KR20090089398A - 측방 흐름 검정 소자 - Google Patents

측방 흐름 검정 소자 Download PDF

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KR20090089398A
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숀 알. 피스터
카이얀 양
닝 웨이
치부에제 오. 치데벨루-에제
제임스 엠. 타케우치
로산 엠. 케일러
엔리코 엘. 디지암마리노
제프리 이. 피쉬
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킴벌리-클라크 월드와이드, 인크.
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Abstract

측방 흐름 검정 소자는 하우징, 및 하우징 내에 배치되고 검출 영역 및 채집 영역을 갖는 막을 포함하는 시험 스트립을 포함한다. 샘플 계량계는 시험 샘플을 흡수하기 위한 제 1 말단, 및 시험 샘플의 하나 이상의 성분을 수용하고 저장하는 저장 구역을 포함한다. 하우징의 개구부는 샘플 계량계의 저장 구역이 막의 채집 영역에 인접해서 배치되도록 샘플 계량계를 하우징에 삽입하기 위한 크기를 갖는다. 시험 샘플 성분은 검출 영역으로의 후속 이동을 위해 저장 구역으로부터 채집 영역으로 전달될 수 있다. 작동가능 격리 메카니즘이 하우징 내에 제공되고, 저장 구역의 한정된 길이가 막의 채집 영역에 제공되도록 작동시 샘플 계량계 저장 구역의 부분들을 격리시키기 위해 배치된다.
측방 흐름 검정 소자, 샘플 계량계, 부피가 적은 샘플

Description

측방 흐름 검정 소자{LATERAL FLOW ASSAY DEVICE}
혈액 성분 또는 다른 유체의 정성 및 정량 분석에 시험 스트립이 종종 이용된다. 측방 흐름 방법의 경우, 스트립에 샘플 적용 영역과 검출 대역 사이에 공간적 분리 거리가 한정된다. 대부분의 통상의 측방 흐름 스트립은 쉽게 다량으로 입수가능한 시험 샘플(예: 소변)용으로 의도된다. 그러나, 시험 샘플이 혈액일 때, 많은 샘플 채집은 환자에게 과도한 통증을 일으킬 수 있다. 따라서, 더 적은 시험 샘플 부피를 처리하는 데 이용되어 온 한 기술은 시험 스트립의 막 표면 상에 직접 샘플을 "점적"하는 것이다. 이어서, 희석제를 이용하여 시험 샘플을 씻어 내어 그것을 검출 대역으로 운반한다. 불행하게도, 샘플 전달 및 막으로의 샘플 확산과 관련있는 변화들은 검출 대역에 이르기 전 대부분 조절되지 않고 균일하지 않은 흐름을 초래한다. 이것은 검출 대역을 가로질러서 포획된 분석물 및/또는 표지자의 양이 측정 시점에서 일관되지 않기 때문에 소자의 정확도에 불리한 영향을 줄 수 있다.
추가로, 혈액 샘플에 대한 다양한 시험은 적혈구가 본질적으로 없는 혈장 또는 혈청을 얻기 위해 샘플로부터 적혈구 성분의 분리를 요구한다. 이어서, 샘플은 적혈구 성분으로 인한 방해 없이 다양한 검정에 이용될 수 있다. 이와 관련해서, 전혈로부터 혈청 또는 혈장을 제조하기 위한 필터 설비가 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허 5,423,989는 섬유 단백질로 코팅된 조대한 제 1 막 및 시험 샘플로부터 적혈구를 제거하기 위한 미세한 제 2 막을 갖는 막 여과 설비를 기술한다.
이와 같이, 기지 부피의 혈장 또는 혈청이 측방 흐름 검정 소자의 검출 대역에 쉽게 전달될 수 있도록 부피가 적은 혈액 시험 샘플을 계량 및 여과하기 위한 간단하고 효율적인 기술이 현재 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 목적 및 이점은 다음 설명에 부분적으로 나타나거나, 또는 설명으로부터 명백할 수 있거나, 또는 발명의 실시를 통해 알 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에 따르면, 시험 샘플 내의 분석물의 존재를 검출하기 위한 진단용 측방 흐름 검정 소자가 제공된다. 이 소자 및 관련된 사용 방법은 일반적으로 10 ㎕ 미만의 상대적으로 적은 혈액 샘플과 함께 사용하기에 특히 적합하고, 혈액 샘플 채취 소자 및 방법에 관하여 본 발명의 양상들을 기술할 것이다. 그러나, 이것은 오로지 예시하는 것이 목적이고, 소자는 혈액 샘플 채취에만 제한되지는 않는다는 점을 인식해야 한다.
측방 흐름 검정 소자는 하우징 및 하우징 내의 시험 스트립을 갖는다. 시험 스트립은 시험 샘플을 수용하는 채집 영역 및 검출 영역을 갖는 막을 포함한다. 혈액 샘플을 흡수하기 위한 제 1 말단을 갖는 혈액 샘플 계량계가 제공되고, 혈액 샘플로부터 적혈구 성분을 여과하는 필터 구역을 제 1 말단에 인접해서 포함할 수 있다. 필터 구역에 인접한 저장 구역은 필터 구역으로부터 혈장 또는 혈청을 수용한다. 하우징의 개구부는 샘플 계량계의 저장 구역이 막의 채집 영역에 인접해서 배치되도록 샘플 계량계를 하우징에 삽입하기 위한 크기를 갖는다.
시험 스트립에 정밀하게 결정된 부피의 샘플(즉, 혈장 또는 혈청)을 제공하기 위해, 검정 소자는 시험 계량계의 잘 한정된 구역만 시험 스트립의 채집 영역에 제공되도록 샘플 계량계의 특정 구역을 격리하도록(예: 새김눈 내기 또는 스크레이핑에 의해) 구성된 내부 메카니즘을 포함한다. 이 한정된 구역은 예를 들어 샘플 계량계 저장 구역의 5 ㎜ 길이일 수 있다. 이 구역은 샘플 유체로 포화되고, 따라서, 샘플 계량계의 흡수 용량을 기반으로 하여, 정밀하게 결정된 양의 샘플 유체를 함유한다. 일단 샘플 계량계가 격리(예: 스크레이핑)되면, 저장 구역의 한정된 길이가 막의 채집 영역과 유체 소통하고(직접 접촉에 의해 또는 중간 부재를 통해), 여과된 혈장 또는 혈청이 검출 영역으로의 후속 이동을 위해 저장 구역의 한정된 길이로부터 막의 채집 영역으로 전달된다. 이러한 혈장 또는 혈청 전달은 전형적으로 간단한 모세관 작용을 통해 일어나지만, 또한 다른 수단을 통해서 일어나게 할 수 있다. 예를 들어, 막의 채집 영역으로부터 검출 영역으로의 시험 샘플의 흐름을 촉진하기 위해 채집 영역에 희석제가 공급될 수 있다.
혈액을 샘플 채취 및 시험하는 데 적합한 특별한 한 실시태양에서, 샘플 계량계는 막들이 부분적으로 겹치게 저장막에 부착된 분리막 물질을 포함한다. 분리막은 혈액 샘플을 끌어들여(예: 모세관 작용을 통해) 적혈구 성분을 분리해 내는 기능을 한다. 얻은 여과된 혈장 또는 혈청은 저장막으로 전달된다. 샘플 계량계가 치수 또는 형상에 의해 제한되지 않는다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 분리막은 약 3 내지 약 12 ㎜의 길이를 가질 수 있고, 분리막과 저장막 사이의 부분 겹침 영역은 약 1 ㎜ 내지 약 3 ㎜일 수 있다. 저장막은 약 10 ㎜ 내지 약 40 ㎜의 길이를 가질 수 있다. 한 특별한 실시태양에서, 샘플 계량계는 약 1 ㎜ 내지 약 5 ㎜의 폭 및 약 25 ㎜ 내지 약 40 ㎜의 길이를 갖는 기다란 부재이다. 분리막은 샘플 계량계의 제 1 말단까지 뻗을 수 있고, 저장막은 샘플 계량계의 반대쪽 제 2 말단까지 뻗을 수 있다.
샘플 계량계에 구조적 강직성을 추가하기 위해, 필터 및 저장막을 배면 스트립에 부착하는 것이 요망될 수 있다. 이 배면 스트립은 혈장 또는 혈청이 계량계의 저장 구역으로 이동하는 것을 배면 스트립 물질을 통해 관찰할 수 있도록 일반적으로 투명할 수 있다.
검정 소자는 샘플 계량계가 검정 하우징에 삽입된 후 채집 영역으로 흐르도록 적용되는 희석제의 내부 공급원을 혼입할 수 있다. 예를 들어, 희석제는 하우징 내의 파열가능 용기 또는 자루에 저장될 수 있다. 삽입 후 또는 삽입과 동시에 이 용기를 파열하거나 또는 다른 방법으로 깨뜨리고 하우징 내의 샘플 계량계를 스크레이핑하기 위한 수단이 제공될 수 있다. 예를 들어, 누름 버튼, 슬라이드 메카니즘, 또는 다른 수동 작동 소자가 검정 하우징과 함께 구성될 수 있고, 이렇게 함으로써 메카니즘 작동시 메카니즘 상에 구성된 포인트 또는 블레이드가 용기를 꿰뚫어서 희석제가 막의 채집 영역으로 흐르게 한다. 또, 이 메카니즘은 강제로 희석제가 용기로부터 막 방향으로 흘러가도록 용기를 압축하는 기능을 할 수 있다. 이 메카니즘은 샘플 계량계 스크레이핑 메카니즘과 협력적으로 작동하도록 구성될 수 있거나, 또는 별개의 메카니즘일 수 있다. 예를 들어, 스크레이핑 메카니즘은 제 1 수동 소자(예: 누름 버튼 또는 슬라이드)에 의해 작동될 수 있고, 희석제 방출 메카니즘은 별도의 수동 소자에 의해 작동된다. 별법으로, 두 메카니즘은 단일의 수동 소자에 의해 작동될 수 있다. 이 목적을 위해 당업계 숙련자는 수동 작동 소자를 몇 개이든 쉽게 구성할 수 있고, 이러한 모든 소자가 본 발명의 범위 및 정신 내에 든다는 것을 인식하여야 한다.
다른 한 실시태양에서, 희석제는 외부 공급원으로부터 공급될 수 있고, 검정 하우징은 이 외부 공급원과 유체 소통하도록 구성된다. 예를 들어, 희석제는 검정 하우징 상의 출입구와 소통하는 노즐을 갖는 일회용 압착가능 용기에 공급될 수 있다. 이 출입구는 희석제를 직접 막의 채집 영역으로 내부로 가게 하도록 구성될 수 있다.
또, 본 발명은 상기한 바와 같이 혈액 샘플 계량계 및 관련 검정 소자를 사용하는 방법의 모든 변화를 망라한다.
본 발명의 다른 특징 및 양상은 아래에서 더 상세히 논의된다.
당업계 통상의 기술을 가진 자를 겨냥한 가장 좋은 방식을 포함한 본 발명의 충분하고 실시가능한 게재 내용은 첨부된 도면을 참고로 하는 명세서의 나머지에 더 구체적으로 나타나 있다.
도 1은 본 발명의 양상들을 혼입한 측방 흐름 검정 소자의 투시도.
도 2A 및 2B는 각각 샘플 계량계의 상면 투시도 및 단면도.
도 3A 및 3B는 본 발명에 따르는 검정 소자에 이용될 수 있는 스크레이핑 메카니즘의 한 실시태양의 작업 단면도.
도 4A 및 4B는 본 발명에 따르는 검정 소자에 이용될 수 있는 스크레이핑 메카니즘의 추가 단면도.
도 5는 본 발명의 특별한 실시태양에서 시험 스트립을 보유하는 데 이용되는 트레이 성분의 투시도.
