KR20090089903A

KR20090089903A - 3-하이드록시글루타로니트릴의 합성 방법

Info

Publication number: KR20090089903A
Application number: KR1020097014422A
Authority: KR
Inventors: 젤레나 시라코빅
Original assignee: 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
Priority date: 2006-12-12
Filing date: 2007-12-11
Publication date: 2009-08-24
Also published as: WO2008073411A2; US8268960B2; WO2008073411A3; CN101553462A; US8802811B2; ATE482188T1; US20100029898A1; EP2102151B1; JP2010512396A; DE602007009426D1; US20120309931A1; EP2102151A2

Abstract

에피할로하이드린 또는 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴, 또는 상이한 이탈기를 함유한 유사 화합물을 물과 이온성 액체의 존재 하에서 시아나이드(CN-)와 반응시켜 3-하이드록시글루타로니트릴을 제조하는 고수율 및 고생산성 방법이 개시된다. 물과 함께 공용매로서 이온성 액체를 사용하면 생산성 및 선택성이 증가된다.

3-하이드록시글루타로니트릴, 에피할로하이드린, 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴, 시아나이드, 시안화물

Description

3-하이드록시글루타로니트릴의 합성 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 3-HYDROXYGLUTARONITRILE}

본 출원은 모든 목적을 위해 본 명세서의 일부로서 전체적으로 포함되는, 2007년 12월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/874,401호의 이득을 주장한다.

본 발명은 화학 합성에서 유용한 중간체인 3-하이드록시글루타로니트릴의 제조에 관한 것이다.

화합물 3-하이드록시글루타로니트릴("3-HGN")은 다양한 유용한 물질, 예를 들어 약학적 활성 화합물, 모발 염색(hair coloring)에 사용되는 다이아민, 및 고강도 섬유를 위한 단량체를 위한 전구체이다. 이 화합물은 종래에는 예를 들어, 문헌[F. Johnson et al, J. Org. Chem. (1962), 27, 2241-2243]이 나타내는 바와 같이 에피클로로하이드린("ECH")을 물 중 무기 시안화물로 처리하여, 4-클로로-3-하이드록시-부탄니트릴("클로로하이드린"으로도 알려짐)을 중간체로서 생성함으로써 합성되어 왔다.

이 방법은 낮은 생산성과 부산물 형성으로 손해를 입는다. 예를 들어, 존슨(Johnson) 등은 10-11℃에서 약 54시간의 반응 시간 및 에틸 아세테이트를 이용한 48시간의 연속적인 추출 후 60% 수율을 보고하였다. 상당한 부산물 (18%)이 중간체 4-클로로-3-하이드록시-부탄니트릴과 4-하이드록시크로토노니트릴을 포함하였다.

따라서 증가된 생산성과 선택성으로 3-하이드록시글루타로니트릴을 합성하기 위한 방법에 대한 필요성이 남아있다.

발명의 개요

본 발명에서 개시된 발명은 3-하이드록시글루타로니트릴의 제조 방법, 3-하이드록시글루타로니트릴이 전환될 수 있는 생성물의 제조 방법, 및 그러한 방법에 의해 얻어지는 그리고 얻어질 수 있는 생성물을 포함한다.

따라서 본 발명은 각각 에피할로하이드린 또는 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴, 또는 이탈기가 할로겐 이외의 것인, 이들 출발 물질과 유사한 화합물을, 물과 이온성 액체의 존재 하에서 시아나이드(CN-)와 반응시켜 3-하이드록시글루타로니트릴을 제조하는 고수율 및 고생산성 방법을 제공한다. 물과 함께 공용매로서 이온성 액체를 사용함에 의해 생산성과 선택성이 증가되었다.

본 발명의 방법의 일 실시 형태는 (a) CN- 공급원의 수용액을 제공하는 단 계; (b) 상기 용액의 pH를 약 8 내지 10으로 조정하는 단계; (c) 하기 화학식 I:

(여기서, X는 이탈기임)로 일반적으로 기재되는 화합물을 상기 용액에 첨가하는 단계; (d) 이온성 액체 및, 선택적으로 상 전이 촉매(phase transfer catalyst)를 상기 용액에 첨가하는 단계; 및 (e) 상기 용액의 pH가 약 12 미만에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 추가의 CN-을 첨가하는 단계에 의해 3-하이드록시글루타로니트릴을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법의 다른 실시 형태는

a. 물과 이온성 액체의 2상 혼합물을 제공하는 단계;

b. 하기 화학식 II:

(여기서, X는 이탈기임)로 일반적으로 기재되는 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계;

c. CN- 공급원 및, 선택적으로, 상 전이 촉매를 혼합물에 첨가하는 단계; 및

d. 상기 용액의 pH가 약 12 미만에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하 나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 추가의 CN-을 첨가하는 단계에 의해 3-하이드록시글루타로니트릴을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 실시 형태는 하기의 순차적인 단계를 포함하는, 3-하이드록시글루타로니트릴("3-HGN")의 제조 방법을 제공한다:

a. CN- 공급원의 수용액을 제공하는 단계;

b. 상기 용액의 pH를 약 8 내지 약 10으로 조정하는 단계;

c. 상기 용액에 (i) 에피할로하이드린(하기 화학식 I):

[화학식 I]

(여기서, X는 Cl, Br 또는 I와 같은 이탈기임), 또는 (ii) X가 할로겐 이외의 이탈기인 에피할로하이드린과 유사한 화합물을 첨가하는 단계;

d. 상기 용액에 이온성 액체, 및 선택적으로 상 전이 촉매를 첨가하는 단계;

e. 반응 혼합물의 pH가 약 12 미만에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 추가의 CN-을 첨가하는 단계.

3-HGN 생성물은 원할 경우, 단리되고 회수될 수 있거나, 또는 다른 화합물 또는 단량체, 또는 그로부터 형성된 올리고머 또는 중합체와 같은 다른 생성물로 이것을 전환시키기 위하여 추가의 단계에 직접적으로 처해질 수 있다.

