KR20230074160A - 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체 - Google Patents

하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체 Download PDF

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찰스 디 블리자드
라미 엘-하이에크
마이클 골드스타인
피터 자렛
앤드류 반슬렛
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오큘라 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체, 이러한 삽입체를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체의 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법, 뿐만 아니라 이러한 삽입체를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체
본 발명은 안구 건조증 또는 안구 건조 질환 "DED"와 같이 안구 표면에 영향을 미치는 질환과 같은 안구 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 안구 질환은, 예를 들어, 생분해성이며 사이클로스포린의 지속 방출을 제공하는 삽입체를 소관내로 투여함으로써 치료된다.
안구 질환 및 장애, 특히 안구 표면에 영향을 미치는 질환 및 장애는 만연해 있다. 예를 들어, 건성각결막염(KCS)으로도 알려진 안구 건조 질환(DED)은 가장 흔한 안과 장애 중 하나이다. 안과 진료소를 방문하는 환자는 안구 건조증의 증상을 자주 보고하며, 이는 증가하는 공중 보건 문제이자 안과 의사가 볼 수 있는 가장 흔한 상태 중 하나이다. 유병률은 나이 및 여성인 성별에 따라 유의미하게 증가한다. 이 장애로 진단된 미국(US) 성인은 1,600만 명이 넘고 이 중 900만 명은 중등도 내지 중증으로 분류되는 것으로 추정된다.
DED는 건조함, 작열감, 가려움증, 충혈, 따끔거림, 흐린 시야, 껄끄러움, 통증, 이물감, 시각 장애, 눈물막 불안정성, 안구 피로 및 종종 안구 표면 손상과 같은 눈 불편 증상을 초래할 수 있는 눈물막 및 안구 표면의 다인성 장애이다. DED는 또한 환자가 콘택트 렌즈를 착용하거나, 독서를 하거나, 컴퓨터 작업을 하거나, 밤에 운전하는 것을 어렵게 하거나 불가능하게 할 수 있다.
누선 및 안구 표면 모두의 염증은 안구 건조증에 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 눈물막 안정성 및 삼투성에 악영향을 미치는 인자는 안구 표면 손상을 유도할 수 있고 선천 및 적응 면역 반응을 생성하는 염증 캐스케이드를 개시할 수 있다. 이러한 면역염증 반응은 추가적인 안구 표면 손상 및 자가-영속적인 염증 사이클의 발달로 이어진다. 예를 들어, 안구 표면의 염증은 눈물 생성의 감소를 초래하며, 이는 상태를 더욱 악화시키고 잠재적으로 결국 안구 표면의 염증 및 상피 세포 손상으로 이어진다. 동물 모델에서 T-세포 매개 염증은 실제로 안구 건조증의 원인이자 결과였다. 인간의 경우, 안구 건조증은 결막 T 세포의 존재 및 장애의 구동원으로서 염증을 뒷받침하는, 대조군에 비해 눈물의 염증성 사이토카인 수치의 상승과 연관이 있는 것으로 발견되었다.
DED는 급성, 일시적 또는 만성으로 분류될 수 있다. 어떤 경우에는 급성 발적을 동반한 만성으로 분류될 수 있다. 만성 DED는 연중 내내 주의를 필요로 할 수 있다. DED에 대한 몇 가지 약리학적 치료법이 조사되었으며, 일반의약품 윤활제 및 인공 눈물 대체제(점적제로서 전달됨)로 시작하여 국소 항염증 요법 및 눈물 배출을 차단하는 누점 마개를 사용한 누선 폐색으로 진행되는 단계적 접근법을 포함한다.
인공 눈물은 눈물의 부피를 증가시키지만, 눈물 부피는 안구 상피를 통한 증발 또는 흡수 등에 의한 눈물 배출 및 유체 손실로 인해 원래의 상태로 되돌아갈 수 있어 잦은 투여를 필요로 한다. 점도 향상제를 첨가하여 체류 시간을 증가시킬 수 있지만, 점도가 높은 눈물 대체체는 흐린 시야를 유발할 수 있다. 누점 마개는 DED 환자에게 효과적인 것으로 밝혀졌지만, 마개는 손실될 수 있고(좋지 않은 체류를 보임), 드물게 비루관으로 이동할 수 있어, 염증 또는 기타 심각한 상태를 초래한다. 몇몇 경우에는 DED를 치료하기 위한 고온 소작술로 인해 누점이 외과적으로 폐색될 수 있다. 미국에서 DED 환자에 대해 승인된 추가 치료법은 눈물 생성을 증가시키는 Restasis®(사이클로스포린), 눈물 생성을 증가시키는 Cequa®(사이클로스포린), 및 DED의 징후 및 증상을 위한 Xiidra®(리피테그라스트)이다. 최근 Eysuvis™(로테프레드놀)는 DED의 급성 치료용으로 승인되었다.
사이클로스포린 A는 토양 진균에서 발견되는 환형 폴리펩타이드 칼시뉴린 저해제 면역억제제/면역조절제이며, 이의 면역조절 활성은 이식 거부, 건선, 궤양성 대장염 및 류마티스성 관절염과 같은 면역 기반 장애의 치료에 사용된다. 칼시뉴린은 세포 매개 면역에서 중요한 역할을 하는 T 세포를 활성화시키는 효소이다. 칼시뉴린 저해제는 면역계를 억제하기 때문에 면역억제제로 알려져 있다.
사이클로스포린이 건성각결막염(KCS)의 징후 및 증상을 호전시키는 작용을 하는 정확한 메커니즘은 완전히 확립되어 있지 않지만, 부분 면역조절제로 작용하는 것으로 생각된다. DED에서 사이클로스포린은 림프구 침윤을 저해하고 면역 염증 반응을 감소시키며 누선 및 결막 상피 세포의 아폽토시스를 저해할 수 있다. 사이클로스포린은 T-세포에 들어가 사이클로필린에 결합함으로써 T-세포의 활성 및 성장을 방해함으로써 면역 기능에 영향을 미친다. 이 복합체는 칼시뉴린의 작용을 차단하고 NFATc 탈인산화를 방지함에 의한 T 세포 활성 및 IL-2, IL-4, 인터페론-감마 및 TNF-알파와 같은 전염증성 사이토카인의 생성 조절에 영향을 미친다.
사이클로스포린 A의 국소 투여는 아마도 부교감 신경계-연관 신경전달물질의 국소 방출을 촉진함으로써 눈물액 분비를 증가시키는 것으로 밝혀져 있다. KCS에 걸린 124마리의 개를 대상으로 수의 안과의사에 의해 수행된 임상 현장 시험은 대략 90일 동안 2.0 mg/mL 사이클로스포린(OPTIMMUNE® 안과 연고, Intervet Inc.) 또는 비히클 안과 연고에 의한 1일 2회 치료 후의 효능을 평가했고, 이는 눈물액 생성의 증가를 초래했지만, 일부 개에서는 눈물액의 증가 없이 임상적으로 개선되었다.
이는 안구 표면에서 사이클로스포린에 의한 염증 억제를 통해 일어난 것으로 생각된다. OPTIMMUNE® 안과용 연고로 치료한 눈의 81%(비히클로 치료된 눈 % 대비)에서 전반적인 개선이 인식되었고, 치료법의 중단은 하나의 테스트 눈을 제외한 모든 눈에서 빠른 임상 퇴행을 초래하여 장기 지속적인 치료법의 필요성을 나타냈다. 개의 KCS에 대한 처치에서, 사이클로스포린이 누루 증가를 유발하는 메커니즘은 잘 이해되어 있지 않지만, 임상적 개선이 반드시 눈물 생성의 증가에 의존하는 것은 아닌 것으로 간주된다. 인간의 경우 DED에 대한 사이클로스포린 A 치료의 유익한 효과는 더 잘 확립되어 있으며, 여러 임상 시험의 발견에 따르면 국소 사이클로스포린을 사용한 장기 치료는, 예를 들어, 각막 표면 염색, 쉬르머 테스트, 흐린 시야, 인공 눈물 적용 빈도, 뿐만 아니라 질병 중증도의 세포 및 분자 마커와 관련하여 긍정적인 결과를 산출할 수 있음을 나타낸다.
안과용 사이클로스포린은 개의 KCS 치료용으로 1995년에 처음 승인되었다. 2003년에는 Restasis®(사이클로스포린 안과 에멀젼 0.5 mg/mL, Allergan)로서 사람의 안과용으로 승인되었으며 KCS와 연관된 안구 염증으로 인해 눈물 생성이 억제된 것으로 추정되는 환자의 눈물 생성을 증가시키는 것으로 나타난다. 국소 사이클로스포린 점안제는 염증 매개인자를 감소시키고 눈물 생성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 상업적으로 판매되는 국소 사이클로스포린 점안제는 DED/KCS, 봄철 각결막염(VKC) 및 안구 염증의 치료용으로 전 세계적으로 판매되고 있다. 사이클로스포린 안과 용액은 현재 아래와 같이 여러 관할권에서 여러 제품으로 국소용으로 판매되고 있다.
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하지만, 국소 점적제의 적용에는 제한이 있고, 이는 환자 처치에 영향을 미친다. 이러한 제한으로는 병 취급의 어려움, 제한된 점적 정확도, 점적제의 잠재적 세척제거, 및 국소 점안제의 제한된 생체이용률을 포함한다(Aldrich et al, 2013, Ophthalmic preparations, USP, 39(5), pp. 1-21). 현재 이용가능한 사이클로스포린 점안제 제형의 특정 문제는 작열감 및 따끔거림과 같은 내성 문제, 및 수주 내지 수개월일 수 있는 느린 작용 개시이다. 높은 투여 빈도(예를 들어, 하루에 수회)는 환자의 일상 생활에 큰 영향을 미친다. 인간의 경우 안구 조직에 도달하는 국소 점안제의 생체이용률은 5% 미만이다. 기타 제한사항으로는 지연된 작용 시작(수주에서 수개월), 뿐만 아니라 점적제의 높은 약물 용량을 포함하며, 이는 국소 사이클로스포린 점안제(Restasis® NDA # 021023)와 연관된 안구 작열감과 같은 부작용의 원인일 수 있다.
따라서, 현재 상업적인 국소 제형의 단점을 극복하는 사이클로스포린 A 치료의 형태, 특히 사이클로스포린 A의 지속 방출 및 이와 연관된 덜 빈번한 투여를 허용하여 삶의 질 및 환자 순응도를 증가시키고 감염 위험 및 눈에 작열감 및 따끔거림과 같은 부작용이 적은 투여 형태에 대한 미충족 요구가 있다.
반점 마개로부터의 약물 전달은 약물을 서서히 방출시키는 데포(depot)를 형성함으로써 시간이 지남에 따라 약물의 지속 방출을 가능하게 한다는 점에서 국소 점적제보다 유익하다. 투여는 국소 점안제의 장기 투여에 내재하는 상기에 언급한 제한 사항을 해결하는 마개의 1회 투여로 이루어진다.
그러나, 소관내 마개는 또한 문제와 연관되어 있다. 소관내 투여 경로는 해부학적으로 함축된 특정 제약(누점에 들어갈 수 있을 만큼 충분히 작아야 함)이 있으며 투여 및 필요한 경우 약물 데포가 고갈되는 즉시 제거가 용이하며, 잘 맞고, 즉, 의도치 않게 손실되지 않을 정도로 적절한 체류력을 제공하지만, 동시에 임의의 불편함이나 염증과 같은 의도하지 않은 투여 부위 반응을 일으키지 않는 안과용 소관내 마개를 개발하는 것은 어렵다.
또한, 약물 방출은 지속적인 기간 동안 적절하고 일관되어야 한다. 마개의 작은 크기를 고려할 때 적절한 약물 부하량 및 지속 방출성을 포함하도록 제형화하는 것은 문제이다.
이러한 배경에 대하여, DED와 같은 안구 질환의 치료에 효과적인 대안적인 사이클로스포린 투여 형태에 대한 요구가 있음은 분명하다.
본원에 개시된 모든 참고문헌은 모든 목적에 대해 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 연장된 기간 동안 환자의 안구 질환, 특히 DED를 치료하는데 효과적인 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태의 목적은 연장된 기간 동안 환자의 안구 질환, 특히 안검염을 치료하는데 효과적인 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태의 목적은 연장된 기간 동안 환자의 안구 질환, 특히 안검염, 알레르기성 결막염, 특히 아토피성 각결막염 및 봄철 각결막염을 치료하는데 효과적인 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
상기에 개략한 바와 같이, 현재 상업적 사이클로스포린 제형, 예를 들어, 국소 점안제의 주요 단점 중 하나는 빈번한 투여의 필요성이다. 본 발명은 수주와 같이 연장된 기간 동안 지속되는 활성 물질을 연속적으로 방출하는 단일 삽입체의 1회 투여에 의해 효과적이고 장기적인 치료법을 가능하게 함으로써 이를 해결하는 것을 목표로 한다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 안구 표면으로의 사이클로스포린의 지속 방출을 제공하는 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
삽입체의 착용 기간 동안 효과적인 치료법을 보장하기 위해, 사이클로스포린 방출은 치료 효과를 제공하는 실질적으로 일정한 수준(예를 들어, 치료 창 내)으로 유지되어야 한다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 안구 표면으로 사이클로스포린의 지속 방출, 특히 일정한 방출을 제공하는 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 또한 수일내 또는 심지어 수시간 내와 같이 더 빠른 작용 개시를 갖는 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 현재의 시판 제품에 여전히 개선의 여지가 있는 환자 순응도를 존중하고 개선하는 것을 목표로 한다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 내성이 우수하고 소관으로 삽입 동안 또는 삽입 후에 견딜 수 없는 불편함을 제공하지 않는 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 투여하기가 쉬운, 즉 소관에 쉽게 삽입되는, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 취급이 용이하고 점안제처럼 유출되지 않거나 쉽게 깨지지 않는 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 환자에 의한 부정확한 투여가 쉽지 않고, 이에 따라 과다- 및 과소-투여를 피하는, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 일단 삽입되면 소관에 잘 맞고 누관을 통해 쉽게 상실되거나 부주의하게 배출되지 않는, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 제거 또는 교체가 용이하거나 제거할 필요가 없는, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 안과 점적제와 같은 일반 치료와 비교할 때, 안구 작열감, 따끔거림 또는 가려움증과 같은 부작용이 감소된, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 안과 점적제와 같은 일반 치료와 비교할 때, 안구 감염 또는 전신 독성과 같은 연관 위험이 감소된, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 콘택트렌즈 착용, 또는 독서, 컴퓨터 작업 또는 야간 운전의 불가능성 또는 제한된 가능성과 같은 치료-연관 제약을 통해서와 같이 삶의 질의 손상이 없거나 감소된, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 제조가 간단한 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 저장이 용이하고 저장 시에 안정한, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 연장된 기간 동안 환자에서 눈물 생성을 증가시키고 적절한 눈물액 수준을 제공하는 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 연장된 기간 동안 환자에서 안구 표면 질환, 특히 DED의 증상, 예를 들어 안구 건조증, 작열감, 가려움증, 충혈, 따끔거림, 껄끄러움, 통증, 이물감, 시각 장애, 눈물막 불안정성, 안구 피로 및 안구 표면 손상을 해소 또는 저하시키는, 사이클로스포린을 포함하는 소관내 삽입체를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 상기 열거된 목적에서 언급된 문제 중 하나 이상을 해결할 수 있는 연장된 기간 동안 환자에서 안구 질환 및 특히 DED를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태의 목적은 상기 열거된 목적에서 언급된 문제 중 하나 이상을 해결할 수 있는 연장된 기간 동안 환자에서 안구 질환 및 특히 안검염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태의 목적은 상기 열거된 목적에서 언급된 문제 중 하나 이상을 해결할 수 있는 연장된 시간 동안 환자에서 안구 질환 및 특히 안검염, 알레르기성 결막염, 및 특히 아토피성 각결막염 및 봄철 각결막염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 소관내 삽입체를 제공하는 것에 관한 목적에서 상기 열거된 문제 중 하나 이상을 해결할 수 있는, 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 생분해성 삽입체를 환자의 소관에 삽입하는 것을 포함하는 DED를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 소관내 삽입체를 제공하는 것에 관한 목적에서 상기 열거된 문제 중 하나 이상을 해결할 수 있는, 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 생분해성 삽입체를 환자의 소관에 삽입하고, 적어도 약 2개월과 같은 연장된 기간 후 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 제2의 생분해성 삽입체를 동일한 소관에 삽입하는 것을 포함하는 DED를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 무약물 반점 마개에 의한 반점 폐색 및 사이클로스포린 점안제의 투여의 조합으로 이루어지는 치료에 의해 달성되는 치료 효과보다 큰 치료 효과가 달성되는, 연장된 기간 동안 환자에서 안구 질환, 및 특히 DED를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 상기 열거된 소관내 삽입체와 관련된 목적에서 언급된 하나 이상의 문제를 해결할 수 있는 소관내 삽입체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 목적 중 하나 이상 및 기타 목적은 본원에 개시되고 청구된 바와 같은 하나 이상의 실시양태에 의해 해결된다.
본 발명의 개개의 측면은 본 명세서에 개시되고 독립항에서 청구되는 한편, 종속항은 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태 및 변형을 청구한다. 본 발명의 다양한 측면의 세부사항은 하기 상세한 설명에서 제공된다.
도 1a는 눈 및 누액 계통의 개략도이다.
도 1ba는 실시예 1.2(실행 1 및 실행 2)에서 제조된 건조 및 수화된 삽입체 섬유를 도시한다.
도 1bb는 실시예 1.2(실행 3)에서 제조된 건조 및 수화된 삽입체 섬유를 도시한다.
도 1bc는 실시예 1.2(저용량, 중간 용량 및 고용량)에서 제조된 건조 및 수화된 삽입체 섬유를 도시한다. 용량과 관계없이 제조된 건조 삽입체 섬유의 주요 부분은 가시적인 임의의 표면 결함 없이 미립자 원통형 모양을 보여주었다(왼쪽). 또한 용량당 가장 큰 표면 변형을 갖는 삽입체도 제시된다(오른쪽).
도 1c는 실시예 1.3에서 제조된 건조 및 수화된 삽입체 섬유를 도시한다.
도 1da 내지 도 1de는 각각 수화 시간에 의존하여, 실시예 1.4에서 제조된 삽입체 섬유의 건조 및 수화된 직경을 보여주는 차트 뿐만 아니라 삽입체 건조 밀도 및 삽입체당 약물 부하량, 건조 직경, 건조 밀도, 현미경 이미지를 도시한다.
도 2는 NHS-플루오레세인의 플루오레세인-트리라이신 접합체로의 전환을 예시하는 크로마토그램을 도시한다.
도 3a는 실시예 3.4의 쉬르머 눈물 테스트에 의해 시간 경과에 따른 것으로서 눈물 생성 결과를 도시한다.
도 3ba 및 도 3bb는 실시예 3.5의 비글 눈물액에서 측정되는 시간 경과에 따른 사이클로스포린 A(CsA) 농도를 도시한다.
도 3c는 실시예 3.6의 비글 눈물액에서 측정되는 시간 경과에 따른 사이클로스포린 A(CsA) 농도를 도시한다.
도 4a는 실시예 4의 인간 임상 연구 개요의 일반적인 개략도를 도시한다.
도 4b는 인간 눈의 소관 내 삽입체 배치의 예시적인 일반 개략도를 도시한다.
도 5a 내지 5d는 인간 눈의 소관 내에 삽입체 배치에 필요한 단계의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 6a 및 6b는 연구 눈(도 6a) 및 비-연구 눈(도 6b)에 대한 실시예 4.1의 쉬르머 눈물 테스트에 의해 시간 경과에 따른 것으로서 눈물 생성의 결과를 도시한다. 검은색 실선은 분석된 모든 개체의 평균 쉬르머 점수를 나타내고 대시 선은 단일 개체의 쉬르머 점수를 나타낸다.
도 7a 및 7b는 실시예 4.1의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화에 의거할 뿐만 아니라 절대값에 의거한 총 각막 플루오레세인 염색(tCFS) 값(모든 눈에 대한 평균값)을 도시한다.
도 8a 및 8b는 실시예 4.1의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화에 의거할 뿐만 아니라 절대값에 의거한 시각 상사 척도(VAS)에 대한 안구 건조증 중증도 점수의 결과를 도시한다.
도 9는 실시예 4.1의 시간 경과에 따른 절대값에 의거한 시각 상사 척도(VAS)에 대한 안구 건조증 빈도 점수의 결과를 도시한다.
도 10은 실시예 4.1의 시간 경과에 따른 평균 절대값에 의거한 OSDI의 결과를 도시한다.
도 11은 실시예 4.1의 시간 경과에 따른 평균 절대값에 의거한 SPEED 점수의 결과를 도시한다.
정의
본원에 사용된 용어 "소관내 삽입체"는 활성제, 구체적으로 사이클로스포린을 함유하고 투여되는, 즉 주위 환경으로 활성제를 방출하면서 특정 기간 동안 유지되는 누소관에 삽입되는 물체를 지칭한다. 삽입체는 임의의 소정의 모양일 수 있고, 가장 흔히는 삽입되기 전에 막대형 모양일 수 있으며, 이 모양은 삽입체를 원하는 위치에 배치 시에 어느 정도까지 유지될 수 있지만, 삽입체의 치수(예를 들어, 길이 및/또는 직경)는 본원에 추가로 개시되는 바와 같이 수화로 인해 투여 후에 변할 수 있다. 즉, 눈에 삽입되는 것은 용액이나 현탁액이 아니라 이미 성형된 응집성 물체이다. 따라서, 삽입체는 투여되기 전에, 예를 들어, 본원에 개시된 방법에 따라 완전히 형성되어 있다. 소관내 삽입체는 시간 경과에 따라 생분해되도록 설계될 수 있으며(이하에 개시된 바와 같이), 따라서 부드러워질 수 있고, 모양이 변하고/하거나 크기가 감소할 수 있으며, 결국 용해 또는 붕해에 의해 제거될 수 있으며, 이때 삽입체의 나머지는 누관 아래로 배출될 것이다. 본 발명에서 용어 "삽입체"는 물을 함유할 때(예를 들어, 삽입체가 일단 눈에 투여된 즉시 (재)수화되거나 또는 그렇지 않으면 수성 환경에 침지된 후) 수화된(일명 "팽윤된") 상태의 삽입체 및 건조(건조된/탈수된) 상태, 예를 들어, 1 중량% 이하와 같이 낮은 물 함량으로 건조된 때의 삽입체 모두를 지칭하는 데 사용된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "안구"는 일반적으로 눈, 또는 눈의 임의의 부분 또는 부위("안구 삽입체"는 원칙적으로 눈의 임의의 부분 또는 부위에 투여될 수 있으므로)를 지칭한다. 특정 실시양태에서 본 발명은 안구 삽입체의 소관내 주사 및 이하에 추가로 개시된 바와 같이 안구 건조 질환(DED)의 치료에 관한 것이다.
용어 "생분해성"은 생체 내에서, 즉 인간 또는 동물 신체에 배치된 경우 분해되기 시작하는 물질 또는 물체(예컨대, 본 발명에 따른 소관내 삽입체)를 지칭한다. 본 발명의 특정 실시양태의 정황에서, 이하에 상세히 개시된 바와 같이, 사이클로스포린이 함유된 하이드로겔을 포함하는 삽입체는 눈의 소관으로 투여되는 즉시 시간이 지남에 따라 서서히 생분해된다. 특정 실시양태에서, 생분해는 소관의 수성 환경에서 에스테르 가수분해를 통해 적어도 부분적으로 일어난다. 삽입체는 서서히 부드러워지고 붕해되어 비루관을 통해 제거된다.
"하이드로겔"은 물에서 팽윤하고 그의 구조를, 예를 들어, 개별 중합체 사슬의 화학적 또는 물리적 가교결합으로 인해 유지하면서 또는 실질적으로 유지하면서 물의 양을 수용할 수 있는 하나 이상의 친수성 천연 또는 합성 중합체(본원에 개시된 바와 같음)의 3차원 망구조이다. 높은 수분 함량으로 인해 하이드로겔은 부드럽고 유연하여 천연 조직과 매우 유사해진다. 본 발명에서 용어 "하이드로겔"은 물을 함유할 때(예를 들어, 하이드로겔이 수성 용액에서 형성된 후, 또는 하이드로겔이 눈에 삽입되거나 달리 수성 환경에 침지된 즉시 수화되거나 (재)수화된 후) 수화된 상태의 하이드로겔 및 건조(건조된/탈수된) 상태, 예를 들어 1 중량% 이하와 같이 낮은 물 함량으로 건조되었을 때의 하이드로겔을 모두 지칭하는 데 사용된다. 본 발명에서 활성 소인(active principle)이 하이드로겔에 함유(예를 들어, 분산)되어 있는 경우, 하이드로겔은 또한 "매트릭스"라고 지칭될 수도 한다.
용어 "중합체 망구조"는 서로 가교결합된 중합체 사슬(동일하거나 상이한 분자 구조이고 동일하거나 상이한 분자량인 것)로 형성된 구조를 말한다. 본 발명의 목적에 적합한 중합체의 유형은 이하에서 본원에 개시된다.
용어 "비정질"은 X선 또는 전자 산란 실험에서 결정 구조를 나타내지 않는 중합체 또는 중합체 망구조를 지칭한다.
용어 "반결정질"은 일부 결정질 특성을 소유하는, 즉 X선 또는 전자 산란 실험에서 일부 결정질 특성을 나타내는 중합체 또는 중합체 망구조를 지칭한다.
본원에서 용어 "전구체"는 서로 반응하여 가교결합을 통해 연결되어 중합체 망구조 및 이에 따라 하이드로겔 매트릭스를 형성하는 분자 또는 화합물을 지칭한다. 하이드로겔에는 활성제 또는 완충제와 같은 다른 물질이 존재할 수 있지만, 이는 "전구체"로 지칭되지는 않는다.
최종 중합체 망구조에 여전히 존재하는 전구체 분자의 부분은 본원에서 "단위"라고도 한다. 따라서, "단위"는 하이드로겔을 형성하는 중합체 망구조의 빌딩 블록 또는 구성 요소이다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기에 적합한 중합체 망구조는 본원에 추가로 개시되는 바와 같은 동일하거나 상이한 폴리에틸렌 글리콜 단위를 함유할 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "지속 방출"은 연장된 기간에 걸쳐 사이클로스포린이 이용가능하도록 제형화되어, 눈 위에 국소적으로 적용되는 사이클로스포린 용액(즉, 사이클로스포린-포함 점안제)과 같은 즉시 방출 투여 형태와 비교하여 투약 빈도의 저하를 가능하게 하는 제품을 특징짓기 위한 것이다. 본원에서 "지속 방출"과 상호 교환적으로 사용될 수 있는 다른 용어는 "연장 방출" 또는 "제어 방출"이다. 본 발명의 의미 내에서, "지속 방출"이라는 용어는 일정한 사이클로스포린 방출, 점감식 사이클로스포린 방출, 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합, 예를 들어 일정한 사이클로스포린에 이어 점감식 사이클로스포린 방출을 포함한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "점감식" 또는 "점감형"은 시간 경과에 따른 사이클로스포린 방출의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "연장된 기간"은 질병 치료와 관련하여 연장된 것으로서 관련 기술분야의 기술자에 의해 고려될 수 있는 임의의 기간을 지칭하며, 특히 적어도 약 1주, 또는 적어도 약 1개월 이상, 예컨대 최대 약 12개월, 또는 임의의 중간 기간, 예컨대 약 1 내지 약 6개월, 약 2 내지 약 4개월, 약 2 내지 약 3개월 또는 약 3 내지 약 4개월과 같은 기간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "착용 시간"은 소관내 삽입체가 소관에 존재하는 시간의 기간, 즉 삽입체 투여로부터 소관으로부터 삽입체가 제거될 때까지의 기간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 삽입체의 제거는 삽입체의 제거(의도적이거나 비의도적일 수 있지만 외부 힘의 적용 없이는 자발적으로 일어나지 않음) 또는 삽입체가 생분해되거나 완전히 붕해되거나 실질적으로 붕해되어 삽입체의 나머지 부분(들)은 배출되는 즉시 연장된 기간 후 자발적 제거에 의해 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 착용 시간은 적어도 약 1주, 또는 적어도 약 1개월 이상, 예컨대, 최대 약 12개월, 또는 임의의 중간 기간, 예컨대, 약 1 내지 약 6개월, 약 2 내지 약 4개월, 약 2 내지 약 3개월 또는 약 3 내지 약 4개월이다.