도 6은 본 발명의 양상에 따르는 소자로 새김눈을 내고 스크레이핑되는 샘플 계량계의 투시도.
도 7은 본 발명에 따르는 검정 소자의 다른 한 실시태양의 단면도.
도 8은 본 발명에 따르는 검정 소자의 다른 한 실시태양의 상면도.
본 명세서 및 도면에서 참조 부호의 반복 사용은 본 발명의 동일 또는 유사한 특징 또는 요소를 나타내는 것을 의도한다.
대표적인 실시태양에 대한 상세한 설명
정의
본원에서 사용되는 "분석물"이라는 용어는 일반적으로 검출할 물질을 의미한다. 예를 들어, 분석물은 항원성 물질, 햅텐, 항체 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 분석물은 독소, 유기 화합물, 단백질, 펩티드, 미생물, 아미노산, 핵산, 호르몬, 스테로이드, 비타민, 약물(치료 목적으로 투여되는 것들 뿐만 아니라 불법적인 목적으로 투여되는 것들을 포함함), 약물 중간체 또는 부산물, 세균, 바이러스 입자, 및 상기 물질 중 어느 물질이든 그의 대사물질 또는 항체를 포함하지만, 이 에 제한되지 않는다. 일부 분석물의 구체적인 예는 페리틴; 크레아티닌 키나제 MB(CK-MB); 디곡신; 페니토인; 페노바르비톨; 카르밤아제핀; 반코마이신; 젠타마이신; 테오필린; 발프로산; 퀴니딘; 황체 형성 호르몬(LH); 난포 자극 호르몬(FSH); 에스트라디올, 프로게스테론; C-반응성 단백질; 리포칼린; IgE 항체; 시토킨; 비타민 B2 마이크로글로불린; 당화 혈색소(Gly. Hb); 코르티솔; 디기톡신; N-아세틸프로카인아미드(NAPA); 프로카인아미드; 루벨라 항체, 예를 들어 루벨라-IgG 및 루벨라 IgM; 톡소플라즈마증 항체, 예를 들어 톡소플라즈마증 IgG(Toxo-IgG) 및 톡소플라즈마증 IgM(톡소-IgM); 테스토스테론; 살리실레이트; 아세트아미노펜; B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg); B형 간염 핵항원 항체, 예를 들어 항-B형 간염 핵항원 IgG 및 IgM(항-HBC); 인간 면역 결핍증 바이러스 1 및 2(HIV 1 및 2); 인간 T-세포 백혈병 바이러스 1 및 2(HTLV); B형 간염 e 항원(HBeAg); B형 간염 e 항원 항체(항-HBe); 인플루엔자 바이러스; 갑상선 자극 호르몬(TSH); 티록신(T4); 전체 트리요오도티로닌(전체 T3); 유리형 트리요오도티로닌(유리형 T3); 암배아 항원(CEA); 지단백질, 콜레스테롤 및 트리글리세리드; 및 알파 태아 단백(AFP)을 포함한다. 남용 약물 및 통제 물질은 암페타민; 메트암페타민; 바르비투레이트, 예를 들어 아모바르비탈, 세코바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈 및 바르비탈; 벤조디아제핀, 예를 들어 리브륨 및 발륨; 칸나비노이드, 예를 들어 하시시 및 마리화나; 코카인; 펜타닐; LSD; 메타쿠알론; 아편제, 예를 들어 헤로인, 모르핀, 코데인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 메타돈, 옥시코돈, 옥시모르폰 및 아편; 펜시클리딘; 및 프로폭시헨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 잠재적 분석물은 에버하 트(Everhart) 등의 미국 특허 6,436,651 및 톰(Tom) 등의 미국 특허 4,366,241에 기술될 수 있다.
본원에서 사용되는 "시험 샘플"이라는 용어는 일반적으로 분석물을 함유하는 것으로 의심되는 생물학적 물질을 의미한다. 시험 샘플은 어떠한 생물학적 공급원으로부터도 유래될 수 있고, 예를 들어 혈액, 간질액, 타액, 접안렌즈 유체, 뇌척수액, 땀, 소변, 젖, 복수, 점액, 비강액, 가래, 활액, 복막액, 질액, 월경분비물, 양수, 정액 및 기타 등등을 포함하는 생리학적 유체로부터 유래될 수 있다. 생리학적 유체 이외에, 환경 또는 식품 제조 검정을 수행하기 위해 다른 액체 샘플, 예를 들어 물, 식품 및 기타 등등이 이용될 수 있다. 추가로, 분석물을 함유하는 것으로 의심되는 고체 물질이 시험 샘플로 이용될 수 있다. 시험 샘플은 생물학적 공급원으로부터 얻은 대로 직접 사용할 수 있거나 또는 샘플의 특성을 개질하는 전처리 후에 사용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 전처리는 혈액으로부터 혈장 제조, 점액 희석 및 기타 등등을 포함할 수 있다. 전처리 방법은 또한 여과, 침전, 희석, 증류, 혼합, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약 첨가, 용해(lysing) 등을 포함할 수 있다. 게다가, 고체 시험 샘플을 개질하여 액체 매질을 형성하거나 또는 분석물을 방출하는 것이 또한 유리할 수 있다.
예시적인 실시태양
이제, 본 발명의 다양한 실시태양을 상세히 언급할 것이고, 실시태양의 하나 이상의 예를 아래에 나타낸다. 각 예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이고, 본 발명을 제한하지 않는다. 사실상, 당업계 숙련자에게는 본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어남이 없이 본 발명에 다양한 변경 및 변화를 가할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 예를 들어, 한 실시태양의 일부로서 예시되거나 또는 기술된 특징을 다른 한 실시태양에 이용하여 추가의 실시태양을 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명이 첨부된 특허 청구 범위 및 그의 등가물의 범위 내에 드는 이러한 변경 및 변화를 망라하는 것임을 의도한다.
본 발명은 일반적으로 혈액 시험 샘플 내의 분석물의 존재를 검출하는 진단 방법 및 소자에 관한 것이다. 이 소자 및 관련된 사용 방법은 일반적으로 10 ㎕ 미만의 상대적으로 적은 혈액 샘플과 함께 사용하기에 특히 적합하다. 일반적으로 도면에 대해 언급하면, 이 소자는 한 특별한 실시태양에서 하우징 (12)를 갖는 측방 흐름 검정 소자 (10)으로 구현된다. 하우징은 다수의 성분, 예를 들어 저부 부재 (16)에 부착된 상부 부재 (14)를 포함할 수 있다. 하우징 (12)의 특별한 형상 및 구조는 본 발명의 제한적 특징이 아니며, 심미적으로 만족스러운 형태일 수 있다.
소자 (10)은 혈액 샘플을 뽑는 수단을 사용자에게 제공하기 위해 한 말단에 구성된 란셋 (11)을 포함할 수 있다. 란셋 (11)은 사용 전에는 제거가능 덮개 (19)에 의해 보호되는 어떠한 방식의 스프링 장착형 또는 정지형 바늘도 포함할 수 있다. 바늘은 요망되는 혈액 샘플을 제공하기 위해 사용자 피부를 꿰뚫는 데 이용된다. 란셋 (11)은 임의의 특징이고, 혈액 샘플은 어떠한 통상의 수단 또는 별도의 소자에 의해서도 뽑을 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 추가로, 혈액 샘플과 관련없는 응용에는 란셋이 필요하지 않을 것이다.
하우징 (12)는 분석을 위해 소자에 삽입되는 샘플 계량계 (100)의 "샘플 준비" 상태를 가리키는 제 1 창 또는 관찰구 (13)을 포함할 수 있다. 이 특징은 그것이 사용자에게 시험이 수행될 준비를 갖춘 때를 알려준다는 점에서 요망될 수 있다. "준비" 상태를 가리키는 데는 다양한 수단이 이용될 수 있다. 예를 들어, 수용성 염료 또는 착색제가 샘플 계량계의 한 구역(즉, 하기하는 바와 같이 혈액 분리막의 말단)에 적용되는 염료 화학이 이용될 수 있다. 혈청/혈장이 염료 반점을 통해 이동할 때, 염료는 "활성화"되어, 샘플이 시험 준비를 갖추고 있음을 사용자에게 가리키는 가시적 표시를 제공한다.
하우징은 또한 시험 결과를 가리키는 어떠한 방식의 창 또는 관찰구 (15)도 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 창 (15)는 샘플 계량계 (100)으로부터 전달되는 혈청/혈장과 반응한 후 가시적 "양성" 또는 "음성" 표시(예: 색 변화, 선 형성, 그래픽 및 기타 등등)를 제공하는 하우징 (12) 내의 시험 스트립 (18)의 일부 위에 배치될 수 있다. 이 시험 스트립 (18)은 아래에서 더 상세히 논의되지만, 아래에서 더 상세히 논의되는 검출 영역 (31) 및 채집 영역 (30)을 갖는 반응막 (20)을 포함한다. 더 복잡한 실시태양에서, 창 (15)는 샘플의 전자 분석의 결과를 표시할 수 있다. 소자 (10)은 사용자에게 결과를 표시하는 방식에 의해 제한되지 않는다.
도 2A 및 2B를 보면, 시험 샘플, 예를 들어 혈액을 흡수하기 위한 제 1 말단 (102), 반대쪽 말단 (104), 제 1 말단 (102)에 인접하여 혈액 샘플로부터 적혈구 성분을 여과하는 필터 구역 (106), 및 필터 구역 (106)에 인접하여 필터 구역 (106)으로부터 혈장 또는 혈청을 수용하는 저장 구역 (108)을 갖는 예시적인 샘플 계량계 (100)이 제공된다. 하우징 (12)에 있는, 예를 들어 하우징의 옆면에 있는 개구부 (17)은 샘플 계량계 (100)의 저장 구역 (108)이 막 (20)의 채집 영역 (30)에 인접하여 배치되도록 샘플 계량계 (100)을 하우징 (12)에 삽입하기 위한 크기를 갖는다. 저장 구역 (108)은 막 (20)의 채집 영역 (30)과 유체 소통하고(직접 접촉에 의해 또는 중간 부재를 통해), 여과된 혈장 또는 혈청은 검출 영역 (31)로의 후속 이동을 위해 저장 구역 (108)로부터 막 (20)의 채집 영역 (30)으로 전달된다. 시험 샘플이 채집 영역 (30)으로부터 검출 영역 (31)로 흐르는 것을 촉진하기 위해 채집 영역 (30)에 희석제가 공급될 수 있다.
샘플 계량계 (100) 및 시험 스트립 (18)(막 (20)을 가짐)의 조합은 혈액 시험 샘플이 상대적으로 적은 부피, 예를 들어 약 10 ㎕ 미만, 일부 실시태양에서는 약 5 ㎕ 미만, 일부 실시태양에서는 약 1 내지 약 3 ㎕의 부피를 갖는 실시태양에 특히 효과적이다. 예를 들어, 손가락 끝에 비해 감소된 신경 종말을 갖는 저통증 영역, 예를 들어 팔뚝, 넓적다리 또는 다른 대체 부위로부터 란셋으로 환자로부터 얻은 전혈 방울은 약 5 ㎕ 미만의 부피를 가질 수 있다. 이러한 적은 부피에도 불구하고, 본 발명의 소자 및 방법은 적혈구 성분을 분리하고, 측방 흐름 검출 기술을 이용하여 분석물 존재에 대해 정확하게 분석할 수 있는 혈장 또는 혈청의 여과된 시험 샘플을 제공하는 데 효과적이다.