본 방법은 하기에서 개략적으로 나타내어져 있다:

이온성 액체 공용매의 사용은 수율에 있어서 해로운 영향 없이 반응 시간을 단축시켜 공정 생산성을 증가시킨다. 시안화물은 반응 혼합물의 pH가 약 12 미만, 또는 약 11 미만, 또는 약 9.5 내지 약 10.5의 범위에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 도입된다. 높은 pH는 3-하이드록시-부탄니트릴 중간체의 반응 혼합물 중 함량을 감소시키거나 그를 분해시킨다. 높은 pH를 피하는 편리한 방법은 시안화물을 분액으로 첨가하는 것이다. 따라서, 높은 pH를 피하는 것 이외에, 반응 동안의 엄밀한 pH 조절은 시안화물이 분액으로 첨가될 때 필요하지 않다. 1/10, 1/8 또는 1/6과 같은 분액이 적합한 것으로 밝혀졌으나, 분액은 크기가 동일할 필요는 없다. 다양한 분액이 첨가될 수 있는 간격은 약 10 내지 약 80분, 또는 약 15 내지 약 60분, 또는 약 15 내지 약 30분의 범위의 시간의 양일 수 있으나, 이 간격은 동일한 길이의 시간일 필요는 없다.

단계 (a)에서 제공된 수용액은 단계 (c)에서 첨가될 에피할로하이드린(또는 유사 화합물)의 각 몰에 대해 약 1 내지 약 1.5, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.3 몰의 CN-을 함유한다. 적합한 CN- 공급원은 제한 없이 KCN, NaCN 및 LiCN과 같은 알칼리 시안화물; 및 트라이메틸실릴 시아나이드를 포함한다. 아세톤 시아노하이드린이 사용될 수 있으며, 이 경우에는 트라이에틸아민과 같은 염기가, 염기 몰 당 1몰 초과의 아세톤 시아노하이드린이 첨가되거나 또는 염기 몰 당 약 3 내지 약 4몰의 아세톤 시아노하이드린이 첨가되도록 하는 상대적인 양으로 상기 아세톤 시아노하이드린과 함께 첨가된다.

이어서 시안화물 수용액의 pH는 pH를 약 8 내지 약 10의 범위로 낮추기에 충분한 산을 첨가함으로써 단계 (b)에서 조정된다. 약 8의 pH가 바람직하다. 단계 (b)에서 사용되는 특정한 산은 중요하지 않으며; 그 예에는 H₂SO₄ 및 HCl이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

단계 (c)에서, 에피할로하이드린을 시안화물 수용액에 첨가하며 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴 [X가 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 이탈기일 때의 하기 화학식 II로 일반적으로 기재됨]을 중간체로서 생성하기에 충분한 시간 동안 CN- 공급원과 반응시키는데, 충분한 시간은 예를 들어, 약 10 내지 약 12시간이다:

[화학식 II]

대안적으로, 단계 (c)에서, 에피할로하이드린과 유사한 화합물이 첨가될 수 있으며, 유사 화합물은 에피할로하이드린과 동일한 구조를 갖지만, 할로겐이 아니며 대신 아세테이트, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 기인 이탈기를 가진 화합물이다. 이와 관련하여 이탈기는 CN- 이온에 의해 쉽게 대체되는 기이다. 그러한 경우에, 화학식 I과 화학식 II에서 X는 할로겐 대신 대안적인 이탈기를 나타낼 것이며, 본 명세서에서 에피할로하이드린 및 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴에 대한 언급은 X가 할로겐 이외의 이탈기일 때 생성되는 관련 화합물에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

에피클로로하이드린이 바람직한 에피할로하이드린이며 이는 쉽게 구매가능하다. 에피브로모하이드린은 순수한 또는 혼합된 다이브로모프로판올 이성체의 에폭사이드화에 의해 합성될 수 있다 [예를 들어, 문헌[J. Manaf and R. Audinos, Bull. Soc. Chim. Fr. (1997) 134, 93-100]; 및 문헌[G. Braun, J. Amer. Chem. Soc. (1930), 52, 3167-76] 참고]. 에피브로모하이드린 (98% 순도)은 또한 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company) (미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 구매가능하다. 에피요오도하이드린은 예를 들어, 에피클로로하이드린과 수성 요오드화칼륨의 반응에 의해 합성될 수 있다 [문헌[D. Liu et al, Harbin Ligong Daxue Xuebao (1996), 1(3), 96-99]]. 에피요오도하이드린 (X = I)과 에피브로모하이드린 (X = Br)은 촉매량의 크라운 에테르 18-크라운-6의 존재 하에서 에피클로로하이드린과 KX의 반응에 의해 합성될 수 있다 [문헌[Y. Kawakami and Y. Yamashita, J. Org. Chem. (1980), 45(19), 3930-2]].

대안적인 이탈기를 가진 예시적인 화합물은 또한 공지 방법에 따라 입수가능하다. 아세톡시 에폭사이드를 제조하기에 적합한 방법은 예를 들어, 하기 출처에 개시된 것들을 포함한다:

문헌[Catalyst-free gas-phase epoxidation of alkenes; Berndt, Torsten and Boege, Olaf; Leibniz-Institut fuer Troposphaerenforschung e.V., Leipzig, Germany; Chemistry Letters (2005), 34(4), 584-585; Publisher: Chemical Society of Japan].

문헌[Regioselective opening of an oxirane system with trifluoroacetic anhydride, A general method for the synthesis of 2-monoacyl- and 1,3-symmetrical triacylglycerols; Stamatov, Stephan D. and Stawinski, Jacek; Department of Chemical Technology, University of Plovdiv, Plovdiv, Bulgaria; Tetrahedron (2005), 61(15), 3659-3669; Publisher: Elsevier B.V.]

문헌[Novel synthesis and enzymatic resolution of (± )-2,3-epoxy propyl esters; Nair, Ranjeet V., Patil, Prashant N., and Salunkhe, Manikrao M.; Department of Chemistry, The Institute of Science, Mumbai, India; Synthetic Communications (1999), 29(15), 2559-2566; Publisher: Marcel Dekker, Inc.]

문헌[Organotin templates in organic reactions; 7. A convenient synthesis of glycidyl esters (2,3-epoxypropyl alkanoates); Otera, Junzo and Matsuzaki, Shinjiro; Okayama Univ. Sci., Okayama, Japan; Synthesis (1986), (12), 1019-20.]

토실옥시 에폭사이드를 제조하기에 적합한 방법은 예를 들어, 하기 출처에 개시된 것들을 포함한다:

문헌[Palladium-catalyzed synthesis of tetrahydrofurans from g -hydroxy terminal alkenes: Scope, limitations, and stereoselectivity; Hay, Michael B., Hardin, Alison R., and Wolfe, John P., Department of Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; Journal of Organic Chemistry (2005), 70(8), 3099-3107; Publisher: American Chemical Society.]

문헌[Poly(per)fluoroalkanesulfonyl fluoride-promoted olefin epoxidation with 30% aqueous hydrogen peroxide; Yan, Zhaohua and Tian, Weisheng; Shanghai Institute of Organic Chemistry, Laboratory of Organofluorine Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, Peop. Rep. China; Tetrahedron Letters (2004), 45(10), 2211-2213; Publisher: Elsevier Science B.V.]