본원에서 사용되는 용어 "가시화제"는 눈의 소관으로 삽입될 때 삽입체를 쉽게 가시화할 가능성을 제공하는 삽입체의 하이드로겔 내에 함유된 분자 또는 조성물을 지칭한다. 가시화제는 플루오레세인, 로다민, 쿠마린 및 시아닌과 같은 형광단일 수 있다. 특정 실시양태에서, 가시화제는 플루오레세인이거나 플루오레세인 모이어티를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "안구 표면"은 누점, 뿐만 아니라 누소관 및 연관된 눈꺼풀 구조를 포함하는 누액 기관과 같은 요소와 함께 결막 및/또는 각막을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "눈물액" 또는 "눈물"은 눈을 윤활시켜 눈물막을 형성하는, 누선에 의해 분비되는 액체를 지칭한다. 눈물은 물, 전해질, 단백질, 지질 및 점액으로 구성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 정황에서, 용어 "투여", "삽입", "투여하는" 및 "삽입하는"은 동의어로 사용되며, 예를 들어, 실시예 4.II.(삽입체 배치)에 기술된 절차에 따라, 누소관에, 특히 소관의 수직 부분에 삽입체의 배치를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "양측으로" 또는 "양측"이라는 용어는, 본 발명의 삽입체의 투여 정황에서, 환자의 양쪽 눈에 삽입체의 투여를 지칭한다. 각 눈에 독립적으로, 삽입체는 눈의 상소관 또는 하소관에, 또는 눈의 상소관 및 하소관 모두에 삽입될 수 있다.
용어 "마개"는 누관의 폐색, 실질적인 폐색 또는 부분적인 폐색("눈물 폐색")을 제공하여 눈물의 배출을 방지하거나 감소시킬 수 있는 장치를 지칭하며, 이는 눈을 촉촉하게 유지하는 데 도움을 준다. 마개는 "반점 마개" 및 "소관내 마개"로 분류될 수 있다. 소관내 마개는 문헌에서 "소관 마개"라고도 지칭된다. 두 종류의 마개 모두 눈의 위쪽 및/또는 아래쪽 반점을 통해 삽입된다. 반점 마개는 반점 구멍에 놓여, 쉽게 볼 수 있으므로 많은 어려움 없이 제거할 수 있다. 그러나 반점 마개는 좋지 않은 체류율을 보이고, 노출된 조성으로 인해 미생물에 오염될 수 있어 드물게 감염을 초래한다. 이와 대조적으로, 소관내 마개는 볼 수 없고 수직 또는 수평 소관 내부에 배치되기 때문에 반점 마개에 비해 더 나은 체류율을 제공한다. 그러나, 소관내 마개는 제거하기가 쉽지 않고 증가된 이동 위험을 제공한다. 상업적으로 이용가능한 마개는 종종 콜라겐, 아크릴 또는 실리콘으로 제조된다.
본원에서 사용되는 용어 "소관"(복수형 "소관들") 또는 대안적으로 "눈물관"은 누소관, 즉 누점으로부터 비루관으로 눈물액을 배출하는 각 눈꺼풀의 작은 채널을 지칭한다(또한, 도 1a 참조). 따라서, 소관은 눈의 표면으로부터 비강으로 누액을 배출하는 누액 기관의 일부를 형성한다. 상안검에 있는 소관은 "상부 소관" 또는 "위쪽 소관"이라고 지칭되고, 반면 하안검에 있는 소관은 "하부 소관" 또는 "아래쪽 소관"이라고 지칭된다. 각 소관은 누점 다음에 "수직 소관"으로 지칭되는 수직 영역 및 수직 소관 다음에 "수평 소관"으로 지칭되는 수평 영역을 포함하며, 여기서 수평 소관은 비루관에 합쳐진다.
용어 "반점(punctum)"(복수형 "반점들")은 소관의 입구를 나타내는 눈꺼풀의 가장자리에 있는 미세한 구멍인 누점(lacrimal punctum)을 지칭한다. 눈물이 생성될 때 일부 유체는 깜박임 사이에 증발하고 일부는 누점을 통해 배출된다. 상안검과 하안검 모두 누점을 보이며, 따라서 이 반점들은 각각 "위쪽 반점" 또는 "상부 반점" 및 "아래쪽 반점" 또는 "하부 반점"이라고 지칭된다(또한, 도 1a 참조).
용어 "소관내 삽입체"는 위쪽 또는 아래쪽 반점을 통해 또는 위쪽 및 아래쪽 반점 모두를 통해 눈의 상부 소관 또는 하부 소관으로 또는 눈의 상부 소관 및 하부 소관 모두, 특히 눈의 상부 또는 하부 수직 소관 또는 눈의 상부 및 하부 수직 소관으로 투여될 수 있는 삽입체를 지칭한다. 삽입체의 소관내 국재화로 인해 삽입체는 소관내 마개에서 관찰되는 바와 같이 누액 폐색을 통해 눈물 배출을 차단한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 소관내 삽입체는 눈의 하부 수직 소관으로 양측으로 삽입된다. 본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 소관내 삽입체는 지속 방출 생분해성 삽입체이다.
용어 "API", "활성(약제학적) 성분", "활성(약제학적) 작용제", "활성(약제학적) 소인", "(활성) 치료제", "활성제" 및 "약물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 약리학적 활성을 갖추기 위해 또는 달리 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 직접적인 영향을 미치기 위해, 또는 환자의 생리학적 기능을 회복, 교정 또는 수정하는 데 직접적인 영향을 미치기 위해 의도된, 최종 의약품(FPP)에 사용되는 물질, 뿐만 아니라 이러한 최종 의약품의 제조에 사용되는 물질을 지칭한다.
본 발명에 따라 사용되는 API는 사이클로스포린 A이다. 본원에서 사용되는 용어 "사이클로스포린"은 사이클로스포린 A를 지칭하고, 특히 사이클로스포린 A의 대사산물인 사이클로스포린 B, C, D, E, H 및 L을 지칭하지 않으며, 또한 사이클로스포린 A에 불순물로서 함유될 수 있는 사이클로스포린 U, G, 디하이드로사이클로스포린 A 또는 이소사이클로스포린 A를 지칭하지 않는다. 특정 실시양태에서, 사이클로스포린 A는 사이클로스포린 B, C, D, E, G, H, L 및 U, 디하이드로사이클로스포린 A 및 이소사이클로스포린 A를 불순물로서 각각 1.0% 이하 또는 각각 0.7% 이하의 농도로 함유할 수 있고, 또한 미지의 불순물을 각각 0.3% 이하 또는 각각 0.1% 이하의 농도로 함유할 수 있으며, 전체 불순물을 2.5% 이하 또는 1.5% 이하의 총량으로 함유할 수 있다.
사이클로스포린 A의 분자식은 C62H111N11O12이고 이의 IUPAC 명칭은 30-에틸-33-(1-하이드록시-2-메틸헥스-4-에닐)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-노나메틸-6,9,18,24-테트라키스(2-메틸프로필)-3,21-디(프로판-2-일)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카자사이클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘(CAS 번호 59865-13-3)이다. 이의 분자량은 1203 달톤이다. 이는 다음과 같은 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00002
사이클로스포린은 아세톤, 메탄올 및 에탄올(96% v/v)과 같은 다양한 유기 용매에 용해성이지만, 물에는 실질적으로 불용성인 백색 내지 실질적으로 백색인 분말이다. 특정 실시양태에서, 사이클로스포린은 미크론화된다.
본 발명의 목적을 위해, 다형체 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 무수물, 수화물, 기타 용매화물 또는 유도체를 포함하는 모든 가능한 형태의 사이클로스포린이 사용될 수 있다. 본 상세한 설명 또는 청구범위에서 사이클로스포린이 추가 명세 없이 지칭될 때마다, 명시적으로 언급되지 않더라도, 이는 또한 사이클로스포린의 임의의 이러한 다형체, 약제학적으로 허용되는 염, 무수물, 용매화물(수화물 포함) 또는 유도체 형태의 사이클로스포린 A(상기 참조)를 지칭한다. 사이클로스포린과 관련하여, 적합한 고체 형태는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 물리적 형태의 순수 물질 형태를 제한 없이 포함한다. 예를 들어, 사이클로스포린은 입자 형태일 수 있다. 입자는 비정질 또는 결정질일 수 있거나 2가지 형태의 혼합물로 존재할 수 있고, 거친 입자, 미세 입자 또는 초미세 입자로 제한 없이 분류될 수 있는 임의의 크기로 만들어질 수 있으며, 그 치수는 특히 육안으로 또는 현미경 하에 볼 수 있고, 단일 그레인 및 응집물과 같은 모양을 갖는다. 입자는 또한 미크론화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "미크론화된"이라는 용어는 작은 크기의 입자, 특히 예를 들어 제트 밀링, 조(jaw) 분쇄, 해머 밀링, 습식 밀링, 비용매에서의 침전, 극저온밀링(액체 질소 또는 드라이아이스로 밀링) 및 볼 밀링에 의해 입자 크기가 제한없이 저하되는 현미경적 규모의 입자를 지칭한다. 사이클로스포린은 또한 예를 들어, 용매 또는 수성 매질 내에 용해 또는 분산 상태로, 예를 들어 계면활성제와 같은 추가 부형제를 선택적으로 포함할 수 있는 수성 현탁액에 분산된 입자 형태로 존재할 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 투여 후 원하는 치료 결과를 생성하는 데 필요한 사이클로스포린의 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 정황에서, 1가지 원하는 치료 결과는 예를 들어, 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 생체내 테스트에 의해 측정된 바와 같은, DED와 연관된 증상의 저하일 것이며, 예컨대, 쉬르머 눈물 테스트 점수의 증가, 결막 리사민 그린 염색 또는 각막 플루오레세인 염색으로 측정된 바와 같은 염색 값의 저하, 시각 상사 척도(VAS)에서 안구 건조증 중증도 및/또는 안구 건조증 빈도 점수의 저하, 안구 표면 질환 지수 및/또는 안구 건조증의 표준 환자 평가 점수의 저하, 뿐만 아니라 최상의 교정 시력의 저하일 것이다. 한 실시양태에서, "치료적으로 유효한"는 0.236 μg/mL의 눈물액 농도(면역조절에 필요한 것으로 간주됨, Tang-Liu and Acheampong, Clin. Pharmacokinet. 44(3), pp. 247-261)를 연장된 기간에 걸쳐, 특히 상기 눈물액 농도가 달성되는 즉시 삽입체의 실질적으로 전체 잔여 착용 기간에 걸쳐 달성할 수 있는 지속 방출 소관내 삽입체 중 사이클로스포린의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 값 "d10", "d50", "d90" 및 "d100"은 특정 입자 크기를 충족하는 입자 크기 분포 중의 입자의 양을 특징짓는 값을 지칭한다. 주어진 입자 크기 분포에서, 입자의 10%는 d10 이하의 입자 크기를 나타내고, 입자의 50%는 d50 이하의 입자 크기를 나타내고, 입자의 90%는 d90 이하의 입자 크기를 나타내고, 실질적으로 모든 입자는 d100 이하의 입자 크기를 나타낸다. 백분율은 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 여러 매개변수로 제공될 수 있고, 예를 들어 백분율은 입자의 부피, 중량 또는 수를 기반으로 할 수 있다. 따라서, d50은 예시적으로 부피 기반, 중량 기반 또는 수 기반의 중간 입자 크기일 수 있다. 예를 들어, 43μm의 부피 기반 d90은 부피 기반의 입자의 90%가 43μm 이하의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 특정 실시양태에서, d10, d50 및 d90은 부피 기반 값이다. 입자 크기 분포 PSD는 일반적으로 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있고, 체질 뿐만 아니라 레이저 회절 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, PSD는 USP <429> 입자 크기의 광 회절 측정에 따라 레이저 회절에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, PSD는 광학 모델 "Fraunhofer.rf780z"에 기초한 Beckman Coulter LS 13 320을 사용하여 7 내지 9% 범위의 차광 값을 가지고 레이저 회절에 의해 측정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 측정된 양과 관련하여 "약"이라는 용어는 측정을 수행하고 측정 목적 및 측정 장비의 정밀도에 상응하는 적절한 수준의 주의를 기울이는 데 있어 관련 기술분야의 기술자가 예상하는 바와 같은 측정된 양의 정상적인 변동을 지칭한다.
측정된 양과 관련하여 "적어도 약"이라는 용어는 측정을 수행하고 측정 목적 및 측정 장비의 정밀도에 상응하는 수준의 주의를 기울이는데 있어 관련 기술분야의 기술자가 예상하는 바와 같은 측정된 양의 정상적인 변동 및 그보다 높은 임의의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에 사용된 바와 같은 "및/또는"이라는 용어는 "A 및 B" 및 "A 또는 B" 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
"포함하다", "포함하는(including)", "함유하다", "함유하는" 등과 같은 개방형 용어는 "포함하는(comprising)"을 의미한다. 이러한 개방형 전이 어구는 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는 요소, 방법 단계 등의 개방형 목록을 소개하기 위해 사용된다.
상세한 설명
I. 소관내 삽입체
특정 실시양태에 따른 본 발명의 소관내 삽입체는 지속 방출을 제공하고 생분해성이며 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한 상기 정의 섹션에서 개략된 바와 같이, 지속 방출을 제공한다는 것은 본 발명의 정황에서 삽입체가 연장된 기간에 걸쳐 사이클로스포린을 이용가능하게 할 수 있음을 의미한다. 삽입체는 눈에 투여되고 사이클로스포린을 눈물액 내로 서서히 방출한다. 후자는 누선으로부터 새로운 눈물액의 생성에 의해 서서히 재생되어 누관을 통해 배출되는 안구 표면에 이미 존재하는 눈물액을 대체하므로, 삽입체에 존재하는 사이클로스포린은 환자가 어떤 조치를 취할 필요 없이 눈을 깜빡일 때마다 눈물액으로 서서히 방출된다. 따라서, 삽입체는 전통적인 점안제에 대한 유리한 핸즈프리 대안을 제공한다.
전형적으로, 지속 방출은 예를 들어 수주에 걸쳐 유지되어, 현행 제품의 1일 수회의 투약 빈도(제품이 빠르게 씻겨 나가기 쉬운 국소 점안제의 형태임으로 인해)가 급감할 수 있다. 이는 환자 스스로가 하루에 수회로 점안제를 자가-투여하는 것을 상기할 필요 없이 삽입체의 치료 효과로부터 혜택을 받을 수 있음을 의미하며, 이 자체가 큰 이점이지만, 추가로 부정확한 점적 또는 부정확한 취급/투여로 인한 부정확한 투약의 위험, 뿐만 아니라 점안제 병의 반복 사용으로 인한 감염 위험을 저하시킨다.
또한, 상기 정의 섹션에 다시 개략된 바와 같이, 특정 실시양태에서 본 발명의 삽입체는 일단 투여되면 사전-특정된 시간에 걸쳐 서서히 생분해되도록 설계된다. 이는 삽입체가 소관에 남을 수 있고 이식할 필요가 없음을 의미한다. 일반적으로 삽입체는 제거할 필요가 없고, 단지 제거될 때까지 환자는 삽입체를 단순히 그대로 둘 수 있다. 한편, 예를 들어, 알레르기 반응, 착용 불편함 또는 기타 부작용, 예컨대, 자극감 등과 같은 예기치 않은 사례에서, 삽입체(부분적으로 생분해됨)는 약간의 압력을 가하여 반점을 통해 삽입체를 외부로 퇴출시키거나 삽입체를 소관 더 아래로 이동시켜 비루관을 통해 제거할 수 있다. 제거 및/또는 제거 용이성의 능력은 또한 치료 효과를 유지하기 위해 삽입체를 새로운 삽입체로 교체할 필요가 있도록, 착용 시간이 끝날 때 삽입체의 사이클로스포린이 고갈되는 경우에 유리하다.
본 발명의 소관내 삽입체는 또한 하이드로겔을 포함한다. 정의 섹션에 상세히 설명된 바와 같은 하이드로겔은 물을 흡수하여 건조된 상태에서 수화된 상태로 전환할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하이드로겔의 수화는 삽입체가 자신의 모양을 변화하게 한다. 특정 실시양태에서, 삽입체는 직경이 팽윤하고 길이가 수축하므로, 건조된 상태의 얇은 막대 모양의 삽입체는 소관으로 쉽게 삽입될 수 있고, 일단 투여되고 정확하게 위치하면 소관에서 직경이 팽윤하여 단단히 맞아서 삽입체의 이동 또는 손실의 위험을 저하시킨다. 수화된 삽입체는 위치에 단단히 고정됨에도 불구하고 부드러워서 착용하기에 편안하다.
특정 실시양태에서, 하이드로겔은 중합체 망구조를 포함한다. 중합체 망구조에 대한 세부사항은 이하에 추가로 제공된다.
단단히 위치하도록 고팽윤성인 이러한 하이드로겔 마개의 소인은, 예를 들어, 미국 특허 제8,409,606호(모든 목적에 대해 본원에 참고로 포함되며, 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선함)에 개시되어 있다.
활성 소인:
사이클로스포린, 이의 화학 구조 및 이의 특성에 대한 세부사항은 상기 정의 섹션에서 제공된다. 본원에 개략된 바와 같이 사이클로스포린은 물에 실질적으로 불용성이어서, 이론으로 제한하려는 것은 아니지만, 눈물액과 접촉 시, 눈물액의 제한된 부피 뿐만 아니라 눈물액과 접촉하는 삽입체의 단면적과 함께 생리학적 조건에서 낮은 약물 용해도(약 10 μg/mL)는 약물 방출 속도를 조절할 것으로 여겨지는 것으로 가정된다.
한편, 하이드로겔에 매립된 사이클로스포린의 형태 및 양은 사이클로스포린의 용해 및 치료적으로 유효한 방출 속도에 도달하는 데 여전히 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태의 한 측면은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체이며, 여기서 사이클로스포린은 입자 형태이고 사이클로스포린 입자는 하이드로겔 내에 분산되어 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 사이클로스포린 입자는 하이드로겔 내에 균일하게 분산된다. 본원에 사용된 바와 같이 하이드로겔 내에 분산된다는 것은 매트릭스 내에 매립된 실질적으로 순수한 물질로 존재할 사이클로스포린 입자를 지칭하지만, 매트릭스의 표면에서 발견되는 소량의 사이클로스포린을 배제하지는 않는다. 특정 실시양태에서, 사이클로스포린 입자는 사이클로스포린 이외의 추가 부형제 및 사용된 활성 물질에 존재할 수 있는 임의의 불순물을 함유하지 않는 별도의 소수성 상을 형성하고, 특히 약물을 포획하고 오일, 지방, 지방산, 왁스, 플루오로카본 또는 이전에 제안된 기타 수-비혼화성 상과 같은 추가 물질을 포함하는 임의의 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 소수성 마이크로도메인을 지칭하지 않는다. 실질적으로 순수한 형태로 존재하는 사이클로스포린은 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 소수성 마이크로도메인 등을 제조하기 위해 활성 물질의 추가 처리가 필요하지 않기 때문에 제조가 쉽다는 장점이 있다.
특정 실시양태에서, 사이클로스포린은 60℃에서 5 mm 수은을 초과하지 않는 압력에서 진공 하에 모세관 마개가 달린 병에서 100 mg에 대해 측정했을 때 건조 감량이 1.5 w/w% 이하이고, 0.002% 이하의 중금속 함량, 실시예 2의 제품 사양 섹션에 정의된 바와 같은 유기 불순물, 특히 HPLC에 의해 측정된 모든 불순물의 총합이 1.5% 이하, 사이클로스포린 함량이 HPLC에 의해 측정 시 97.0% 이상 및 101.5% 이하, GC 헤드스페이스에 의해 측정 시 잔류 아세톤이 4500 ppm 이하 및 잔류 에틸 아세테이트가 2000 ppm 이하인 것일 수 있다.
본 발명의 삽입체는 특정 실시양태에서, 또한 실시예(특히 실시예 2 참조)에서 보여지는 바와 같이 저장 시 안정하고, 사이클로스포린 함량은 장기 저장 시 실질적으로 변하지 않는다.
따라서, 특정 실시양태에서, 사이클로스포린 함량은 저장 직전에 HPLC로 측정 시의 초기 사이클로스포린 함량 뿐만 아니라 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월 후, 적어도 6개월 후, 또는 적어도 12개월 후 HPLC에 의해 측정 시, 약 300 내지 410 μg이다.
특정 실시양태에서, 사이클로스포린 함량은 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월 후, 적어도 6개월 후, 또는 적어도 12개월 저장 후 HPLC에 의해 측정 시, 저장 직전에 HPLC에 의해 측정된 초기 사이클로스포린 함량의 90 내지 110 중량% 이내, 또는 95 내지 105 중량% 이내, 또는 98 내지 102 중량% 이내이다.
특정 실시양태에서, 불순물의 양은 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월 후, 적어도 6개월 후 또는 적어도 12개월 저장 후 HPLC에 의해 측정 시, 3.0% 이하이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 사이클로스포린은 입자 형태이다. 특정 실시양태에서 입자는 미크론화된 입자이다. 이론에 제한하려는 것은 아니지만, 분산된 상태의 사이클로스포린 입자, 특히 작은 사이클로스포린 입자는 빠른 작용 개시를 허용하기에 충분히 빠른 활성제의 용해를 가능하게 하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 사이클로스포린 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 50 μm 미만의 d50 값 또는 약 43 μm 미만의 d90 값 또는 약 45 μm 미만의 d100 값을 갖는다. 실시예에서 입증되는 바와 같이(실시예 1.4 참조), 큰 입자는 소관내 삽입체의 기계적 특성에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 또한, 큰 입자는 전구체 혼합물(이하에 추가로 개략됨)을 주조하는 것이 불가능할 정도로 어려워지도록 튜브를 차단하는 경향이 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 사이클로스포린 입자는 약 3 내지 약 17 μm, 또는 약 4 내지 약 12 μm, 또는 약 5 내지 약 8 μm 범위의 d50 값을 갖는다. 실시예(실시예 1.4 참조)에서 입증된 바와 같이, 입자 크기는 삽입체의 밀도, 팽윤 거동 뿐만 아니라 표면 품질에 상당한 영향을 미치며, 더 작은 입자에 의해 달성될 수 있는 고밀도 및 보다 매끄러운 삽입체 표면은 큰 입자의 더 우수한 수화 및 팽윤 거동에 대하여 비교해 볼 필요가 있다.
특정 실시양태에서, d50, d90 및 d100 값은 삽입체 제조에 사용되는 사이클로스포린 입자의 값, 또는 삽입체에 존재하는 사이클로스포린 입자의 값을 지칭한다.
삽입체에 함유된 사이클로스포린 양의 면에서, 삽입체에 고농도의 활성제는 동일한 삽입체 치수에서 고용량의 활성제(이하에 추가로 논의되는 바와 같이, 더 길고/길거나 일정한 속도의 지속적인 방출을 초래함), 또는 동일한 용량이지만 더 작은 제품 치수를 허용하므로, 특정 실시양태에서 바람직하며, 후자는 투여 용이성 및 착용 편안함의 면에서 바람직하다. 다른 한편, 농도는 실시예 1.1.에서 입증되는 바와 같이 삽입체 품질에 무시할 수 없는 영향을 미친다. 즉, 농도가 너무 높거나 너무 낮으면 제조된 삽입체가 건조 직경이 크고 중공의 구멍을 갖는 "스트로화된" 경향이 있다. 또한, 낮은 약물 농도는 개선된 팽윤/수화 거동을 초래하는 것으로 보인다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 건조된 상태의 삽입체는 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 65 중량%, 또는 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 사이클로스포린을 함유한다.
본 발명의 한 측면은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 여기서 건조된 상태의 삽입체는 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 사이클로스포린을 함유한다.
활성제의 절대량의 면에서, 용량은 지속 방출을 달성하기에 중요한 요소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 삽입체는 약 100 μg 내지 약 800 μg 범위의 양으로 사이클로스포린을 포함한다.
사이클로스포린은 약 100 μg 내지 약 800 μg, 약 100 μg 내지 약 300 μg, 약 300 μg 내지 약 450 μg, 또는 약 500 μg 내지 약 800 μg과 같은 용량 범위로 본 발명의 삽입체에 함유된다. 이러한 범위 내의 임의의 양은 예컨대 약 250 μg, 약 360 μg, 약 600 μg 또는 약 670 μg이 사용될 수 있고, 모든 값은 또한 +25% 및 -20%의 편차, 또는 +/- 15%의 편차, 또는 +/- 10%의 편차를 포함한다.
언급된 편차를 포함하는 사이클로스포린의 개시된 양은 삽입체 중 활성 소인의 최종 함량, 뿐만 아니라 삽입체의 제조시 출발 성분으로서 사용된 활성 소인의 양 모두를 지칭한다.
중합체 망구조:
상기 나타낸 바와 같이, 특정 실시양태에서, 하이드로겔은 중합체 망구조를 포함한다. 하이드로겔은 이러한 중합체 망구조를 생성하기 위해 가교결합을 형성하는 작용기를 갖는 전구체로부터 형성될 수 있다. 중합체 가닥 또는 암(arm) 사이의 이러한 가교결합은 사실상 화학적(즉, 공유 결합일 수 있음) 및/또는 물리적(예컨대, 이온 결합, 소수성 회합, 수소 가교 등)일 수 있다.
중합체 망구조는 반응하도록 허용되는 전구체의 한 유형 또는 전구체의 2 이상의 유형 유래의 전구체로부터 제조될 수 있다. 전구체는 결과적으로 생성된 하이드로겔에 원하는 성질을 고려하여 선택한다. 하이드로겔 제조에 사용하기에 적합한 다양한 전구체가 있다. 일반적으로, 하이드로겔을 형성하는 임의의 약제학적으로 허용되고 가교결합가능한 중합체는 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 중합체 망구조를 만드는 데 사용되는 중합체를 포함하는 하이드로겔 및 이에 따른 여기에 혼입된 성분은, 예를 들어, 면역 반응 또는 기타 부작용을 유도해 내지 않을 정도로 생리학적으로 안전해야 한다. 하이드로겔은 천연, 합성 또는 생합성 중합체로 형성될 수 있다.
천연 중합체는 글리코사미노글리칸, 다당류(예를 들어, 덱스트란), 폴리아미노산 및 단백질 또는 이들의 혼합물 또는 조합을 포함할 수 있다.
합성 중합체는 일반적으로 자유 라디칼 중합, 음이온 또는 양이온 중합, 사슬 성장 또는 부가 중합, 축합 중합, 개환 중합 등을 포함하는 여러 유형의 중합에 의해 다양한 공급원료로부터 합성적으로 생산되는 임의의 중합체일 수 있다. 중합은 특정 개시제, 광 및/또는 열에 의해 개시될 수 있고 촉매에 의해 매개될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 목적을 위해 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리(비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트산-코-글리콜산, 이들 중 임의의 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 조합/혼합물 중 하나 이상의 단위를 포함하는 군의 하나 이상의 합성 중합체가 사용될 수 있지만, 이 목록은 제한하기 위해 의도된 것이 아니다.
공유 가교결합된 중합체 망구조를 형성하기 위해, 전구체는 서로 공유 가교결합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 2개의 반응성 중심을 갖는 전구체(예를 들어, 자유 라디칼 중합에서)는 각각의 반응기가 상이한 성장 중합체 사슬의 형성에 참여할 수 있기 때문에 가교제로서 작용할 수 있다.
전구체는 생물학적으로 불활성 및 친수성 부분, 예를 들어 코어(core)를 가질 수 있다. 분지형 중합체의 경우, 코어는 코어로부터 연장되는 암에 연합된 분자의 근접 부분을 지칭하며, 여기서 암은 종종 암 또는 분지의 말단에 있는 작용기를 운반한다. 다중-암 PEG 전구체는 이러한 전구체의 예이며 본원에서 이하에 추가로 개시된다.