일반적으로, 막 (20)은 시험 샘플이 통과할 수 있는 다양한 물질 중 어느 것으로도 제조될 수 있다. 예를 들어, 막 (20)은 합성적으로 개질된 천연, 합성, 또는 자연 발생 물질, 예를 들어 다당류(예: 셀룰로오스 물질, 예를 들어 종이 및 셀 룰로오스 유도체, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 및 니트로셀룰로오스); 폴리에테르 술폰; 폴리에틸렌; 나일론; 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF); 폴리에스테르; 폴리프로필렌; 실리카; 비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-프로필렌 공중합체 및 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체 같은 다공성 중합체 매트릭스에 균일하게 분산된 무기 물질, 예를 들어 불활성화 알루미나, 규조토, MgSO4, 또는 다른 무기 미분 물질; 자연 발생 천(예: 면) 및 합성 천(예: 나일론 또는 레이온); 다공성 겔, 예를 들어 실리카겔, 아가로스, 덱스트란 및 젤라틴; 중합체 필름, 예를 들어 폴리아크릴아미드; 및 기타 등등으로부터 형성될 수 있다. 막 (20)을 형성하기 위한 특히 요망되는 물질은 중합체 물질, 예를 들어 니트로셀룰로오스, 폴리에테르 술폰, 폴리에틸렌, 나일론, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리에스테르 및 폴리프로필렌을 포함한다. "니트로셀룰로오스"라는 용어는 셀룰로오스의 질산 에스테르를 의미하고, 이것은 니트로셀룰로오스 단독, 또는 질산 및 다른 산, 예를 들어 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르복실산의 혼합 에스테르일 수 있음을 이해해야 한다.
시험 스트립의 크기 및 형상은 당업계 숙련자가 쉽게 인식하는 바와 같이 일반적으로 다양할 수 있다. 예를 들어, 시험 스트립 (18)은 약 10 내지 약 100 ㎜, 일부 실시태양에서는 약 20 내지 약 80 ㎜, 일부 실시태양에서는 약 40 내지 약 60 ㎜의 길이를 가질 수 있다. 또, 스트립 (18)의 폭은 약 0.5 내지 약 20 ㎜, 일부 실시태양에서는 약 1 내지 약 15 ㎜, 일부 실시태양에서는 약 2 내지 약 10 ㎜의 범위일 수 있다. 요구되는 것은 아니지만, 막 (20)의 두께는 투과 기반 검출을 허용하기에 충분하게 작을 수 있다. 예를 들어, 막은 약 500 ㎛ 미만, 일부 실시태양에서는 약 250 ㎛ 미만, 일부 실시태양에서는 약 150 ㎛ 미만의 두께를 가질 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 시험 스트립 (18)은 막 (20)의 지지체 (21)을 포함한다. 예를 들어, 지지체 (21)은 여러 도면에 나타낸 바와 같이 막 (20)에 바로 인접하여 위치할 수 있거나, 또는 하나 이상의 개재 층이 막 (20)과 지지체 (21) 사이에 위치할 수 있다. 상관 없이, 지지체 (21)은 일반적으로 막 (20)을 운반할 수 있는 어떠한 물질로도 형성될 수 있다. 지지체 (21)은 빛 투과성 물질, 예를 들어 투명 또는 광학적 확산(예: 반투명) 물질로부터 형성될 수 있다. 또, 일반적으로, 막 (20)을 통한 유체 흐름이 지지체 (21)을 통해 새지 않도록 지지체 (21)이 액체 불투과성인 것이 요망된다. 지지체를 위한 적당한 물질의 예는 유리; 중합체 물질, 예를 들어 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르(예: 마일러(등록상표)(Mylar®) 필름), 폴리부타디엔, 폴리비닐클로라이드, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 에폭시드, 메타크릴레이트 및 폴리멜라민 및 기타 등등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
막 (20)을 위한 충분한 구조적 뒷받침을 제공하기 위해, 지지체 (21)은 일반적으로 어느 일정 최소 두께를 갖도록 선택된다. 마찬가지로, 지지체 (21)의 두께는 전형적으로 그의 광학 성질에 불리하게 영향을 줄 정도로 크지 않다. 따라서, 예를 들어, 지지체 (21)은 약 100 내지 약 5000 ㎛, 일부 실시태양에서는 약 150 내지 약 2000 ㎛, 일부 실시태양에서는 약 250 내지 약 1000 ㎛의 범위의 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 약 125 ㎛의 두께를 갖는 한 적당한 막은 밀리포어 코프.(Millipore Corp.)(미국 매사추세츠주 베드포드)로부터 "SHF180UB25"라는 명칭으로 얻을 수 있다.
막 (20)은 지지체 (21) 상에 캐스팅될 수 있고, 이렇게 하여 얻은 라미네이트는 요망되는 크기 및 형상으로 다이 절단될 수 있다. 별법으로, 막 (20)은 간단히 예를 들어 접착제를 이용하여 지지체 (21)에 적층시킬 수 있다. 일부 실시태양에서, 막(예: 니트로셀룰로오스 또는 나일론)은 마일러(등록상표)(Mylar®) 필름에 부착된다. 막을 마일러(등록상표) 필름에 결합시키는 데에는 접착제, 예를 들어 감압 접착제가 이용된다. 이러한 유형의 라미네이트 구조는 밀리포어 코프.(미국 매사추세츠주 베드포드)로부터 상업적으로 입수가능한 것으로 믿어진다. 적당한 라미네이트 검정 소자 구조의 다른 예는 덜리 3세(Durley, III) 등의 미국 특허 5,075,077에 기술되고, 이 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
또, 소자 (10)은 하우징 (12) 내에 막 (20)의 한 말단에 인접해서 또는 가까이에 위치하는 흡수 패드(나타내지 않음)를 함유할 수 있다. 일반적으로, 흡수 패드는 전체 막 (20)을 통해 이동한 유체를 수용하고, 막 (20)을 통한 모세관 작용 및 유체 흐름을 촉진하는 데 도움을 줄 수 있다.
언급한 바와 같이, 막 (20)은 샘플 계량계 (100)으로부터 시험 샘플의 계량된 부분을 수용하도록 배치된 막의 부분인 채집 영역 (30)을 포함한다. 아래에서 더 상세히 기술하는 바와 같이, 채집 영역 (30)은 시험 샘플을 채집하고, 시험 샘 플이 검출 영역 (31)에 전달되기 전에 시험 샘플을 일시적으로 저장한다.
도면에 도시된 특별한 실시태양에서, 샘플 계량계 (100)은 필터 구역 (106)에 분리막 (110)을 포함한다. 이 분리막 (110)은 유체로부터 적혈구 성분을 여과할 수 있는 공지된 물질 부류로부터 선택되고, 그 예는 아래에 제공된다. 샘플 계량계 (100)은 분리막 (110)으로부터 여과된 혈장 또는 혈청을 수용하도록 배치된 저장막 (112)를 포함한다. 예를 들어, 물질의 한 특별한 배열에서, 분리막 (110) 및 저장막 (112)는 그의 길이의 적어도 일부를 따라서 예를 들어 도 2B에 도시된 부분 겹침 영역 (114)에서 부분적으로 겹친다. 이 부분 겹침 영역 (114)에서, 여과된 혈장 또는 혈청은 분리막 (110)으로부터 저장막 (112)로 전달된다.
샘플 계량계 (100) 또는 그의 구성막 성분 (110),(112)가 치수 또는 형상에 의해 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 분리막 (110)은 약 3 내지 약 12 ㎜의 길이를 가질 수 있다. 분리막과 저장막 사이의 부분 겹침 영역 (114)는 약 1 ㎜ 내지 약 3 ㎜일 수 있다. 저장막 (112)는 약 10 ㎜ 내지 약 40 ㎜의 길이를 가질 수 있다. 한 특별한 실시태양에서, 샘플 계량계 (100)은 약 1 ㎜ 내지 약 5 ㎜의 폭 및 약 25 ㎜ 내지 약 40 ㎜의 총 길이를 갖는 도면에 도시된 기다란 스트립 형상을 갖는다. 분리막 (110)은 계량계 (100)의 제 1 말단 (102)까지 뻗을 수 있고, 저장막 (112)는 계량계 (100)의 반대쪽 제 2 말단 (104)까지 뻗을 수 있다.
저장막 (112)는 시험 샘플이 통과할 수 있는 어떠한 물질도 포함할 수 있다. 예를 들어, 저장막 (112)는 막 (20)으로 이용하기에 적당한 것으로 위에서 확인된 천연, 합성 또는 자연 발생 물질 중 어느 것으로도 형성될 수 있다. 특히 유용한 물질은 니트로셀룰로오스막(예: 밀리포어 인크.(Millipore Inc.) HF 120 또는 75)이다.
분리막 (110)은 유체로부터 세포(예: 혈액 세포)를 여과할 수 있는 어떠한 적당한 물질도 될 수 있고, 예를 들어 소수성 물질일 수 있다. 다양한 충전 또는 체질 심층 필터가 이용될 수 있고, 예를 들어 유리 섬유, 적혈구 포획 시약으로 처리된 셀룰로오스 또는 유리 필터, 유리 섬유 필터, 합성 섬유 필터, 또는 상기 물질의 어떠한 조합도 포함하는 복합 물질이 이용될 수 있다. 예를 들어, 유리 섬유 필터는 왓트만 피엘씨(Whatman plc)(영국 켄트); 밀리포어 코프.(미국 매사추세츠주 빌레리카); 및 폴 코프.(Pall Corp.)(미국 미시간주 앤 아버)로부터 상업적으로 입수가능하다. 이러한 유리 섬유 필터는 약 0.05 내지 약 9 ㎛의 범위의 섬유 직경 및 약 50 내지 약 150 g/㎡의 밀도를 가질 수 있다. 적당한 혈액 분리 필터의 다른 예는 앨런(Allen) 등의 미국 특허 5,416,000, 뿐만 아니라 셜(Shull) 등의 미국 특허 출원 공개 2004/0126833, 및 조우(Zhou)의 미국 특허 출원 공개 2003/0032196에 기술되어 있고, 이들 모든 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다. 요망된다면, 혈액 분리 필터는 상기한 바와 같이 하나 이상의 시약(예: 아글루티닌)으로 처리될 수 있다. 한 특별한 실시태양에서, 유용한 분리막은 폴 인크.(PALL Inc.)로부터 "BTS SP 300"으로 확인된 수직형 혈액 분리막이다.
샘플 계량계 (100)에 구조적 강직성 및 추가의 기능성을 추가하기 위해, 도 2A 및 2B에 구체적으로 도시된 바와 같이 배면 스트립 (116)에 분리막 (110) 및 저 장막 (112)를 부착하는 것이 요망될 수 있다. 바람직하게는, 이 배면 스트립 (116)은 계량계 (100)의 저장 구역 (108)로 혈장 또는 혈청이 이동하는 것을 배면 스트립 물질 (116)을 통해 관찰할 수 있도록 일반적으로 투명한 물질이다.
샘플 계량계 (100)은 다양한 처리 단계로 제조될 수 있다. 한 특별한 실시태양에서, 밀리포어 니트로셀룰로오스 HF75 또는 HF 120 같은 물질이 배면 스트립 (116)으로 쓰이는 투명 카드 물질 상에 적층될 수 있다. 이어서, 분리막 (110)으로 쓰이는 혈액 분리 물질의 한 분리된 조각을 그와 저장막 물질이 요망되는 정도로 겹치게 투명 카드 물질 상에 적층시킬 수 있다. 이어서, 적층된 물질을 갖는 카드를 키네매틱(Kinematic) 슬릿터(키네매틱 오토메이션, 인크.(Kinematic Automation, Inc.)) 또는 다른 적당한 절단 도구를 통해 처리하여 그 조립된 카드를 요망되는 폭 치수(예: 1 ㎜, 2 ㎜ 또는 기타 등등)를 갖는 스트립으로 절단할 수 있다. 샘플 계량계 (100)의 경제적 대량 생산이 가능하고, 이것을 본 발명의 범위 및 정신 내인 것으로 여긴다는 것을 쉽게 인식하여야 한다.