문헌[Process for producing glycidyl sulfonate derivatives by cyclization and sulfonation; Sakata, Midori, Furukawa, Yoshiro, Takenaka, and Keishi; Daiso Co., Ltd., Japan]; 국제특허 공개 WO 97/26254 A1호 (19970724).

메실옥시 에폭사이드를 제조하기에 적합한 방법은 예를 들어, 문헌[Process and catalysts for the manufacture of epoxy sulfonates; Schroeder, Georg, Arlt, Dieter, and Jautelat, Manfred; Bayer A.-G., Germany]; 유럽특허 제412,359 A1호(19910213)에 개시된 것들을 포함한다.

단계 (a), (b) 및 (c)에서 수용액의 적합한 온도는 예를 들어, 약 0 내지 약 25℃ 범위일 수 있다. 단계 (d)의 경우, 만일 용액이 단계 (d) 이전에 이미 주위 온도에 있는 것이 아니라면, 이것은 전형적으로 주위 온도가 되게 하며, 대안적으로 이것은 부드러운 가열에 의해 주위 온도로 될 수 있다. 약 25℃ 보다 높은 온도는 더 빠른 반응으로 이어질 수 있으나 3-HGN의 수율이 낮아지게 한다.

단계 (d)에서, 이온성 액체 공용매 또는 이온성 액체의 혼합물, 및 선택적으로 상 전이 촉매("PTC")가 주위 온도에서 첨가되며, 생성된 혼합물은 추가의 시간 기간 동안 가열된다. 최대 약 1시간의 기간 동안 약 40 내지 약 65℃로의 가열이 적합한 것으로 밝혀졌다.

이온성 액체는 문헌[Science (2003) 302:792-793]에서 보다 구체적으로 개시되는 바와 같이, 약 100℃ 이하에서 유체인 이온으로 전적으로 구성된 액체이다. 이온성 액체는 전형적으로 유기염이다. 본 발명의 방법에서, 이온성 액체는 물에서 용해성이 아닌 것이 바람직하지만 이것이 필수적인 것은 아니다. 적합한 이온성 액체의 예에는 제한 없이 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트("[BMIM]PF₆"), 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 2-H-퍼플루오로프로판 설포네이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트("[BMIM]BF₄"), 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 1,1,2-트라이플루오로-2-(펜타플루오로에톡시)-에탄설포네이트, 및 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트가 포함된다. [BMIM]PF₆이 바람직하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 이온성 액체는 모든 목적을 위해 본 명세서의 일부로서 전체적으로 포함되는 미국 특허 출원 제2006/0197053호 및 그 안에 인용된 참고 문헌에 개시된다. 첨가되는 이온성 액체의 부피는 단계 (a)에서 물의 부피와 대략 동일하다.

본 발명에 사용하기에 적합한 상 전이 촉매는 반응물 중 하나, 가장 일반적으로는 음이온을, 계면을 가로질러 다른 상 내로 추출하여 반응이 진행될 수 있도록 함으로써, 다른 상들(예를 들어, 불혼화성 액체)에 위치한 화학 종들 사이의 반응 속도를 향상시키는 공지의 물질 부류의 하나 이상의 구성원을 포함한다. 상 전이 촉매는 전형적으로 "오늄 이온"의 염(예를 들어, 테트라알킬암모늄염) 또는 무기 양이온과 착화될 수 있는 제제(예를 들어, 크라운 에테르)이다. 적합한 상 전이 촉매의 예에는 제한 없이 테트라알킬암모늄염, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 요오다이드("TBAI") 및 CN- 공급원이 알칼리 시안화물이라면 양이온의 크기에 의해 나타내지는 특정 크라운 에테르(예를 들어, KCN이 시안화물 공급원일 때 K+에 있어서 18-크라운-6)가 포함된다. TBAI가 바람직하다. 상 전이 촉매의 부재 하에서, 3-HGN은 보다 낮은 수율로 생성될 수 있으며; 따라서, 상 전이 촉매의 사용은 선택적이지만 바람직하다. 사용될 때, 상 전이 촉매의 양은 에피할로하이드린 몰 당, 약 0.01 내지 약 0.10몰, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.1몰이다.

단계 (e)에서, CN-은 전형적으로 단계 (a)와 단계 (e)에서 첨가되는 CN-의 합해진 총량이 단계 (C)에서 첨가되는 에피할로하이드린의 몰 당 적어도 약 2.05몰의 CN-가 되도록 첨가된다. 예를 들어, 만일 단계 (a)에서 수용액이 약 1.25몰의 CN-로 제조되고 단계 (c)에서 약 1몰의 에피할로하이드린이 첨가되면, 적어도 추가의 0.80 몰의 CN-가 전형적으로 단계 (e)에서 첨가될 것이다. 시안화물은 또한 반응 혼합물의 pH가 약 12 미만, 또는 약 11 미만, 또는 약 9.5 내지 약 10.5의 범위에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 도입된다. 높은 pH를 피하는 편리한 방법은 시안화물을 분액으로 첨가하는 것이다. 따라서, 높은 pH를 피하는 것 외에, 반응 동안의 엄밀한 pH 조절은 시안화물이 분액으로 첨가될 때 필요하지 않다. 1/10, 1/8 또는 1/6과 같은 분액이 적합한 것으로 밝혀졌으나, 분액의 크기가 동일할 필요는 없다. 분액이 첨가될 수 있는 간격은 약 10 내지 약 80분, 또는 약 15 내지 약 60분, 또는 약 15 내지 약 30분의 범위의 시간의 양일 수 있으나, 간격은 시간의 길이가 동일할 필요는 없다. 상기에 언급된 경우에, 예를 들어, 0.80 몰이 예를 들어, 각각이 0.10몰의 CN-을 함유하는 8개의 분액으로 분할될 수 있으며, 모든 8개 분액이 첨가될 때까지 한 분액이 매 15 내지 30분마다 첨가될 수 있다.

CN-의 마지막 첨가 후, 혼합물을 추가의 시간 기간 동안 가열하면서 교반한다. 약 45분 내지 약 2시간의 기간 동안 약 45 내지 약 65℃ 범위의 온도가 적합한 것으로 밝혀졌다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시켜 유기층과 수성층을 분리시킨다. 일반적으로, 3-HGN 생성물은 대부분 수성상에 존재하며, 따라서 수층은 예를 들어, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란("THF"), 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 또는 메틸에틸케톤("MEK")으로 추출될 수 있다. 유기 추출물을 농축하고, 잔류물을 당업계에 공지된 임의의 적합한 수단(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피)에 의해 정제하여 생성물 3-HGN을 황색 오일로서 얻는다.