따라서, 본 발명에 사용하기 위한 하이드로겔은, 예를 들어, 제1(세트의) 작용기(들)를 갖는 하나의 다중-암 전구체 및 제2(세트의) 작용기(들)를 갖는 또 다른 다중-암 전구체로부터 만들어질 수 있다. 예를 들어, 다중-암 전구체는 친수성 암, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 단위가 1차 아민(친핵체)으로 종결된 것일 수 있거나, 또는 활성화된 에스테르 말단 기(친전자체)를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 중합체 망구조는 서로 가교결합된 중합체 단위가 동일하거나 상이할 수 있다. 전구체는 고분자량의 성분(예컨대, 작용기를 갖는 중합체) 또는 저분자량 성분(예컨대, 저분자 아민, 티올, 에스테르 등)일 수 있다.
특정 작용기는 활성 기를 사용하여 더욱 반응성으로 만들어질 수 있다. 이러한 활성 기로는 카르보닐디이미다졸, 설포닐 클로라이드, 아릴 할라이드, 설포숙신이미딜 에스테르, N-하이드록시숙신이미딜(NHS) 에스테르, 숙신이미딜 에스테르, 에폭사이드, 알데하이드, 말레이미드, 이미도에스테르, 아크릴레이트 등을 포함한다(이에 제한되지는 않음). NHS 에스테르는 친핵성 중합체, 예를 들어, 1차 아민-말단 또는 티올-말단의 폴리에틸렌 글리콜의 가교결합에 유용한 기이다. NHS-아민 가교결합 반응은 수성 용액에서 완충액, 예를 들어, 인산염 완충액(pH 5.0-7.5), 트리에탄올아민 완충액(pH 7.5-9.0), 붕산염 완충액(pH 9.0-12), 또는 중탄산나트륨 완충액(pH 9.0-10.0)의 존재 하에 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 각 전구체는 친핵성 및 친전자성 전구체 모두가 가교결합 반응에 사용되는 한, 친핵성 작용기만 또는 친전자성 작용기만을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 가교제가 아민과 같은 친핵성 작용기만을 갖는 경우, 전구체 중합체는 N-하이드록시숙신이미드와 같은 친전자성 작용기를 가질 수 있다. 한편, 가교제가 설포숙신이미드와 같은 친전자성 작용기를 갖는 경우, 작용기성 중합체는 아민 또는 티올과 같은 친핵성 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 단백질, 폴리(알릴 아민), 또는 아민-종결된 이작용기성 또는 다작용기성 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 작용기성 중합체도 본 발명의 중합체 망구조를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 삽입체를 형성하기 위해 사이클로스포린이 분산되어 있는 하이드로겔을 형성하는 중합체 망구조의 전구체는 각각 약 2 내지 약 16개의 친핵성 작용기(작용기가(functionality)라고 함)를 가지며, 또 다른 실시양태에서, 전구체는 각각 약 2 내지 약 16개의 친전자성 작용기(작용기가라고 함)를 갖는다. 다수의 반응성(친핵성 또는 친전자성) 기를 4의 배수로서 갖는, 즉 예를 들어 4, 8 및 16개의 반응성 기를 갖는 반응성 전구체가 본 발명에 특히 적합하다. 예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 기 중 임의의 기를 포함하는 임의의 수의 작용기는 이 작용기가가 적절히 가교결합된 망구조를 형성하기에 충분하도록 보장하면서, 전구체가 본 발명에 따라 사용될 수 있도록 한다.
PEG 하이드로겔:
본 발명의 특정 실시양태에서, 하이드로겔을 형성하는 중합체 망구조는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위를 함유한다. PEG는 가교될 때 하이드로겔을 형성하는 것으로 관련 기술분야에 알려져 있으며, 이러한 PEG 하이드로겔은, 예를 들어, 인체 또는 동물 신체의 모든 부분에 투여되도록 의도된 약물의 매트릭스로서, 약제학적 응용예에 적합하다.
본 발명의 하이드로겔 삽입체의 중합체 망구조는 2 내지 10개의 암, 또는 4 내지 8개의 암, 또는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 암을 갖는 하나 이상의 다중-암 PEG 단위를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 하이드로겔에 사용되는 PEG 단위는 4개 및/또는 8개의 암을 갖는다. 일부 특정 실시양태에서, 4-암 PEG가 활용된다.
사용된 PEG의 암의 수는 결과적으로 생성된 하이드로겔의 유연성 또는 부드러움을 제어하는 데 기여한다. 예를 들어, 4-암 PEG를 가교결합시켜 형성된 하이드로겔은 일반적으로 동일한 분자량의 8-암 PEG로 형성된 것보다 더 부드럽고 더 유연하다. 특히, 삽입체 제조와 관련된 섹션에서 이하 본원에 개시된 바와 같이 건조 전(또는 후에) 하이드로겔을 연신시키는 것이 바람직하다면, 4-암 PEG와 같은 더욱 유연한 PEG가, 선택적으로 상기 개시된 바와 같은 8-암 PEG, 또는 또 다른(상이한) 4-암 PEG와 같은 또 다른 다중-암 PEG와 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 전구체로서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 단위는 평균 분자량이 약 2,000 내지 약 100,000 달톤 범위, 또는 약 10,000 내지 약 60,000 달톤 범위이다. 일부 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 단위는 약 10,000 내지 약 40,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 하이드로겔을 제조하기 위해 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 단위는 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는다.
폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 분자량은 SDS-PAGE(소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동), 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 동적 광산란(DLS)에 의한 GPC, 뿐만 아니라 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화-비행시간(MALDI-TOF) 분광법과 같은 겔 전기영동을 포함하는 여러 방법에 의해 결정될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 전구체의 분자량은 SDS-PAGE, GPC 및 MALDI-TOF를 포함하는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있고, 특히 공지된 분자량(예를 들어, MALDI-TOF에 의해 결정됨) 및 다분산도(예를 들어, GPC에 의해 결정됨)의 PEG 표준을 사용하여 GPC에 의해 결정된다. 높은 정확도가 필요한 경우에는 MALDI-TOF가 사용될 수 있다.
상기 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 평균 분자량을 지칭하며, 이는 수평균 분자량(Mn), 중량 평균 분자량(Mw), 및 피크 평균 분자량을 포함하는, 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 다양한 평균 값으로부터 선택될 수 있다. 이러한 임의의 평균 값, 및 특히 3개의 전술한 평균 분자량은 본 발명의 정황에서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 폴리에틸렌 글리콜 단위 및 전구체의 평균 분자량은 수평균 분자량으로서 제공된다.
본원에 사용된 특정 분자량을 갖는 다중-암 PEG 단위는, 예를 들어, 분자량이 20,000인 4-암 PEG 단위를 지칭하는 4a20kPEG의 형태로 약칭될 수 있다.
4-암 PEG에서, 각각의 암은 PEG의 총 분자량을 4로 나눈 평균 암 길이(또는 분자량)를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용하기에 특히 적합한 전구체인 4a20kPEG 전구체는 평균 분자량이 각각 약 5,000 달톤인 4개의 암을 갖는다. 또한, 본 발명의 4a20kPEG 전구체와 조합으로 또는 대안적으로 사용될 수 있는 8a20k PEG 전구체는 따라서 각각 평균 분자량이 2,500 달톤인 8개의 암을 갖는다. 더 긴 암은 더 짧은 암에 비해 증가된 유연성을 제공할 수 있다. 더 긴 암을 갖는 PEG는 더 짧은 암을 갖는 PEG에 비해 더욱 팽윤할 수 있다. 또한, 더 적은 수의 암을 갖는 PEG는 더 높은 수의 암을 갖는 PEG보다 더욱 팽윤하고 더욱 유연할 수 있다. 특별한 특정 실시양태에서, 4-암 PEG 전구체만이 본 발명에 활용된다. 특별한 특정 실시양태에서, 2개의 상이한 4-암 PEG 전구체는 본 발명에 활용된다. 다른 특정 실시양태에서, 4-암 PEG 전구체와 8-암 전구체의 조합이 본 발명에 활용된다. 또한, 더 긴 PEG 암은 건조할 때 더 높은 융점을 갖고, 이는 저장 중 더 큰 치수 안정성을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 하이드로겔을 제조하기 위해 PEG 전구체와 함께 사용되는 친전자성 말단기는 N-하이드록시숙신이미딜(NHS) 에스테르, 예를 들어, 비제한적으로, NHS 디카르복실산 에스테르, 예컨대 숙신이미딜말로네이트 기, 숙신이미딜말레에이트 기, 숙신이미딜푸마레이트 기, 숙신이미딜아젤레이트 말단 기를 지칭하는 "SAZ", 숙신이미딜아디페이트 말단 기를 지칭하는 "SAP", 숙신이미딜글루타레이트 말단 기를 지칭하는 "SG", 및 숙신이미딜숙시네이트 말단 기를 지칭하는 "SS"이다.
따라서, 특정 실시양태에서, PEG-전구체는 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 NHS 디카르복실산 에스테르-종결된 다중-암 PEG 전구체이다:
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여기서, n은 각각의 PEG-암의 분자량에 의해 결정되고, m은 0 내지 10의 정수이고, 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며, x는 암의 수(따라서, 예를 들어, 2, 4, 8 등일 수 있음, 상기 참조)이다. m이 1인 경우, 각 암은 숙신이미딜숙시네이트(SS) 말단기로 종결되고, m이 2인 경우, 각 암은 숙신이미딜글루타레이트(SG)기로 종결되며, m이 3인 경우, 각 암은 숙신이미딜아디페이트(SAP) 기로 종결되고, m이 6인 경우, 각 암은 숙신이미딜아젤레이트(SAZ) 기로 종결된다. 이러한 특정 친전자성 말단 기에 의해, 다중-암 PEG 단위는 예를 들어, 숙신이미딜아디페이트 말단 기 및 20,000의 분자량(4개의 암, 각각 약 5,000 달톤)을 갖는 4-암 PEG로 지칭되는 4a20kPEG-SAP의 형태로 약칭될 수 있다. 상기 화학식에서, R은 원하는 수의 암을 제공하기에 적절한 코어 구조이다. 4-암 PEG 단위 및 전구체의 경우, R은 펜타에리트리톨 구조일 수 있는 반면, 8-암 PEG 단위 및 전구체의 경우 R은 헥사글리세롤 구조일 수 있다.
특정 실시양태에서, PEG 전구체는 4a20kPEG-SG 또는 4a20kPEG-SAP이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 하이드로겔을 제조하기 위한 친전자성 기-함유 PEG 전구체와 함께 사용하기 위한 친핵성 말단 기는 아민("NH2"로 표시됨) 말단 기이다. 티올(-SH) 말단 기 또는 다른 친핵성 말단 기도 가능하다.
특정 실시양태에서, 약 20,000 달톤의 평균 분자량 및 상기 개시된 바와 같은 친전자성 말단 기(예컨대, SAZ, SAP, SG 및 SS 말단기)를 갖는 4-암 PEG는 중합체 망구조, 및 본 발명에 따른 하이드로겔을 형성하기 위해 가교결합된다.
예를 들어, 아민 기 함유 가교제와 활성화된 에스테르 기-함유 PEG 단위의 반응과 같은 친핵성 기-함유 가교제와 친전자성 기-함유 PEG 단위의 반응은 아미드 기를 통해 가교제에 의해 가교결합되는 복수의 PEG 단위를 초래한다.
숙신이미딜아젤레이트(SAZ)-, 숙신이미딜아디페이트(SAP)- 또는 숙신이미딜글루아타레이트-(SG)-종결된 PEG 단위(상기 참조)와 같은 NHS-에스테르 말단 기를 갖는 PEG의 경우에, 아민 기-함유 가교제와의 반응은 하기 화학식을 갖는 가수분해성 링커를 통해 가교제에 의해 가교결합되는 다수의 PEG 단위를 초래한다:
Figure pct00004
여기서, m은 0 내지 10의 정수이고, 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. SAZ-말단 기의 경우, m은 6일 것이다. SAP-말단 기의 경우, m은 3일 것이며, SG-말단 기의 경우, m은 2일 것이고, SS-말단 기의 경우, m은 1일 것이다.
특정 실시양태에서, SG 또는 SAP 말단 기는 본 발명에서 활용된다. SG 말단기는 링커에 더 많은 수의 탄소 원자를 제공하여 더욱 소수성이 되어 SG 말단 기보다 에스테르 가수분해가 쉽지 않을 수 있는 SAZ 말단 기와 같은 다른 숙신이미딜 말단 기(SS 기 제외)의 사용과 비교했을 때, 하이드로겔이 생분해될 때까지 더 짧은 시간을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 친전자성 기-함유 다중-암 중합체 전구체, 특히 SG 또는 SAP 말단 기(상기 정의됨)를 갖는 다중-암 PEG 전구체는 친핵성 기-함유 가교제에 의해 가교결합된다. 친핵성 기는 아민, 특히 1차 아민일 수 있다.
특정 실시양태에서, 친핵성 기-함유 가교제는 친핵성 기-함유 다중-암 중합체 전구체이다.
다른 특정 실시양태에서, 사용되는 가교제는 아민 또는 티올 말단기와 같은 친핵성 말단 기를 함유하는 저분자량 성분이다. 특정 실시양태에서, 친핵성 기-함유 가교제는 2개 이상의 1차 지방족 아민 기를 포함하는 분자량이 1,000 Da 미만인 소분자 아민이다. 본 발명에 사용하기 위한 특정 가교제는 예를 들어 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 에틸렌디아민, 1,3-디아미노프로판, 1,3-디아미노프로판, 디에틸렌트리아민, 트리메틸헥사메틸렌디아민, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 뿐만 아니라 유도체, 예컨대 접합체(가교결합에 충분한 친핵성 기가 존재하는 한), 및 이들의 임의의 혼합물이다. 바람직한 특정 실시양태에서, 트리라이신이 가교제로서 사용된다. 본원에 사용된 트리라이신은 트리라이신 아세테이트와 같은 트리라이신 염 또는 표지된 트리라이신과 같은 트리라이신 유도체를 포함하는 임의의 형태의 트리라이신을 지칭하는 것으로 이해한다.
특정 실시양태에서, 친핵성 기-함유 가교제는 표지된 가교제이고, 특히 표지된 트리라이신이다. 가교제는 의사가 삽입체의 존재를 확인하는데, 예를 들어, 제어 검사의 과정에 도움을 주기 위해 가시화제에 의해 표지될 수 있다. 플루오레세인, 로다민, 쿠마린 및 시아닌과 같은 형광단은 가교제를 표지하기 위한 가시화제로서 사용될 수 있다. 표지화는, 예를 들어, 화학적 접합에 의해, 특히 표지와 접합하기 위해 가교제의 친핵성 기를 사용함으로써 달성될 수 있다. 충분한 양의 친핵성 기(적어도 1몰 당량 초과)는 가교결합에 필수적이므로, "접합된" 또는 "접합"은 일반적으로 부분 접합을 포함하며, 이는 친핵성 기의 일부만이 표지와의 접합에 사용된다는 것을 의미한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 가교제는 가시화제와의 부분 접합에 의해 표지된 트리라이신이며, 여기서 특히 트리라이신 아민기의 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 10%, 또는 약 8%가 가시화제와 접합된다.
특정 실시양태에서, 친핵성 기-함유 가교제는 플루오레세인-접합된 트리라이신이다. 플루오레세인-접합된 트리라이신은 트리라이신 아세테이트를 N-하이드록시숙신이미드(NHS)-플루오레세인과 반응시켜 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 다중-암 중합체 단위는 4a20kPEG 단위를 포함하고 가교결합 단위는 플루오레세인-접합된 트리라이신 아미드 단위를 포함한다.
특정 실시양태에서, 중합체 망구조는 4a20kPEG-SG를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:2 내지 약 2:1 범위의 몰비로 반응시킴으로써 수득된다. 다른 특정 실시양태에서, 중합체 망구조는 4a20kPEG-SS 또는 4a20kPEG-SAZ를 약 1:2 내지 약 2:1 범위의 몰비로 플루오레세인-접합된 트리라이신과 반응시킴으로써 수득된다.
특정 실시양태에서, 서로 반응하는 친핵성 및 친전자성 말단 기의 몰비는 약 1:1이고, 즉 SG 또는 SAP 말단기와 같은 하나의 친전자성 기당 하나의 아민 기가 제공된다. 플루오레세인-접합된 트리라이신 및 친전자성 기-함유 중합체 단위로서 4a20kPEG-SG 또는 4a20kPEG-SAP의 경우, 이것은 약 1:1의 두 성분의 몰비를 초래하고, 이는 트리라이신이 3개의 1차 아민 기를 갖고 있고 이것이 친전자성 SG 또는 SAP 에스테르 기와 반응할 수 있으므로, 트리라이신의 부분 접합이 평균 4개의 1차 아민 중 1개를 활용할 것으로 추정된다. 하지만, 과량의 친전자성(예를 들어, NHS 말단 기, 예컨대 SG) 말단 기 전구체 또는 친핵성(예를 들어, 아민) 말단 기 전구체가 사용될 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 중합체 망구조는 4a20kPEG-SG를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:2 내지 약 2:1 범위의 몰비, 특히 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 수득된다.
특정 실시양태에서, 중합체 망구조는 4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:2 내지 약 2:1 범위의 몰비, 특히 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 수득된다.
계면활성제:
본 발명의 한 측면은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체이고, 여기서 삽입체는 계면활성제를 함유한다.
상기에 추가로 개략된 바와 같이, 사이클로스포린은 친수성 하이드로겔 물질과 실질적으로 비혼화성인 소수성 활성제이고, 특정 실시양태에서 특정 입자 크기를 갖는 분산된 입자 형태로 존재한다. 특정 입자 크기는 삽입체 성질 면에서 유리한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 작은 입자는 또한 응집되기 쉽다. 이론에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 계면활성제의 존재는 응집을 방지하고 하이드로겔의 함량 균일성을 향상시키는 것으로 여겨진다.
또한, 실험 결과는 계면활성제의 존재가 삽입체 제조 동안 주조된 하이드로겔의 바람직하지 않은 튜브 접착을 방지하는 데 도움을 주고(실시예 1.2 참조) 삽입체 품질을 개선시킨다는 것을 나타낸다.
따라서, 특정 실시양태에서, 삽입체는 계면활성제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 건조된 상태의 삽입체는 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 또는 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량% 또는 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.05 중량% 또는 약 0.5 중량%의 계면활성제를 함유한다.
실시예 1.2에서 보여지는 바와 같이, 계면활성제 유형은 사이클로스포린 입자 응집을 방지하는 능력의 관점에서 중요할 수 있다. 특정 실시양태에서, 삽입체는 비이온성 계면활성제를 함유한다. 비이온성 계면활성제는 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬을 포함할 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 예시적인 비이온성 계면활성제는 Tween®(및 특히 PEG-20-소르비탄 모노라우레이트인 Tween®20, 또는 PEG-80-소르비탄 모노라우레이트인 Tween®80)으로서 상업적으로 이용가능한 폴리(에틸렌 글리콜) 소르비탄 모노라우레이트, Cremophor(및 특히 PEG-40-피마자유인 Cremophor40)로서 상업적으로 이용가능한 피마자유의 폴리(에틸렌 글리콜) 에스테르, 및 틸록사폴(Tyloxapol)로서 상업적으로 이용가능한 에톡시화된 4-tert-옥틸페놀/포름알데하이드 축합 중합체이다.
추가 성분:
본 발명의 삽입체는 상기 개시된 바와 같은 중합체 망구조를 형성하는 중합체 단위, 활성 소인 및 계면활성제 외에, 기타 추가 성분을 함유할 수 있다. 이러한 추가 성분은 예를 들어 하이드로겔의 제조 동안 사용된 완충액에서 기원하는 염, 예컨대, 인산염, 붕산염, 중탄산염 또는 기타 완충제, 예컨대, 트리에탄올아민이다. 본 발명의 특정 실시양태에서 인산나트륨 완충액(구체적으로, 일염기성 및 이염기성 인산나트륨)이 사용된다.
선택적으로, 보존제가 본 발명의 삽입체에 사용될 수 있다. 그러나, 삽입체가 안전하게 남아 있음을 입증하는 저장 안정성 테스트 데이터 및 임상 결과에 의해 실시예에서도 입증되는 바와 같이, 본 발명의 삽입체는, 예를 들어, 특정 점안제와 달리, 보존제의 존재를 필요로 하지 않는다. 보존제는 눈의 따끔거림 및 자극과 같이 대상체에 불편함의 원인인 것으로도 사료되므로, 본 발명의 한 실시양태에서, 삽입체에는 보존제가 없거나 본질적으로 없다.
제형:
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 삽입체는 사이클로스포린, 하이드로겔 형태로 상기 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 중합체 전구체로부터 제조된 중합체 망구조, 및 계면활성제와 같은 선택적인 추가 성분을 포함하지만, 생산 과정으로부터 삽입체에 남아 있는 염 등(예컨대, 완충액 등으로 사용된 인산염)도 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조된 상태의 본 발명에 따른 삽입체는 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 80 중량%의 사이클로스포린 및 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 중합체 단위, 또는 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 65 중량%의 사이클로스포린 및 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 중합체 단위, 또는 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 사이클로스포린 및 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 중합체 단위를 함유한다.
하나의 추가 특정 실시양태에서, 건조 중량 기준으로 사이클로스포린 대 PEG의 비율은 삽입체의 총 중량을 기준으로 사이클로스포린 약 50 중량% 내지 60 중량% 대 대략 40 중량%의 PEG이고, 잔여량은 인산염 및 기타 부형제이다.
특정 실시양태에서, 건조된 상태의 삽입체의 잔여량(즉, 사이클로스포린, 중합체 하이드로겔, 예컨대 PEG 하이드로겔, 및 선택적인 계면활성제가 이미 고려되었을 때 제형의 나머지)은 상기 개시된 바와 같은 완충 용액으로부터 잔류하는 염일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 염은 인산염, 붕산염 또는 (중)탄산염이다. 한 실시양태에서, 완충액 염은 인산나트륨(일염기성 및/또는 이염기성)이다.
사이클로스포린 및 중합체(들)의 양은 다양할 수 있으며, 다른 양의 사이클로스포린 및 중합체 하이드로겔은 본 발명에 따른 삽입체를 제조하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제형 내의 약물의 양은 중합체(예를 들어, PEG) 단위의 양의 약 2배 미만이지만, 특정 경우에는 더 높을 수 있고, 하지만, 예를 들어, 전구체, 완충액 및 약물을 포함하는 혼합물(하이드로겔이 완전히 겔화되기 전의 상태)은 몰드 또는 튜브로 균일하게 주조될 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하이드로겔은 형성된 후, 건조되기 전, 즉 습윤 상태에서 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱하여 나타낸 약 3% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 습윤 상태의 하이드로겔은 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱하여 나타낸 약 7.5% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약 10% 내지 약 30%(w/v)의 고체 함량(여기서 "고체"는 용액 중 중합체 전구체(들), 염 및 약물의 합산 중량을 의미함)이 본 발명에 따른 삽입체용 하이드로겔의 형성에 활용된다.
특정 실시양태에서, 건조(탈수된/건조된) 상태, 예를 들어, 눈의 소관으로 삽입하기 전의 하이드로겔의 물 함량은 1 중량% 이하의 물과 같이 매우 낮을 수 있다. 즉, 특정 실시양태에서, 건조된 상태의 삽입체는 약 1 중량% 이하의 물을 함유한다. 물 함량은 특정 실시양태에서 또한 그보다 더 낮을 수 있고, 예를 들어, 삽입체의 총 중량을 기준으로 0.25 중량% 이하 또는 0.1 중량% 이하일 수 있다.
삽입체의 치수 및 수화 시, 연신을 통한 치수 변화:
건조된 삽입체는 사이클로스포린을 포함하는 하이드로겔 전구체를 포함한 혼합물이 완전한 겔화 전에 주조되는 몰드 또는 튜브의 사용과 같은 제조 방법에 따라 상이한 기하구조를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 삽입체는 원형 또는 본질적으로 원형 단면을 갖는 원통형 또는 본질적으로 원통형 모양을 갖는다. 삽입체의 모양은 섬유(원통의 길이가 직경을 훨씬 초과할 때) 또는 막대로서 설명될 수도 있다.
본 발명의 특정 실시양태에 따른 하이드로겔 삽입체의 중합체 망구조, 예컨대 PEG 망구조는 실온 이하의 건조 상태에서 반결정질일 수 있고, 습윤 상태에서 비정질일 수 있다. 연신된 형태에서도 건조 삽입체는 실온 이하에서 치수적으로 안정할 수 있으며, 이는 삽입체를 소관에 삽입하는 데 유리할 수 있다.
눈에서 삽입체의 수화 시(삽입체를 37℃에서 pH 7.4의 PBS에 침지하여 시뮬레이션할 수 있음), 본 발명에 따른 삽입체의 치수는 변할 수 있다: 일반적으로 삽입체의 직경은 증가할 수 있는 반면, 그 길이는 감소할 수 있고, 또는 적어도 동일하거나 본질적으로 동일하게 머무를 수 있다. 이러한 치수 변화의 장점은 건조 상태의 삽입체가 소관에 쉽게 삽입하기에 충분하게 얇지만, 일단 소관에 배치되면 삽입체는 더 짧아져, 소관의 짧은 수직 부분 및 상응하는 이용가능한 제한된 공간에 대하여 착용 편안함을 개선할 뿐만 아니라, 직경은 더 커져, 소관 벽에 대해 단단하게 맞고 삽입체를 제위치에서 고정되게 하여 삽입체의 의도하지 않은 이동 및 상실을 방지한다는 것이다. 또한, 더 부드러워질 수 있으므로 단단하게 맞음에도 불구하고 착용하기에 편안하다. 특정 실시양태에서, 치수 변화는 삽입체에 도입된 "모양 기억" 효과에 의해 삽입체의 제조 동안 삽입체를 길이 방향으로 연신시킴으로써 적어도 부분적으로 가능해진다(이하 "제조 방법" 섹션에도 개시되어 있음). 특정 실시양태에서, 연신은 건조 상태 또는 습윤 상태, 즉 하이드로겔 삽입체를 건조한 후 또는 건조 전에 수행될 수 있다. 연신이 수행되지 않고 하이드로겔 삽입체가 단지 건조되고 원하는 길이로 절단된다면, 삽입체의 치수는 실질적으로 변하지 않을 수 있고, 또는 삽입체는 수화 시 직경 및 길이가 모두 증가할 수 있음을 유의한다. 이것이 바람직하지 않은 경우, 하이드로겔 섬유는 건식 또는 습식 연신, 즉 건조 전 또는 후에 연신될 수 있다. 특히, 섬유는 건조 전에 연신될 수 있다.
예형된 건조된 하이드로겔에서, 분자 배향의 정도는 물질을 건식 연신한 다음 고형화하여 분자 배향이 고정되게 함으로써 부여될 수 있다. 이것은 특정 실시양태에서 물질을 인발(선택적으로 물질을 이 물질의 결정화가능 영역의 융점보다 높은 온도까지 가열하면서)한 뒤, 결정화가능 영역이 결정화하도록 함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 특정 실시양태에서, 건조된 하이드로겔의 유리 전이 온도는 적합한 유리 전이 온도를 갖는 PVA와 같은 중합체의 분자 배향을 고정시키는데 사용될 수 있다. 또 다른 대안은 완전한 건조 전에 겔을 연신("습식 연신"이라고도 함)시킨 다음, 장력을 가하면서 물질을 건조하는 것이다. 분자 배향은 유리체와 같은 수화 매질에 도입되는 즉시 비등방성 팽윤에 대한 1가지 메커니즘을 제공한다. 수화 시 특정 실시양태의 삽입체는 방사상 차원으로만 팽윤할 것이며, 반면 길이는 감소하거나 유지되거나 본질적으로 유지될 것이다. "비등방성 팽윤"이라는 용어는 주로 직경이 팽윤하지만 길이 치수는 인지가능하게 팽창되지 않는(또는 심지어 수축하는) 원통에서와 같이 다른 방향과 반대로 한 방향으로 우선적으로 팽윤하는 것을 의미한다.
