포함할 수 있고, 여기에, 원하는 병, 분배기 또는 패키지가 보유된다.
키트는 또한, 키트 성분 및 임의의 다른 조성물, 화합물, 약제, 활성 성분 또는 키트에 포함되지 않은 물체의 용도를 이용하기 위한 사용설명서를 포함할 수 있다. 사용설명서는 시행될 수 있는 변화를 포함할 수 있다. 사용설명서는 예를 들어, 제품 또는 조성물을 적용, 사용 및 유지하는 방법의 설명을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 과도한 실험없이 본 발명의 관점에서 행해지고, 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 구체예에 의해 기술되었으나, 해당 분야의 숙련자에게는 본 발명의 취지, 정신 및 범위를 벗어나지 않고, 본원에 기술된 방법의 단계 또는 일련의 단계에서 조성물 및/또는 방법에 변형이 적용될 수 있음이 명백할 것이다. 더욱 구체적으로, 화학적 및 생리적으로 모두 관련된 특정 약제는 본원에 기술된 약제를 대용할 수 있을 것이고, 같거나, 유사한 결과가 얻어질 것이다. 해당 분야의 숙련자에게 명백한 모든 이러한 유사한 대용 및 변형은 이하 청구항에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 정신, 범위 및 취지내에 있는 것으로 간주된다.
참고 문헌
하기 참고 문헌은 본 명세서에 설명된 것들에 대해 예시적인 방법 또는 다른 상세사항을 보충하는 정도로, 구체적으로 참고 문헌으로 포함된다.
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Claims (20)

  1. 폴리에스테르 폴리머 또는 지방산계 폴리머 또는 이들 두 폴리머의 혼합물을 포함하는 용융점 60℃ 미만의 수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하고, 실온에서 액체 또는 페이스트이며, 대상에서 통로를 막도록 제제화된 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 수혼화성 유기 액체를 최대 50 % (w/w)로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 폴리머 매트릭스가 폴리(ε-카프로락톤); 폴리(에틸렌 글리콜 아디페이트); 폴리(프로필렌 글리콜 아디페이트); 폴리(부틸렌 글리콜 아디페이트); 폴리(하이드록시부타레이트)(들); 폴리(하이드록시발레레이트)(들); 및 이들의 블렌드 및 코폴리머로 구성된 그룹으로부터 선택되는 폴리에스테르 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 폴리머 매트릭스가 폴리(ε-카프로락톤) 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 폴리머 매트릭스가 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 폴리에스테르 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    Figure 112009032481472-PCT00022
    ,
    Figure 112009032481472-PCT00023
    상기식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 2 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 및 알콕실 디올, 트리올 및 테트라올로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    w 및 w1은 독립적으로 4 내지 12의 정수이며;
    w2 및 w3은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
    w4, w5, w6, w7, w8, w9 및 w10은 독립적으로 0 내지 12의 정수이며;
    n은 4 내지 9의 정수이고;
    m은 2 내지 8의 정수이다.
  6. 제 5항에 있어서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 부탄디올, 헥산디올, 네오펜틸 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리메틸올 프로판 및 펜타에리트리톨로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 폴리머 매트릭스가 하기 구조를 갖는 지방산계 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    A-(B-A)n-B-A
    상기식에서,
    A는 6 내지 60개의 탄소 원자의 지방족 하이드록시카복실산 에스테르이고;
    B는 8 내지 40개의 탄소 원자의 불포화 지방산의 이산 다이머이며;
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  8. 제 7항에 있어서, A가 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    Figure 112009032481472-PCT00024
    상기식에서,
    a, b, c, d, e 및 f는 독립적으로 1 내지 15개 이상의 선형 탄소의 알킬기이다.
  9. 제 7항에 있어서, B가 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    Figure 112009032481472-PCT00025
    상기식에서,
    g, h, i 및 j는 독립적으로 1 내지 15개 이상의 선형 탄소의 알킬기이다.
  10. 제 1항에 있어서, 폴리머 매트릭스가 평균 분자량 400 내지 8000의 폴리에스테르 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 55℃에서 50 내지 8000 cps의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 폴리머 매트릭스 또는 조성물이 생부식성인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 활성제가 폴리머 매트릭스내에 분산된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1항의 약제학적 조성물을 통로에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 소관 통로 또는 누점 통로를 막는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 약제학적 조성물이 조성물을 통로에 투여하기 전 예비 가열되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 약제학적 조성물이 통로에 니들로 주사되는 것을 특징으 로 하는 방법.
  17. 제 1항의 약제학적 조성물을 대상의 소관 또는 누점 통로에 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 대상의 소관 통로 또는 누점 구멍을 통해 눈으로부터 누액 배출을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 대상에서 안구건조 증후군을 치료하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 약제학적 조성물이 소관 또는 누점 통로의 형태를 따르는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 약제학적 조성물이 주사가능한 페이스트 또는 액체로 제제화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항의 약제학적 조성물 및 주사기를 포함하는 키트.
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