3-HGN 생성물은 원할 경우 단리되고 회수될 수 있거나, 또는 다른 화합물 또는 올리고머 또는 중합체와 같은 다른 생성물로 이것을 전환하기 위하여 추가 단계에 직접적으로 처해질 수 있다.

본 발명의 두 번째 실시 형태는 하기의 순차적인 단계를 포함하는 3-하이드록시글루타로니트릴의 제조 방법을 제공한다:

a. 물과 이온성 액체의 2상 혼합물을 제공하는 단계;

b. 혼합물에 (i) 하기 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴:

(여기서, X는 Cl, Br 또는 I와 같은 이탈기임), 또는 (ii) X가 할로겐 이외의 이탈기인, 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴과 유사한 화합물을 첨가하는 단계;

c. CN- 공급원, 및 선택적으로 상 전이 촉매를 혼합물에 첨가하는 단계; 및

d. 반응 혼합물의 pH가 약 12 미만에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 추가의 CN-을 첨가하는 단계.

상기에 논의된 바와 같이, 단계 (a)에 사용하기 위하여, 물에 용해성이 아닌 이온성 액체가 바람직하지만, 필수적인 것은 아니다. [BMIM]PF₆가 이온성 액체로서 적합한 선택이다. 2상 혼합물 중의 이온성 액체의 부피는 물의 부피와 대략 동일하다.

단계 (b)에서의 첨가를 위한 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴 (II)은 문헌[Bajwa et al, Tetrahedron Letters (1991), 32(26), 3021-4]에 개시된 바와 같이 상응하는 에폭사이드를 LiX (X = Cl, Br 또는 I)와; 또는 일본 특허 출원 제2002/241,357호에 개시된 바와 같이 물 중의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 황산염, 질산염 및/또는 인산염의 존재 하에서 HCN과 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 4-클로로-3-하이드록시부탄니트릴이 바람직하며 구매가능하다.

대안적으로, 단계 (b)에서 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴과 유사한 화합물이 첨가될 수 있으며, 유사 화합물은 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴과 동일한 구조를 갖지만, 할로겐이 아니며 대신 아세테이트, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 기인 이탈기를 갖는 화합물이다. 이와 관련하여 이탈기는 CN- 이온에 의해 쉽게 대체되는 기이다. 그러한 경우에, 화학식 II에서 X는 할로겐 대신에 대안적인 이탈기를 나타낼 것이며, 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴에 대한 언급은 X가 할로겐 이외의 이탈기일 때 생성되는 관련 화합물에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

단계 (c)에서 첨가하기 위한, 적합한 CN- 공급원, 및 선택적인 상 전이 촉매는 상기에 개시된 바와 같다. KCN이 바람직하며, 상 전이 촉매로서 TBAI의 사용이 바람직하다. 단계 (c)에서 생성된 혼합물은 가열되며, 약 40 내지 약 65℃의 범위의 온도로의 가열이 이 목적에 적합한 것으로 밝혀졌다.

단계 (d)에서, CN-은 단계 (c)와 단계 (d)에서 첨가된 CN-의 합해진 총량이 단계 (b)에서 첨가된 4-할로-3-하이드록시-부탄니트릴(또는 비할로겐 이탈기를 가진 유사 화합물)의 몰 당 적어도 약 2.05 몰이 되게 하는 양으로 첨가된다. 시안화물은 반응 혼합물의 pH가 약 12 미만, 또는 약 11 미만, 또는 약 9.5 내지 약 10.5의 범위의 pH에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 도입된다. 1/10, 1/8, 또는 1/6과 같은 분액이 적합한 것으로 밝혀졌으나, 분액의 크기가 동일할 필요는 없다. 분액이 첨가될 수 있는 간격은 약 10 내지 약 80분, 또는 약 15 내지 약 60분, 또는 약 15 내지 약 30분의 범위의 시간의 양일 수 있으나, 간격의 시간 길이가 동일할 필요는 없다.

CN-의 마지막 첨가 후, 혼합물을 추가의 시간 기간 동안 가열하면서 교반한다. 약 45 분 내지 약 2시간의 기간 동안 약 45 내지 약 65℃ 범위의 온도가 적합한 것으로 밝혀졌다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시켜 유기층과 수성층을 분리시킨다. 일반적으로, 3-HGN 생성물은 대부분 수성상에 존재하며, 따라서 수층은 예를 들어, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란("THF"), 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 또는 메틸에틸케톤("MEK")으로 추출될 수 있다. 유기 추출물을 농축하고, 잔류물을 당업계에 공지된 임의의 적합한 수단(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피)에 의해 정제하여 생성물 3-HGN을 황색 오일로서 얻는다.

원할 경우, 3-HGN 생성물은 상기에 기재된 바와 같이 단리되고 회수될 수 있다. 또한 이것은 반응 혼합물로부터 회수되거나 회수되지 않고, 추가 단계에 처해져서 이것이 다른 화합물(예를 들어, 단량체), 또는 올리고머 또는 중합체와 같은 다른 생성물로 전환될 수 있다. 따라서 본 발명의 방법의 다른 실시 형태는 하나 이상의 반응을 통해, 3-HGN을 다른 화합물로, 또는 올리고머 또는 중합체로 전환하는 방법을 제공한다. 3-HGN은 상기에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이어서 예를 들어, 다이아미노피리딘과 같은 화합물로 전환될 수 있다. 다단계 방법에서, 다이아미노피리딘을 다시 중합 반응에 처하여 그로부터 올리고머 또는 중합체, 예를 들어, 아미드 작용기, 이미드 작용기, 또는 우레아 작용기를 가진 것들, 또는 피리도비스이미다졸-2,6-다이일(2,5-다이하이드록시-p-페닐렌) 중합체를 제조할 수 있다.

3-HGN은 3-HGN을 암모니아 또는 암모늄 공여체, 예를 들어, n-부틸아민, 벤질아민, 피페라진 및 아닐린과 같은 아민을 비롯한 지방족 , 환형 또는 방향족 아민과 반응시키는 방법에 의해 다이아미노피리딘으로 전환될 수 있다. 이 반응은 100-200℃의 온도에서 알코올과 같은 용매에서 실시되며, 구리, 코발트, 망간 또는 아연 염과 같은 전이 금속 촉매의 사용이 바람직하다. 전술한 바와 유사한 방법이 미국 특허 제5,939,553호에 개시된다.