수화 시 치수 변화의 정도는 특히 연신 인자에 따라 달라질 수 있다. 본원에서 사용되는 연신 인자는 연신 방향으로 측정했을 때 하이드로겔이 연신된 인자, 즉 임의의 궁극적인 추가 치수 변화(예를 들어, 건조 또는 재수화로 인한)를 고려함이 없이 연신 직전과 직후에 직경이 아닌 길이의 변화를 지칭한다. 일 예로서, 연신, 예를 들어 약 1.3의 연신 인자(예를 들어, 습식 연신에 의함)로의 연신은 덜 현저한 효과를 갖거나 또는 수화 동안 길이를 큰 정도로 변화시키지 않을 수 있다. 이에 반해, 예를 들어, 약 1.8의 연신 인자(예를 들어, 습식 연신에 의한)로의 연신은 수화 동안 현저히 짧은 길이를 초래할 수 있다. 예를 들어, 4의 연신 인자(예를 들어, 건식 연신에 의한)로의 연신은 수화 시 훨씬 짧은 길이를 초래할 수 있다(예컨대, 예를 들어, 15 mm에서 8 mm로의 길이의 감소). 관련 기술분야의 기술자는 연신 외에 다른 인자가 팽윤 거동에 영향을 미칠 수도 있음을 인식하고 있을 것이다.
본 발명의 한 측면은 섬유 형태로 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체이며, 여기서 섬유는 연신된 것이다.
특정 실시양태에서, 섬유는 길이 방향으로 약 1.0 내지 약 4.0, 또는 약 1.5 내지 약 3.0, 또는 약 2.7의 연신 인자만큼 연신되었다.
하이드로겔을 연신시키고 수화 시 삽입체의 치수 변화를 유도할 가능성에 영향을 미치는 다른 인자 중에는 중합체 망구조의 조성이 있다. PEG 전구체가 사용되는 경우, 더 낮은 암 수를 갖는 전구체(예컨대, 4-암 PEG 전구체)는 더 높은 암 수를 갖는 전구체(예컨대, 8-암 PEG 전구체)보다 하이드로겔에서 더 높은 유연성을 제공하는 데 기여한다. 하이드로겔이 덜 유연한 성분을 더 많이(예를 들어, 8-암 PEG 단위와 같은 더 큰 수의 암을 함유하는 PEG 전구체의 더 높은 양) 함유하는 경우, 하이드로겔은 더 단단해져 파쇄 없이 연신하기가 쉽지 않을 수 있다. 다른 한편, 더 유연한 성분(예컨대, 4-암 PEG 단위와 같은 더 적은 암 수를 함유하는 PEG 전구체)을 함유하는 하이드로겔은 연신하기가 더 쉽고 더 부드러울 수 있지만, 수화 시 더 많이 팽윤한다. 따라서, 일단 눈에 배치된 후(즉, 일단 하이드로겔이 수화(재수화)된 후) 삽입체의 거동 및 성질은 다양한 구조적 특징을 변동시키고, 뿐만 아니라 먼저 형성된 후 삽입체의 프로세싱을 수정함으로써 조정될 수 있다.
이하 본원의 실시예에 사용된 삽입체의 예시적인 치수는 실시예 섹션의 표 2.1에 제공된다. 건조된 삽입체 치수는 특히 사이클로스포린 대 중합체 단위의 비율, 뿐만 아니라 혼입된 사이클로스포린의 양에 따라 달라지며, 하이드로겔이 겔화되도록 하는 몰드 또는 튜브의 직경 및 모양에 의해 제어될 수도 있다. 또한, 삽입체의 직경은 특히 일단 형성된 하이드로겔 섬유의 연신(습식 또는 건식)에 의해 추가로 결정된다. 건조된 섬유(연신 후)는 삽입체를 형성하기에 바람직한 길이의 분절로 절단된다. 따라서, 삽입체의 직경 및 길이는 필요한 경우 개조될 수 있다. 다른 한편, 누소관의 해부학적 치수는 충족되어야 하는 소관내 삽입체에 특정 치수 요구사항을 제공한다.
특정 실시양태에서, 삽입체는 섬유 형태이다. 섬유는 이의 건조된 상태에서 평균 길이가 약 1.5 mm 내지 약 4.0 mm이고 평균 직경이 0.8 mm 이하일 수 있거나, 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.0 mm 내지 약 2.5 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하일 수 있거나, 또는 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하일 수 있다.
본 발명의 삽입체는 실시예(특히 실시예 2 참조)에서 보여지기도 하는 바와 같이 특정 실시양태에서 저장 시 안정하고, 제품 치수는 장기 저장 시 변하지 않거나 실질적으로 변하지 않는다.
따라서, 특정 실시양태에서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 12개월 저장 후 삽입체는 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태이다.
삽입체 치수는, 예를 들어, 삽입체에 혼입될 사이클로스포린의 용량을 고려하여 적절한 활성제 농도를 선택함으로써 조정될 수 있다. 활성제 농도를 증가시키면 삽입체 치수가 저하될 수 있다. 한편, 활성제 농도는 또한 방출 거동 뿐만 아니라 삽입체 성질 및 품질, 예컨대 건조 후 팽윤 거동 또는 직경에도 영향을 미친다(특히 실시예 1.1 참조). 본 발명자들은 특정 실시양태에서, 삽입체 치수, 활성제 농도 및/또는 용량의 특정 조합이 용이한 제조, 용이한 투여 및 높은 착용 편안함을 허용하는 적절한 팽윤 거동을 가진 고품질의 삽입체를 초래할 뿐만 아니라, 연장된 기간에 걸쳐 효과적인 방출도 제공한다는 것을 놀랍게도 발견했다.
상기한 것을 고려하여, 본 발명의 한 측면은 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 약 0.62 mm 이하인 섬유(또는 원통) 형태인, 하이드로겔 및 약 360 μg의 양의 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체이다. 또한, 본 발명의 한 측면은 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 약 0.62 mm 이하인 섬유(또는 원통) 형태인, 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 사이클로스포린 및 하이드로겔을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체이다.
이러한 삽입체 뿐만 아니라 다른 특정 실시양태의 본 발명의 삽입체는 눈에서 생체내, 즉 누소관에서 또는 시험관내에서(여기서 시험관내 수화는 24시간 후 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 식염수에서 측정됨) 수화 시 길이가 감소하고, 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 식염수에서 시험관내 수화 10분 후 팽창된 상태에서 적어도 1.0 mm의 평균 직경으로, 또는 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 식염수에서 시험관내 수화 24시간 후 평형 상태에서 적어도 1.3 mm의 평균 직경으로 직경이 증가할 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 치수 변화는 하이드로겔 섬유를 약 1 내지 약 4의 연신 인자, 또는 약 1.5 내지 약 3.0, 또는 약 2.7의 인자로 건식 연신시킴으로써 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 연신은 이에 따라 모양 기억을 생성하며, 이는 누소관으로 투여되었을 때 삽입체가 수화 시 길이가 수축하고(스냅-백이라고도 지칭됨) 원래의 성형 치수 및 조성 변수에 의해 결정되는 평형 치수에 접근(대략)할 때까지 직경이 확대될 것이다. 좁은 건식 치수는 소관 내로 제품의 삽입을 용이하게 하지만, 투여 후 확대된 직경 및 단축된 길이는 착용하기에 편안하고 여전히 제위치에 단단하게 고정되는 더 짧고 더 두꺼운 삽입체를 산출하여 의도하지 않은 이동의 위험이 최소화되도록 한다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 또한 하이드로겔 혼합물 섬유를 길이 방향으로 연신시켜 하이드로겔에 분산된 사이클로스포린 입자를 포함하는 하이드로겔 혼합물 섬유에 모양 기억을 부여하는 방법에 관한 것이다.
시험관내 방출:
본 발명의 삽입체로부터 사이클로스포린의 시험관내 방출은 다양한 방법에 의해, 예를 들어, 인간 눈의 눈물액과 비슷한 부피의 PBS를 매일 교체하여 37℃에서 PBS(인산염 완충 식염수, pH 7.4)에서 비-침하(non-sink) 모의 생리학적 조건 하에 결정될 수 있다.
시험관내 방출 테스트는 여러 삽입체(예를 들어, 여러 생산 배취, 여러 조성, 및 여러 투여 강도 등)를, 예를 들어, 품질 제어 또는 기타 질적 평가의 목적으로 서로 비교하기 위해 사용될 수 있다.
생체내 방출 및 지속성:
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 건조된 삽입체가 소관에 삽입되는 경우, 이는 수화되어 상기 개시된 바와 같이 그 치수가 변하고, 그 다음 시간이 지남에 따라 생분해되고 완전히 붕해될 때까지 붕해되고, 임의의 잔류물은 누관 아래로 배출되었다. 삽입체가 에스테르 가수분해 등을 통해 생분해되는 경우에는 이는 점차 팽윤하고 부드러워질 수 있다. 이하 본원의 실시예 섹션에 제시된 임상 연구로부터 본 발명자들에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 특정 실시양태에 따른 삽입체는 수개월, 예를 들어 약 2 내지 약 4개월 또는 그 이상 지속될 수 있어, 수개월에 걸쳐 다시 사이클로스포린의 지속 방출을 가능하게 할 수 있다.
삽입체의 완전한 붕해 후, 임의의 남아있는 미용해 사이클로스포린 입자는 누액 배설 시스템을 통해 배출될 수 있다. 따라서, 지속 방출의 길이는 특히 삽입체가 완전한 붕해에 필요한 시간에 걸쳐 지속되는 충분한 양의 사이클로스포린이 포함되어 있다면 붕해 시간을 조정하는 방식으로 설계할 수 있다. 특정 실시양태에서 2개의 삽입체가 하나의 눈을 치료하기 위해 사용된다면, 예를 들어 아래쪽 및 위쪽 소관 각각에 대해 하나의 삽입체가 사용된다면, 원하는 총 용량을 달성하기 위해 이들은 동일한 시간 또는 실질적으로 동일한 시간에 걸쳐 붕해되도록 설계될 수 있다.
누소관에서, 특정 실시양태의 본 발명의 삽입체는 연장된 기간 내에, 예를 들어, 삽입 후 약 1 내지 약 6개월 이내, 또는 삽입 후 약 2 내지 약 4개월 이내, 또는 삽입 후 약 2 내지 약 3개월 이내, 또는 삽입 후 약 3 내지 약 4개월 이내에 붕해한다. 이는 임상 시험에서 입증되었고, 실시예 섹션, 특히 실시예 4를 참조한다.
한 실시양태에서, 소관에 삽입 후 삽입체는 삽입 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 적어도 4개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 방출한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 사이클로스포린은 삽입 후 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일, 또는 약 1 μg/일 내지 약 5 μg/일, 또는 약 2 μg/일 내지 약 4 μg/일의 평균 속도로 방출된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 사이클로스포린은 인간 대상체에 삽입된 후 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일, 또는 약 1 μg/일 내지 약 5 μg/일, 또는 약 2 μg/일 내지 약 4 μg/일의 평균 속도로 방출된다.
동물에서의 전임상 연구 및 인간에서의 임상 연구는 본원의 실시예 섹션에 제시된 바와 같이 본 발명의 특정 실시양태의 삽입체가 이 삽입체가 완전히 붕해될 때까지 연장된 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 지속적으로 방출할 수 있음을 보여주었다. 그러나, 특정 실시양태에서, 삽입체에 함유된 사이클로스포린의 전체 양은 삽입체의 완전한 생분해 전에 삽입체로부터 방출된다.
본 발명의 한 측면은 하이드로겔 및 하이드로겔 내에 분산된 약 360 μg의 양의 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체이며, 여기서 삽입체는 소관에 삽입된 후, 삽입 후 적어도 약 3개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 방출한다.
특정 실시양태에서, 인간 대상체에 삽입된 후 사이클로스포린의 눈물액 농도는 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL 범위이다.
특정 실시양태에서, 삽입체의 삽입 후 사이클로스포린의 눈물액 농도는 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 또는 약 1 μg/mL 내지 약 5 μg/mL 범위이다.
특정 실시양태에서, 삽입체는 이 삽입체에 함유된 사이클로스포린 입자의 완전한 가용화 전에 소관에서 붕해된다.
특정 실시양태에서 본 발명의 삽입체는 삽입 후 약 1 내지 약 6개월 이내에, 또는 삽입 후 약 2 내지 약 4개월 이내에, 또는 삽입 후 약 2 내지 약 3개월 이내에, 또는 삽입 후 약 3 내지 약 4개월 이내에 누소관에서 붕해하도록 설계될 수 있다.
한 실시양태에서, 하이드로겔의 중합체 망구조가 상기 개시된 바와 같은 SG-, SAP 또는 유사 기와 같은 NHS 에스테르 말단 기로부터 유래된 연결 기에 기초하여 가교결합되는 경우, 수성 환경 내 및 소관에서 하이드로겔의 지속성은 특히 분해성 에스테르 기에 근접한 탄소 사슬의 소수성에 의존적이다. 본원의 실시예에 사용된 삽입체에서, 이 탄소 사슬은 4a20k PEG 전구체의 SG 및 SAP 작용기에서 유래하므로 3개 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다. 이것은 각각 인간의 눈에서 약 2 내지 약 3개월 또는 약 3 내지 약 4개월의 연장된 지속성을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 4a20kPEG-SG-/-SAP외에 다른 전구체와 가교제 트리라이신은 인간 눈에서 생분해하고 실시예에 예시된 삽입체와 유사하거나 상이한 지속성을 갖는 하이드로겔 삽입체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 하이드로겔 삽입체는 분해됨에 따라 시간이 지날수록 부드러워지고, 이는 특히 하이드로겔에서 PEG 단위를 가교결합시키는 링커의 구조에 의존적일 수 있다. 4a20kPEG-SAZ 및 8a20kPEG-NH2로부터 형성된 본 출원의 실시예에 사용된 삽입체는 시간이 지날수록 다소 서서히 부드러워진다.
방출 메커니즘:
이론에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 삽입체로부터 사이클로스포린의 방출 메커니즘은 다음과 같이 설명될 수 있다:
상기에서 개략한 바와 같이, 소수성 활성제인 사이클로스포린은 친수성 하이드로겔 물질과 실질적으로 비혼화성이다. 일단 삽입되어 소관에 배치되는 즉시, 삽입체는 눈물액과 접촉하고, 이는 친수성 하이드로겔을 서서히 흡수시키고 침투한다. 생분해, 즉 하이드로겔 매트릭스의 가수분해성 분해로 인해 하이드로겔은 더욱 부드러워지고 눈물액은 훨씬 더 침투할 수 있지만, 특히 균일하게 분산된 사이클로스포린 입자 형태의 소수성 활성제는 하이드로겔 매트릭스 내에 포획된 대로 남아 있고 수용액에 낮은 용해도로 인한 하이드로겔로의 느린 분배에 의해 방출된다.
또한, 특정 이론에 제한하려는 것은 아니지만, 소관내 삽입체 상부의 누액은 활성제 방출이 마개의 근접 부위의 단면적에만 제한되도록 하는 경향이 있는 유체 컬럼을 제공하는 것으로 여겨진다. 소관의 벽은 유체 컬럼을 통한 치료제의 고갈에 비해 훨씬 더 느린 속도로 약물을 방출하는 것처럼 보이고/보이거나 소관 벽은 이 벽을 통한 방출이 느려지도록 약물에 의해 포화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 소관내 삽입체는 복잡하여 제조하기가 더욱 어려운 이전에 제안되었던 임의의 장벽 또는 저장소 시스템(예를 들어, 단면적으로부터 방출하도록 활성제의 방출을 차단하고 제한하는 삽입체 측벽의 코팅)을 필요로 하지 않고, 특히 포함하지 않는다.
삽입체의 단면적으로부터 눈물액으로의 약물 방출은 액체 환경과 접촉하고 있는 하이드로겔의 외측 영역에서 먼저 일어날 수 있다(즉, 반점에 가까운 하이드로겔의 영역에 위치한 약물 입자가 용해되어 먼저 확산되는 반면, 누관에 더 가까운 삽입체의 다른쪽 말단에 더 가까이 위치한 약물 입자는 마지막에 확산한다). 이로써, 특정 실시양태에서, 반점에 더 가까운 하이드로겔의 영역에는 약물 입자가 없게 된다. 따라서, 이 영역은 "제거 구역(clearance zone)"이라고도 불리며, 이는 약물의 용해도 이하의 농도를 갖는 용해된 약물에만 제한된다.
하이드로겔로부터 약물 용해 및 확산 시 제거 구역이 형성된 특정 실시양태에서, 이 하이드로겔의 영역에는 공극이 발달하고 더 부드러워지고 더 약해진다. 하이드로겔로부터 약물 확산과 동시에, 하이드로겔은 또한 예를 들어 눈의 수성 환경에서 에스테르 가수분해를 통해 서서히 분해될 수도 있다. 이 분해는 하이드로겔의 벌크 전체에 걸쳐 균일하게 일어난다. 분해의 진행된 단계에서는 하이드로겔의 비틀림 및 침식(본원에 사용된 바와 같이 붕해라고도 지칭됨)이 발생하기 시작한다. 이것이 발생할 때, 하이드로겔은 최종적으로 완전히 붕해되고 임의의 남아 있는 소량의 하이드로겔 및/또는 활성제가 누액 배출 시스템에 의해 완전히 제거될 때까지 하이드로겔은 더욱 부드러워지고 더욱 액체가 된다(이에 따라 그의 모양은 비틀어지게 됨).
사이클로스포린은 상대적으로 용해도가 낮은 약물이므로, 삽입체가 완전히 붕해되는 시기에 미용해 사이클로스포린 입자가 남아 있을 수 있고, 즉 삽입체에 함유된 사이클로스포린 입자의 완전한 가용화 전에 소관에서 삽입체가 붕해될 수 있지만, 상기에 개략된 바와 같이, 이러한 경우에 임의의 남아있는 활성 입자는 누액 배출 시스템에 의해 완전히 제거된다.
그러나, 한 실시양태에서, 하이드로겔의 완전한 붕해 전에 사이클로스포린의 전체 양이 방출된다. 하이드로겔은 사이클로스포린 입자를 제 위치에 유지시켜 응집되는 것을 방지할 수 있으므로, 하이드로겔로부터 사이클로스포린의 방출이 비교적 일정한 속도로 유지될 수 있다.
II. 삽입체의 제조
특정 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 하이드로겔 전구체를 함유하고 사이클로스포린 입자가 분산되어 있는 전구체 혼합물을 제조하는 단계,
b) 전구체 혼합물을 성형하고 하이드로겔 전구체를 가교결합시켜 중합체 망구조를 형성하고 중합체 망구조를 포함하는 성형된 하이드로겔 혼합물을 수득하는 단계, 및
c) 하이드로겔 혼합물을 건조하여 삽입체를 제공하는 단계.
한 실시양태에서, 사이클로스포린 입자는 삽입체를 제조하기 위해 미크론화된 형태로 사용될 수 있고, 즉, 이들은 미크론화된 입자의 형태로 이용되고 분산되어 미크론화된 입자가 균질하게 분산된 전구체 혼합물을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로스포린은 삽입체를 제조하기 위해 비-미크론화된 형태로 사용될 수 있다. 활성 소인인 사이클로스포린에 대한 추가 세부사항은 상기에 상세히 개시되어 있으며 모든 측면에서 제조에 사용되는 활성제에 해당한다.
특정 실시양태의 하이드로겔을 형성하기 위한 전구체는 상기 삽입체 자체에 관한 섹션에 상세하게 개시되었다.
특정 실시양태에서, 단계 a)에서 전구체 혼합물은 미크론화된 사이클로스포린 입자의 존재 하에 완충 수용액에서 친전자성 기-함유 다중-암-중합체 전구체를 친핵성 기-함유 가교제와 혼합함으로써 제조된다.
특정 실시양태에서, 단계 a)에서 완충화된 수성 전구체 용액은 다중-암-중합체 전구체를 수성 완충 용액에 용해시켜 제조한 다음, 친핵성 기-함유 가교제 및 미크론화된 사이클로스포린 입자를 포함하는 완충화된 수성 전구체 현탁액과, 예를 들어, 60분 이내에 혼합한다.
가교결합된 PEG 망구조를 제조하기 위해 PEG 전구체가 사용되는 경우에, 특정 실시양태에서 삽입체를 제조하는 방법은 4a20kPEG-SG 또는 4a20kPEG-SAP와 같은 친전자성 기-함유 다중-암 폴리에틸렌 글리콜을 트리라이신과 같은 친핵성 기-함유 가교제와 함께 미크론화된 사이클로스포린 입자의 존재 하에 완충 수성 용액에서 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, PEG 전구체에서 친전자성 기 대 친핵성 기의 몰비는 약 1:1이지만, 친핵성 기(예를 들어, 아민 기)는 또한 과량의 친전자성 기와, 또는 그 반대로, 예를 들어, 약 1:2 내지 2:1 범위의 몰비로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 4a20kPEG-SG 또는 4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 30:1 내지 약 50:1 범위의 중량비로 반응시키는 것을 포함한다.
실시예 1.4에서 보여주는 바와 같이, 진공 탈기에 의한 전구체 혼합물의 처리는 삽입체 품질에 큰 영향을 미치는 것으로 판명되었다. 특히, 사이클로스포린 입자의 응집이 방지될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 단계 a)에서 사이클로스포린 입자를 함유하는 전구체 혼합물은 그 성분의 혼합 후 진공 하에 탈기된다.
특정 실시양태에서, 전구체 혼합물은 상기 단계 a)에 대해 개략된 바와 같이 제조된 즉시, 혼합물은 단계 b)에서 적합한 몰드 또는 튜브로 주조하여 성형한 뒤, 완전 겔화하여 하이드로겔의 원하는 최종 모양을 제공할 수 있고, 즉 단계 b)에서 전구체 혼합물의 성형은 완전한 가교결합 전에 전구체 혼합물을 몰드 또는 튜브에 충전하여 하이드로겔 혼합물의 원하는 최종 모양을 제공하고, 하이드로겔 전구체를 가교결합시키는 것으로 이루어진다.
삽입체가 섬유 모양을 가져야 하는 경우, 반응성 혼합물은 연장된 원통형 모양을 제공하기 위해 폴리우레탄(PU) 튜브와 같은 미세 직경 튜브에 충전될 수 있다. 상이한 기하구조 및 직경의 튜브가 하이드로겔 섬유의 원하는 최종 단면 기하구조, 이의 초기 직경(연신에 의해 여전히 감소될 수 있음), 및 또한 튜브를 균일하게 충전하는 반응성 혼합물의 능력에 따라 사용될 수 있다.
따라서, 튜브의 내부는 원형 기하구조 또는 십자형 기하구조와 같은 비원형 기하구조를 가질 수 있다. 튜브는 예를 들어 약 1 mm 내지 약 3 mm 또는 약 2.0 mm의 내경을 갖는 원형 기하구조를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 하이드로겔이 형성되고 완전 겔화하기 위해 경화하도록 방치한 후, 하이드로겔은 상기 수화 시 삽입체의 치수 변화에 관한 섹션에서 본원에 이미 상세히 개시된 바와 같이 습식 또는 건식 상태에서 길이 방향으로 연신될 수 있다. 특정 실시양태에서, 연신 인자는 약 1 내지 약 4.5의 범위, 또는 또한 상기 개시된 바와 같은 다른 범위 내일 수 있다. 건식 연신이 특정 실시양태에서 수행되는 경우, 하이드로겔은 먼저 건조되고 그 다음 연신된다. 습식 연신이 특정 실시양태에서 수행되는 경우, 하이드로겔은 습식(본질적으로 미건조) 상태에서 연신되고, 그 다음 장력 하에 방치하여 건조한다. 선택적으로, 연신 시, 열을 적용할 수 있다. 또한 선택적으로 섬유는 추가로 꼬임처리될 수 있다.
특정 실시양태에서, 삽입체는 하이드로겔 전구체 및 사이클로스포린을 함유하는 전구체 혼합물을 제조하고, 전구체 혼합물을 튜브에 충전하고, 튜브에서 하이드로겔 전구체를 가교결합시켜 섬유로서 성형된 하이드로겔 혼합물을 제공하고, 하이드로겔 혼합물 섬유를 연신시켜 삽입체를 제공함으로써 수득할 수 있다.
특정 실시양태에서, 삽입체는 이 삽입체가 실온 이하에서 건조 상태로 유지되는 한 연신 후에도 그 치수를 유지한다.
특정 실시양태에서, 삽입체는 별도로 포장되고, 예를 들어, 감마선에 의해 살균된다.
연신의 모양 기억 효과는 삽입체의 성질에 대해 상기에 이미 상세하게 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, 수화 시 수축 정도는 특히 상기에 이미 개시된 바와 같은 연신 인자에 의존적이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 따라서 하이드로겔에 분산된 사이클로스포린 입자를 포함하는 하이드로겔 혼합물 섬유를 길이 방향으로 연신시킴으로써 상기 하이드로겔 혼합물 섬유에 모양 기억을 부여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이들 방법에 사용하기 위한 연신 인자는 상기에 이미 개시된 바와 같이 활용할 수 있다.
III. 치료법
특정 실시양태에서, 본 발명은 추가로 안구 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 개시된 바와 같은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 제1 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자의 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 삽입체는 완전 붕해 시까지 소관에 남아있도록 방치되거나 완전 붕해 전에 제거된다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 삽입체는 연장된 기간 이내, 예를 들어 삽입 후 약 1 내지 약 6개월 이내, 약 2 내지 약 4개월 이내, 또는 약 2 내지 약 3개월 이내, 또는 약 3 내지 약 4개월 이내에 소관에서 붕해하도록 설계될 수 있지만, 일부 경우에는 붕해하는 데 더 오래 걸릴 수도 있다. 정상적인 상황 하에 삽입체는 환자 측에서 어떠한 조치를 취할 필요 없이 붕해하므로, 삽입체는 완전 붕해 시까지 소관에 남아 있을 수 있다. 이것은 환자가 삽입체를 제거하기 위해 의사나 검안사와 상담할 필요가 없기 때문에 유리하다. 한편, 진행 중인 생분해는 삽입체를 부드럽게 하므로, 필요한 경우 약간의 압력을 가하여 삽입체를 반점을 통해 외부로 배출하거나, 또는 알레르기 반응, 착용 불편함 또는 자극감 등과 같은 기타 이상 사례와 같은 예측하지 못한 사례에서 비루관을 통해 제거되도록 삽입체를 소관 아래로 더 이동시켜 조기 제거를 용이하게 한다. 또한, 제1 삽입체의 부드러움은 제1 삽입체의 사전 제거의 필요성 없이 제2 삽입체의 삽입을 가능하게 한다. 제2 삽입체를 삽입함으로써, 제1 삽입체는 소관 내로 더 밀려 들어가 붕해가 완료될 때까지 착용 불편함 없이 그곳에 남아있거나, 누액 배출 시스템 아래로 밀려 내려간다. 제2 삽입체는, 예를 들어, 제1 삽입체의 의도된 치료 기간이 경과하자마자, 또는 환자가 치료 효과가 사라졌다고 느낀다면 삽입될 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 제2 삽입체는 상기 제1 삽입체의 사전 제거 없이 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 후에 삽입될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 제1 삽입체는 완전한 붕해 전에 제거되고, 제거된 제1 삽입체를 대체하기 위해 제2 삽입체가 투여된다.
본 발명의 한 측면은 대상체의 안구 건조 질환을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 대상체의 제1 눈의 제1 소관에 제1 생분해성 삽입체를 삽입하는 단계로서, 여기서 삽입체는:
(1) 생분해성 하이드로겔;
(2) 하이드로겔에 분산된 약 100 μg 내지 약 800 μg의 사이클로스포린을 포함하고;
(3) 여기서, 사이클로스포린은 제1 삽입체를 대상체에 삽입한 날짜로부터 적어도 약 2개월의 기간에 걸쳐 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도로 방출하는 단계; 및
(b) 제1 삽입체를 삽입한 날짜로부터 적어도 약 2개월 후, 대상체의 제1 눈의 제1 소관 내로 제2 삽입체를 삽입하는 단계로서, 여기서 제2 삽입체는 제1 삽입체와 유사하거나 실질적으로 유사한 것인 단계.