언급한 바와 같이, 샘플 계량계 (100)을 이용하여 적당한 샘플을 채집하고 혈액 샘플로부터 혈장 또는 혈청을 분리한 후, 계량계 (100)을 저장 구역 (108)이 막 (20)에 인접해서 놓이도록 측방 흐름 검정 소자에 삽입할 수 있다. 이 구성은 일반적으로 도 1에 도시되어 있다. 도 4A 및 4B를 보면, 샘플 계량계 (100)은 막 (20) 위에 놓이도록 삽입하고, 이어서 그것을 막 (20)과 접촉하게 누른다. 다른 실시태양에서, 샘플 계량계 (100)은 막 (20) 아래에 놓일 수 있다.
정밀하게 결정된 부피의 시험 샘플을 시험 스트립 (18)에 제공하기 위해, 소 자 (10)은 내부 스크레이핑 메카니즘 (40)을 포함한다. 스크레이핑 메카니즘 (40)은 샘플 계량계 (100)의 잘 한정된 길이 (66)(도 6)이 형성되어 시험 스트립 (18)의 채집 영역 (30)에 제공되도록 샘플 계량계 (100)에 새김눈을 내고 스크레이핑하도록 구성된다. 여러 도면을 보면, 메카니즘 (40)은 한정된 길이 구역 (66)의 길이를 결정하는 위치에서 저장막 (112)에 새김눈을 낸다. 메카니즘 (40)은 배면 스트립 (116)으로 막 (112)에 새김눈을 낸 후, 한정된 길이 부분 (66)이 변연 부분 (68)과 더 이상 유체 소통하지 않도록 한정된 길이 부분 (66)으로부터 멀리 있는 막 (112)의 변연 부분 (68)을 "누른다". 한정된 길이 구역 (66)의 길이는 예를 들어 5 ㎜ 또는 어떠한 다른 요망되는 길이도 될 수 있다. 구역 (66)은 시험 샘플 유체로 포화되고, 이어서 한정된 길이 구역 (66)의 기지의 포화 부피를 기초로 하여, 시험 샘플 유체의 정밀하게 결정된 양이 알려지고, 시험 스트립 (18)의 채집 영역 (30)에 제공된다.
스크레이핑 메카니즘 (40)의 한 실시태양이 도 3A 내지 도 5에 도시되어 있다. 이 특별한 실시태양에서, 메카니즘 (40)은 1 쌍의 이격되고 움직일 수 있게 장착된 블레이드 (42)를 포함한다. 블레이드 (42)는 도 4A 및 4B에 구체적으로 도시된 바와 같이 공통축 (44)에 대해 선회가능하게 장착될 수 있다. 도 4A에 도시된 제 1 정적 위치에서, 블레이드 (42)는 샘플 계량계 (100)의 막 표면쪽 아래에 배치되고, 한정된 길이 구역 (66)의 길이를 한정하는 거리만큼 이격된다. 예를 들어, 도 4B에 도시된 제 2 작동 위치에서는, 블레이드가 반대 방향으로 선회할 때 블레이드가 샘플 계량계 (100)의 막쪽과 접촉하여 거기에 새김눈을 내어서 한정된 길이 구역 (66)으로부터 멀리 있는 측부 변연부 (68)을 스크레이핑한다.
블레이드 (42)는 도 4A 및 4B에 구체적으로 도시된 바와 같이 공통 종축 (44)에 대해 스트립 (18)의 종방향 양 측면에 장착할 수 있고, 도 4B에 도시된 바와 같이 블레이드 (42)의 제 2 작동 위치에서는 시험 스트립 (18)로부터 멀어지는 방향으로 회전하도록 구성될 수 있다. 이 특별한 실시태양에서, 샘플 계량계 (100)은 일반적으로 블레이드 (42)를 가로질러서 배치되도록 시험 스트립 (18)에 대해 일반적으로 수직으로 배치될 수 있다.
도 5는 시험 스트립 (18) 및 블레이드 (42)를 격납하도록 구성될 수 있는 내부 트레이 (64)를 도시한다. 이 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 시험 스트립 (18)은 블레이드 (42) 사이에서 트레이 (64)를 따라서 종방향으로 배치된다. 샘플 계량계 (100)은 시험 스트립 (18)에 대해 수직으로 블레이드 (42) 위에 배치되는 가상선으로 도시된다.
도시된 실시태양에서, 시험 스트립 (18)은 샘플 계량계 (100) 아래에 배치되고, 수동 작동 소자 (46)이 블레이드 (42)를 그의 정적 위치로부터 위에서 논의한 작동 위치로 움직이도록 하우징 상에 구성된다. 이 수동 작동 소자 (46)은 어떠한 적당한 형태도 취할 수 있고, 예를 들어 도면에 도시된 수동 누름 또는 슬라이드 버튼 (48)일 수 있다. 이 버튼 (48)의 운동은 도 4A 및 4B에 도시된 바와 같이 블레이드 (42)와 접촉하게 샘플 계량계 (100)을 누르는 내부 플런저 메카니즘에 전달될 수 있다. 버튼 (48)로부터 플런저 (50)으로 운동을 전달하는 것은 어떠한 적당한 수단에 의해서도 달성될 수 있다. 예를 들어, 도시된 실시태양에서, 버튼 (48) 은 하우징 (12)의 표면을 따라서 움직이는 슬라이드 버튼이다. 캠 트랙 (54)가 버튼 구조의 아랫면에 배치된다. 플런저 (50)의 한 성분의 돌출부(도시되지 않음)가 캠 트랙 (54)에 얹혀 있고, 이 때문에 플런저가 경사진 캠 슬롯 (54)에 맞물릴 때 플런저 (50)이 편향 스프링 (52)의 힘에 맞대어 아래 방향으로 움직인다. 플런저 메카니즘은 샘플 계량계 (100)을 아래로 누르는 어떠한 방식의 구조체 (56)도 포함할 수 있고, 이 때문에 샘플 계량계 (100)은 블레이드 (42)와 맞물리고 블레이드를 도 4B에 도시된 그의 작동 위치로 누른다.
다른 한 실시태양에서, 수동 버튼 (48)은 간단히 수직 방향으로 내리눌리는 유형의 버튼일 수 있고, 결과적으로 버튼 아래의 구조체 (56)이 샘플 계량계 (100)에 맞서서 맞물리게 된다. 블레이드 (42)에 맞대어 샘플 계량계 (100)을 움직이기 위한 목적으로는 어떠한 방식의 수동 작동 소자도 구성될 수 있음을 이해해야 한다.
버튼 (48) 및 관련 플런저 메카니즘 (50)의 운동은 또한 샘플 계량계 (100)의 한정된 길이 구역 (66)을 아래에 놓인 시험 스트립 (18)의 채집 영역 (30)에 맞대어 누르는 기능을 한다. 시험 샘플을 한정된 길이 구역 (66)으로부터 시험 스트립 (18)로 전달하는 것을 촉진하기 위해, 아래에서 더 상세히 기술하는 바와 같이 희석제가 도입될 수 있다. 그러나, 이렇게 전달되는 동안, 한정된 길이 구역 (66)을 시험 스트립 (18)의 채집 영역에 맞대어 접촉하게 유지시키는 것이 일반적으로 요망된다. 이 목적으로, 수동 작동 소자 (46)(예: 버튼 (48))을 시험 스트립 (18)에 맞대어 샘플 계량계 (100)을 유지시키는 위치에서 유지시키는 데에는 어떠한 적 당한 래치(latch) 메카니즘 (58)도 이용될 수 있다. 한 실시태양에서, 적당한 래치 메카니즘 (58)은 예를 들어 도 3A 및 3B에 개략적으로 도시된 바와 같이 하우징 (12)의 윗표면에 한정된 오목부 (62)에 맞물리는 슬라이드 버튼 (48)의 아랫면에 제공된 스프링 장착 돌출부 (60)을 포함할 수 있다. 이와 관련해서 어떠한 방식의 적당한 래칭(latching) 또는 멈춤 메카니즘도 이용될 수 있다는 것을 인식하여야 한다.
막 (20)에 대해 샘플 계량계 (100)의 일부를 위치시키고 격리시키는 데에 이용되는 특정 메카니즘 또는 방법과 상관 없이, 시험 샘플을 계량계 (100)의 저장 구역 (108)로부터 막 (20)의 채집 영역 (30)으로 전달하는 것을 촉진하기 위해 상류에서 희석제(또는 세척제)가 일반적으로 이용된다.
희석제는 모세관 작용에 의한 유체 움직임을 허용하기에 충분하게 낮고 분석물과 어떠한 결합제 사이의 반응도 지지하는(예: 항체/항원 상호작용을 방해하지 않는) 점도를 갖는 어떠한 물질도 될 수 있다. 한 실시태양에서, 희석제는 물; 완충제; 염(예: NaCl); 단백질 안정화제(예: BSA, 카제인, 트레할로스 또는 혈청); 및/또는 세정제(예: 비이온성 계면활성제)를 함유한다. 대표적인 완충제는 예를 들어 인산염 완충 염수(PBS)(예: pH 7.2), 2-(N-모르폴리노)에탄 술폰산(MES)(예: pH 5.3), HEPES 완충제, TBS 완충제 등 및 기타 등등을 포함한다.
검정 소자 (10)은 샘플 계량계 (100)을 검정 하우징 (12)에 삽입하고 계량계 (100)을 스크레이핑하여 계량계의 한정된 길이를 제공한 후에 채집 영역으로 흐르도록 적용된 희석제의 내부 공급원을 혼입할 수 있다. 예를 들어, 도 7을 보면, 내부 희석제 공급원은 희석제가 안에 함유된 자루 또는 용기 (120)으로 도시된다. 샘플 계량계 (100)의 스크레이핑 후 또는 스크레이핑과 동시에 자루 (120)을 파열하거나 또는 다른 방식으로 깨뜨리기 위한 수단 (134)가 제공된다. 이 수단은 스크레이핑 메카니즘 (40)과 동시에 작동하도록 구성될 수 있고, 동일 수동 버튼 또는 슬라이드 (48)에 의해 작동될 수 있다. 예를 들어, 도 7에 도시된 실시태양에서, 수단 (134)는 검정 하우징 (12)와 함께 쉽게 구성되는 누름 버튼 메카니즘 (138) 또는 다른 수동 작동 소자를 포함한다. 이 실시태양에서는, 임상의가 버튼 (138)을 누름으로써 소자 (10)을 작동시킬 때 선회 블레이드 (42)가 샘플 계량계 (100)으로 아래로 눌리도록 구성된다. 선회 블레이드 (42)는 샘플 계량계 (100)과 접촉하여 샘플 계량계 (100)의 계측된 길이 (66)을 한정하도록 샘플을 스크레이핑할 뿐만 아니라 샘플 계량계를 아래에 놓인 막 (20)과 유체 접촉하도록 누른다. 포인트 또는 블레이드 (136)이 누름 버튼 메카니즘 (138) 상에 제공되어 내부 자루 (120)을 꿰뚫도록 배치되고, 이로 인해 희석제가 막 (20)의 채집 영역을 향해 흐른다. 메카니즘 (138)의 지속된 내리누름은 또한 자루 (120)을 압축하여 강제로 그로부터 희석제를 막 (20)의 채집 영역 (30)의 방향으로 가게 하는 기능을 할 뿐만 아니라, 샘플 계량계 (100)이 막과 접촉한 채로 있도록 하는 것을 보장한다.