다이아미노피리딘(및 따라서 궁극적으로는 그 전구체로서 3-HGN)은, 예를 들어, 반응 조건 하에서 액체이며 이산(할라이드) 및 다이아미노피리딘 둘 모두를 위한 용매이고 중합체 생성물에 대한 팽윤 또는 부분적 구제 작용을 갖는 유기 화합물에서 용액에서 중합이 일어나는 방법에서 이산(또는 이산 할라이드)과의 반응에 의해 폴리아미드 올리고머 또는 중합체로 전환될 수 있다. 반응은 온건한 온도, 예를 들어, 100℃ 미만에서 행해질 수 있으며, 바람직하게는 선택된 용매에서 또한 용해성인 산 수용체의 존재 하에서 행해진다. 적합한 용매는 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 5% 염화리튬을 함유한 N,N-다이메틸아세트아미드 다이메틸 포름아미드, 및 4차 염화암모늄을 함유한 N-메틸 피롤리돈, 예를 들어, 메틸 트라이-n-부틸 암모늄 클로라이드 또는 메틸-트라이-n-프로필 암모늄 클로라이드를 포함한다. 반응물 성분들의 조합은 상당한 열의 발생을 야기하며 교반 또한 열 에너지를 생성한다. 그러한 이유로, 용매 시스템 및 다른 재료는 원하는 온도를 유지하기 위하여 냉각이 필요할 때 당해 공정 동안 항상 냉각된다. 전술한 바와 유사한 방법이 미국 특허 제3,554,966호; 제4,737,571호; 및 캐나다 특허 제2,355,316호에 개시된다.

다이아미노피리딘(및 따라서 궁극적으로 그 전구체로서 3-HGN)은 또한 예를 들어, 용매 중의 다이아미노피리딘의 용액이 산 수용체의 존재 하에서, 첫 번째 용매와 불혼화성인 두 번째 용매 중의 이산 또는 이산 할라이드, 예를 들어, 이산 클로라이드의 용액과 접촉하여 두 상의 계면에서 중합을 초래하는 방법에서 이산(또는 이산 할라이드)과의 반응에 의해 폴리아미드 올리고머 또는 중합체로 전환될 수 있다. 다이아미노피리딘은 예를 들어, 염기를 함유한 물에 용해되거나 분산될 수 있으며, 이때 염기는 중합 동안 생성된 산을 중화시키기에 충분한 양으로 사용된다. 수산화나트륨이 산 수용체로 사용될 수 있다. 이산(할라이드)를 위한 바람직한 용매는 테트라클로로에틸렌, 메틸렌클로라이드, 나프타 및 클로로포름이다. 이산(할라이드)를 위한 용매는 아미드 반응 생성물에 대해서는 상대적인 비-용매여야 하며, 아민 용매 중에 상대적으로 불혼화성이어야 한다. 불혼화성의 바람직한 역치는 하기와 같다: 유기 용매는 0.01 중량% 내지 1.0 중량% 이하로 아민 용매 중에 용해성이어야 한다. 다이아미노피리딘, 염기 및 물은 함께 첨가되며 격렬하게 교반된다. 교반기의 고 전단 작용이 중요하다. 산 클로라이드의 용액이 수성 슬러리에 첨가된다. 접촉은 일반적으로 0℃ 내지 60℃에서, 예를 들어, 약 1초 내지 10분 동안, 그리고 바람직하게는 실온에서 5초 내지 5분 동안 실시된다. 중합은 신속하게 일어난다. 전술한 바와 유사한 방법이 미국 특허 제3,554,966호와 제5,693,227호에 개시된다.

다이아미노피리딘(및 따라서 궁극적으로는 그 전구체로서 3-HGN)은, 또한 각 시약(전형적으로 등몰량)이 공통 용매에 용해되고, 생성물이 0.1 내지 2 ㎗/g의 범위의 점도를 가질 때까지 혼합물이 100 내지 250℃의 범위의 온도로 가열되는 방법에서 사산(tetraacid)(또는 그 할라이드 유도체) 또는 2무수물과의 반응에 의해 폴리이미드 올리고머 또는 중합체로 전환될 수 있다. 적합한 산 또는 무수물은 벤즈하이드롤 3,3',4,4'-테트라카르복실산, 1,4-비스(2,3-다이카르복시페녹시) 벤젠 2무수물, 및 3,3',4,4'-벤조페논 테트라카르복실산 2무수물을 포함한다. 적합한 용매는 크레졸, 자일레놀, 다이에틸렌글리콜 다이에테르, 감마-부티로락톤 및 테트라메틸렌설폰을 포함한다. 대안적으로, 폴리아미드-산 생성물은 반응 혼합물로부터 회수되어, 아세트산 무수물과 베타 피콜린의 혼합물과 같은 탈수제와 함께 가열함으로써 폴리이미드로 진전될 수 있다. 전술한 바와 유사한 방법이 미국 특허 제4,153,783호; 제4,736,015호; 및 제5,061,784호에 개시된다.

다이아미노피리딘(및 따라서 궁극적으로는 그 전구체로서 3-HGN)은 또한, 그 대표적인 예가 톨루엔 다이아이소시아네이트; 메틸렌 비스(페닐 아이소시아네이트); 헥사메틸렌 다이아이소시아네이트; 페닐렌 다이아이소시아네이트를 포함하는 폴리아이소시아네이트와의 반응에 의해 폴리우레아 올리고머 또는 중합체로 전환될 수 있다. 이 반응은 둘 모두의 시약을 주위 온도에서 격렬하게 교반하면서 테트라메틸렌 설폰과 클로로포름의 혼합물에서 용해시키는 것과 같이, 용액에서 실시될 수 있다. 생성물은 물, 또는 아세톤과 물을 이용한 분리에 의해 만들어내고, 이어서 진공 오븐에서 건조될 수 있다. 전술한 바와 유사한 방법이 미국 특허 제4,451,642호 및 문헌[Kumar, Macromolecules 17, 2463 (1984)]에 개시된다. 폴리우레아 형성 반응은 또한 보통 산 수용체 또는 완충제와 함께, 수성 액체에서 다이아미노피리딘을 용해시키는 것과 같이, 계면 조건 하에서 실시될 수 있다. 폴리아이소시아네이트는 유기 액체, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 사이클로헥산에 용해된다. 중합체 생성물은 격렬한 교반시에 두 상의 계면에서 형성된다. 전술한 바와 유사한 방법이 미국 특허 제4,110,412호 및 문헌[Millich and Carraher, Interfacial Syntheses, Vol. 2, Dekker, New York, 1977]에 개시된다. 다이아미노피리딘은 또한 미국 특허 제2,816,879호에 개시된 계면 방법에서와 같이 포스젠과의 반응에 의해 폴리우레아로 전환될 수 있다.