특정 실시양태에서, 상기 제1 삽입체는 삽입 후 약 2 내지 약 3개월 내에 소관에서 붕해하도록 설계되고, 상기 제1 삽입체는 투여 후 2개월 내에 제거된다.
특정 실시양태에서, 적어도 2개월의 치료 기간 동안 1회에 투여되는 사이클로스포린의 눈당 용량은 약 300 μg 내지 약 400 μg 사이클로스포린이다. 다른 적절한 용량은 상기에 추가로 개시된다.
특정 실시양태에서, 안구 질환은 눈물막 및 안구 표면의 장애이다.
특정 실시양태에서, 안구 질환은 안구 건조 질환이다. 대안적인 실시양태에서, 본 발명의 삽입체 및 방법은 안검염, 알레르기성 결막염, 특히 아토피성 각결막염 및 봄철 각결막염과 같은 다른 안구 표면 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 안구 질환은 작열감, 가려움증, 충혈, 귀울림, 통증, 이물감, 시각 장애, 누선 염증, 안구 표면의 염증, T 세포 매개 염증, 눈물에 결막 T 세포의 존재 및 눈물에 염증성 사이토카인 상승된 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 상태와 연관된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체는 안구 건조 질환 또는 임의의 연관 상태가 발달할 위험이 있는 대상체, 예를 들어 콘택트렌즈를 착용한 대상체에서 이러한 안구 상태를 예방하는데 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 전에 쉬르머(Schirmer) 점수가 10 mm 미만인 환자에서 쉬르머 눈물 테스트로 측정된 눈물 생성을 개선시키는 데 효과적이고/거나, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 빈도 등급, 눈물막 파열 시간의 결정, 각막 플루오레세인 염색, 결막 리사민 그린 염색, 최고 교정 시력, 안구 표면 질환 지수의 결정 및 안구 건조증의 표준 환자 평가로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 평가에 의해 결정되는 바와 같은 안구 건조증 증상을 저하시키는데 효과적이다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 전 10 mm 미만의 쉬르머 점수를 갖는 환자에서 쉬르머 눈물 테스트에 의해 측정되는 바와 같이 눈물 생성을 개선시키는데 효과적이다.
특정 실시양태에서, 치료 기간 동안 1회에 투여되는 눈당 용량은 1개 또는 2개의 삽입체에 함유되어 있다.
특정 실시양태에서, 삽입체는 아래쪽 소관 또는 위쪽 소관에 삽입되거나, 또는 하나의 삽입체가 아래쪽 및 위쪽 소관에 각각 삽입된다. 삽입체는 소관의 수직 부분에 삽입될 수 있다.
치료 기간 동안 1회에 투여되는 눈당 사이클로스포린은 1개 또는 2개의 삽입체에 함유되어 있을 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 기간 동안 1회에 투여되는 눈당 용량은, 예를 들어, 약 250 μg 또는 약 360 μg 사이클로스포린의 용량을 포함하는 하나의 삽입체에서와 같이 하나의 삽입체에 함유된다.
특정 실시양태에서, 삽입체는 겸자, 핀셋 및 어플리케이터로 이루어진 군으로부터 선택되는 잡는 장치의 도움을 받아 소관 내로 삽입될 수 있다.
2개의 삽입체가 투여되는 실시양태에서, 삽입체는 상기 본원에 개시된 바와 같이 동시에 삽입된다. 동시에 삽입되는 삽입체는 동일하거나 상이할 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 1개월, 적어도 2개월 또는 적어도 3개월이다. 본 발명의 한 실시양태에 따른 "치료 기간"은 일단 삽입된 본 발명의 삽입체의 치료 효과가 해당 기간에 걸쳐 유지되거나 본질적으로 유지되는 것을 의미한다. 환언하면, 본원에서 "치료 기간"이라고 지칭한 연장된 기간 동안 치료 효과를 유지하기 위해 특정 실시양태에서는 1회의 삽입(본 발명의 삽입체의)만이 필요로 된다. 이는 1일 수회의 훨씬 더 빈번한 투여를 필요로 하는 건조 안구 질환을 치료하기 위해 현재 사용되는 점안제에 비해 상당한 장점이며, 따라서 환자의 삶의 질을 실질적으로 개선시킨다.
본 발명의 한 측면은 필요로 하는 환자의 건조 안구 질환을 치료하는 방법이며, 이 방법은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 반점 폐색 및 눈에 사이클로스포린 방출은 상승작용적 효과를 제공한다.
이러한 상승작용적 효과는 사이클로스포린의 동일한 1일 방출을 제공하기 위해 설계된 사이클로스포린을 함유하는 점안제의 투여와 비교했을 때 사이클로스포린의 더 높은 생체이용률에 있고, 이는 예를 들어 시간 경과에 따른 사이클로스포린 눈물액 농도에 기초하여 계산된 것으로서 눈물액으로 방출된 사이클로스포린의 양에 의해 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 사이클로스포린의 전신 농도는 정량할 수 있는 양 미만이다. 사이클로스포린의 전신 농도는 최소로 유지되므로, 약물간 상호작용 또는 전신 독성의 위험도 최소로 유지된다. 따라서, 한 실시양태에서, 환자가 복용한 추가 약제(들)는 유의미한 위험을 제공하지 않는다. 이는 안구 질환을 자주 앓고 추가로 다른 약제를 복용하는 노인 환자에서 특히 유익하다.
본 발명의 한 측면은 상기 개시된 바와 같이 필요로 하는 환자의 안구 질환을 치료하기 위한, 또는 상기 개시된 바와 같이 필요로 하는 환자의 안구 건조 질환/건성 각결막염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 개시된 바와 같은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체의 용도이다.
본 발명의 한 측면은 상기 개시된 바와 같이 필요로 하는 환자의 안구 질환의 치료에 사용하기 위한, 또는 상기 개시된 바와 같이 필요로 하는 환자의 안구 건조 질환/건성 각결막염의 치료에 사용하기 위한 상기 개시된 바와 같은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체이다.
본 발명의 한 측면은 상기 개시된 바와 같은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 투여 전에 쉬르머 점수가 10 mm 미만인 환자에서 쉬르머 눈물 테스트에 의해 측정된 바와 같은 눈물 생성을 증가시키는 방법이다.
특정 실시양태에서, 이러한 방법에서 쉬르머 점수는 삽입체의 삽입 후 6주차에 적어도 2 mm까지 또는 12주차에 적어도 3 mm까지 증가할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 치료는 상기 개시된 바와 같은 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 빈도 등급, 눈물막 파열 시간의 결정, 각막 플루오레세인 염색, 결막 리사민 그린 염색, 최고 교정 시력, 안구 표면 질환 지수 OSDI의 결정, 및 안구 건조증의 표준 환자 평가 SPEED로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 평가에 의해 결정되는 바와 같은 안구 건조증 증상을 저하시키는 방법이다.
특정 실시양태에서, 이러한 방법에서, 총 각막 플루오레세인 염색 값 tCFS는 삽입체의 삽입 후 6주차에 적어도 1.5까지 또는 12주차에 적어도 3까지 감소할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 방법에서, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급은 삽입체의 삽입 후 2주차에 적어도 10까지, 또는 6주차에 적어도 15까지 감소할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 청구범위에 기술된 바와 같은 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 이하의 설명은 예시일 뿐이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 함을 관련 기술분야의 기술자는 이해해야 한다.
실시예 1: 사이클로스포린 삽입체의 제조
본 출원의 사이클로스포린 삽입체는 본질적으로 원통형(섬유로서 성형됨)이며, 사이클로스포린은 PEG-기반 하이드로겔 매트릭스 내에 균질하게 분산 및 포획되어 눈물액에서 그의 낮은 용해도에 기초하여 사이클로스포린의 지속 방출을 제공한다.
I. 실시예 1.1: 약물 농도 평가
약물 농도의 영향을 평가하기 위해, 저용량, 중간 용량 및 고용량의 사이클로스포린을 사용하여 3가지 상이한 제형을 제조했다. 3가지 제형의 조성은 이하 표 1.1.1에 보여준다.
Figure pct00005
저용량, 중간 용량 및 고용량의 삽입체는 연구 제품 삽입체에 대해 개략된 바와 같은 제조 공정에 따라 본질적으로 제조했다(이하 실시예 1.5 참조). 하지만, 틸록사폴을 사용하지 않았고, 사이클로스포린-함유 주사기를 먼저 다중-암 PEG 용액을 함유하는 주사기와 혼합한 후, 트리라이신 아세테이트(TLA)/플루오레세인 용액-함유 주사기와 혼합했고, 진공 탈기는 수행하지 않았다.
일단 주조된 후, 하이드로겔은 경화시켰고, 즉 가교결합시켰고, 그 다음 튜브 가닥을 연신시키고 질소류 하에 인큐베이터에서 건조했다. 건조된 가닥은 유연한 튜브로부터 제거했고, 길이에 맞게 절단했다. 치수 및 물성은 다음과 같다:
Figure pct00006
저용량 및 고용량 제형은 바람직하지 않은 "스트로화(strawing)"가 있는 섬유를 초래했고, 즉 이들 섬유는 건조 직경이 크고 섬유 중간에 중공 구멍을 보여주었다. 결과적으로, 스트로화된 섬유의 밀도는 낮았다.
섬유의 "원형도"를 결정하기 위해, 단면 직경을 두꺼운 쪽과 가는 쪽에서 측정했고, 더 낮은 직경 값을 직경 1로, 더 높은 직경 값을 직경 2로 식별했으며, 종횡비는 다음과 같이 계산했다:
종횡비 = 직경 1 / 직경 2
중간 용량의 제형은 스트로화의 증거를 보이지 않았지만, 종횡비가 매우 낮은 편평한 섬유를 생성했다. 종횡비는 0.7이었고, 이는 원형도의 부족을 나타낸다. 저용량 및 고용량 제형의 스트로화된 섬유는 더 원형이었지만, 저밀도가 원하는 것보다 훨씬 더 큰 섬유를 생성했다. 약물 농도는 또한 이하 표 1.1.3에 요약된 바와 같이 삽입체의 수화 성질에 영향을 미쳤다.
Figure pct00007
볼 수 있는 바와 같이, 수화된 직경은 모두 1.45 mm의 목표보다 유의미하게 높았고, 용량이 증가함에 따라 감소했으며, 수축 인자도 용량이 증가함에 따라 감소했다.
II. 실시예 1.2: 계면활성제의 평가
계면활성제의 존재
삽입체에 존재하는 계면활성제의 영향을 평가하기 위해, 3가지 상이한 제형을 제조했는데, 제형 중 하나는 계면활성제를 함유하지 않았고(대조군, 실행 1), 하나는 0.05% Tween® 20을 함유했고(실행 2), 3번째는 계면활성제를 함유하지 않았지만 에탄올을 사용하여 제조되었다(실행 3). 3가지 제형의 조성은 이하 표 1.2.1에 보여준다.
Figure pct00008
실행 1 내지 3의 삽입체는 연구 제품 삽입체에 대해 개략된 바와 같은 제조 공정에 따라 본질적으로 제조했고(하기 실시예 1.5 참조), 즉 트리라이신 아세테이트(TLA)/플루오레세인 수성 용액에 사이클로스포린 현탁액을 함유하는 하나의 하이드로겔 현탁액 전구체 주사기(실행 1: 틸록사폴을 함유하지 않음; 실행 2: 틸록사폴 대신 Tween® 20을 함유함; 실행 3: 틸록사폴을 함유하지 않지만 물 대신에 에탄올에 용해됨) 및 다중-암 PEG 수성 용액을 함유하는 제2 하이드로겔 용액 전구체 주사기를 제조하고, 이들 2개의 주사기를 혼합하고, 그 다음 물질이 가교 및 고화하기 전에 액체 현탁액을 주사하여 유연한 튜브 조각의 하위세트에 주조했다. 진공 탈기는 수행하지 않았다. 일단 주조되면, 하이드로겔은 경화시켰고, 즉 가교결합시켰고, 튜브 가닥을 그 다음 연신시키고, 질소 흐름 하에 인큐베이터에서 건조시켰다. 건조된 가닥은 유연한 튜브로부터 제거했고, 길이에 맞게 절단했다. 치수 및 물성은 다음과 같다:
Figure pct00009
섬유의 "원형도"를 결정하기 위해, 단면 직경을 두꺼운 쪽 뿐만 아니라 가는 쪽에서 측정하고, 더 작은 직경 값을 직경 1로서 식별하고, 더 큰 직경 값을 직경 2로 식별했으며, 종횡비는 다음과 같이 계산했다:
종횡비 = 직경 1 / 직경 2
볼 수 있는 바와 같이, Tween® 20의 첨가는 원형 섬유를 나타내는 높은 종횡비를 초래했다. 평균 직경은 대조군보다 더 작았고, 밀도는 더 컸으며, 이는 생성물의 삽입 용이성의 면에서 유리하다. 실행 1의 대조군 섬유는 건조 동안 튜브에 달라붙었고 편평한 섬유를 나타내는 낮은 종횡비를 가졌다(도 1ba 참조).
에탄올의 사용을 조사한 실행 3은 주요 문제에 직면했다. 이 용액은 경화 시작 1분 이내에 증발하기 시작하여 섬유에 기포를 생성했다. 섬유는 도 1bb에서 볼 수 있는 인큐베이터에서 꺼냈을 때 모두 파괴 및 변형되었다.
계면활성제 존재 하의 약물 농도
계면활성제 존재 하의 약물 농도의 영향을 평가하기 위해, 0.05% Tween® 20의 존재 하에 저용량, 중간 용량 및 고용량의 사이클로스포린을 사용하여 3가지 상이한 제형을 제조했다. 3가지 제형의 조성은 이하 표 1.2.3에 제시된다.
Figure pct00010
실행 1 내지 3의 3가지 삽입체는 틸로사폴 대신에 Tween® 20이 사용된 것을 제외하고, 본질적으로 연구 제품 삽입체(이하 실시예 1.5 참조)에 대해 개략된 바와 같은 제조 공정에 따라 제조했다. 진공 탈기는 수행하지 않았다. 주조된 즉시, 하이드로겔을 경화시켰고, 즉, 가교결합시켰으며, 튜브의 가닥을 그 다음 연신시켰고 질소 흐름 하에 인큐베이터에서 건조시켰다. 건조된 가닥을 유연한 튜브로부터 제거하고 길이에 맞게 절단했다. 살균은 수행하지 않았다. 치수 및 물성은 다음과 같다:
Figure pct00011
종횡비는 모두 둥근 섬유를 나타내는 0.9 이상이었다. 건조 섬유 직경은 용량이 증가함에 따라 증가했다. 그러나, 건조 섬유 직경은 모두 약간 상승했고, 이는 용량 증가에 따라 감소한 섬유 밀도와 관련이 있을 가능성이 있다.
도 1bc는 이 실행에서 생성된 건조 및 수화된 삽입체를 보여준다. 볼 수 있는 바와 같이, 약물 농도가 높을수록 더 많은 응집이 일어나는 것으로 보인다.
하기 표 1.2.5는 37℃에서 PBS로 수화한 후 10분 및 24시간째 수화된 삽입체 특성을 보여준다. 볼 수 있는 바와 같이, 수화된 직경 및 수축 인자는 용량이 증가함에 따라 감소한다. 이는 약물 함량이 재수화율에 유의미한 악영향을 미친다는 것을 나타낸다.
Figure pct00012
계면활성제 유형
응집을 해결하기 위해, 사이클로스포린의 입자 크기에 대한 다양한 계면활성제의 효과를 결정했다. 계면활성제는 FDA 지침에 따라 최대 계면활성제 농도에서 테스트했다.
0.05% Tween® 20(PEG-20 소르비탄 모노라우레이트), 4% Tween® 80(PEG-80 소르비탄 모노라우레이트), 0.5% Cremophor RH 40(PEG-40 수소화 피마자유) 및 0.3% 틸록사폴(에톡시화된 4-tert-옥틸페놀/포름알데하이드 축합 중합체)을 함유하는 스톡 용액은 유리 바이알에서 알려진 중량의 계면활성제에 PBS를 첨가하여 제조했다. 그런 다음 계면활성제 용액을 볼텍싱하고 초음파 처리했다. 약 9-10%(w/w)의 사이클로스포린을 함유하는 용액은 바이알에서 약 100 mg의 사이클로스포린에 대략 1mL의 계면활성제/완충액 스톡 용액을 첨가하여 제조했다. 대조군은 증류수(DIW) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)로 제조했고, 계면활성제를 함유하지 않았다. 그런 다음 이 용액을 볼텍싱하고 7 내지 9% 범위의 차광 값을 가지고 광학 모델 "Fraunhofer.rf780z"에 기초한 Beckman Coulter LS 13 320을 사용하여 입자 크기를 레이저 회절로 측정했다.
표 1.2.6은 용액 농도 및 입자 크기를 보여준다. 볼 수 있는 바와 같이, 계면활성제의 사용은 입자 크기를 유의미하게 감소시켰고, 이는 응집 감소를 시사한다. 테스트된 계면활성제 중에서 틸록사폴이 입자 크기의 가장 큰 감소를 보였다. 또한, 틸록사폴을 사용하여 측정한 입자 크기는 각각 0.5, 2.1 및 7.5 μm의 D10, D50 및 D90을 나타낸 공급업자에 의해 제공된 것과 가장 가까웠다.
Figure pct00013
I. 실시예 1.3: 진공 탈기 평가
진공 탈기의 효과를 평가하기 위해, 틸록사폴에 대해 0.3%(w/w), 4a20k PEG-SG에 대해 9%(w/v)의 하이드로겔 전구체 혼합물 농도를 사용하여 600 μg 용량의 사이클로스포린 삽입체를 제조했다. 삽입체 제형의 조성은 이하 표 1.3.1에 나타내었다.
Figure pct00014
사이클로스포린, 틸록사폴 및 트리라이신 아세테이트/플루오레세인을 함유하는 하이드로겔 현탁액 전구체 주사기의 성분을 혼합한 후, PEG-함유 하이드로겔 용액 전구체와 추가로 혼합하기 전에, 주사기의 처리에 관한 하기 세부사항을 제외하고는 동일한 제조 공정을 사용하여 3개의 상이한 삽입체 세트를 제조했다.
삽입체의 제1 세트의 경우, 주사기에 함유된 하이드로겔 현탁액은 (i) 주사기를 프라이밍하고(모든 제형에 대해 관례적으로 행함), 현탁액을 3분 동안 볼텍싱하고 수동으로 탈기시킴으로써 처리했다. 수동 탈기는 진공을 만들기 위해 캡으로 닫혀 있는 주사기의 플런저를 뒤로 당겨 진공을 만든 다음 주사기의 캡을 열어 진공을 해제시키고 큰 기포를 붕괴시키는 방식으로 수행했다. 다음 단계 (ii)로서, 하이드로겔 현탁액 전구체를 진공 챔버에 넣고 탈기시킨 후, 하이드로겔 용액 전구체와 혼합했다. 삽입체의 제2 세트에 대한 하이드로겔 현탁액 전구체는 하이드로겔 현탁액 전구체를 단계 (ii) 후 단계 (iii)에서 추가로 초음파 처리한 것을 제외하고는 본질적으로 동일한 방식으로 처리했다. 삽입체의 제3 세트의 하이드로겔 현탁액 전구체는 진공 챔버에서 탈기 단계 (ii)를 생략한 것을 제외하고는 제2 세트와 동일한 방식으로 제조했다. 제조 단계의 요약은 이하 표 1.3.2에 제공된다.
Figure pct00015
단순히 진공 탈기하여 수득한 삽입체의 제1 세트는 응집체가 거의 또는 전혀 없었다. 진공 탈기 및 초음파 처리 모두에 의해 수득된 삽입체의 제2 세트에는 큰 응집체가 많았고 절단 장치에 맞지 않았다. 진공 탈기 없이 초음파 처리로 수득한 삽입체의 제3 세트에는 약간의 응집체가 있었지만 그 외에는 양호해 보였다(도 1c).
II. 실시예 1.4: 약물 입자 크기의 평가
약물 물질의 최적 입자 크기를 평가 및 결정하기 위해 추가 삽입체를 제조했다.
사이클로스포린 큰 입자의 체질 효과
더 큰 입자를 배제하기 위한 체질 효과를 평가하기 위해, 틸록사폴에 대해 0.3%(w/w), 4a20k PEG-SG에 대해 9%(w/v)의 하이드로겔 전구체 혼합물 농도를 사용하여 400 μg 용량의 사이클로스포린 삽입체를 제조했다. 제형의 조성은 이하 표 1.4.1에 나타내었다.
Figure pct00016
사용된 사이클로스포린을 체질하고 이하 표 1.4.1에 나타낸 입자 크기 분획을 사용했다. 이하 표 1.4.2에 요약된 바와 같이 제조 중에 특정 주조 가닥은 파손되어 사용할 수 없었다. 삽입체당 건조 밀도 및 약물 부하량은 도 1da에 제시되어 있다.
Figure pct00017
따라서, 큰 입자 크기는 심각한 부정적인 영향을 미치는 것으로 결론지을 수 있다.
수화, 건조 밀도 및 기계적 파괴에 미치는 사이클로스포린 입자 크기의 효과
상이한 입자 크기의 효과를 평가하기 위해, 5가지 상이한 입자 크기 분포(PSD)를 갖는 미크론화된 사이클로스포린 입자를 사용하여 삽입체를 제조했다. 5가지 제형의 조성은 이하 표 1.4.3에 나타냈다.
Figure pct00018
사용된 사이클로스포린의 d10, d50 및 d90 값은 이하 표 1.4.4에 나타내었다.
Figure pct00019
제조시 다음이 관찰되었다: 더 큰 CSI 입자로 제조된 삽입체는 더 큰 건조 직경을 갖는 경향이 있는 반면(도 1db 참조), 밀도는 CSI 입자 크기에 따라 감소한다(도 1dc 참조). CSI 입자가 작을수록 삽입체 표면이 더 매끄러웠다(카메라가 있는 입체현미경으로 촬영한 현미경 이미지를 보여주는 도 1dd 참조). 표면의 작은 입자 및 작은/중간 입자로 제조된 삽입체는 PEG로 덮인 것처럼 보였다. 유의미한 불규칙성 및 변형이 있는 거친 표면은 중간 및 큰 입자로 제조된 삽입체에서 발견되었다. 중간 입자는 건조 중 가장 높은 파손율을 야기했다. 더 큰 입자는 더 우수한 수화 거동 및 팽윤을 초래했다(도 1de 참조).
결론적으로, 더 큰 입자는 팽윤 및 스냅백을 개선시킨 반면, 또한 더 많은 가닥 파손을 야기했다. 또한, 고용량 제형은 저용량 및 중간 용량 제형보다 파손이 더 많았고, 체질을 통한 매우 큰 미립자(>45 미크론)의 제거는 파손을 유의미하게 개선시켰다.
전체적으로, "작은"과 "중간" 사이의 입자 크기는 작은 입자로부터의 밀도 증가 및 섬유 평활도와 가닥 파손의 저하를 달성하는 중간 입자의 재수화율 간의 균형을 잡는다.
III. 실시예 1.5: 임상 시험 지지용 삽입체의 제조
이하에는 인간 임상 연구(제형 1, 2A, 2B 및 3, 실시예 4 참조) 및 고용량 비글견 연구(제형 4A 및 4B, 예 3.6 참조)에 사용되는 연구 제품 삽입체의 제조 공정이 기술될 것이다. 연구 제품 삽입체는 PEG-SG를 기반으로 하는 중간 지속성 사이클로스포린/하이드로겔-제형(제형 1 및 4A, 대략 2 내지 3개월간 지속하도록 설계됨), PEG-SAP를 기반으로 하는 장기 지속성 사이클로스포린/하이드로겔-제형(제형 2A 및 4B, 대략 3개월 내지 4개월간 지속하도록 설계됨)을 기반으로 하고, 위약 역할을 하는 사이클로스포린이 없는 2개의 하이드로겔 비히클(HV) 제형인, PEG-SAP를 기반으로 하는 하나의 장기-지속성 제형(제형 2B, 대략 3 내지 약 4개월간 지속하도록 설계됨) 및 PEG-SS를 기반으로 하는 단기-지속성 제형(제형 3, 대략 1주간 지속하도록 설계됨)을 기반으로 한다.
사이클로스포린-함유 삽입체는 표적 직경이 0.55 mm ± 0.03 mm이고 표적 길이가 2.72 mm ± 0.08 mm인 반면, HV 삽입체는 표적 직경이 0.41 mm ± 0.05 mm이고 표적 길이가 2.72 mm ± 0.08 mm였다. 제형의 조성은 이하 표 1.5에 제시된다.
Figure pct00020
I. 제조 과정의 간단한 요약
사이클로스포린-포함 삽입체의 중합체 망구조를 형성하기 위해, 2개의 전구체 주사기를 제조했다: 틸록사폴 및 트리라이신 아세테이트(TLA)/플루오레세인 용액에 사이클로스포린 현탁액을 함유하는 제1 하이드로겔 현탁액 전구체 주사기, 및 다중-암 PEG(아민 반응성 NHS 기를 함유하는 펜타에리트리톨 코어 구조를 기반으로 하는 4 암 20K PEG) 용액을 함유하는 제2 하이드로겔 용액 전구체 주사기. 2개의 주사기를 혼합한 뒤, 물질이 가교결합하고 고화하기 전에 액체 현탁액을 주입하여 유연한 튜브 조각의 하위세트로 주조했다. 일단 주조되면, 하이드로겔은 경화, 즉, 가교결합시켰다. 하이드로겔 망구조 내에 포획된 사이클로스포린을 함유하는 튜브 가닥을 그 다음 연신시키고 질소 흐름 하에 인큐베이터에서 건조했다. 건조된 가닥을 유연한 튜브에서 제거하고 길이에 맞게 절단하여 바이알에 보관했다. 그런 다음, 의약품을 질소 환경 하에 적층된 호일 파우치에 열밀봉되는 보호용 폼 캐리어에 포장했다. 의약품은 사이클로스포린 함유 제형의 경우 e-빔 방사선 및 HV 제형의 경우 감마선 조사를 사용하여 살균했다.
HV 위약 삽입체는 사용된 부형제의 양을 표 1의 조성에 따라 조정하고(다중-암 PEG의 변동), 특히 사이클로스포린을 사용하지 않은 것을 제외하고는 동일한 방식으로 제조했다.
II. 하이드로겔 현탁액 전구체 주사기의 제조
다중-암 PEG의 유형 및 사용된 이염기성 인산나트륨의 양을 제외하고 동일한 절차 및 양을 제형 1 및 2A에 사용한다. 제형 4 및 5의 경우에는 사이클로스포린의 양도 상기 표 1.5에 제공된 조성에 따라 조정되었다.
하이드로겔 현탁액 전구체 주사기는 2개의 상이한 추가 전구체 주사기의 혼합물로 이루어졌다.
704.8 mg ± 5.0 mg의 미크론화된 사이클로스포린(d50: 5 내지 8 μm, d100: ≤45 μm)을 주사용수(WFI) 중 0.8 중량% 틸록사폴 용액 2,775.0 mg ± 20.0 mg에 칭량하고 현탁시켜, 틸록사폴 용액에 현탁된 미크론화된 사이클로스포린을 함유하는 하나의 주사기를 제조했다. HV 제형(제형 2B 및 3)의 경우에는 주사기에 0.8 중량% 틸록사폴 용액만이 함유되었다.