다른 한 실시태양에서는, 내부 희석제 공급원 (120)을 파열하기 위한 별개의 작동 소자, 예를 들어 스크레이핑 메카니즘 (40) 다음에 작동되는 별개의 누름 버튼이 제공될 수 있다. 당업계 숙련자는 검정 하우징 (12) 내의 희석제의 내부 공급원을 파열하기 위한 목적으로 수동 작동 소자를 몇 개이든 쉽게 구성할 수 있고, 이러한 모든 소자가 본 발명의 범위 및 정신 내에 드는 것임을 인식하여야 한다.
예를 들어 도 8에 도시된 다른 한 실시태양에서는, 외부 희석제 공급원 (118)이 제공될 수 있다. 도시된 실시태양에서, 이 외부 공급원은 캡슐 (122) 또는 다른 일회용 용기, 바람직하게는 검정 하우징 (12)에 한정된 출입구 (120)에 삽입하도록 구성된 노즐 (124)를 갖는 압착가능 용기로 도시된다. 출입구 (126)은 희석제가 샘플 계량계 (100)의 상류에 공급되어 막 (20)의 채집 영역 쪽으로 흐르도록 배치된다. 희석제를 요망되는 위치로 더 정밀하게 가게 하기 위해 내부 희석제 유도 구조, 예를 들어 채널 또는 기타 등등이 하우징 (12) 내에 한정될 수 있다.
상기한 성분 이외에 추가로, 본 발명의 진단 시험 키트는 또한 검출 정확도를 향상시키기 위해 다양한 다른 성분을 함유할 수 있다. 오로지 예시 목적으로, 이제, 분석물의 존재를 검출하기 위해 본 발명에 따라 수행될 수 있는 면역검정의 한 실시태양을 더 상세히 기술할 것이다. 면역검정은 유기체에 대해 병원성이거나또는 외래성인 항원의 존재에 반응하여 항체가 생성되는 면역 시스템의 메카니즘을 이용한다. 이들 항체 및 항원, 즉 면역반응물은 서로 결합할 수 있고, 따라서 생물학적 샘플 중의 특정 항원의 존재 또는 농도를 결정하는 데 이용될 수 있는 고도로 특이적인 반응 메카니즘을 발생시킨다.
시험 샘플 내의 분석물 검출을 촉진하기 위해, 시각적으로 또는 기기 소자에 의해 검출가능한 물질을 샘플 계량계 (100)에 미리 적용하거나 또는 사전에 희석제 또는 시험 샘플과 혼합할 수 있다. 시각적으로 또는 기기 소자에 의해 검출가능한 신호를 일반적으로 생성할 수 있는 어떠한 물질도 검출 프로브로 이용될 수 있다. 적당한 검출가능 물질은 예를 들어 발광 화합물(예: 형광, 인광 등); 방사활성 화합물; 시각적 화합물(예: 착색 염료 또는 금속성 물질, 예를 들어 금); 리포좀 또는 신호 생성 물질을 함유하는 다른 소포; 효소 및/또는 기질 및 기타 등등을 포함할 수 있다. 다른 적당한 검출가능 물질이 조우(Jou) 등의 미국 특허 5,670,381 및 타르카(Tarcha) 등의 미국 특허 5,252,459에 기술될 수 있고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다. 검출가능 물질이 착색된 경우, 이상적인 전자기 방사선은 상보적 파장의 빛이다. 예를 들어, 청색 검출 프로브는 적색 빛을 강하게 흡수한다.
일부 실시태양에서, 검출가능 물질은 광학적으로 검출가능한 신호를 생성하는 발광 화합물일 수 있다. 예를 들어, 적당한 형광 분자는 플루오레세인, 유로퓸 킬레이트, 피코빌리프로테인, 로다민, 및 이들의 유도체 및 유사체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 적당한 형광 화합물은 "양자점"이라고 흔히 불리는 반도체 나노결정이다. 예를 들어, 이러한 나노결정은 화학식 CdX(여기서, X는 Se, Te, S 및 기타 등등임)의 핵을 함유할 수 있다. 또, 나노결정은 화학식 YZ(여기서, Y는 Cd 또는 Zn이고, Z는 S 또는 Se임)의 위에 덮는 껍질로 부동화될 수 있다. 또, 적당한 반도체 나노결정의 다른 예는 바버라-귈렘(Barbera-Guillem) 등의 미국 특허 6,261,779 및 댑리치(Dapprich)의 미국 특허 6,585,939에 기술될 수 있고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
게다가, 적당한 인광 화합물은 하나 이상의 금속, 예를 들어 루테늄, 오스 뮴, 레늄, 이리듐, 로듐, 백금, 인듐, 팔라듐, 몰리브덴, 테크네튬, 구리, 철, 크롬, 텅스텐, 아연 및 기타 등등의 금속 착물을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 것은 루테늄, 레늄, 오스뮴, 백금 및 팔라듐이다. 금속 착물은 수성 또는 비수성 환경에서 착물의 용해를 촉진하는 하나 이상의 리간드를 함유할 수 있다. 예를 들어, 리간드의 일부 적당한 예는 피리딘; 피라진; 이소니코틴아미드; 이미다졸; 비피리딘; 터피리딘; 펜안트롤린; 디피리도펜아진; 포르피린, 포르핀 및 그의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 리간드는 예를 들어 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, 카르복실레이트, 카르복스알데히드, 카르복스아미드, 시아노, 아미노, 히드록시, 이미노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미딘, 구아니디늄, 우레이드, 황 함유 기, 인 함유 기 및 N-히드록시-숙신이미드의 카르복실레이트 에스테르일 수 있다.
포르피린 및 포르핀 금속 착물은 메틸렌 다리와 함께 커플링되어 금속 킬레이트화 내부 공동을 갖는 시클릭 구조를 형성하는 피롤기를 갖는다. 이들 분자 중 다수가 적당한 용매(예: 물) 및 무산소 환경에서 실온에서 강한 인광 성질을 나타낸다. 인광 성질을 나타낼 수 있는 일부 적당한 포르피린 착물은 백금(II) 코프로포르피린-I 및 III, 팔라듐(II) 코프로포르피린, 루테늄 코프로포르피린, 아연(II)-코프로포르피린-I, 그의 유도체 및 기타 등등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 마찬가지로, 인광 성질을 나타낼 수 있는 일부 적당한 포르핀 착물은 백금(II) 테트라-메소-플루오로페닐포르핀 및 팔라듐(II) 테트라-메소-플루오로페닐포르핀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 적당한 포르피린 및/또는 포르 핀 착물은 쉬미트(Schmidt) 등의 미국 특허 4,614,723; 헨드릭스(Hendrix)의 미국 특허 5,464,741; 소이니(Soini)의 미국 특허 5,518,883; 에워트(Ewart) 등의 미국 특허 5,922,537; 사그너(Sagner) 등의 미국 특허 6,004,530; 및 포노마레브(Ponomarev) 등의 미국 특허 6,582,930에 기술되고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
비피리딘 금속 착물도 또한 인광 화합물로서 이용될 수 있다. 적당한 비피리딘 착물의 일부 예는 비스[(4,4'-카르보메톡시)-2,2'-비피리딘] 2-[3-(4-메틸-2,2'-비피리딘-4-일)프로필]-1,3-디옥솔란 루테늄(II); 비스(2,2'-비피리딘)[4-(부탄-1-알)-4'-메틸-2,2'-비피리딘]루테늄(II); 비스 (2,2'-비피리딘)[4-(4'-메틸-2,2'-비피리딘-4'-일)-부티르산]루테늄(II); 트리스(2,2'-비피리딘)루테늄(II); (2,2'-비피리딘)[비스-비스(1,2-디페닐포스피노)에틸렌] 2-[3-(4-메틸-2,2'-비피리딘-4'-일)프로필]-1,3-디옥솔란 오스뮴(II); 비스(2,2'-비피리딘)[4-(4'-메틸-2,2'-비피리딘)부틸아민]루테늄(II); 비스(2,2'-비피리딘)[1-브로모-4(4'-메틸-2,2'-비피리딘-4-일)부탄]루테늄(II); 비스(2,2'-비피리딘)말레이미도헥산산, 4-메틸-2,2'-비피리딘-4'-부틸아미드 루테늄(II) 및 기타 등등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 인광 성질을 나타낼 수 있는 다른 적당한 금속 착물은 리취터(Richter) 등의 미국 특허 6,613,583; 마세이(Massey) 등의 미국 특허 6,468,741; 메드(Meade) 등의 미국 특허 6,444,423; 마세이(Massey) 등의 미국 특허 6,362,011; 바드(Bard) 등의 미국 특허 5,731,147; 및 마세이(Massey) 등의 미국 특허 5,591,581에 기술될 수 있지만, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
몇몇 경우, 발광 화합물은 상대적으로 긴 방출 수명을 가질 수 있고, 상대적으로 큰 "스토크스 이동"(Stokes shift)을 가질 수 있다. "스토크스 이동"이라는 용어는 일반적으로 여기 선 또는 띠보다 더 긴 방출 파장으로의 발광 방사선의 스펙트럼 선 또는 띠의 변위로 정의된다. 상대적으로 큰 스토크스 이동은 발광 화합물의 여기 파장이 그의 방출 파장으로부터 멀리 떨어져 있는 것을 허용하고, 여기 파장과 방출 파장 사이의 큰 차가 방출된 신호로부터 반사된 여기 방사선의 제거를 더 쉽게 하기 때문에 바람직하다. 게다가, 큰 스토크스 이동은 또한 샘플 중의 발광 분자로부터의 간섭 및/또는 일부 체액(예: 혈액)과 함께 존재하는 단백질 또는 콜로이드로 인한 빛 산란을 최소화한다. 게다가, 큰 스토크스 이동은 또한 배경 간섭을 제거하기 위한 값비싼 고정밀 필터의 요건을 최소화한다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 발광 화합물은 약 50 ㎚ 초과, 일부 실시태양에서는 약 100 ㎚ 초과, 일부 실시태양에서는 약 100 내지 약 350 ㎚의 스토크스 이동을 갖는다.
예를 들어, 큰 스토크스 이동을 갖는 예시적인 형광 화합물은 사마륨(Sm(III)), 디스프로슘(Dy(III)), 유로퓸(Eu(III)), 및 터븀(Tb(III))의 란탄계 킬레이트를 포함한다. 이러한 킬레이트는 실질적으로 더 짧은 파장에서 킬레이트가 여기된 후 강하게 적색 이동된 좁은 띠의 장기 방출을 나타낼 수 있다. 전형적으로, 킬레이트는 분자에서 란탄계에 가까이 위치하는 발색단 때문에 강한 자외선 여기 띠를 갖는다. 발색단에 의한 여기 후, 여기 에너지가 여기된 발색단으로부터 란탄계로 전달될 수 있다. 이 다음에 란탄계의 특징인 형광 방출이 뒤따른다. 플 루오레세인의 경우 스토크스 이동이 불과 약 28 ㎚인 것에 비해, 유로퓸 킬레이트는 예를 들어 약 250 내지 약 350 ㎚의 스토크스 이동을 갖는다. 또, 다른 형광 표지자의 경우 수명이 약 1 내지 약 100 나노초인 것에 비해, 유로퓸 킬레이트의 형광은 장기성이고, 수명이 약 100 내지 약 1000 마이크로초이다. 추가로, 이들 킬레이트는 좁은 방출 스펙트럼을 가지고, 전형적으로 약 50% 방출에서 약 10 ㎚ 미만의 띠폭을 갖는다. 한 적당한 유로퓸 킬레이트는 N-(p-이소티오시아네이토벤질)-디에틸렌 트리아민 테트라아세트산-Eu+3이다.