다이아미노피리딘(및 따라서 궁극적으로는 그 전구체로서 3-HGN)은 또한, (i) 다이아미노피리딘을 다이아미노 다이니트로피리딘으로 전환시키고, (ii) 다이아미노 다이니트로피리딘을 테트라아미노 피리딘으로 전환시키고, (iii) 테트라아미노 피리딘을 피리도비스이미다졸-2,6-다이일(2,5-다이하이드록시-p-페닐렌) 중합체로 전환시킴으로써, 피리도비스이미다졸-2,6-다이일(2,5-다이하이드록시-p-페닐렌) 중합체로 전환시킬 수 있다.

다이아미노피리딘 (및 따라서 궁극적으로는 그 전구체로서 3-HGN)은 국제특허 공개 WO97/11058호에 논의된 바와 같이, 질산, 및 올레움 중 삼산화황 용액과 접촉시킴으로써 다이아미노 다이니트로피리딘으로 전환될 수 있다. 다이아미노 다이니트로피리딘은 미국 특허 제3,943,125호에 개시된 바와 같이, 강산의 존재 하에서 수소화 촉매를 이용하여 그리고 저급 알코올, 알콕시알코올, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 공용매를 이용하여 수소화에 의해 테트라아미노 피리딘으로 전환될 수 있다.

테트라아미노 피리딘(및 따라서 궁극적으로 그 전구체로서 3-HGN)은, 미국 특허 제5,674,969호(모든 목적을 위해 본 발명의 일부로서 전체적으로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 감압 하에서 100℃ 초과 내지 최대 약 180℃로 천천히 가열하면서 강한 폴리인산 중 테트라아미노피리딘의 트라이하이드로클로라이드-1수화물을 이용하여 2,5-다이하이드록시테레프탈산을 중합시키고, 이어서 물에서 침전시킴으로써; 또는 2005년 3월 28일자로 출원되고 국제특허 공개 WO 2006/104974호로 공개된 미국 가특허 출원 제60/665,737호(모든 목적을 위해 본 명세서의 일부로서 전체적으로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도에서 그리고 이어서 145℃에서 단량체들을 혼합하여 올리고머를 형성하고, 이어서 올리고머를 약 160℃ 내지 약 250℃의 온도에서 반응시킴으로써, 피리도비스이미다졸-2,6-다이일(2,5-다이하이드록시-p-페닐렌) 중합체로 전환시킬 수 있다. 그렇게 생성된 피리도비스이미다졸-2,6-다이일(2,5-다이하이드록시-p-페닐렌) 중합체는 예를 들어, 폴리(l,4-(2,5-다이하이드록시)페닐렌-2,6-피리도[2, 3-d: 5,6-d']비스이미다졸) 중합체, 또는 폴리[(1,4-다이하이드로다이이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2,6-다이일) (2,5-다이하이드록시-1,4-페닐렌)] 중합체일 수 있다. 그러나, 그의 피리도비스이미다졸 부분은 벤조비스이미다졸, 벤조비스티아졸, 벤조비스옥사졸, 피리도비스티아졸 및 피리도비스옥사졸 중 어느 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며; 그의 2,5-다이하이드록시-p-페닐렌 부분은 아이소프탈산, 테레프탈산, 2,5-피리딘 다이카르복실산, 2,6-나프탈렌 다이카르복실산, 4,4'-다이페닐 다이카르복실산, 2,6-퀴놀린 다이카르복실산, 및 2,6-비스(4-카르복시페닐)피리도비스이미다졸 중 하나 이상의 유도체에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 유익한 특질 및 효과를 하기에 개시된 실시예 시리즈(실시예 1 내지 실시예 7)에서 알 수 있다. 이들 실시예가 기초한 이들 방법의 실시 형태는 단지 예시적이며, 본 발명을 예시하기 위한 그러한 실시 형태의 선택은 이들 실시예에 개시되지 않은 조건, 배열, 접근법, 상황, 기술, 프로토콜 및 반응물이 이들 방법의 실시에 적합하지 않거나, 또는 이들 실시예에 개시되지 않은 요지가 첨부된 청구의 범위와 그 등가물의 범주에서 배제됨을 나타내는 것은 아니다. 실시예의 의의는 그로부터 얻은 결과를, 대조 실험(대조군 A)으로서의 역할을 하도록 디자인되었으며 이온성 액체가 반응 동안 사용되지 않았기 때문에 그러한 비교를 위한 기초를 제공하는 반응으로부터 얻은 결과와 비교함으로써 더 잘 이해된다.

하기 재료를 실시예에서 사용하였다. 모든 상업적 시약은 받은 대로 사용하였다.

테트라부틸암모늄 요오다이드 (98% 순도), 아세톤 시아노하이드린 (99% 순도), 트라이에틸 아민 (99.5% 순도) 및 에피클로로하이드린 (99% 순도)을 알드리치 케미칼 컴퍼니(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수하였다.

시안화칼륨 (97% 순도)을 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 입수하였다.

1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (순도는 명시되지 않음) 및 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (순도는 명시되지 않음)를 아크로스 오가닉(Acros Organic) (벨기에 질 소재)으로부터 입수하였다.

4-클로로-3-하이드록시부탄니트릴을 하기와 같이 에피클로로하이드린과 1 당량의 시안화물로부터 합성하였다: 시안화나트륨 (9.93 g)을 60 ㎖의 물에 용해시키고, 이 용액을 0C로 냉각시켰다. 이 용액에 용액의 pH가 8.5가 될 때까지 진한 황산을 적가하였다. 이어서 에피클로로하이드린 (15g)을 적가하고, 혼합물을 하룻밤 실온에 도달하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 18.5 g (96%의 단리 수율)의 4-클로로-3-하이드록시부탄니트릴을 얻었다. 순도는 적어도 95%였으며, 이는 NMR 측정의 한계였다.

1-부틸-3-메틸이미다졸륨 2-H-퍼플루오로프로판 설포네이트는 모든 목적을 위해 본 명세서의 일부로서 전체적으로 포함되는 미국 가특허 출원 제60/719,370호의 실시예 10에 개시된 바와 같이 아세톤에서 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드를 포타슘-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로판설포네이트와 반응시켜 합성하였다. 이와 유사하게, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 1,1,2-트라이플루오로-2-(펜타플루오로에톡시)-에탄설포네이트는 미국 가특허 출원 제60/719,370호에 개시된 방법에 따라 아세톤에서 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드를 포타슘 1,1,2-트라이플루오로-2- (퍼플루오로에톡시)에탄설포네이트와 반응시켜 합성하였다.