다른 주사기는 (i) 97.5 mg ± 2.5 mg 트리라이신 아세테이트 및 243.75 mg ± 2.5 mg(제형 1 및 3) 또는 690 mg ± 5.0 mg(제형 2A 및 2B) 이염기성 인산나트륨을 9,750.0 ± 10.0 mg WFI에 포함하는 용액 8,025.0 mg ± 5.0 mg과 NHS-플루오레세인 25.0 mg ± 0.5 mg을 혼합하고, (ii) 생성되는 혼합물을 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시키고, (iii) 용액을 여과하고, (iv) 주사기당 수득된 용액 1,575.0 mg ± 10.0 mg의 부분을 주사기에 충전하여 제조한, 이염기성 인산나트륨으로 완충된 트리라이신-플루오레세인 접합체 용액을 함유했다. 단계 (ii)에서 반응의 완료는 체류 시간(RT)에 의해 미반응 성분과 생성물 아미드를 구별할 수 있도록 하는 역상(RP) HPLC 방법에 의해 UV 검출을 사용하여 확인했다. 단계 (ii) 후에, NHS-플루오레세인(RT
Figure pct00021
6.6분)과 일치하는 RT에 남아 있는 정량가능한 피크는 없었고, 생성물 아미드의 형성에 의해 생성된 새로운 피크가 더 높은 RT(RT 약 8.2분)에서 발생했다. 초기 연구에서, 결과는 1시간 후 아미드로의 전환을 입증했고, 반응 생성물은 용액에서 최대 7일째에 안정적임을 보여주었다(도 2).
2개의 추가 전구체 주사기를 암-암 루어락(female-to-female luer lock) 연결관으로 연결시키고, 그들의 내용물을 총 25회 동안 각각의 주사기 간에 앞뒤로 이동시켜 함께 혼합하여 하이드로겔 현탁액 전구체 주사기를 형성시켰다. 사이클로스포린이 물에 매우 불용성이고 응집하기 쉽기 때문에 사이클로스포린을 분산시키고 임의의 응집을 저하시키는데 도움을 줄 뿐만 아니라, 낮은 종횡비를 갖는 편평형 삽입체에 원인인 것으로 여겨지는 튜브의 내벽에 대한 하이드로겔 혼합물의 접착을 방지하는데 도움을 주기 위해 사이클로스포린을 현탁시키는데 사용된 용액에 틸록사폴, USP를 첨가한다.
III. 하이드로겔 용액 전구체 주사기의 제조
하이드로겔 용액 전구체 주사기는 4a20K PEG-SG(제형 1에 이용된 N-하이드록시숙신이미딜 글루타레이트 말단 기와 함께 4개의 암을 갖는 20kDa PEG) 또는 4a20K PEG-SAP(제형 2A에 이용된 N-하이드록시숙신이미딜 아디페이트 말단 기와 함께 4개의 암을 갖는 20kDa PEG) 524.0 mg ± 5.0 mg와 함께 7,985.0 mg ± 50.0 mg WFI 중 24.5 mg ± 1.0 mg 일염기성 인산나트륨을 포함하는 용액 1,565.0 mg ± 10.0 mg을 조합하여 제조한 PEG의 완충 용액을 함유했다.
IV. 주조, 연신 및 건조
하이드로겔/사이클로스포린 현탁액을 형성하기 위해, 사이클로스포린, 틸록사폴 및 트리라이신-플루오레세인 접합체를 포함하는 하이드로겔 현탁액 전구체 주사기, 뿐만 아니라 4a20k PEG-SG, 4a20k PEG-SAP, 또는 4a20k PEG-SS를 포함하는 하이드로겔 용액 전구체 주사기를 진공 챔버에 넣어 프로그램된 진공 사이클에 노출시켜 먼저 탈기시키고, 그 다음 암-암 루어락 연결관으로 연결시켰다. 전구체 주사기의 내용물은 총 25회 동안 각 주사기 사이에 앞뒤로 이동시켜 함께 혼합하고, 이와 같이 생성된 하이드로겔/사이클로스포린의 현탁액을 단일 주사기 내로 옮겼다.
하이드로겔/사이클로스포린 현탁액 주사기는 그 다음 내경 2.0 mm 및 외경 2.8 mm의 오토클레이브-살균된 폴리우레탄 튜브에 장착한 바브(barb)에 연결시키고, 적절한 길이로 절단하고, 물질이 가교 및 고화되기 전에 제조된 튜브를 통해 현탁액을 주조했다.
튜브가 가득 채워지면, 튜브를 주사기로부터 제거하고 튜브에 장착된 바브에 캡을 씌웠다. 겔 탭(gel tap) 테스트를 수행하여 겔화 시간을 확인했다. 겔 탭 테스트에 있어서, 소량의 남은 하이드로겔/사이클로스포린 현탁액을 유리 슬라이드에 놓고, 현탁액이 가닥화하기 시작할 때까지 피펫 팁으로 태핑했고, 이는 현탁액이 겔화한 대략 2 내지 8분 후에 중합이 시작되었음을 나타낸다(즉, 완전한 태핑 사이클 동안 피펫 팁에 연결된 상태로 남아 있음).
이후 "주조된 가닥"으로 지칭되는, 하이드로겔/사이클로스포린 현탁액을 함유하는 충전된 튜브는 겔이 경화하도록 하기 위해 3 내지 6시간 동안 경화 챔버(주위 온도 및 습도)에서 수직으로 배치하고 보관했다.
경화 시간이 경과한 즉시, 주조된 가닥은 연신 고정구에 놓고 동적 클램프로 제자리에 고정시켰다. 주조된 가닥은 원래의 튜브 길이의 약 2.7배인 연신 고정구의 고정된 길이까지 연신시켰다. 그런 다음, 연신 고정구를 이동시켜 건조를 위해 53 ± 3 SCFH(시간당 표준 입방 피트)의 질소 유속으로 32.0 ± 2.0℃로 설정된 인큐베이터 내에 수직으로 배치했다. 주조된 가닥은 완전히 건조될 수 있도록 수일 동안 인큐베이터에 남겨두었다.
V. 절단, 포장, 살균 및 검사
건조된 주조된 가닥을 튜브로부터 제거하고 대략 2.7 mm 길이로 절단했다. 삽입체의 100% 공정 중 육안 및 치수 검사는 10x 배율 하에 Vision System을 사용하여 수행했다(허용 기준: 미립자, 원통형, 눈에 보이는 표면 결함이 없음, 사이클로스포린 함유 삽입체의 경우 직경 0.55 mm ± 0.03 mm, HV 삽입체의 경우 직경 0.41 mm ± 0.05 mm, 모든 삽입체에 대한 길이 2.72 mm ± 0.08 mm).
모든 공정 중 사양을 충족하는 삽입체를 폼 캐리어에 단일 삽입체로서 포장하고 사용자가 벗겨서 열 수 있는 알루미늄-LDPE 호일 파우치에 밀봉했다. 삽입체를 고정하기 위해 폼 캐리어에는 하단에 개구부가 있는 V-노치를 만들었고, 여기에 삽입체를 용이한 제거를 위해 삽입체의 일부가 돌출되게 겸자로 위치시켰다. 삽입체가 있는 폼 캐리어는 호일 파우치에 넣었다. 밀봉되지 않은 호일 파우치는 불활성 질소 환경을 제공하는 글러브박스로 옮겨서 폼 및 파우치 물질로부터 잔류 수분을 저하시키고, 여기서 최소 16시간의 기간 동안 96시간을 초과하지 않도록 보관한 다음, 파우치 실러를 사용하여 글러브박스 내에서 밀봉하여 파우치에 완전하고 연속적인 밀봉을 생성했다. 파우치 밀봉을 검사하고 패키지를 살균할 때까지 2 내지 8℃에서 보관했다.
포장된 삽입체는 e-빔 또는 감마선 조사 살균했고 최종 품질 검사 시까지 2 내지 8℃에서 보관했다.
파우치 삽입체를 살균한 후, 의약품에 대한 최종 품질 검사를 수행했다.
실시예 2: 삽입체 사양
수득한 삽입체는 육안 테스트, 현미경 분석, HPLC 분석, 뿐만 아니라 저장 안정성 테스트를 통해 특성화했다.
I. 육안 테스트
삽입체가 청색광으로 비추었을 때 대리 테스트 모델을 통해 육안으로 볼 수 있음을 확인하기 위해 삽입체를 육안으로 검사했다.
II. 현미경 분석
삽입체를 Unitron Z850/NSZ-606 현미경을 사용하여 현미경 검사하여, 생성물 치수를 건조 상태, 뿐만 아니라 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 식염수에서 10분(팽창 상태) 및 24시간(평형 상태) 수화 후 수화된 상태에서 확인했다(표 2.1).
Figure pct00022
III. 추가 제품 사양 테스트
추가 제품 사양은 이하 표 2.2에 따라 테스트하고 기록했다.
Figure pct00023
IV. 저장 안정성 테스트
제형 1 및 2A에 따른 사이클로스포린-함유 삽입체의 안정성은 냉장 조건(2 내지 8℃) 하에 12개월에 걸쳐 평가했다.
저장 안정성 테스트의 결과는 표 2.3.1 및 2.3.2(제형 1) 뿐만 아니라 2.3.3 및 2.3.4(제형 2A)에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00024
Figure pct00025
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Figure pct00028
Figure pct00029
12개월 동안 수득한 안정성 데이터는 소정의 안정성 사양을 계속 충족시킨다. ICH Q1E에 따라 장기간 데이터가 시간 경과에 따라 변화가 거의 또는 전혀 없고 변동성이 거의 또는 전혀 없는 냉장 제품의 경우, 제안된 저장 수명은 최대 2배일 수 있으나, 분석 결과 및 관련 지지 데이터에 의해 제안이 뒷받침되는 12개월을 초과하지 않아야 한다. 실시간 장기간 안정성 데이터는 95% 신뢰 구간(CI)을 갖는 안정성 사양의 상한 및 하한에 대한 경향이었다. 전반적으로 양적 데이터에서 관찰되는 경향은 최소이거나 전혀 없었다. 통계 분석은 제품이 23개월에 가능한 절편을 보여주는 검정의 분해 분석에 기초하여 23개월 저장 수명을 충족할 것임을 입증한다. 모두 다른 안정성 표시 매개변수는 36개월 이후에 가능한 절편을 보여준다. 따라서, 적어도 23개월의 저장 수명이 예상될 수 있다.
실시예 3: 비글견에서 사이클로스포린 삽입체의 평가
사이클로스포린-함유 삽입체의 약동학을 연구하기 위해, 비글견 약동학 연구에서 상이한 제형을 테스트했다.
6가지 상이한 비글견 연구를 수행했으며, 여기서 삽입체로부터 방출된 약물의 양 및/또는 연구 기간에 걸쳐 눈물액 내 사이클로스포린의 농도가 결정되었다. 연구 및 제형의 개요는 표 3에 제공된다.
Figure pct00030
실시예 3.1: 개념 증명 PK 연구
0.7 mg 사이클로스포린의 공칭 용량을 갖는 삽입체를 표 3에 요약된 바와 같이 비글견에 투여했다.
삽입체로부터 방출된 약물의 양은 시간 경과에 따라 평가했고 눈물액 중 사이클로스포린의 농도는 연구 기간에 걸쳐 결정되었다.
사이클로스포린의 중간 눈물액 농도는 연구 기간에 걸쳐 1.1 내지 1.9 μg 범위였다. 이하 표 3.1 참조. 투여된 용량과 비교하여 남아있는 약물의 양을 결정하기 위해 6주째에 삽입체의 하위세트를 제거했다. 6주 동안 방출된 사이클로스포린의 평균 양은 0.37 mg이었다. 이것은 추정되는 1일 전달 용량이 8.8 μg/일인 것으로 계산되어, 비교적 일정하게 남아 있는 눈물액 농도에 의해 지지되는 바와 같이 해당 투약 기간에 걸쳐 1일 방출률이 일관되는 것으로 추정된다.
Figure pct00031
실시예 3.2: 개념 증명 PK 연구
표 3에 요약된 바와 같이 0.44 mg 사이클로스포린의 공칭 용량을 갖는 삽입체를 비글견에게 투여했다.
삽입체로부터 방출된 약물의 양은 시간 경과에 따라 평가했고 눈물액 중 사이클로스포린의 농도는 연구 기간에 걸쳐 결정되었다.
사이클로스포린의 평균 눈물액 농도는 연구 기간에 걸쳐 1.1 내지 2.8μg 범위였다, 이하 표 3.2 참조. 삽입체는 투여된 용량과 비교하여 남아있는 약물의 양을 결정하기 위해 32일째에 제거했다. 32일 동안 방출된 사이클로스포린의 평균 양은 0.2 mg이었다. 이것은 추정되는 1일 전달 용량이 6.3 μg/일인 것으로 계산되어, 해당 투약 기간에 걸쳐 1일 방출률이 일관되는 것으로 추정된다.
Figure pct00032
실시예 3.3: 개념 증명 PK 연구
투여 전 삽입체 중 초기 사이클로스포린 용량은 총 샘플 n=10에 대해 671 ± 13 μg(평균 및 표준 편차)이었다. 28일 및 50일에 각각 4개 및 5개의 삽입체를 제거했고, 사이클로스포린 함량을 분석했다. 왼쪽 눈과 오른쪽 눈은 유사한 결과를 제공했고, 이에 따라 제거된 모든 삽입체에 대한 평균을 계산했고, 결과적으로 표 3.3에 제시된 바와 같이 각각 3.4 및 3.5 μg의 방출량(초기량에서 제거된 삽입체에 남아 있는 양을 뺀 양, 각각 576 ± 18 μg 및 494 ± 32 μg)을 초래했다. 평균 1일 방출률은 초기 용량을 방출된 용량과 비교하여 결정했다. 연구 결과는 28일과 50일 동안 1일 추정 전달 용량이 대략 3.5μg/일임을 입증했다. 연구 기간 동안 삽입체에 대한 약물 방출 범위는 2.7의 저용량부터 4.4μg/일의 고 용량까지였다.
Figure pct00033
실시예 3.4: 안구 건조 모델 연구
0.36 mg 사이클로스포린의 공칭 용량 및 1.5 mm 수화된 직경 및 2.5 mm 수화된 길이를 갖는 삽입체를 표 3에 요약된 바와 같이 비글견에게 투여했다.
오른쪽 눈의 누선을 비글에서 앞서 수술로 제거하여 인공 안구 건조 모델을 만들었다. 왼쪽 눈은 미치료 상태로 두어, 건강한 대조군으로 역할을 했다. 눈물 생성은 쉬르머 눈물 테스트(Schirmer's Tear Test)로 시간이 지남에 따라 추적했고, 오른쪽 눈의 눈물 생성은 거의 0으로 감소하여 안구 건조 모델에 대한 개념 증명을 제공했다(도 3a 참조). 삽입체로부터 방출된 약물의 양은 시간이 지남에 따라 평가했고 눈물액 중 사이클로스포린의 농도는 연구 기간 동안 결정되었다.
사이클로스포린의 평균 눈물액 농도는 건강한 눈에서 0.8 내지 1.4 μg/mL 범위였고 건조 눈에서 1.4 내지 4.8 μg/mL 범위였다, 이하 표 3.4 참조. 비글 안구 건조 모델에서 더 높은 눈물액 사이클로스포린 농도(건강한 눈과 비교 시)는 사이클로스포린이 눈물액 및 가장 가능성 있게는 안구 건조 조건 하에 삽입체로부터 안구 표면으로 성공적으로 수송될 수 있고, 안구 표면 상의 사이클로스포린 농도는 눈물 부피 저하(눈물 생성 저하로 인한 결과로서) 및 이에 따른 더 낮은 약물 희석으로 인해 건강한 눈에서 관찰되는 사이클로스포린 농도에 비해 안구 건조 조건 하에서 더 높을 수 있음을 모두 입증한다.
Figure pct00034
실시예 3.5: 약동학적 연구
제형 1 및 2A의 삽입체(PEG-SG 및 PEG-SAP 하이드로겔, 0.36 mg 사이클로스포린)를 표 3에 요약된 바와 같이 24마리 비글견에게 양측으로 투여했다. 눈물액 샘플을 투여 후 1, 3, 및 6시간, 1일 및 3일, 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주 및 12주에 채취했다. 결과는 표 3.5, 뿐만 아니라 이하 도 3ba 및 3bb에 제시된다. 제형 1(그룹 1) 및 제형 2A(그룹 2) 모두에 대해 12주에 걸쳐 삽입체로부터 비글의 눈물액으로 사이클로스포린이 방출되었다. 결과는 두 제형 사이에서 약 3시간째에 발생하는 2.7μg/mL의 비슷한 최대 눈물액 농도를 입증한다. 약물 방출 프로파일 및 눈물액 농도는 처음 6주 동안 두 제형 사이에서 비슷한 것으로 나타난다(95% 신뢰 구간 내).
비글에서 사이클로스포린 눈물액 농도의 잠재적인 저하는 8주 내지 12주 사이에서 SAP 하이드로겔 제형에 비해 SG 하이드로겔에서 주목된다. 이러한 차이는 SAP 하이드로겔에 비해 SG 하이드로겔의 더 빠른 분해로 인한 것일 수 있다.
Figure pct00035
실시예 3.6: 고용량 연구
2개의 하이드로겔 제형 4A 및 4B(PEG-SG 및 PEG-SAP)에 따라 상승된 용량(0.7 mg 사이클로스포린)을 갖는 삽입체를 표 3에 요약한 바와 같이 GLP 순응 독성학 연구에서 약동학에 대해 평가했다.
눈물액 샘플을 투여 전 및 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 24시간 및 7일, 30일, 60일, 90일 및 104일째에 채취했다. 눈물액의 사이클로스포린 농도는 표 3.6.1, 뿐만 아니라 도 3c에 제시되어 있다. 결과는 이 비글 연구에서 연구 기간 동안 두 제형 사이에 비슷한(95% 신뢰 구간 내) 눈물액 농도를 입증하고 회복 동물(104일째 샘플링하기 2주 전에 테스트 물품은 제거되었음)에서 약물 수준은 정량 하한치(LLOQ = 30 ng/mL) 미만이다.
약동학 프로필은 두 제형 사이에 비슷하고 연구 기간 동안 지속적인 정상 상태 용량 노출을 입증한다. 투약 기간 동안 연구 기간에 걸쳐 용량 노출 1시간 이내에 눈물액 농도가 명백한 정상 상태에 도달하기 때문에 진정한 최대 농도는 분명하지 않다.
Figure pct00036
실시예 4: 무작위화, 다중 센터, 이중-은폐됨, 비히클-대조군, 인간 1/2상 임상 연구
2개의 코호트, 즉 제형 2A 하이드로겔/사이클로스포린 삽입체로 처리된 약 5명의 대상체(10개의 눈)로 이루어진 공개 표지 그룹인 코호트 1 및 2가지 상이한 제형 1 및 2A 하이드로겔/사이클로스포린 삽입체 뿐만 아니라 2가지 상이한 제형 2B 및 3 HV 삽입체로 처리된 대략 140명의 대상체로 이루어진 무작위 이중-은폐 그룹인 코호트 2에 등록된 145명의 대상체(290개 눈)를 포함하는 DED를 앓는 대상체의 치료를 위해 소관내용의 사이클로스포린 삽입체의 안전성, 내성 및 효능을 평가하기 위해 무작위, 다기관, 이중-은폐된, 비히클-대조군, 1/2상 임상 연구를 설계했다.
두 눈은 동일한 치료/제형으로 처리했다. 두 눈을 안구 건조 증상의 면에서 자격이 있다면, 더 높은 총 각막 플루오레세인 염색 점수를 갖는 눈을 연구 눈으로 지정하고 다른 눈은 비-연구 눈으로 지정했다. 두 눈이 동일한 총 각막 플루오레세인 염색 점수를 갖는다면, 연구 눈은 분석 전에 생물통계학자에 의해 결정된다. 한쪽 눈만이 자격이 있다면, 그 눈이 연구 눈일 것이지만, 두 눈이 여전히 동일한 치료/제형을 받을 것이다.
처리는 이하 표 4에 요약된다.
Figure pct00037
I. 연구 일정
두 코호트 그룹은 모두 본질적으로 동일한 연구 일정을 따른다. 대상체는 다음과 같은 경우 적격자였다:
Figure pct00038
자가-보고 이력이 있거나, 또는 안과 전문의가 ≥6개월 동안 양쪽 눈에 안구 건조 질환 진단을 임상적으로 확인한 경우,
Figure pct00039
시각 상사 척도(VAS) 안구 건조 중증도 점수 ≥30으로 정의된 것으로서, 스크리닝 방문 시 연구 눈에서 진행 중인 안구 건조 질환, 및
Figure pct00040
동일한 자격이 있는 눈 또는 양눈에서 총 각막 플루오레세인 염색(tCFS) 점수 ≥6 및 ≤15(NEI 척도, 이하 평가 섹션 참조) 및 쉬르머 점수(비마취) 5분째 >0 mm 및 ≤10 mm 습윤화, 여기서,
Figure pct00041
추가 포함 및 제외 기준이 적용되는 경우.
대상체는 삽입/1일(방문 2) 14일 전에 스크리닝을 겪고 적격성이 방문 2(삽입/1일)에서 확인된다. 코호트 2의 대상체는 방문 2에서 2:2:2:1 비율로 4가지 처리 부문 중 하나에 무작위로 배정된다. 추가 처리 후속 방문(방문 3 내지 8)은 특히 삽입체의 존재를 결정하기 위해 모든 대상체마다 정기적인 간격을 두고 2주부터 16주까지 일정을 잡고, 여기서 삽입체의 존재는 해당 영역을 청색 광으로 조사하고 황색 필터를 사용하여 비침습적 방식으로 평가한다.
두 코호트 모두의 경우, 삽입체가 16주째(방문 8)에 가시화된다면, 대상체는 30일(±10일; 방문 9) 후에 진료소로 돌아가고, 삽입체를 더 이상 볼 수 없고 의사가 생물학적 활성의 증거가 없는 것으로 결정할 때까지 필요에 따라 30일마다 계속해서 진료소로 돌아가야 한다. 삽입체가 16주째(방문 8)에 볼 수 없고 의사가 생물학적 활성의 증거가 없다고 결정한 경우, 대상체는 연구를 종료한다.
연구의 일반적인 개략도는 도 4a에 나타내었다.
각 방문 시에 다양한 평가가 수행된다. 특히, 이하 III. 아래에 개략된 모든 안과적 평가는 방문 1 내지 8 모두, 뿐만 아니라 방문 9(개별 환자에 대해 방문 9가 수행되는 경우)에서 수행하며, 단 TBUT 평가는 예외이다(방문 1, 2, 5, 및 7에서만 수행됨).
임의의 이상 사례의 발생은 마찬가지로 이하 III.에 따라 삽입일/1일부터 각 방문 시에 평가된다(1일째에 삽입 전에 발생하는 임의의 징후, 증상 및 상태는 의학적 이력으로 포착됨).
II. 삽입체 배치
안과 삽입체는 소관의 수직 부분에 배치한다(도 5b 참조). 본원에 개시된 임상 연구에서, 삽입체는 아래쪽 반점에 배치시켰다.
소관에 삽입체를 배치하기 위해, 측방 압력을 가하여 소관 시스템을 신장시키고 반점 부근의 피부를 일시적으로 아래로 당겼다(도 5a). 아래쪽 반점은 반점 팽창기를 사용하여 코 쪽으로 팽창시켜 계통이 신장되도록 하고, 소관은 깊이와 폭에 대해 반점을 통해 더 깊게 팽창시키고, 필요하다면 팽창 과정에 도움을 주기 위해 회전 동작으로 팽창기를 회전시켰다(도 5b).
반점 구멍 주변의 표면은 안과용 스펀지를 사용하여 건조시켰다(도 5c).
하이드로겔/사이클로스포린 또는 HV 삽입체는 1차 동작에서 70%의 삽입을 목표로 하여 코쪽으로 약간의 각도 하에 겸자를 사용하여 삽입했고(도 5d), 삽입체가 과도하게 압착되어 변형되지 않도록 하기 위해 나머지는 겸자를 사용하여 삽입체를 두드리거나 밀어낸다. 삽입체는 반점 구멍 약간 아래에 국재화하는 것으로 확인되었다.
삽입체가 반점 구멍 약간 아래(트럼펫 모양과 유사)에 배치되기 전에 수화되거나, 또는 이상적인 위치지정 전에 수화되는 경우 또는 삽입체의 일부가 돌출되어 삽입될 수 없는 경우에는 삽입체를 폐기하고 새 삽입체를 사용했다.
안과 삽입체의 삽입 용이성 수준은 "용이"(1), "보통"(2) 또는 "어려움"(3)으로 등급을 매겼다.
III. 평가
연구에는 다음 평가를 이용했다:
Schirmer의 눈물 검사
쉬르머 테스트는 생성된 눈물의 양을 결정하고 모세관 작용에 의해 작용하여 눈물 액체가 종이 테스트 스트립의 길이를 따라 이동하게 한다. 테스트 스트립을 따라 이동하는 속도는 눈물 생성 속도에 비례한다. 대상체에게 위를 보라고 요청하고 테스트 스트립의 구부러진 끝이 하안검의 하안검 결막과 눈의 안구 결막 사이에 놓이도록 적용한다. 5분 후, 환자에게 두 눈을 뜨고 위를 보도록 요청하고 테스트 스트립을 제거한다. 쉬르머 테스트 점수는 스트립의 습윤화된 영역의 길이에 의해 결정된다. 두 눈을 동시에 테스트한다. 마취되는 경우에는 기본 눈물 분비만이 측정된다.
≥10 mm 습윤화의 쉬르머 점수는 정상으로 간주되는 반면, <5 mm 점수는 눈물 결핍을 나타낸다.
눈물막 파괴 시간(TBUT) 및 총 각막 플루오레세인 염색(tCFS)
깜박임 후 눈물막이 파괴되는 데 필요한 시간은 TBUT라고 한다. 이는 눈물막 안정성을 측정하는 정량 테스트이다. 눈물막이 파괴되는 정상적인 시간은 15초 초과이다. TBUT를 평가하기 위해 플루오레세인 스트립은 식염수로 습윤화하고 하부 맹낭에 적용한다. 몇 번의 깜박임 후, 눈물막은 청색 필터가 있는 광폭빔의 세극 램프를 사용하여 각막에 첫 마른점이 나타나는지 검사한다.
5-10초 미만의 TBUT 값은 눈물 불안정성을 나타내며 경도 내지 중등도의 안구 건조 질환이 있는 환자에서 관찰된다.
총 각막 플루오레세인 염색(tCFS) 값은 각막의 상태를 평가하기 위해 측정한다. 마른 눈 등에서 발생할 수 있는 각막 표면의 찰과상과 같은 손상은 플루오레세인 염료 염색으로 볼 수 있다.
tCFS를 평가하기 위해, 플루오레세인 스트립은 식염수/세안으로 습윤화하고, 대상체에게 위를 바라보도록 요청하고 습윤화된 스트립을 안구 결막에 스트립이 닿지 않게 하안검 결막에 적용한다. TBUT도 플루오레세인의 적용에 의해 평가되므로, TBUT 직후에 tCFS 측정이 수행된다면, 플루오레세인 염료의 추가 적용이 필요하지 않다. 플루오레세인 염료를 분산시키기 위해 대상체에게 여러 번 깜박이도록 요청하고 2 내지 3분의 대기 시간 후 코발트 블루 조명과 라텐(Wratten) 황색 필터를 사용하여 각각 각막, 중심, 하부, 비강, 관자놀이 및 상부의 5개 영역에 대한 각막 염색을 NEI(National Eye Institute) 0-3 채점 척도(0 = 염색 없음, 1 = 경도 염색, 2 = 중등도 염색, 3 = 심한 염색)를 통해 평가하며, 여기서 CFS 총 점수는 5개 영역의 합계(0 내지 15)이다.
tCFS 점수가 높을수록 각막 표면의 손상이 더 크다.
결막 리사민 그린 염색(LGS)
결막의 상태를 평가하기 위해 LGS 값을 측정한다. 리사민 스트립을 식염수/세안으로 습윤화하고 대상체에게 위를 보게 한 다음 습윤화된 스트립을 안구 결막에 닿지 않게 하안검 결막에 적용한다. 리사민 염료를 분산시키기 위해 대상체에게 여러 번 깜박이도록 요청하고 1 내지 4분의 대기 시간 후 중등도의 조명을 사용하여 결막의 6개 영역, 관자놀이, 상부 관자놀이, 하부 관자놀이 뿐만 아니라 상비강, 하비강, 및 비강 각각에 대한 결막 염색을 NEI 0-3 채점 척도를 사용하여 평가하고, 여기서 LGS 총 점수는 6개 영역의 합계(0 내지 18)이다.