추가로, 수용액 또는 수현탁액에서 제한된 용해도를 가지고 켄칭 문제를 갖는 킬레이트를 보호하기 위해 종종 이용되는 수용액 또는 수현탁액에서 불활성이고 안정하고 본질적으로 형광성인 란탄계 킬레이트도 본 발명에 이용될 수 있다. 이러한 킬레이트의 한 예는 4-[2-(4-이소티오시아네이토페닐)에티닐]-2,6-비스([N,N-비스(카르복시메틸)아미노]메틸)-피리딘[참조: 로브그렌, 티.(Lovgren, T.) 등; Clin. Chem. 42, 1196-1201(1996)]이다. 수 개의 란탄계 킬레이트가 또한 예외적으로 높은 신호 대 잡음비를 나타낸다. 예를 들어, 이러한 킬레이트는 테트라덴테이트 β-디케토네이트-유로퓸 킬레이트[참조: 유안, 제이.(Yuan, J.) 및 마츄모토, 케이.(Matsumoto, K.); Anal. Chem. 70, 596-601(1998)]이다. 상기한 형광 표지자 이외에 추가로, 본 발명에 이용하기에 적합한 다른 표지자는 물리낙스(Mullinax) 등의 미국 특허 6,030,840; 데이비드슨(Davidson)의 미국 특허 5,585,279; 싱어(Singer) 등의 미국 특허 5,573,909; 위더(Wieder) 등의 미국 특허 6,242,268; 및 헴밀라(Hemmila) 등의 미국 특허 5,637,509에 기술될 수 있고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
상기한 것 같은 검출가능 물질은 단독으로, 또는 입자(때로는 "비드" 또는 "마이크로비드"라고 불림)와 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 자연 발생 입자, 예를 들어 핵, 마이코플라즈마, 플라스미드, 색소체, 포유동물 세포(예: 적혈구 허깨비), 단세포 미생물(예: 세균), 다당류(예: 아가로스) 등이 이용될 수 있다. 게다가, 합성 입자도 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서는, 형광 또는 착색 염료로 표지된 라텍스 마이크로입자가 이용된다. 본 발명에서는 어떠한 합성 입자도 이용될 수 있지만, 입자는 전형적으로 폴리스티렌, 부타디엔 스티렌, 스티렌아크릴-비닐 삼원공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸메타크릴레이트, 스티렌-무수말레산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피리딘, 폴리디비닐벤젠, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 아크릴로니트릴, 비닐클로라이드-아크릴레이트 및 기타 등등, 또는 이들의 알데히드, 카르복실, 아미노, 히드록실 또는 히드라지드 유도체로부터 생성된다. 다른 적당한 입자가 조우(Jou) 등의 미국 특허 5,670,381; 타르카(Tarcha) 등의 미국 특허 5,252,459; 및 보드진(Bodzin) 등의 미국 특허 공개 2003/0139886에 기술될 수 있고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다. 적당한 형광 입자의 상업적으로 입수가능한 예는 몰레큘러 프로브즈, 인크.(Molecular Probes, Inc.)에서 "플루오스피어"(FluoSphere)(레드 580/605) 및 "트랜스플루오스피어"(TransfluoSphere)(543/620)라는 상표명으로 판매하는 형광 카르복실화 미소구, 뿐만 아니라 역시 몰레큘라 프로브즈, 인크.에 서 판매하는 "텍사스 레드" 및 5- 및 6-카르복시테트라메틸로다민을 포함한다. 추가로, 적당한 착색된 라텍스 마이크로입자의 상업적으로 입수가능한 예는 뱅즈 래보라토리, 인크.(Bang's Laboratory, Inc.)에서 판매하는 카르복실화 라텍스 비드를 포함한다. 금속성 입자(예: 금 입자)도 또한 본 발명에 이용될 수 있다.
이용될 때, 입자의 형상은 일반적으로 다양할 수 있다. 한 특별한 실시태양에서, 예를 들어, 입자의 형상은 구형이다. 그러나, 본 발명에서는 다른 형상, 예를 들어 평판, 봉, 원반, 막대, 튜브, 불규칙 형상 등도 고려된다는 것을 이해해야 한다. 추가로, 입자의 크기도 또한 다양할 수 있다. 예를 들어, 입자의 평균 크기(예: 직경)는 약 0.1 ㎚ 내지 약 100 ㎛, 일부 실시태양에서는 약 1 ㎚ 내지 약 10 ㎛, 일부 실시태양에서는 약 10 ㎚ 내지 약 100 ㎚의 범위일 수 있다.
몇몇 경우에서는, 검출 프로브가 분석물과 더 쉽게 결합할 수 있도록 하는 어떤 방식으로 검출 프로브를 개질하는 것이 요망될 수 있다. 이러한 경우, 검출 프로브는 거기에 부착되어 접합된 프로브를 형성하는 일부 특이적 결합 구성원으로 개질될 수 있다. 특이적 결합 구성원은 일반적으로 특이적 결합쌍, 즉 분자들 중 하나가 제 2 분자에 화학적 및/또는 물리적으로 결합하는 상이한 두 분자를 의미한다. 예를 들어, 면역반응성 특이적 결합 구성원은 재조합 DNA 방법 또는 펩티드 합성에 의해 생성된 것들을 포함해서 항원, 햅텐, 앱타머, 항체(일차 또는 이차), 및 이들의 복합체를 포함할 수 있다. 항체는 단일클론 또는 다클론 항체, 재조합 단백질, 또는 그의 혼합물(들) 또는 단편(들), 뿐만 아니라 항체 및 다른 특이적 결합 구성원의 혼합물일 수 있다. 이러한 항체의 제조 및 특이적 결합 구성원으로 이용하기 위한 그의 적합성에 대한 세부 사항은 당업계 숙련자에게 잘 알려져 있다. 다른 흔한 특이적 결합쌍은 비오틴 및 아비딘(또는 그의 유도체), 비오틴 및 스트렙타비딘, 탄수화물 및 렉틴, 상보적 뉴클레오티드 서열(표적 핵산 서열을 검출하기 위해 DNA 혼성화 검정에 이용되는 프로브 및 포획 핵산 서열을 포함함), 재조합 방법에 의해 형성된 것들을 포함하는 상보적 펩티드 서열, 효과기 및 수용체 분자, 호르몬 및 호르몬 결합 단백질, 효소 보조인자 및 효소, 효소 억제제 및 효소, 및 기타 등등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 게다가, 특이적 결합쌍은 원래의 특이적 결합 구성원의 유사체인 구성원들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 분석물의 유도체 또는 단편(즉, "유사체")이 분석물과 공통인 에피톱을 하나 이상 갖기만 한다면 그것이 이용될 수 있다.
특이적 결합 구성원은 일반적으로 다양한 공지 기술 중 어느 것을 이용해서도 검출 프로브에 부착될 수 있다. 예를 들어, 검출 프로브(예: 입자)에 특이적 결합 구성원의 공유 부착은 카르복실, 아미노, 알데히드, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 티올, 에폭시 및 다른 반응성 또는 연결성 관능기, 뿐만 아니라 단백질 커플링 반응이 달성될 수 있는 잔류 자유 라디칼 및 라디칼 양이온을 이용해서 달성될 수 있다. 또, 검출 프로브의 표면이 상대적으로 높은 표면 농도의 극성기를 함유할 수 있기 때문에 표면 관능기가 관능화된 공단량체로서 혼입될 수 있다. 추가로, 폴리(티오페놀)의 경우처럼 검출 프로브는 종종 합성 후에 관능화되지만, 검출 프로브는 추가 개질을 행할 필요 없이 단백질과 직접 공유 결합할 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서, 접합의 제 1 단계는 카르보디이미드를 이용하여 프로브 표면 상의 카르복실기를 활성화하는 것이다. 제 2 단계에서, 활성화된 카르복실산기는 항체의 아미노기와 반응하여 아미드 결합을 형성한다. 활성화 및/또는 항체 커플링은 완충제, 예를 들어 인산염 완충 염수(PBS)(예: pH 7.2) 또는 2-(N-모르폴리노)에탄 술폰산(MES)(예: pH 5.3)에서 일어날 수 있다. 이어서, 얻은 검출 프로브를 예를 들어 남은 어떠한 활성화 부위도 차단하기 위해 에탄올아민과 접촉시킬 수 있다. 전체적으로, 이 방법은 항체가 프로브에 공유 부착된 접합된 검출 프로브를 생성한다. 공유 결합 이외에, 다른 부착 기술, 예를 들어 물리적 흡착 또는 화학 흡착도 또한 본 발명에 이용될 수 있다.
다시, 일반적으로 도면을 보면, 시험 스트립 (18)의 채집 영역 (30)을 통해 통과한 후, 희석제 및 시험 샘플은 검출 대역 (31)에 이를 때까지 막 (20)을 통해 이동한다. 검출 대역 (31)에 이르렀을 때, 시험 샘플의 부피는 검출 대역 (31)의 전체 폭을 가로질러서 상대적으로 균일하다. 추가로, 스크레이핑 메카니즘 (40)에 의해 한정된 샘플 계량계 (100)의 한정된 길이 (66)의 기지의 포화 부피 때문에, 시험 샘플의 부피도 또한 좁은 범위 내에서 미리 결정된다.
검출 대역 (31) 내에, 접합된 검출 프로브에 결합할 수 있는 수용 물질이 고정된다. 수용 물질은 예를 들어 항원; 햅텐; 항체 결합 단백질, 예를 들어 단백질 A, 단백질 G, 또는 단백질 A/G; 뉴트라비딘(탈당화 아비딘 유도체), 아비딘(고도의 양이온성 66,000 달톤 당단백질), 스트렙타비딘(비당화 52,800 달톤 단백질), 또는 캡타비딘(질화 아비딘 유도체); 일차 또는 이차 항체, 및 그의 유도체 또는 단편을 포함해서 상기한 특이적 결합 구성원과 동일한 물질로부터 선택될 수 있다. 한 실시태양에서, 예를 들어, 수용 물질은 시험 샘플 내의 항원에 대해 특이적인 항체이다. 수용 물질은 분석물과 접합된 검출 프로브 사이에 형성된 복합체를 위한 정지 결합 부위로 쓰인다. 구체적으로, 분석물, 예를 들어 항체, 항원 등은 전형적으로 둘 이상의 결합 부위(예: 에피톱)을 갖는다. 검출 대역 (31)에 이르렀을 때, 이들 결합 부위 중 하나를 접합된 프로브의 특이적 결합 구성원이 차지한다. 그러나, 분석물의 자유 결합 부위는 고정된 제 1 수용 물질에 결합할 수 있다. 고정된 수용 물질에 결합할 때, 복합체화된 프로브는 새로운 삼원 샌드위치 복합체를 형성한다.
검출 대역 (31) 이외에, 막 (20)은 검출 정확도를 향상시키기 위해 다양한 다른 대역도 또한 한정할 수 있다. 예를 들어, 높은 분석물 농도가 관심사인 실시태양에서는, 검정 소자 (20)이 검출 대역 (31)로부터 하류에 위치하고 분석물 농도가 분석을 위해 포화 농도에 이르렀는지("후크 효과" 영역)에 관한 정보를 제공하도록 구성된 지시 대역 (33)을 함유할 수 있다. 지시 대역 (33)은 막 (23)에 고정되고 접합된 검출 프로브를 위한 정지 결합 부위로 쓰이는 제 2 수용 물질을 함유한다. 지시 대역 (33) 내에서 요망되는 결합을 달성하기 위해, 제 2 수용 물질이 분석물과 복합체화된 검출 프로브와 복합체화되지 않은 채로 있는 것을 구분할 수 있는 것이 일반적으로 요망된다. 예를 들어, 한 실시태양에서, 제 2 수용 물질은 그것이 분석물과 복합체화되지 않을 때 그것이 항체 접합체와 특이적으로 결합할 수 있도록 분석물과 공통인 에피톱을 하나 이상 가지는 분자, 예를 들어 분석물 분자, 또는 그의 유도체 또는 단편(즉, 유사체)을 포함한다.