약어의 의미는 하기와 같다: "TBAI"는 테트라부틸암모늄 요오다이드를 의미하며, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하며, "h"는 시간을 의미하며, "min"은 분을 의미하며,"㎖"은 밀리리터를 의미하며,"g"는 그램을 의미하며, "mmol"은 밀리몰을 의미하며, "NMR"은 핵자기공명 분광법을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어"염수"는 물 중의 염화나트륨의 포화 용액을 나타낸다.

실시예 1

물(7.00 ㎖) 중의 시안화칼륨 (0.224 g, 3.587 mmol)의 용액에, 용액의 pH가 8에 도달할 때까지 진한 H₂SO₄를 첨가하였다. 이어서 용액을 빙조에서 냉각시키고, 이어서 에피클로로하이드린을 적가하였다 (0.22 ㎖, 0.281 mmol). 5분 후, 빙조를 제거하고, 12시간에 걸쳐 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 이어서 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (6.00 ㎖), 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.097 g, 0.262 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 그 시간 후, 시안화칼륨을 각각 0.016 g (0.248 mmol)의 8개의 분액으로, 매 30분마다 한 분액씩 첨가하였다. 최종 시안화물 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 층들을 분리시켰다. 이온성 액체 층을 염수 (3.0 ㎖)로 1회 추출하였다. 혼합 수성층을 THF (4개의 분액, 각각 5 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시 키고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 3:2 내지 헥산: EtOAc = 1:1)에 의한 정제로 순수한 3-하이드록시글루타로니트릴 (0.247 g, 80%의 단리 수율)을 생성하였다.

실시예 2

물 중의 KCN (2.04 g, 31.3 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 용액의 pH가 8이 될 때까지 황산을 첨가하였다. 이어서 에피클로로하이드린(2.31 g, 25.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 11시간에 걸쳐 실온에 도달시켰다. 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.920 g, 2.5 mmol)와 이온성 액체 [BMIM]PF₆(10.0 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 45℃로 가열하였다. 1시간 후, KCN을 각각 0.130 g (20 mmol)의 8개의 분액으로, 매 30분마다 한 분액씩 첨가하였다. 최종 시안화물 첨가 후, 혼합물을 45분 동안 45℃에서 교반되게 두었다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 층들을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-HGN을 황색 오일로서 얻었다(80%의 단리 수율).

실시예 3

물 (2.00 ㎖)과 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (2.00 ㎖)의 2상 혼합물에 4-클로로-3-하이드록시부탄니트릴 (0.079 g, 0.660 mmol), 이어서 TBAI (0.025 g, 0.067 mmol), 및 시안화칼륨 (0.007 g, 0.104 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하였다. 매 30분마다, 시안화칼륨 (약 0.004 g, 0.061 mmol) 을 첨가하였으며, 이때 시안화칼륨의 총량은 0.046 g (0.706 mmol)이었다. 이어서 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 층들을 분리하였다. 수층을 염수 (5.0 ㎖)로 희석하고 이어서 THF (3개의 분액, 각각 5 ㎖)로 추출하였다. 이어서 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 1:1)에 의한 정제에 의해 순수한 3-HGN을 생성하였다(0.060 g, 82%의 단리 수율).

실시예 4

물 (4.00 ㎖)과 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 2-H-퍼플루오로프로판 설포네이트 (4.00 ㎖)의 2상 혼합물에 4-클로로-3-하이드록시-부탄니트릴 (0.109 g, 0.912 mmol), 이어서 TBAI (0.047 g, 0.126 mmol), 및 시안화칼륨 (0.007 g, 0.104 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하였다. 매 30분마다, 시안화칼륨 (약 0.006 g, 0.096 mmol)을 첨가하였으며, 이때 시안화칼륨의 총량은 0.062 g (0.957 mmol)이었다. 이어서 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 층들을 분리하였다. 수층을 염수(5.0 ㎖)로 희석하고 이어서 THF (3개의 분액, 각각 5 ㎖)로 추출하였다. 이어서 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 1:1)에 의한 정제에 의해 순수한 3-HGN을 생성하였다(0.045 g, 47%의 단리 수율).

실시예 5

물 (3.00 ㎖)과 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 1,1,2-트라이플루오로-2-(펜타플루 오로에톡시)-에탄설포네이트 (3.00 ㎖)의 2상 혼합물에 4-클로로-3-하이드록시-부탄니트릴 (0.299 g, 2.500 mmol), 이어서 TBAI (0.090 g, 0.250 mmol), 및 시안화칼륨 (0.018 g, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하였다. 매 30분마다, 시안화칼륨 (약 0.018 g, 0.275 mmol)을 첨가하였으며, 이때 시안화칼륨의 총량은 0.180 g (2.750 mmol)이었다. 이어서 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 층들을 분리하였다. 수층을 염수(5.0 ㎖)로 희석하고 이어서 THF (3개의 분액, 각각 5 ㎖)로 추출하였다. 이어서 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 1:1)에 의한 정제에 의해 순수한 3-HGN을 생성하였다(0.220 g, 80%의 단리 수율).

실시예 6

물 (3.00 ㎖)과 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(3.00 ㎖)의 2상 혼합물에 4-클로로-3-하이드록시-부탄니트릴 (0.299 g, 2.500 mmol)을, 이어서 TBAI (0.090 g, 0.250 mmol), 및 시안화칼륨 (0.018 g, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하였다. 매 30분마다, 시안화칼륨 (약 0.018 g, 0.275 mmol)을 첨가하였으며, 이때 시안화칼륨의 총량은 0.180 g (2.750 mmol)이었다. 이어서 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 층들을 분리하였다. 수층을 염수(5.0 ㎖)로 희석하고 이어서 THF (3개의 분액, 각각 5 ㎖)로 추출하였다. 이어서 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 1:1)에 의한 정제에 의해 순수한 3-HGN을 생성하였다(0.228 g, 81%의 단리 수율).