융기된 검열반에 의해 생성된 얼룩은 개선되지 않을 수 있다. 검열반과 연관된 염색은 총 리사민 점수에서 일관되게 제외시킬 수 있다.
LGS 점수가 높을수록 결막 표면의 손상이 더 크다.
최고 교정 시력 BCVA
시력 테스트는 눈과의 접촉 또는 연구 염료 점적을 요구하는 모든 검사에 선행해야 한다. LogMAR 시력은 각각 5개 문자의 줄로 이루어지고, 각 줄이 주어진 테스트 거리에서 최소 해상 각도의 0.1 log 단위(logMAR)를 나타내는, 당뇨망막병증 초기 치료법 연구(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) 또는 수정된 ETDRS 차트를 사용하여 평가해야 한다.
시력 테스트는 대상체 자신의 교정 렌즈(안경만) 또는 핀홀 굴절을 통한 최상의 교정 하에 당뇨 망막병증 초기 치료법 연구(ETDRS) 또는 수정된 ETDRS 차트를 사용하여 수행한다. ETDRS 또는 수정된 ETDRS 차트는 각각 5개 문자로 된 줄로 이루어지며 각 줄은 주어진 테스트 거리에서 최소 해상도 각도의 0.1 log 단위(logMAR)를 나타낸다.
시력(VA)은 logMAR 값으로 채점되며, 문자가 정확하게 판독되는 마지막 줄이 기본 logMAR 판독값으로 취해지고, 여기에 N x 0.02가 첨가되며, 여기서 N은 마지막 줄 판독값에 포함되고 그 아래로 놓친 문자의 총 수이다. 이 총 합계(기본 logMAR + N x 0.02)는 해당 눈의 BCVA를 나타낸다.
BCVA 점수가 낮을수록 시력은 더 좋은 것이다.
안구 건조증 점수/시각 상사 척도 VAS
안구 건조증 점수를 평가하기 위해 대상체에게 현재 양쪽 눈에서 경험하고 있는 눈의 불편함의 정도 및 안구 건조증을 경험하는 빈도를 나타내도록 수평선(0 내지 100%의 값을 나타냄) 위에 수직 표식을 하여 안구 건조증 증상의 중증도 및 빈도를 평가하도록 요청했고, 여기서 0%는 "불편함 없음"에 해당하고 100%는 "최대(가장) 불편함"에 해당한다.
안구 표면 질환 지수 OSDIⓒ
OSDI는 안구 건조 증상을 평가하는 12개 항목 설문지에 기초하여 안구 건조 질환 중 안구 자극의 증상 및 이것이 대상체 삶 중 지난 주에 시력-관련 기능에 미치는 효과를 빠르게 평가하도록 한다(예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 R. M. Schiffman et al., in Arch Ophthalmol. 2000;118(5):615-621).
최종 점수가 높을수록 장애가 더 크다.
안구 건조증 평가의 표준 환자 평가(SPEED)
SPEED 설문지(본원에 참고로 포함되는 Korb and Blackie, Ocular Surgery News Europe Edition. 2012 참조)는 시간 경과에 따라 안구 건조 증상을 모니터링하기 위한 또 다른 평가이며, 0 내지 28의 점수가 건조함, 껄끄러움, 긁힘, 자극, 작열감, 눈물 형성, 쓰라림 및 눈의 피로를 포함한 증상의 빈도 및 중증도를 평가하는 8개 항목으로부터 초래된다.
더 높은 점수는 더 큰 장애를 나타낸다.
IV. 이상 사례
이상 사례(AE)는 약제학적 생성물을 투여받은 환자 또는 임상 조사 대상체에서의 임의의 뜻밖의 의학적 발생이며, 반드시 이러한 치료와 인과 관계가 있는 것은 아니다. 따라서, AE는 의약(조사) 제품과 관련이 있는지 여부에 관계없이 의약(조사) 제품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 결과 포함), 증상 또는 질환일 수 있다.
심각한 이상 사례(SAE)는 임의의 용량에서 다음과 같은 뜻밖의 의학적 발생이다:
Figure pct00042
사망
Figure pct00043
생명 위협(사례 발생 시점에 대상체가 사망할 위험이 있는 사례를 지칭하지만, 더 심각했다면 사망에 이르게 했을 가능성이 있는 사례는 아님)
Figure pct00044
입원 환자 입원 또는 기존 입원 기간 연장을 필요로 함(임시 수술을 위한 입원은 SAE를 구성하지 않음)
Figure pct00045
지속적이거나 유의미한 장애/무능을 초래함.
Figure pct00046
선천적 기형/선천적 결함.
각각의 방문 동안, 대상체는 대상체의 답변에 영향을 미치지 않는 공개 질문을 사용하여 이상 사례에 대해 질문을 받는다.
방문 2(삽입/1일)부터 방문 9(30일 추적조사 방문)까지 대상체가 경험한 모든 AE 및 SAE는 사례의 중증도 또는 연구 치료와의 관계에 상관없이 기록한다.
이전 평가에서 이미 문서화되고 진행 중인 것으로 지정된 임의의 AE는 필요에 따라 후속 방문에서 검토되며, 이것이 해결되었다면 이를 문서화한다.
AE의 강도 또는 빈도의 변화는 별도의 사례로서 기록한다(즉, 새로운 기록이 시작됨).
대상체가 연구를 완료하거나 연구를 중단할 때 진행 중인 모든 SAE는 사례가 해결되었거나 안정화되었거나 기준선 상태로 되돌아갈 때까지 추적한다.
모든 사례는 사례가 SAE 기준을 충족하는지 여부, 사례의 중증도 뿐만 아니라 연구 치료에 대한 사례의 관계를 결정하기 위해 평가한다.
실시예 4.1: 코호트 1 - 공개 표지, 단일 센터 1상 연구
코호트 1은 하이드로겔/사이클로스포린 삽입체의 안전성, 내성, 내구성 및 생물학적 활성을 평가하기 위한 공개 표지 1상 연구이며, 치료 할당은 스폰서, 조사자 및 대상체에게 알려졌고, 상기 I. 연구 일정 하에 개략된 바와 같은 연구 일정이 후속된다. 코호트 1에 등록된 모든 5명의 대상체(10개의 눈)는 적격성이 확인된 후 상기 II. 삽입체 배치에 개략된 바와 같은 절차에 따라 방문 2에서 제형 2A 삽입체를 받았다.
I. 안전성 및 내성
모든 대상체는 탈락 없이 16주 연구 기간을 마쳤다. 심각한 이상 효과는 보고되지 않았다. 삽입체는 잘 견딜 수 있는 것으로 관찰되었고, 따가움, 자극, 흐린 시야 또는 눈물형성의 이상 사례는 보고되거나 관찰되지 않았다. 삽입체 재배치가 필요하지 않았다. 삽입체의 삽입 용이성 수준은 다음과 같이 평가되었다:
Figure pct00047
8개 눈: 용이
Figure pct00048
1개 눈: 보통
Figure pct00049
1개 눈: 어려움
보통 및 어려움 등급은 동일한 대상체의 오른쪽 및 왼쪽 눈에 대한 것이었다. 이는 전체 삽입체 치수와 팽윤 거동이 삽입체의 용이한 투여를 위해 우수하게 조정되었음을 보여준다.
II. 내구성
모든 삽입체는 방문 8에서 마지막으로 가시화되었다.
III. 생물학적 활성/효능
각 방문에서 수행된 안과적 평가에 기초하여 삽입 치료의 효능을 평가했다.
쉬르머 테스트(비마취)에 의해 측정된 눈물 생성은 기준선에서 4.2 mm의 평균값으로부터 12주차에 8.2 mm로 개선되었으며, 여기서 5명 중 1명(20%)의 대상체는 기준선으로부터 12주차에 쉬르머 점수의 ≥10 mm 증가를 나타냈다(도 6a 및 6b 참조).
대상체는 tCFS에 의해 측정된 안구 건조 질환(DED) 징후의 개선을 입증했다. tCFS는 기준선에서 평균값 6.7로부터 12주차에 평균값 2.7로 개선되었으며(도 7a 참조), 이는 12주차에 -4.0의 기준선으로부터의 변화(CFB)를 초래했다(도 7b 참조).
DED의 증상도 이하에 의해 측정된 바와 같이 개선되었다:
(i) 기준선에서 평균값 51로부터 12주차에 평균값 33으로 개선된 시각 상사 척도(VAS) 안구 건조증 중증도 점수(도 8a 및 8b 참조), 및
(ii) 기준선에서 평균값 51로부터 12주차에 평균값 31로 개선된 VAS 안구 건조 빈도 점수(도 9 참조).
삽입체의 작용 개시는 DED의 징후 및 증상 모두에 대해 빠르면 2주차에 볼 수 있었고(VAS 안구 건조증 중증도 및 빈도 점수에 의해 측정 시), 16주 연구 기간 동안 계속되었다.
또한, 안구 표면 질환 지수(OSDI) 및 안구 건조증의 표준 환자 평가(SPEED) 점수 모두 16주 기간에 걸쳐 감소했다(도 10 및 11 참조).
실시예 4.2: 코호트 2 - 무작위화, 다중 센터, 이중-은폐, 비히클-대조된, 2상 연구
코호트 2는 하이드로겔/사이클로스포린 삽입체의 안전성, 내성 및 효능을 평가하기 위한 진행 중인 무작위화 이중-은폐 비히클-대조된 2상 연구이며, 치료 할당은 대상체뿐만 아니라 조사자 및 스태프와 스폰서 직원에게 은폐되었고, 상기 I. 연구 일정 하에 개략된 바와 같은 연구 일정을 따랐다.
무작위화 일정은 연구 수행 또는 프로젝트 팀과 독립적인 유자격 생물통계학자에 의해 컴퓨터로 생성되었으며 이중-은폐된 치료 단계에서 무작위로 대상체에게 투여된 하이드로겔/사이클로스포린, 뿐만 아니라 HV 삽입체는 외관상 비슷했다. 연구 대상체 뿐만 아니라 조사자 및 그 스태프는 최종 데이터베이스가 잠길 때까지 치료의 식별성에 대해 은폐되어 있고, 연구 수행 및 모니터링에 연루된 스폰서 직원은 연구가 완료되고 데이터베이스가 잠길 때까지 은폐된 상태를 유지한다.
방문 2에서, 코호트 2에 등록된 140명의 대상체는 적격성이 확인된 후 방문 2에서 무작위화 일정에 따라 삽입체(제형 1, 2A, 2B 및 3) 중 하나를 받았다. 상기 II. 삽입체 배치 하에 개략된 바와 같은 절차는 삽입체 투여 동안 따랐다.
은폐해제가 필요한 경우, 은폐해제된 데이터에 대한 접근을 연구 수행에 관여하지 않은 2명의 개인(스폰서 의료 모니터 및 스폰서 통계학자)에게 제한함으로써 또는 비상 시 필요한 경우에는 조사자에 의해 직접 연구 평가 및 목적의 온전성이 유지된다.
IV. 안전성 및 내성
따끔거림, 자극, 흐린 시야 또는 눈물형성의 발생을 포함하는 이상 사례는 지속적으로 평가했다.
V. 내구성
삽입체의 내구성은 삽입체의 존재를 모니터링함으로써 평가한다.
VI. 생물학적 활성/효능
삽입체 치료의 효능은 각 방문마다 수행된 안과적 평가에 기초하여 평가된다. 효능 평가변수는 다음과 같이 결정된다:
1차 평가변수
Figure pct00050
쉬르머 테스트(비마취)에서 기준선으로부터의 변화(CFB) 및 12주차의 절대값
2차 평가변수
징후:
Figure pct00051
12주차에 쉬르머 점수가 ≥10 mm 증가한 대상체의 퍼센트
Figure pct00052
각 기준선 후 연구 방문에서 NEI 척도를 사용한 총 각막 플루오레세인 염색(tCFS)의 CFB 및 절대값
Figure pct00053
각 기준선 후 방문에서 NEI 척도를 사용한 각막 플루오레세인 염색 하위-영역의 CFB 및 절대값.
Figure pct00054
각 기준선 후 방문에서 NEI 척도를 사용한 결막 리사민 그린 염색의 CFB 및 절대값.
증상(대상체-보고):
Figure pct00055
각 기준선 후 연구 방문 시, 안구 건조증 점수(VAS)의 CFB 및 절대값
Figure pct00056
각 기준선 후 방문 시, 안구 표면 질환 지수(OSDIⓒ 총 점수, 3개 도메인 각각 및 개별 질문)의 CFB 및 절대값
Figure pct00057
각 기준선 후 방문 시, SPEED 설문지(전체 점수 및 개별 질문)의 CFB.
탐색:
Figure pct00058
12주차에 눈물막 파괴 시간(TBUT)의 CFB
Figure pct00059
기준선 후의 모든 방문 시, 삽입체의 존재
Figure pct00060
조사자가 평가한 삽입 용이성
Figure pct00061
조사자가 평가한 가시화 용이성
이러한 다수의 실시양태를 설명했지만, 본 개시내용의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 본 발명자들의 기본 실시예가 변경될 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 개시내용의 범위는 실시예로서 표현된 특정 실시양태에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되어야 함을 이해할 것이다.
본 출원 전반에 걸쳐 다양한 참고문헌이 인용된다. 이들 참고문헌의 개시내용은 본 개시내용에 참고로 포함된다.
본 발명은 특히 다음의 추가 실시양태에 관한 것이다:
1. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 여기서 사이클로스포린은 입자 형태이고 사이클로스포린 입자는 하이드로겔 내에 분산되어 있는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
2. 실시양태 1에 있어서, 사이클로스포린 입자가 하이드로겔 내에 균일하게 분산되어 있는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 사이클로스포린 입자가 약 50 μm 미만의 d50 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
4. 실시양태 3에 있어서, 사이클로스포린 입자가 3 내지 17 μm 범위의 d50 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
5. 실시양태 4에 있어서, 사이클로스포린 입자가 4 내지 12 μm 범위의 d50 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
6. 실시양태 5에 있어서, 사이클로스포린 입자가 5 내지 8 μm 범위의 d50 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 사이클로스포린 입자가 43 μm 미만의 d90 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 사이클로스포린 입자가 45 μm 미만의 d100 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 사이클로스포린을 약 100 μg 내지 약 800 μg 범위의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
10. 실시양태 9에 있어서, 사이클로스포린을 100 μg 내지 300 μg 범위의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
11. 실시양태 9에 있어서, 사이클로스포린을 300 μg 내지 450 μg 범위의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
12. 실시양태 9에 있어서, 사이클로스포린을 약 500 μg 내지 약 800 μg 범위의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
13. 실시양태 9에 있어서, 사이클로스포린을 약 250 μg의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
14. 실시양태 9에 있어서, 사이클로스포린을 약 360 μg의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
15. 실시양태 9에 있어서, 사이클로스포린을 약 600 μg의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
16. 실시양태 9에 있어서, 사이클로스포린을 약 670 μg의 양으로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 아래쪽 및 위쪽 소관으로 삽입하기 위한 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
18. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 아래쪽 소관으로 삽입하기 위한 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
19. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 위쪽 소관으로 삽입하기 위한 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
20. 실시양태 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 소관의 수직 부분으로 삽입하기 위한 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 삽입 전에 건조된 상태이고 일단 눈에 삽입되는 즉시 수화되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔이 중합체 망구조를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
23. 실시양태 22에 있어서, 하이드로겔이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리(비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트산-코-글리콜산, 이들 중 임의의 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 조합 또는 혼합물의 하나 이상의 단위, 또는 폴리아미노산, 글리코사미노글리칸, 다당류 또는 단백질의 하나 이상의 단위를 포함하는 중합체 망구조를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
24. 실시양태 22 또는 23에 있어서, 하이드로겔이 동일하거나 상이한 가교결합된 중합체 단위를 포함하는 중합체 망구조를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
25. 실시양태 24에 있어서, 가교결합된 중합체 단위가 하나 이상의 가교결합된 폴리에틸렌 글리콜 단위인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
26. 실시양태 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 중합체 망구조가 약 2,000 내지 약 100,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
27. 실시양태 26에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 단위가 약 10,000 내지 약 60,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
28. 실시양태 27에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 단위가 약 20,000 내지 약 40,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
29. 실시양태 28에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 단위가 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
30. 실시양태 22 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 중합체 망구조가 하나 이상의 가교결합된 다중-암 중합체 단위를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
31. 실시양태 30에 있어서, 다중-암 중합체 단위가 하나 이상의 2-암 내지 10-암 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
32. 실시양태 31에 있어서, 다중-암 중합체 단위가 하나 이상의 4-암 내지 8-암 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
33. 실시양태 32에 있어서, 다중-암 중합체 단위가 하나의 4-암 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
34. 실시양태 33에 있어서, 4-암 폴리에틸렌 글리콜 단위의 4개의 암이 펜타에리트리톨의 코어 분자에 연결되어 있는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
35. 실시양태 22 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 중합체 망구조가 하나 이상의 가교결합 단위를 추가로 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
36. 실시양태 22 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 중합체 망구조가 친전자성 기-함유 다중-암-중합체 전구체를 친핵성 기-함유 가교제와 반응시켜 형성되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
37. 실시양태 36에 있어서, 친전자성 기가 활성화된 에스테르 기인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
38. 실시양태 37에 있어서, 친전자성 기가 N-하이드록시숙신이미딜(NHS) 에스테르 기인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
39. 실시양태 38에 있어서, 친전자성 기가 숙신이미딜말로네이트 기, 숙신이미딜숙시네이트(SS) 기, 숙신이미딜말레에이트 기, 숙신이미딜푸마레이트 기, 숙신이미딜글루타레이트(SG) 기, 숙신이미딜아디페이트(SAP) 기, 숙신이미딜피멜레이트 기, 숙신이미딜수베레이트 기 및 숙신이미딜아젤레이트(SAZ) 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
40. 실시양태 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 친핵성 기-함유 다중-암 중합체 전구체인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
41. 실시양태 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 아민인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
42. 실시양태 41에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 2개 이상의 1차 지방족 아민 기를 포함하는, 1,000 Da 미만의 분자량을 갖는 소분자 아민인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
43. 실시양태 42에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 에틸렌디아민, 1,3-디아미노프로판, 1,3-디아미노프로판, 디에틸렌트리아민 및 트리메틸헥사메틸렌디아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 소분자 아민인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
44. 실시양태 43에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 트리라이신인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
45. 실시양태 44에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 트리라이신 아세테이트인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
46. 실시양태 44에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 표지된 트리라이신인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
47. 실시양태 46에 있어서, 트리라이신은 가시화제에 의해 표지되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
48. 실시양태 47에 있어서, 트리라이신이 형광단, 예컨대, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린 및 시아닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 가시화제에 의해 표지되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
49. 실시양태 48에 있어서, 친핵성 기-함유 가교제가 플루오레세인-접합된 트리라이신인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
50. 실시양태 49에 있어서, 플루오레세인-접합된 트리라이신이 트리라이신 아세테이트를 N-하이드록시숙신이미드(NHS)-플루오레세인과 반응시킴으로써 수득되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
51. 실시양태 46 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 트리라이신은 가시화제와의 부분 접합에 의해 표지되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
52. 실시양태 51에 있어서, 트리라이신 아민 기의 약 1% 내지 약 20%가 가시화제와 접합되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
53. 실시양태 52에 있어서, 트리라이신 아민 기의 5% 내지 10%가 가시화제와 접합된, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
54. 실시양태 53에 있어서, 트리라이신 아민 기의 8%가 가시화제와 접합된, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
55. 실시양태 30 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 다중-암 중합체 단위가 4a20kPEG 단위를 포함하고 가교결합 단위가 플루오레세인-접합된 트리라이신 아미드 단위를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
56. 실시양태 22 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 중합체 망구조가 4a20kPEG-SG를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:2 내지 약 2:1 범위의 몰비로 반응시킴으로써 수득되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
57. 실시양태 56에 있어서, 중합체 망구조가 4a20kPEG-SG를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 수득되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
58. 실시양태 22 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 중합체 망구조가 4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:2 내지 약 2:1 범위의 몰비로 반응시킴으로써 수득되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
59. 실시양태 58에 있어서, 중합체 망구조가 4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 수득되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
60. 실시양태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 80 중량%의 사이클로스포린 및 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 중합체 단위를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
61. 실시양태 60에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 30 중량% 내지 65 중량%의 사이클로스포린 및 삽입체의 총 중량을 기준으로 25 중량% 내지 50 중량%의 중합체 단위를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
62. 실시양태 61에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 45 중량% 내지 55 중량%의 사이클로스포린 및 삽입체의 총 중량을 기준으로 37 중량% 내지 47 중량%의 중합체 단위를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
63. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 사이클로스포린을 함유하는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
64. 실시양태 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 45 중량% 내지 55 중량%의 사이클로스포린을 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
65. 실시양태 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 중합체 단위를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
66. 실시양태 65에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 25 중량% 내지 50 중량%의 중합체 단위를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
67. 실시양태 66에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 37 중량% 내지 47 중량%의 중합체 단위를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
68. 실시양태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
69. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 삽입체가 계면활성제를 함유하는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
70. 실시양태 68 또는 69에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
71. 실시양태 70에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 0.2 중량% 내지 2 중량%의 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
72. 실시양태 68 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 비이온성 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
73. 실시양태 72에 있어서, 삽입체가 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬을 포함하는 비이온성 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
74. 실시양태 73에 있어서, 삽입체가 폴리(에틸렌 글리콜) 소르비탄 모노라우레이트, 피마자유의 폴리(에틸렌 글리콜) 에스테르, 및 에톡실화된 4-tert-옥틸페놀/포름알데히드 축합 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
75. 실시양태 74에 있어서, 계면활성제가 폴리(에틸렌 글리콜)-20-소르비탄 모노라우레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)-80-소르비탄 모노라우레이트, 피마자유의 폴리(에틸렌 글리콜)-35 에스테르 및 에톡실화된 4-tert-옥틸페놀/포름알데히드 축합 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
76. 실시양태 75에 있어서, 삽입체가 에톡실화 4-tert-옥틸페놀/포름알데히드 축합 중합체를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
77. 실시양태 1 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 하나 이상의 인산염, 붕산염 또는 탄산염(들)을 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
78. 실시양태 77에 있어서, 삽입체가 하이드로겔의 제조 동안 사용된 인산염 완충액에서 유래하는 인산염을 함유하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
79. 실시양태 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 건조된 상태의 삽입체가 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 이하의 물을 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
80. 실시양태 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 본질적으로 원형 단면을 갖는 본질적으로 원통형인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
81. 실시양태 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 사이클로스포린 함량이 약 300 내지 약 410 μg인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
82. 실시양태 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 사이클로스포린 함량이 약 300 내지 약 410 μg인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
83. 실시양태 1 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 12개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 사이클로스포린 함량이 약 300 내지 약 410 μg인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
84. 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 사이클로스포린 함량이 약 90 내지 약 110 중량%인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.[명세서에 더 많은 범위를 갖고 있음]
85. 실시양태 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 사이클로스포린 함량이 약 90 내지 약 110 중량%인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
86. 실시양태 1 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 12개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 사이클로스포린 함량이 약 90 내지 약 110 중량%인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
87. 실시양태 1 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 불순물의 양이 3.0% 이하인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
88. 실시양태 1 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 불순물의 양이 3.0% 이하인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
89. 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 12개월 저장 후 HPLC에 의해 측정된 불순물의 양이 3.0% 이하인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
90. 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
91. 실시양태 90에 있어서, 삽입체가 건조된 상태에서 평균 길이가 약 1.5 mm 내지 약 4.0 mm이고 평균 직경이 0.8 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
92. 실시양태 91에 있어서, 삽입체가 건조된 상태에서 평균 길이가 2.0 mm 내지 2.5 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
93. 실시양태 92에 있어서, 삽입체가 건조된 상태에서 평균 길이가 2.5 mm 내지 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
94. 실시양태 1 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월 저장 후의 삽입체가 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
95. 실시양태 1 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6개월 저장 후의 삽입체가 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
96. 실시양태 1 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 12개월 저장 후의 삽입체가 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
97. 실시양태 1 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 식염수에서 시험관내 수화 10분 후 팽창된 상태에서 적어도 1.0 mm의 평균 직경을 갖는 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
98. 실시양태 1 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 식염수에서 시험관내 수화 24시간 후 평형 상태에서 적어도 1.3 mm의 평균 직경을 갖는 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
99. 실시양태 1 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 겸자, 핀셋 및 어플리케이터로 이루어진 군으로부터 선택되는 잡는 장치의 도움을 받아 삽입체가 소관으로 삽입되는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
100. 실시양태 1 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 눈에서 생체내 또는 시험관내에서 수화 시 삽입체의 직경이 증가되거나, 또는 직경이 증가하는 동안 삽입체의 길이는 감소하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
101. 실시양태 100에 있어서, 수화가 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 식염수에서 24시간 후 시험관내에서 측정되는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
102. 실시양태 1 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 삽입 후 약 1 내지 약 6개월 이내에 삽입체가 소관에서 붕해되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
103. 실시양태 102에 있어서, 삽입 후 2 내지 4개월 이내에 삽입체가 소관에서 붕해되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
104. 실시양태 103에 있어서, 삽입 후 2 내지 3개월 이내에 삽입체가 소관에서 붕해되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
105. 실시양태 103에 있어서, 삽입 후 3 내지 4개월 이내에 삽입체가 소관에서 붕해되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
106. 실시양태 1 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 소관에 삽입 후 삽입체가 삽입 후 적어도 약 1개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 방출하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
107. 실시양태 106에 있어서, 소관에 삽입 후 삽입체가 삽입 후 적어도 2개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 방출하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
108. 실시양태 107에 있어서, 소관에 삽입 후 삽입체가 삽입 후 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 방출하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
109. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 사이클로스포린이 인간 대상체에게 삽입 후 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도로 방출되는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
110. 실시양태 1 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 사이클로스포린이 삽입 후 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도로 방출되는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
111. 실시양태 109 또는 110에 있어서, 사이클로스포린이 삽입 후 삽입체로부터 1 μg/일 내지 5 μg/일의 평균 속도로 방출되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
112. 실시양태 111에 있어서, 사이클로스포린이 삽입 후 삽입체로부터 2 μg/일 내지 4 μg/일의 평균 속도로 방출되는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
113. 실시양태 1 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 인간 대상체에 삽입 후 사이클로스포린의 눈물액 농도가 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL 범위인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
114. 실시양태 1 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 삽입체의 삽입 후 사이클로스포린의 눈물액 농도가 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL 범위인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
115. 실시양태 113 또는 114에 있어서, 삽입체의 삽입 후 사이클로스포린의 눈물액 농도가 약 1 μg/mL 내지 약 5 μg/mL의 범위인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
116. 실시양태 1 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 삽입체에 함유된 사이클로스포린 입자의 완전한 가용화 전에 삽입체가 소관에서 붕해되는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
117. 실시양태 1 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 삽입체는 하이드로겔 전구체 및 사이클로스포린을 함유하는 전구체 혼합물을 제조하고, 전구체 혼합물을 튜브에 충전하고, 하이드로겔 전구체를 튜브에서 가교결합시켜 섬유로서 성형된 하이드로겔 혼합물을 제공하고, 하이드로겔 혼합물 섬유를 연신시켜 삽입체를 제공함으로써 수득할 수 있는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
118. 실시양태 1 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 섬유가 건조 전 또는 후에 연신된 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
119. 실시양태 118에 있어서, 섬유가 건조 전에 연신된 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
120. 섬유 형태의 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 섬유가 연신된 것인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
121. 실시양태 118 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 섬유가 길이 방향으로 약 1.0 내지 약 4.0의 연신 인자만큼 연신된 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
122. 실시양태 121에 있어서, 섬유가 길이 방향으로 약 1.5 내지 약 3.0의 연신 인자만큼 연신된 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
123. 실시양태 122에 있어서, 섬유가 길이 방향으로 약 2.7의 연신 인자만큼 연신된 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
124. 하이드로겔 및 이 하이드로겔 내에 분산된 약 360 μg 양의 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 여기서 하이드로겔은 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 중합체 망구조를 포함하고, 삽입체는 삽입 전에 건조된 상태인 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
125. 건조된 상태에서 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm의 평균 길이 및 0.62 mm 이하의 평균 직경을 갖는 섬유 형태로, 하이드로겔 및 약 360 μg 양의 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
126. 건조된 상태에서 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm의 평균 길이 및 0.62 mm 이하의 평균 직경을 갖는 섬유 형태로, 하이드로겔 및 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
127. 하이드로겔 및 이 하이드로겔 내에 분산된 약 360 μg 양의 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 소관에 삽입 후 삽입체가 삽입 후 적어도 약 3개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 방출하는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
128. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 여기서
사이클로스포린은 입자 형태이고,
사이클로스포린 입자는 하이드로겔 내에 분산되어 있고 약 50 μm 미만의 d50 값을 갖고,
사이클로스포린은 인간 대상체에게 삽입 후 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도로 방출되는,
지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
129. 하기를 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서,
중합체 망구조를 포함하는 하이드로겔로서, 중합체 망구조가
약 300 μg의 4a20K PEG 단위를 포함하는 하나 이상의 가교결합된 다중-암 중합체 단위 및
플루오레세인-접합된 트리라이신 아미드 단위를 포함하는 가교결합 단위
를 포함하는 것인 하이드로겔, 및
약 360 μg 양의 사이클로스포린
을 포함하고, 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
130. 하기를 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서,
4a20kPEG-SG를 플루오레세인-접합 트리라이신과 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 수득되는 중합체 망구조를 포함하는 하이드로겔, 및
약 360 μg 양의 사이클로스포린
을 포함하고, 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
131. 하기를 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서,
4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합 트리라이신과 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 수득되는 중합체 망구조를 포함하는 하이드로겔, 및
약 360 μg 양의 사이클로스포린
을 포함하고, 건조된 상태에서 평균 길이가 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm이고 평균 직경이 0.62 mm 이하인 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
132. 실시양태 1 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔이 실온 이하의 건조 상태에서 반결정질이고 습윤 상태에서 비정질인 중합체 망구조를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
133. 실시양태 1 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 제조 동안 습식 또는 건식 연신을 겪고, 연신된 형태의 삽입체가 실온 이하에서 건조 상태일 때 치수 안정성인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
134. 실시양태 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 제1 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 대상체의 소관으로 삽입하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
135. 실시양태 134에 있어서, 상기 제1 삽입체가 완전히 붕해될 때까지 소관에 남아 있도록 방치되는 방법.