별법으로, 제 2 수용 물질은 분석물 분자 또는 그의 유사체가 아니지만, 그럼에도 불구하고 복합체화되지 않은 접합된 검출 프로브에 우선적으로 결합할 수 있는 생물학적 물질을 포함할 수 있다. 한 실시태양에서, 예를 들어, 제 1 수용 물질은 단일클론 항체, 예를 들어 항-CRP IgG1일 수 있다. 검출 프로브는 제 1 수용 물질의 단일클론 항체와 상이한 단일클론 항체, 예를 들어 항-CRP IgG2와 접합된다. 이 특별한 실시태양에서, 제 2 수용 물질은 제 2 항체, 예를 들어 Fc 단편에 흡착되고 따라서 오직 IgG의 Fab 부분과 반응하는 염소 항-인간 IgG F(ab')2일 수 있다. 따라서, 분석물이 존재하지 않을 때, 제 2 항체는 항-CRP IgG2 단일클론 항체의 자유 "Fab" 결합 도메인과 결합할 수 있다. 그러나, 항원이 시험 샘플에 존재할 때, 그것은 먼저 항-CRP IgG2 단일클론 항체의 "Fab" 결합 도메인과 복합체화된다. 항원의 존재는 "Fab" 결합 도메인이 이차 항체와의 후속 결합에 이용될 수 없게 한다. 이 방법에서, 지시 대역 (33) 내의 이차 항체는 복합체화되지 않은 검출 프로브에 우선적으로 결합할 수 있다.
검출 대역 (31) 및 임의의 지시 대역 (33)은 정확한 결과를 제공할 수 있지만, 실제 시험 조건 하에서 시험 샘플 내의 분석물의 상대 농도를 결정하는 것이 때로는 어렵다. 따라서, 시험 스트립 (18)은 검출 대역 (31) 및 임의의 지시 대역 (33)으로부터 하류에 위치하는 검량 대역 (32)를 포함할 수 있다. 그러나, 별법으로, 검량 대역 (32)는 또한 검출 대역 (31) 및/또는 임의의 지시 대역 (33)으로부 터 상류에 위치할 수 있다. 검량 대역 (32)에는 막 (20)의 길이를 통해서 통과하는 어떠한 검량 프로브와도 결합할 수 있는 제 3 수용 물질이 제공된다. 이용될 때, 검량 프로브는 검출 프로브에 이용된 검출가능 물질과 동일하거나 또는 상이한 검출가능 물질을 함유할 수 있다. 게다가, 검량 프로브는 또한 상기한 것 같은 특이적 결합 구성원과 접합될 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서는, 비오티닐화 검량 프로브가 이용될 수 있다. 일반적으로 말해서, 검량 프로브는 그것이 검출 대역 (31) 및 지시 대역 (33)에서 제 1 또는 제 2 수용 물질과 결합하지 않도록 하는 방식으로 선택된다. 검량 대역 (32)의 제 3 수용 물질은 검출 대역 (31) 또는 지시 대역 (33)에 이용된 수용 물질과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서, 제 3 수용 물질은 생물학적 수용 물질, 예를 들어 항원, 햅텐, 항체 결합 단백질(예: 단백질 A, 단백질 G 또는 단백질 A/G), 뉴트라비딘, 아비딘, 스트렙타비딘, 캡타비딘, 일차 또는 이차 항체, 또는 이들의 복합체이다. 또한, 검량 대역 (32)의 제 3 수용 물질에 송(Song) 등의 미국 특허 출원 공개 2003/0124739에 기술된 것 같은 다양한 비생물학적 물질(예: 다가 전해질)을 이용하는 것도 요망될 수 있고, 이 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
이용될 때, 다가 전해질은 순 양전하 또는 순 음전하, 뿐만 아니라 일반적으로 중성인 순 전하를 가질 수 있다. 예를 들어, 순 양전하를 갖는 다가 전해질의 일부 적당한 예는 폴리리신(시그마-알드리치 케미칼 코., 인크.(Sigma-Aldrich Chemical Co., Inc.)(미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 상업적으로 입수가능함 ), 폴리에틸렌이민, 에피클로로히드린 관능화 폴리아민 및/또는 폴리아미도아민, 예를 들어 폴리(디메틸아민-코-에피클로로히드린); 폴리디알릴디메틸-암모늄 클로라이드; 양이온성 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 사차 암모늄 수용성 단량체가 그래프팅된 셀룰로오스 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체; 및 기타 등등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 특별한 실시태양에서는, 사차 암모늄 수용성 단량체를 함유하는 셀룰로오스 유도체인 셀쿼트(등록상표)(CelQuat®) SC-230M 또는 H-100(내셔날 스타치 앤드 케미칼, 인크.(National Starch & Chemical, Inc.)로부터 입수가능함)이 이용될 수 있다. 게다가, 순 음전하를 갖는 다가 전해질의 일부 적당한 예는 폴리아크릴산, 예를 들어 폴리(에틸렌-코-메타크릴산, 나트륨염) 및 기타 등등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 양친성 다가 전해질(즉, 극성 및 비극성 부분을 가짐) 같은 다른 다가 전해질도 또한 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 적당한 양친성 다가 전해질의 일부 예는 폴리(스티릴-b-N-메틸 2-비닐 피리디늄 요오다이드) 및 폴리(스티릴-b-아크릴산)을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이들 둘 모두 폴리머 소스, 인크.(Polymer Source, Inc.)(캐나다 도르발)로부터 입수가능하다.
일반적으로 어떠한 다가 전해질도 이용될 수 있지만, 특별한 응용을 위해 선택되는 다가 전해질은 검출 프로브, 검량 프로브, 막 및 기타 등등의 성질에 의존해서 달라질 수 있다. 특히, 다가 전해질의 분포된 전하는 그것이 반대 전하를 갖는 물질과 결합하는 것을 허용한다. 따라서, 예를 들어, 순 양전하를 갖는 다가 전해질은 음전하를 띤 프로브와 더 잘 결합할 수 있고, 한편 순 음전하를 갖는 다 가 전해질은 종종 양전하를 띤 프로브와 더 잘 결합할 수 있다. 따라서, 이러한 경우, 이들 분자 사이의 이온 상호작용은 요구되는 결합이 검량 대역 (32) 내에서 일어나는 것을 허용한다. 그럼에도 불구하고, 검량 대역 (32)에서 요망되는 결합을 달성하는 데 이온 상호작용이 주로 이용되지만, 다가 전해질은 또한 유사한 전하를 갖는 프로브와도 결합할 수 있다.
다가 전해질은 프로브와 결합하도록 의도되기 때문에, 다가 전해질은 막 (20)의 표면 상에 실질적으로 비확산적으로 고정되는 것이 요망된다. 그렇지 않으면, 프로브는 사용자가 쉽게 검출할 수 없을 것이다. 따라서, 다가 전해질은 그것이 막 (20)의 매트릭스에 실질적으로 확산하지 않도록 하는 방식으로 막 (20)에 적용될 수 있다. 특히, 다가 전해질은 전형적으로 그것이 고정된 채로 있도록 막 (20)의 표면 상에 존재하는 관능기와 이온 및/또는 공유 결합을 형성한다. 요구되지는 않지만, 다가 전해질을 더 영구적으로 고정하기 위해 다가 전해질과 막 (20) 사이에 공유 결합을 형성하는 것이 요망될 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서는, 다가 전해질을 형성하는 데 이용되는 단량체를 먼저 용액으로 형성한 후, 직접 막 (23)에 적용한다. 용액을 형성하는 데는 다양한 용매(예: 유기 용매, 물 등)가 이용될 수 있다. 일단 적용되면, 열, 전자 빔 방사선, 자유 라디칼 중합 및 기타 등등을 이용하여 단량체의 중합을 개시한다. 몇몇 경우에서는, 단량체가 중합할 때, 그들이 막 (20)의 일부 관능기와 공유 결합을 형성하고, 이렇게 함으로써, 얻은 다가 전해질을 고정시킨다. 예를 들어, 한 실시태양에서는, 에틸렌이민 단량체가 일부 막(예: 니트로셀룰로오스)의 표면 상에 존재하는 카르복실기와 공유 결합 을 형성할 수 있다.
다른 한 실시태양에서는, 다가 전해질이 막 (20)에 적용되기 전에 형성될 수 있다. 요망된다면, 먼저, 유기 용매, 물 및 기타 등등을 이용하여 다가 전해질을 용액으로 형성할 수 있다. 이어서, 다가 전해질 용액을 막 (20)에 직접 적용한 후 건조시킨다. 건조시, 다가 전해질은 다가 전해질의 반대 전하를 갖는 막 (20)의 표면 상에 존재하는 일부 관능기와 이온 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서, 양전하를 띤 폴리에틸렌이민은 일부 막(예: 니트로셀룰로오스)의 표면 상에 존재하는 음전하를 띤 카르복실기와 이온 결합을 형성할 수 있다.
추가로, 다가 전해질은 또한 다양한 잘 알려진 기술을 이용해서 막 (23)에 가교될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 에피클로로히드린 관능화 폴리아민 및/또는 폴리아미도아민이 가교될 수 있는 양전하를 띤 다가 전해질로서 이용될 수 있다. 이들 물질의 예는 케임(Keim)의 미국 특허 3,700,623 및 케임의 미국 특허 3,772,076, 케임의 미국 특허 4,537,657에 기술되고, 헤르큘레스, 인크.(Hercules, Inc.)(미국 델라웨어주 윌밍톤)에서 키멘(등록상표)(Kymene™)이라는 상표로 판매하는 것으로 믿어지고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다. 예를 들어, 키멘(등록상표) 450 및 2064는 일부 유형의 막(예: 니트로셀룰로오스) 상에 존재하는 카르복실기와 공유 결합을 형성할 수 있고 경화시 막의 중합체 골격과 가교할 수 있는 사차 암모늄기 및 에폭시드 고리를 함유하는 에피클로로히드린 관능화된 폴리아민 및/또는 폴리아미도아민 화합물이다. 일부 실시태양에서, 가교 온도는 약 50 ℃ 내지 약 120 ℃의 범위일 수 있고, 가교 시간은 약 10 내지 약 600 초의 범위일 수 있다.
막 (20) 상에 다가 전해질을 비확산적으로 고정하는 다양한 기술을 상기하였지만, 다가 전해질 화합물을 비확산적으로 고정하는 어떠한 다른 기술도 본 발명에 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 사실상, 상기 방법들은 본 발명에 이용될 수 있는 기술을 예시하는 것을 의도할 뿐이다. 예를 들어, 일부 실시태양에서는, 막 (20)의 매트릭스에 이러한 다가 전해질의 확산을 실질적으로 억제할 수 있는 어느 일정 성분을 다가 전해질 용액에 첨가할 수 있다.
검출 대역 (31), 지시 대역 (33) 및 검량 대역 (32)는 각각 사용자가 시험 샘플 내의 하나 이상의 분석물의 농도를 더 잘 결정할 수 있도록 다른 검출 영역들을 얼마든지 제공할 수 있다. 각 영역은 동일한 수용 물질을 함유할 수 있거나 또는 상이한 수용 물질을 함유할 수 있다. 예를 들어, 대역은 둘 이상의 다른 영역(예: 선, 점 등)을 포함할 수 있다. 시약은 시험 스트립 (18)을 통해 시험 샘플의 흐름에 대해 실질적으로 수직인 방향으로 선 형태로 배치될 수 있다. 마찬가지로, 일부 실시태양에서는, 이 영역들을 시험 샘플의 흐름에 대해 실질적으로 평행인 방향으로 선 형태로 배치할 수 있다.