실시예 7

물 (1.50 ㎖)과 1-메틸-3-부틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (1.50 ㎖)를 함유한 플라스크에 3-하이드록시-4-클로로부탄니트릴 (0.359 g, 3.000 mmol)과 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.111 g, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 교반하고 트라이에틸아민 (0.042 ㎖, 0.300 mmol)과 아세톤 시아노하이드린 (0.091 ㎖, 0.990 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가온하였다. 매 30분마다, 약 0.042 ㎖ (0.300 mmol)의 트라이에틸아민과 약 0.091 ㎖ (0.990 mmol)의 아세톤 시아노하이드린의 한 분액을, 9개의 그러한 분액이 첨가될 때까지 반응 혼합물에 첨가하여, 첨가된 트라이에틸아민의 총량이 0.418 ㎖ (3.000 mmol)이고, 첨가된 아세톤 시아노하이드린의 총량이 0.906 ㎖ (9.900 mmol)가 되게 하였다. 이어서 혼합물을 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석에 의하면 그 중 약 50%가 원하는 생성물인 3-HGN인 것으로 나타났다.

대조군 A

물 (1.00 ㎖)과 에틸 아세테이트 (1.00 ㎖)의 2상 혼합물에 4-클로로-3-하이드록시-부탄니트릴 (0.177 g, 1.481 mmol), TBAI (0.054 g, 0.145 mmol), 및 시안화칼륨 (0.011 g, 0.170 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 매 30분마다, 시안화칼륨 (약 0.011 g, 0.170 mmol)을 첨가하였으며, 이때 시안화칼륨의 총량은 0.110 g (1.700 mmol)이었다. 첨가 후 혼합물을 냉각하고 층들을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 10회 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 포화 수 성 NH₄Cl 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물의 NMR 분석에 의하면 0.057 g의 3-하이드록시글루타르니트릴 (35%의 단리 수율)이 나타났다.

본 명세서에서 수치 값의 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 그 종점 및 그 범위 내의 모든 개별 정수 및 분수를 포함하며, 또한 기술된 범위 내의 값의 더 큰 군의 하위군을 형성하기 위하여 이들 종점과 내부의 정수 및 분수의 모든 가능한 다양한 조합에 의해 형성된 그 안의 더 좁은 범위의 각각을 마치 이들 더 좁은 범위 각각이 명백하게 언급된 것처럼 동일한 정도로 포함한다.

수치 값의 범위가 기술된 값보다 큰 것으로 본 명세서에서 기술될 경우, 그 범위는 그럼에도 불구하고 유한하며, 그 범위는 본 명세서에 개시된 본 발명의 내용 내에서 작동가능한 값에 의해 그 범위 상한에서의 경계가 이루어진다. 수치 값의 범위가 기술된 값 미만인 것으로 기술될 경우, 그 범위는 그럼에도 불구하고 0이 아닌 값에 의해 그 범위 하한에서의 경계가 이루어진다.

Claims

(a) CN- 공급원의 수용액을 제공하는 단계; (b) 상기 용액의 pH를 약 8 내지 10으로 조정하는 단계; (c) 하기 화학식 I:

[화학식 I]

(여기서, X는 이탈기임)로 일반적으로 기재되는 화합물을 상기 용액에 첨가하는 단계; (d) 이온성 액체 및, 선택적으로 상 전이 촉매를 상기 용액에 첨가하는 단계; 및 (e) 용액의 pH가 약 12 미만에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도의 분액으로 불연속적으로 추가의 CN-을 첨가하는 단계

를 포함하는, 3-하이드록시글루타로니트릴을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, CN- 공급원이 알칼리 시안화물, 트라이메틸실릴 시아나이드, 또는 아세톤 시아노하이드린을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, X는 Cl, Br, I, 아세테이트, 토실레이트, 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 이온성 액체는 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스 페이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 2-H-퍼플루오로프로판 설포네이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 1,1,2-트라이플루오로-2-(펜타플루오로에톡시)-에탄설포네이트, 및 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 용액이 상 전이 촉매를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (e)에서, 추가의 CN-을 8 내지 10개의 분액으로 첨가하는 방법.
제1항에 있어서, CN-의 한 분액을 매 15 내지 30분마다 첨가하는 방법.
제1항에 있어서, 3-하이드록시글루타로니트릴을 반응 혼합물로부터의 회수 없이 화합물, 단량체, 올리고머 또는 중합체로 전환시키는 방법.
제1항에 있어서, 3-하이드록시글루타로니트릴을 그로부터 화합물, 단량체, 올리고머, 또는 중합체를 제조하기 위한 반응에 처하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 제조된 중합체가 피리도비스이미다졸-2,6-다이일(2,5-다이 하이드록시-p-페닐렌) 중합체, 또는 폴리[(1,4-다이하이드로다이이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2,6-다이일) (2,5-다이하이드록시-1,4-페닐렌)] 중합체를 포함하는 방법.
a. 물과 이온성 액체의 2상 혼합물을 제공하는 단계;

b. 하기 화학식 II:

[화학식 II]

(여기서, X는 이탈기임)로 일반적으로 기재되는 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계;

c. CN- 공급원 및 선택적으로 상 전이 촉매를 혼합물에 첨가하는 단계; 및

d. 상기 용액의 pH가 약 12 미만에서 유지되는 속도로 연속적으로, 또는 하나 초과의 별도 분액으로 불연속적으로 추가의 CN-을 첨가하는 단계

를 포함하는, 3-하이드록시글루타로니트릴을 제조하는 방법.
제11항에 있어서, CN- 공급원이 알칼리 시안화물, 트라이메틸실릴 시아나이드, 또는 아세톤 시아노하이드린을 포함하는 방법.
제11항에 있어서, X는 Cl, Br, I, 아세테이트, 토실레이트 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 이온성 액체는 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 2-H-퍼플루오로프로판 설포네이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 1,1,2-트라이플루오로-2-(펜타플루오로에톡시)-에탄설포네이트, 및 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 상기 용액이 상 전이 촉매를 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 단계 (e)에서 추가의 CN-을 8 내지 10개의 분액으로 첨가하는 방법.
제11항에 있어서, CN-의 한 분액을 매 15 내지 30분마다 첨가하는 방법.
제11항에 있어서, 3-하이드록시글루타로니트릴을 반응 혼합물로부터의 회수 없이 화합물, 단량체, 올리고머 또는 중합체로 전환시키는 방법.
제11항에 있어서, 3-하이드록시글루타로니트릴을 그로부터 화합물, 단량체, 올리고머, 또는 중합체를 제조하기 위한 반응에 처하는 단계를 추가로 포함하는 방 법.
제19항에 있어서, 제조된 중합체가 피리도비스이미다졸-2,6-다이일(2,5-다이하이드록시-p-페닐렌) 중합체, 또는 폴리[(1,4-다이하이드로다이이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2,6-다이일) (2,5-다이하이드록시-1,4-페닐렌)] 중합체를 포함하는 방법.