136. 실시양태 134 또는 135에 있어서, 상기 제1 삽입체가 삽입 후 약 3 내지 약 4개월 이내에 소관에서 붕해하도록 설계되는 방법.
137. 실시양태 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 삽입체의 사전 제거 없이 적어도 2개월 후에 제2 삽입체가 삽입되는 방법.
138. 대상체에서 안구 건조 질환을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체의 제1 눈의 제1 소관으로 제1 생분해성 삽입체를 삽입하는 단계, 여기서 삽입체는 하기를 포함하고:
(1) 하이드로겔;
(2) 하이드로겔에 분산된 약 100 μg 내지 약 800 μg의 사이클로스포린;
(3) 여기서, 사이클로스포린은 대상체에 제1 삽입체를 삽입한 날짜로부터 적어도 약 2개월의 기간에 걸쳐 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도로 방출하는 것인 단계; 및
(b) 제1 삽입체를 삽입한 날짜로부터 적어도 약 2개월 후, 대상체의 제1 눈의 제1 소관으로 제2 삽입체를 삽입하는 단계로서, 여기서 제2 삽입체는 제1 삽입체와 실질적으로 유사한 것인 단계
를 포함하는 방법.
139. 실시양태 138에 있어서, 상기 제1 삽입체가 완전한 붕해 전에 제거되는 방법.
140. 실시양태 139에 있어서, 상기 제1 삽입체는 완전한 붕해 전에 제거되고, 제거된 제1 삽입체를 대체하기 위해 제2 삽입체가 삽입되는 방법.
141. 실시양태 138 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 삽입체가 삽입 후 약 2 내지 약 3개월 이내에 소관에서 붕해하도록 설계된 것인 방법.
142. 실시양태 134 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 삽입체는 완전한 붕해까지 소관에 남아 있도록 방치되는 방법.
143. 실시양태 134 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 제2 삽입체는 상기 제1 삽입체의 사전 제거 없이 적어도 2개월 후에 삽입되는 방법.
144. 실시양태 134 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 삽입체는 완전한 붕해 전에 제거되고 제거된 제1 삽입체를 대체하기 위해 제2 삽입체가 삽입되는 방법.
145. 실시양태 134 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 삽입체는 삽입 후 약 2 내지 약 3개월 이내에 소관에서 붕해되도록 설계되고 상기 제1 삽입체는 삽입 후 2개월 이내에 제거되는 방법.
146. 실시양태 134 내지 145 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2개월의 치료 기간 동안 1회에 투여되는 눈당 용량은 약 300 μg 내지 약 400 μg의 사이클로스포린인 방법.
147. 실시양태 134 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 안구 질환이 눈물막 및 안구 표면의 장애인, 방법.
148. 실시양태 134 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 안구 질환이 안구 건조 질환인, 방법.
149. 실시양태 134 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 안구 질환이 작열감, 가려움증, 충혈, 귀울림, 통증, 이물감, 시각 장애, 누선의 염증, 안구 표면의 염증, T-세포 매개 염증, 눈물에 결막 T 세포의 존재, 및 눈물에 염증성 사이토카인의 수치 상승으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 상태와 연관된 것인, 방법.
150. 실시양태 134 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 치료가 삽입체의 삽입 전 10 mm 미만의 쉬르머 점수를 갖는 대상체에서 쉬르머 눈물 테스트에 의해 측정된 눈물 생성을 개선시키는 데 효과적인 방법.
151. 실시양태 134 내지 150 중 어느 하나에 있어서, 치료가 시각 상사 척도에서 안구 건조증의 증상의 중증도의 등급, 시각 상사 척도에서 안구 건조증의 증상의 빈도 등급, 눈물막 파괴 시간의 결정, 각막 플루오레세인 염색, 결막 리사민 그린 염색, 최고 교정 시력, 안구 표면 질환 지수의 결정 및 안구 건조증의 표준 환자 평가로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 평가에 의해 결정되는 안구 건조증 증상을 감소시키는 데 효과적인 방법.
152. 실시양태 134 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간 동안 1회에 투여된 눈당 용량이 하나의 삽입체에 함유되어 있는 방법.
153. 실시양태 134 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간 동안 1회에 투여되는 눈당 용량이 2개의 삽입체에 함유되어 있는 방법.
154. 실시예 134 내지 153 중 어느 하나에 있어서, 삽입체가 아래쪽 소관으로 삽입되는 방법.
155. 실시양태 134 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간이 적어도 1개월, 적어도 2개월 또는 적어도 3개월인 방법.
156. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 대상체의 소관으로 삽입하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 안구 건조 질환을 치료하는 방법으로서, 반점 폐색 및 눈으로 사이클로스포린 방출이 상승작용적 효과를 제공하는, 방법.
157. 실시양태 156에 있어서, 상승작용적 효과가 사이클로스포린의 동일한 1일 방출을 제공하도록 설계된 사이클로스포린 함유 점안제의 투여와 비교했을 때 사이클로스포린의 더 높은 생체이용률이 있는 것인, 방법.
158. 실시양태 157에 있어서, 더 높은 생체이용률은 시간 경과에 따른 사이클로스포린 눈물액 농도에 기초하여 계산된 눈물액으로 방출된 사이클로스포린의 양에 의해 결정되는 것인 방법.
159. 실시양태 1 내지 133 중 어느 하나에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체의 제조 방법으로서,
a) 하이드로겔 전구체를 함유하고 사이클로스포린 입자가 분산되어 있는 전구체 혼합물을 제조하는 단계,
b) 전구체 혼합물을 성형하고 하이드로겔 전구체를 가교결합시켜 중합체 망구조를 형성시키고 중합체 망구조를 포함하는 성형된 하이드로겔 혼합물을 수득하는 단계, 및
c) 하이드로겔 혼합물을 건조시켜 삽입체를 제공하는 단계
를 포함하는 방법.
160. 실시양태 159에 있어서, 사이클로스포린 입자가 전구체 혼합물 내에 균질하게 분산된 미크론화된 입자인 방법.
161. 실시양태 159 또는 160에 있어서, 단계 a)에서 전구체 혼합물은 미크론화된 사이클로스포린 입자의 존재 하에 완충된 수성 용액에서 친핵성 기-함유 가교제와 친전자성 기-함유 다중-암-중합체 전구체를 혼합함으로써 제조되는 것인 방법.
162. 실시양태 161에 있어서, 단계 a)에서 친전자성 기-함유 다중-암 중합체 전구체는 완충된 수성 전구체 용액에서 제공되고 친핵성 기-함유 가교제는 미크론화된 사이클로스포린 입자를 포함하는 완충된 수성 전구체 현탁액에서 제공되는 것인 방법.
163. 실시양태 161 또는 162에 있어서, 단계 a)에서 완충된 수성 전구체 용액은 다중-암-중합체 전구체를 수성 완충 용액에 용해시켜 제조되고, 그 다음 친핵성 기-함유 가교제 및 미크론화된 사이클로스포린 입자를 포함하는 완충된 수성 전구체 현탁액과 60분 이내에 혼합되는 것인 방법.
164. 실시양태 159 내지 163 중 어느 하나에 있어서, 단계 a)에서 사이클로스포린 입자를 함유하는 전구체 혼합물이 그 성분을 혼합한 후 진공 하에서 탈기되는 방법.
165. 실시양태 159 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 30:1 내지 약 50:1 범위의 중량비로 반응시키는 것을 포함하는 방법.
166. 실시양태 159 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 4a20kPEG-SG를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 30:1 내지 약 50:1 범위의 중량비로 반응시키는 것을 포함하는 방법.
167. 실시양태 159 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 전구체 혼합물의 성형이 하이드로겔 혼합물의 원하는 최종 모양을 제공하기 위해 완전한 가교결합 전에 전구체 혼합물을 몰드 또는 튜브에 충전시키고, 하이드로겔 전구체를 가교결합시키는 것으로 이루어지는 것인 방법.
168. 실시양태 159 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 하이드로겔 혼합물 섬유를 제조하기 위해 전구체 혼합물을 미세 직경 튜브에 충전하는 방법.
169. 실시양태 168에 있어서, 튜브의 내부는 원형 기하구조를 갖는 것인 방법.
170. 실시양태 169에 있어서, 튜브의 내부는 약 2.0 mm의 내경을 갖는 원형 기하구조를 갖는 것인 방법.
171. 실시양태 169에 있어서, 튜브의 내부는 비-원형 기하구조를 갖는 것인 방법.
172. 실시양태 159 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 혼합물 섬유를 연신시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
173. 실시양태 172에 있어서, 연신이 하이드로겔 혼합물의 건조 전 또는 후에 수행되는 방법.
174. 실시양태 172 또는 173에 있어서, 섬유가 약 1 내지 약 4.5의 연신 인자에 의해 연신되는 방법.
175. 실시양태 159 내지 174 중 어느 하나의 방법에 의해 수득할 수 있는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
176. 하이드로겔 혼합물 섬유를 길이 방향으로 연신시켜 하이드로겔에 분산된 사이클로스포린 입자를 포함하는 하이드로겔 혼합물 섬유에 모양 기억을 부여하는 방법.
177. 실시양태 134 내지 158 중 어느 하나에 따른 필요로 하는 대상체의 안구 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 실시양태 1 내지 133 중 어느 하나에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체의 용도.
178. 실시양태 134 내지 158 중 어느 하나에 따른 필요로 하는 대상체의 안구 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 실시양태 1 내지 133 중 어느 하나에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
179. 소관내 삽입체의 삽입 전에 쉬르머 점수가 10 mm 미만인 대상체에서 쉬르머 눈물 테스트에 의해 측정된 눈물 생성을 증가시키는 방법으로서, 실시양태 1 내지 133 중 어느 하나에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
180. 실시양태 179에 있어서, 쉬르머 점수가 삽입 후 6주째에 적어도 2 mm만큼 증가하는 방법.
181. 실시양태 180에 있어서, 쉬르머 점수가 삽입 후 12주째에 적어도 3 mm만큼 증가하는 방법.
182. 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 빈도 등급, 눈물막 파괴 시간의 결정, 각막 플루오레세인 염색, 결막 리사민 그린 염색, 최고 교정 시력, 안구 표면 질환 지수 OSDI의 결정, 및 안구 건조증의 표준 환자 평가 SPEED로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 평가에 의해 결정되는 안구 건조증 증상을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 1 내지 133 중 어느 하나에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
183. 제182항에 있어서, 총 각막 플루오레세인 염색 값 tCFS가 삽입 후 6주째에 적어도 1.5만큼 감소하는 방법.
184. 제183항에 있어서, 총 각막 플루오레세인 염색 값 tCFS가 삽입 후 12주째에 적어도 3만큼 감소하는 방법.
185. 제182항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급이 삽입 후 2주째에 적어도 10만큼 감소하는 방법.
186. 제185항에 있어서, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급이 삽입 후 6주째에 적어도 15만큼 감소하는 방법.

Claims (50)

  1. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 상기 사이클로스포린은 입자 형태이고 상기 사이클로스포린 입자는 하이드로겔 내에 분산되어 있는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 사이클로스포린 입자가 약 50 μm 미만의 d50 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 사이클로스포린 입자가 3 내지 17 μm 범위, 바람직하게는 4 내지 12 μm 범위, 보다 바람직하게는 5 내지 8 μm 범위의 d50 값을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔이 중합체 망구조를 포함하고, 바람직하게는 상기 중합체 망구조가 동일하거나 상이한 가교결합된 중합체 단위를 포함하고, 상기 가교결합된 중합체 단위가 보다 바람직하게는 하나 이상의 가교결합된 폴리에틸렌 글리콜 단위인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 중합체 망구조가 약 2,000 내지 약 100,000 달톤, 바람직하게는 약 10,000 내지 약 60,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 20,000 내지 약 40,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 중합체 망구조가 하나 이상의 가교결합된 다중-암(multi-arm) 중합체 단위를 포함하고, 바람직하게는 상기 다중-암 중합체 단위가 하나 이상의 2-암 내지 10-암 폴리에틸렌 글리콜 단위, 보다 바람직하게는 하나 이상의 4-암 내지 8-암 폴리에틸렌 글리콜 단위 및 가장 바람직하게는 하나의 4-암 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  7. 제6항에 있어서, 4-암 폴리에틸렌 글리콜 단위의 4개의 암이 펜타에리트리톨의 코어 분자에 연결되어 있는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 중합체 망구조는 친전자성 기-함유 다중-암-중합체 전구체를 친핵성 기-함유 가교제와 반응시킴으로써 형성되는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 친전자성 기는 활성화된 에스테르기이고, 보다 바람직하게는 N-하이드록시숙신이미딜(NHS) 에스테르 기이고, 보다 바람직하게는 숙신이미딜말로네이트 기, 숙신이미딜숙시네이트(SS) 기, 숙신이미딜말레에이트 기, 숙신이미딜푸마레이트 기, 숙신이미딜글루타레이트(SG) 기, 숙신이미딜아디페이트(SAP) 기, 숙신이미딜피멜레이트 기, 숙신이미딜수베레이트 기 및 숙신이미딜아젤레이트(SAZ) 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 친핵성 기-함유 가교제가 아민, 바람직하게는 2개 이상의 1차 지방족 아민 기를 포함하는 분자량이 1,000 Da 미만인 소분자 아민, 보다 바람직하게는 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 에틸렌디아민, 1,3-디아미노프로판, 1,3-디아미노프로판, 디에틸렌트리아민 및 트리메틸헥사메틸렌디아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 소분자 아민, 훨씬 더 바람직하게는 트리라이신, 및 가장 바람직하게는 트리라이신 아세테이트인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 친핵성 기-함유 가교제가 표지된 트리라이신, 바람직하게는 가시화제에 의해 표지되고, 보다 바람직하게는 플루오레세인, 로다민, 쿠마린 및 시아닌과 같은 형광단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 가시화제에 의해 표지되고, 특히 보다 바람직하게는 플루오레세인-접합된 트리라이신이고, 가장 바람직하게는 트리라이신 아세테이트를 N-하이드록시숙신이미드(NHS)-플루오레세인과 반응시킴으로써 수득되는 플루오레세인-접합된 트리라이신인, 지속 방출 생분해성 소관내 접합체.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중-암 중합체 단위가 4a20kPEG 단위를 포함하고 상기 가교결합 단위가 플루오레세인-접합된 트리라이신 아미드 단위를 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 망구조는 4a20kPEG-SG 또는 4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:2 내지 약 2:1 범위의 몰비, 바람직하게는 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 수득되는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체는 건조된 상태에서 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 80 중량%의 사이클로스포린 및 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 중합체 단위, 바람직하게는 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 30 중량% 내지 65 중량%의 사이클로스포린 및 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 25 중량% 내지 50 중량%의 중합체 단위, 보다 바람직하게는 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 45 중량% 내지 55 중량%의 사이클로스포린 및 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 37 중량% 내지 47 중량%의 중합체 단위를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  15. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 상기 삽입체는 건조된 상태에서 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 사이클로스포린을 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체가 건조된 상태에서 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 45 중량% 내지 55 중량%의 사이클로스포린을 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체가 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  18. 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 상기 삽입체가 계면활성제를 함유하는 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 삽입체가 건조된 상태에서 상기 삽입체의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 0.2 중량% 내지 2 중량%의 계면활성제를 함유하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체가 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬을 포함하는 비이온성 계면활성제를 함유하고, 상기 계면활성제는 보다 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜) 소르비탄 모노라우레이트, 피마자유의 폴리(에틸렌 글리콜) 에스테르, 및 에톡실화 4-tert-옥틸페놀/포름알데히드 축합 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 보다 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜)-20-소르비탄 모노라우레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)-80-소르비탄 모노라우레이트, 피마자유의 폴리(에틸렌 글리콜)-35 에스테르 및 에톡실화된 4-tert-옥틸페놀/포름알데히드 축합 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 에톡실화된 4-tert-옥틸페놀/포름알데히드 축합 중합체인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월 및 보다 바람직하게는 적어도 12개월 저장 후에 HPLC에 의해 측정된 상기 사이클로스포린 함량이 약 300 내지 약 410 μg 또는 약 90 내지 약 110 중량%인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월 및 보다 바람직하게는 적어도 12개월 저장 후에 HPLC에 의해 측정된 불순물의 양이 3.0% 이하인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체가 섬유 형태이고, 상기 섬유가 이의 건조된 상태에서 바람직하게는 약 1.5 mm 내지 약 4.0 mm의 평균 길이 및 0.8 mm 이하의 평균 직경을 갖고, 보다 바람직하게는 건조된 상태에서 2.0 mm 내지 2.5 mm의 평균 길이 및 0.62 mm 이하의 평균 직경을 가지며, 특히 보다 바람직하게는 건조된 상태에서 2.5 mm 내지 2.9 mm의 평균 길이 및 0.62 mm 이하의 평균 직경을 갖는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월, 보다 바람직하게는 적어도 12개월 저장 후의 상기 삽입체는 이의 건조된 상태에서 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm의 평균 길이 및 0.62 mm 이하의 평균 직경을 갖는 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체가 37℃, pH 7.4의 시험관내 인산염 완충 식염수에서 수화 10분 후 팽창된 상태에서 적어도 1.0 mm의 평균 직경 또는 수화 24시간 후 평형 상태에서 적어도 1.3 mm의 평균 직경을 갖는 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체가 삽입 후 약 1 내지 약 6개월 이내, 바람직하게는 2 내지 4개월 이내, 보다 바람직하게는 2 내지 3개월 이내 또는 3 내지 4개월 이내에 소관에서 붕해하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소관에 삽입 후 상기 삽입체는 삽입 후 적어도 약 1개월, 바람직하게는 적어도 2개월, 보다 바람직하게는 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 사이클로스포린을 방출하는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린은 삽입 후 상기 삽입체로부터 인간 대상체로 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도, 바람직하게는 1 μg/일 내지 5 μg/일의 평균 속도, 보다 바람직하게는 2 μg/일 내지 4 μg/일의 평균 속도로 방출되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에 삽입 후 사이클로스포린의 상기 눈물액 농도가 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 바람직하게는 약 1 μg/mL 내지 약 5 μg/mL 범위인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삽입체는 상기 삽입체에 함유된 사이클로스포린 입자의 완전한 가용화 전에 상기 소관에서 붕해되는, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유는 건조 전 또는 후에 연신되고, 바람직하게는 건조 전에 연신된 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  32. 섬유 형태인, 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체로서, 상기 섬유는 연신된 것인. 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 섬유가 길이 방향으로 약 1.0 내지 약 4.0, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.0, 보다 바람직하게는 약 2.7의 연신 인자만큼 연신된 것인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  34. 4a20kPEG-SG를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:1의 몰비로 반응시켜 수득한 중합체 망구조를 포함하는 하이드로겔, 및
    약 360 μg 양의 사이클로스포린을 포함하고,
    건조된 상태에서 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm의 평균 길이 및 0.62 mm 이하의 평균 직경을 갖는 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  35. 4a20kPEG-SAP를 플루오레세인-접합된 트리라이신과 약 1:1의 몰비로 반응시켜 수득한 중합체 망구조를 포함하는 하이드로겔, 및
    약 360 μg 양의 사이클로스포린을 포함하고,
    건조된 상태에서 약 2.5 mm 내지 약 2.9 mm의 평균 길이 및 0.62 mm 이하의 평균 직경을 갖는 섬유 형태인, 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 제1 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 인간 대상체의 소관으로 삽입하는 것을 포함하는, 필요로 하는 인간 대상체의 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제1 삽입체는 완전 붕해 시까지 상기 소관에 남아 있도록 방치되고/되거나 상기 제1 삽입체는 삽입 후 약 3 내지 약 4개월 이내에 상기 소관에서 붕해하도록 설계된 것인, 방법.
  38. 대상체의 안구 건조 질환을 치료하는 방법으로서,
    (a) 제1 생분해성 삽입체를 상기 대상체의 제1 눈의 제1 소관으로 삽입하는 단계로서, 상기 삽입체가
    (1) 하이드로겔;
    (2) 상기 하이드로겔에 분산된 약 100 μg 내지 약 800 μg 사이클로스포린을 포함하고;
    (3) 여기서, 상기 사이클로스포린은 상기 대상체에 상기 제1 삽입체를 삽입한 날짜로부터 적어도 약 2개월의 기간에 걸쳐 상기 삽입체로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도로 방출되는 것인, 단계;
    (b) 상기 제1 삽입체를 삽입한 날짜로부터 적어도 약 2개월 후, 상기 대상체의 상기 제1 눈의 상기 제1 소관으로 제2 삽입체를 삽입하는 단계로서, 여기서 상기 제2 삽입체는 상기 제1 삽입체와 실질적으로 유사한 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 제1 삽입체는 완전한 붕해 전에 제거되고, 바람직하게는 제2 삽입체는 상기 제거된 제1 삽입체를 대체하기 위해 삽입되고/되거나
    상기 제1 삽입체는 삽입 후 약 2 내지 약 3개월 내에 상기 소관에서 붕해하도록 설계되고/되거나
    상기 제1 삽입체는 완전한 붕해까지 상기 소관에 남아 있도록 방치되는, 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 삽입체는 상기 제1 삽입체의 사전 제거 없이 적어도 2개월 후에 삽입되거나, 또는 상기 제1 삽입체가 완전한 붕해 전에 제거되고 상기 제거된 제1 삽입체를 대체하기 위해 제2 삽입체가 삽입되며, 바람직하게는 상기 제1 삽입체는 삽입 후 약 2 내지 약 3개월 내에 상기 소관에서 붕해하도록 설계되고, 상기 제1 삽입체는 삽입 후 2개월 내에 제거되는, 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 질환이 눈물막 및 안구 표면의 장애, 바람직하게는 안구 건조 질환이고, 보다 바람직하게는 상기 안구 질환이 작열감, 가려움증, 충혈, 귀울림, 통증, 이물감, 시각 장애, 누선의 염증, 안구 표면 염증, T 세포 매개 염증, 눈물 내 결막 T 세포의 존재 및 눈물내 염증성 사이토카인의 수치 상승으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 상태와 연관된 것인 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 상기 삽입체의 삽입 전에 쉬르머 점수가 10 mm 미만인 대상체에서 쉬르머 눈물 테스트로 측정했을 때 눈물 생성을 개선시키는데 효과적이고, 바람직하게는 쉬르머 점수가 삽입 후 6주째에 적어도 2 mm만큼 및/또는 삽입 후 12주째에 적어도 3 mm만큼 증가하고/하거나
    상기 치료가 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급, 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 빈도 등급, 눈물막 파괴 시간의 결정, 각막 플루오레세인 염색, 결막 리사민 그린 염색, 최고 교정 시력, 안구 표면 질환 지수의 결정 및 안구 건조증의 표준 환자 평가로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 평가에 의해 결정되는 안구 건조증 증상을 감소시키는 데 효과적이고, 여기서, 바람직하게는, 총 각막 플루오레세인 염색 값 tCFS가 삽입 후 6주째에 적어도 1.5만큼 감소하고/하거나 삽입 후 12주째에 적어도 3만큼 감소하며, 바람직하게는 시각 상사 척도에서 안구 건조증 증상의 중증도 등급이 삽입 후 2주째에 적어도 10만큼 감소하고/하거나 삽입 후 6주째에 적어도 15만큼 감소하는 것인 방법.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간이 적어도 1개월, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월인, 방법.
  44. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체를 제조하는 방법으로서,
    a) 하이드로겔 전구체를 함유하고 사이클로스포린 입자가 분산되어 있는 전구체 혼합물을 제조하는 단계,
    b) 상기 전구체 혼합물을 성형하고, 상기 하이드로겔 전구체를 가교결합시켜 중합체 망구조를 형성하고 상기 중합체 망구조를 포함하는 성형된 하이드로겔 혼합물을 수득하는 단계, 및
    c) 상기 하이드로겔 혼합물을 건조하여 상기 삽입체를 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 단계 a)에서, 상기 전구체 혼합물은 미크론화된 사이클로스포린 입자의 존재 하에 완충된 수성 용액에서 친핵성 기-함유 가교제와 친전자성 기-함유 다중-암-중합체 전구체를 혼합하여 제조되고, 여기서, 바람직하게는 상기 친전자성 기-함유 다중-암-중합체 전구체는 완충된 수성 전구체 용액에서 제공되고, 상기 친핵성 기-함유 가교제는 상기 미크론화된 사이클로스포린 입자를 포함하는 완충된 수성 전구체 현탁액에서 제공되는 것인, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 단계 a)에서 사이클로스포린 입자를 함유하는 상기 전구체 혼합물은 그 성분을 혼합하기 전에 진공 하에 탈기되는 것인, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔 혼합물 섬유를 연신시키는 단계를 추가로 포함하고, 상기 연신은 상기 하이드로겔 혼합물을 건조하기 전 또는 후에 수행되고, 바람직하게는 상기 섬유는 약 1 내지 약 4.5의 연신 인자만큼 연신되는 것인, 방법.
  48. 하이드로겔 혼합물 섬유를 길이 방향으로 연신시켜 상기 하이드로겔에 분산된 사이클로스포린 입자를 포함하는 하이드로겔 혼합물 섬유에 모양 기억을 부여하는 방법.
  49. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 필요로 하는 인간 대상체의 안구 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체의 용도.
  50. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 필요로 하는 인간 대상체의 안구 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 및 사이클로스포린을 포함하는 지속 방출 생분해성 소관내 삽입체.
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