몇몇 경우에서, 막 (20)은 검정이 적절히 수행되고 있음을 사용자에게 알리는 신호를 제공하는 조절 대역(나타내지 않음)을 한정할 수 있다. 예를 들어, 조절 대역(나타내지 않음)은 일반적으로 프로브와 또는 프로브 상에 고정된 수용 물질과 화학적 및/또는 물리적 결합을 형성할 수 있는 고정된 수용 물질을 함유할 수 있다. 이러한 수용 물질의 몇몇 예는 항원, 햅텐, 항체, 단백질 A 또는 G, 아비 딘, 스트렙타비딘, 이차 항체 및 이들의 복합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 조절 대역 수용 물질에 다양한 비생물학적 물질을 이용하는 것이 요망될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 조절 대역 수용 물질은 또한 포획되지 않은 프로브와 결합할 수 있는 상기한 바와 같은 다가 전해질을 포함할 수 있다. 조절 대역에서 수용 물질은 프로브에 대해서만 특이적이기 때문에, 분석물 존재와 상관 없이 신호가 생성된다. 조절 대역은 막 (20)을 따라서 어느 곳에도 위치할 수 있지만, 검출 대역 (31)과 지시 대역 (33)으로부터 하류에 위치하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 정성적, 반정량적 및 정량적 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 분석물을 반정량적 또는 정량적으로 검출하는 것이 요망될 때, 검출 대역 (31), 지시 대역 (33) 및/또는 검량 대역 (32)에서 생성된 어떠한 신호의 강도도 광학 판독기로 측정할 수 있다. 광학 판독기의 실제 형태 및 구조는 당업계 숙련자가 쉽게 이해하는 바와 같이 일반적으로 다양할 수 있다. 예를 들어, 이용될 수 있는 광학 검출 기술은 발광(예: 형광, 인광 등), 흡광(예: 형광 또는 비형광), 회절 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 적당한 반사 분광광도계는 예를 들어 케일러(Kaylor) 등의 미국 특허 출원 공개 2003/0119202에 기술되고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다. 다른 한 실시태양에서는, 형광 신호의 강도를 검출하기 위해 반사 모드 분광형광계가 이용될 수 있다. 적당한 분광형광계 및 관련 검출 기술은 예를 들어 송(Song) 등의 미국 특허 출원 공개 2004/0043502에 기술되고, 이 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한 다. 마찬가지로, 강도를 신호로 알리는 데는 투과 모드 검출 시스템이 또한 이용될 수 있다.
소자 형태의 다양한 실시태양을 상기하였지만, 본 발명의 소자는 일반적으로 요망되는 어떠한 형태도 가질 수 있고, 상기 성분들을 모두 함유해야 할 필요는 없다는 것을 이해해야 한다. 다양한 다른 소자 형태가 예를 들어 람보트(Lambotte) 등의 미국 특허 5,395,754; 조우(Jou) 등의 미국 특허 5,670,381; 및 말릭(Malick) 등의 미국 특허 6,194,220에 기술되고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 검정 소자를 이용하여 분석물의 존재 또는 부재를 시험하는 데는 다양한 검정 포맷이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, "샌드위치" 포맷은 전형적으로 시험 샘플을 분석물의 특이적 결합 구성원(예: 항체)과 접합된 검출 프로브와 혼합하여 분석물과 접합된 프로브 사이에 복합체를 형성하는 것을 포함한다. 이어서, 이들 복합체를 검출 대역 내에 고정된 수용 물질(예: 항체)과 접촉하게 한다. 분석물/프로브 접합 복합체와 고정된 수용 물질 사이에 결합이 생기고, 이렇게 함으로써 검출가능한 "샌드위치" 복합체의 소재를 밝혀내어 분석물의 존재를 가리킨다. 이 기술은 정량적 또는 반정량적 결과를 얻는 데 이용될 수 있다. 이러한 샌드위치 유형 검정의 몇몇 예는 그러브(Grubb) 등의 미국 특허 4,168,146 및 톰(Tom) 등의 미국 특허 4,366,241에 기술되고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다. 경쟁 검정에서, 표지된 프로브는 일반적으로 분석물 또는 분석물 유사체와 동일한 분자와 접합된다. 따라서, 표지된 프로브는 이용가능 한 수용 물질을 차지하기 위해 관심 분석물과 경쟁한다. 경쟁 검정은 전형적으로 햅텐 같은 분석물의 검출에 이용되고, 각 햅텐은 일가이고, 오직 하나의 항체 분자와 결합할 수 있다. 경쟁 면역검정 소자의 예는 듀치(Deutsch) 등의 미국 특허 4,235,601, 리오타(Liotta)의 미국 특허 4,442,204, 및 부에췰러(Buechler) 등의 미국 특허 5,208,535에 기술디고, 이 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다. 다양한 다른 소자 형태 및/또는 검정 포맷이 람보트(Lambotte) 등의 미국 특허 5,395,754; 조우(Jou) 등의 미국 특허 5,670,381; 및 말릭(Malick) 등의 미국 특허 6,194,220에 기술되고, 이들 문헌은 모든 목적으로 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 결과로, 시험 샘플의 조절된 부피가 측방 흐름 검정 소자의 검출 대역으로 균일하게 전달될 수 있다. 샘플 흐름에 대한 이러한 조절은 측방 흐름 시스템의 검출 정확도 및 민감도의 상당한 개선을 제공한다. 한 특별한 이점은 샘플 적용 및 시험을 상대적으로 빠르고 쉽고 간단한 방식으로 할 수 있다는 것이다. 게다가, 본 발명에 의해 제공되는 조절된 흐름의 결과로, 부피가 적은 시험 샘플을 사용가능 샘플을 얻기 위해 복잡하고 값비싼 장비를 요구하지 않고 정확하게 시험할 수 있다. 예를 들어, 약 5 ㎕ 이하의 부피를 갖는 전혈 방울을 본 발명에 따라 분석물 존재에 대해 쉽게 분석할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하우징, 및 상기 하우징 내에 배치되고 검출 영역 및 채집 영역을 갖는 막을 포함하는 시험 스트립;
    시험 샘플을 흡수하기 위한 제 1 말단, 및 시험 샘플의 하나 이상의 성분을 수용하고 저장하는 저장 구역을 포함하는 샘플 계량계;
    상기 시험 샘플 성분이 상기 검출 영역으로의 후속 이동을 위해 상기 저장 구역으로부터 상기 채집 영역으로 전달될 수 있도록 상기 샘플 계량계의 상기 저장 구역이 상기 막의 상기 채집 영역에 인접해서 배치되도록 샘플 계량계를 하우징에 삽입하기 위한 크기를 갖는 상기 하우징의 개구부; 및
    상기 저장 구역의 한정된 길이가 상기 막의 상기 채집 영역에 제공되도록 작동시 상기 샘플 계량계 저장 구역의 부분들을 격리시키기 위해 배치된 상기 하우징 내의 작동가능 격리 메카니즘
    을 더 포함하는 측방 흐름 검정 소자.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 샘플 계량계가 혈액 샘플 계량계이고 상기 저장 구역이 혈액 샘플의 혈장 또는 혈청 성분을 수용하도록 혈액 샘플로부터 적혈구 성분을 여과하는 여과 구역을 상기 제 1 말단에 인접해서 포함하는 검정 소자.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 혈액 샘플 계량계가, 상기 여과 구역에서 분리막과 저장막이 겹치게 저장막에 부착된 분리막을 포함하는 검정 소자.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 격리 메카니즘이 1 쌍의 이격되고 움직일 수 있게 장착된 블레이드를 갖는 스크레이핑 메카니즘을 포함하고, 상기 블레이드는 상기 블레이드들 사이에 상기 저장 구역의 상기 한정된 길이를 한정하는 제 1 정적 위치에서 상기 샘플 계량계와 접촉하고, 상기 블레이드가 제 2 작동 위치로 움직일 때 상기 블레이드가 상기 한정된 구역의 양측에서 상기 저장 구역을 스크레이핑하는 검정 소자.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 블레이드가 상기 시험 스트립의 종방향 양측에서 각 종축을 따라서 회전가능하게 장착되고 상기 제 2 작동 위치에서 상기 시험 스트립으로부터 멀어지는 방향으로 회전하고, 상기 샘플 계량계가, 상기 시험 스트립에 대해 수직인 상기 블레이드를 일반적으로 가로질러서 배치되는 검정 소자.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 블레이드가 상기 정적 위치로부터 상기 작동 위치로 움직이게 하는 상기 하우징에 구성된 수동 작동 소자를 더 포함하는 검정 소자.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 수동 작동 소자가 상기 샘플 계량계와 접촉하고 상기 샘플 계량계를 상기 블레이드에 맞대어 누르는 스프링 편향식 플런저를 포함하는 검정 소자.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 시험 스트립이 상기 샘플 계량계 아래에 배치되고, 상기 플런저가 상기 샘플 계량계의 스크레이핑 후에 상기 샘플 계량계를 상기 시험 스트립과 접촉하게 누르는 검정 소자.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 샘플 계량계가 시험 스트립과 접촉하여 유지하도록 상기 플런저를 상기 제 2 작동 위치에서 유지시키는 래치를 더 포함하는 검정 소자.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하우징 내의 파열가능 용기에 저장되는 희석제의 공급원을 더 포함하고, 상기 하우징에 상기 샘플 계량계가 삽입된 후 상기 용기를 파열하는 수동 작동 파열 메카니즘을 더 포함하는 검정 소자.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 파열 메카니즘이 상기 스크레이핑 메카니즘과 일반적으로 동시에 작동되도록 상기 스크레이핑 메카니즘과 함께 구성된 검정 소자.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 파열 메카니즘이 상기 스크레이핑 메카니즘과 따로따로 작동되도록 상기 스크레이핑 메카니즘과 분리되어 구성된 검정 소자.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하우징의 외부에 희석제의 공급원을 더 포함하고, 상기 하우징이 상기 외부 희석제 공급원과 소통하기 위한 출입구를 더 포함하는 검정 소자.
  14. 샘플 계량계의 한 말단을 시험 샘플에 노출시켜, 샘플 계량계는 샘플을 흡수하고, 샘플로부터 일부 성분을 분리하며, 샘플 계량계의 저장 구역에 샘플의 나머지 부분을 저장하고;
    샘플 계량계를 채집 영역 및 검출 영역을 갖는 시험 스트립을 가지는 측방 흐름 검정 소자에 삽입하고;
    저장 구역의 계측된 길이를 한정하기 위해 샘플 계량계의 저장 구역의 일부를 격리시키고;
    채집 영역에 희석제를 공급하는 동안에 저장 구역의 계측된 길이를 시험 스트립의 채집 영역과 유체 소통하게 제공하고;
    이렇게 함으로써, 샘플이 샘플 계량계의 저장 구역의 계측된 길이로부터 막의 채집 영역으로 전달되어 막의 검출 영역으로 이동하는
    것을 포함하는, 약 10 ㎕ 미만의 시험 샘플 중의 분석물의 존재를 검출하기 위해 시험 샘플에 대해 측방 흐름 검정을 수행하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 샘플 계량계의 저장 구역의 격리와 일반적으로 동시에 희석제를 공급하는 것을 더 포함하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 시험 샘플이 혈액이고, 상기 혈액 시험 샘플의 부피가 5 ㎕ 미만인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 측방 흐름 검정 소자 내의 공급원으로부터 희석제를 공급하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 측방 흐름 검정 소자의 외부에 있는 공급원으로부터 희석제를 공급하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 상기 샘플 계량계의 저장 구역의 격리 직후 상기 저장 구역의 계측된 길이를 막의 채집 영역과 유체 소통하도록 누르는 것을 포함하는 방법.
  20. 제 14 항에 있어서, 상기 저장 구역의 격리가 저장 구역의 부분들에 새김눈을 내고 스크레이핑하여 저장 구역의 계측된 길이를 한정하는 것을 포함하는 방법.
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