KR20090082421A - 고상 초강산 촉매의 존재하의 에스터화에 의한 수크로스-6-에스터의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 한 실시양태는 고상 초강산 촉매, 예컨대 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 또는 SO₄ ^{2 -}--TiO₂의 존재하에 에스터 교환 반응에 의해 수크로스로부터 수크로스-6-에스터를 제조하는 방법이다. 이어서, 수크로스-6-아세테이트를 BTC 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 염소화하여 수크랄로스-6-아세테이트를 얻는다. 수크랄로스-6-아세테이트를 정제 목적을 위해 TPSGA로 전환한다. TPSGA를 나트륨 메톡사이드/메탄올 또는 나트륨 에톡사이드/에탄올로 탈에스터화하여 수크랄로스를 얻는다.

Description

고상 초강산 촉매의 존재하의 에스터화에 의한 수크로스-6-에스터의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUCROSE-6-ESTER BY ESTERIFICATION IN THE PRESENCE OF SOLID SUPERACID CATALYST}

본 발명은 수크랄로스의 제조 방법에 관한 것이다.

수크랄로스 (4,1',6'-클로로-4,1',6'-트라이데옥시갈락토수크로스)는 수크로스의 선택적 염소화에 의해 제조된 무-칼로리 감미료이다. 이는 수크로스보다 400-600배 더 달고, 불쾌한 뒷맛이 남지 않는 깔끔한 단맛을 제공한다. 그의 우수한 열 안정성으로 인해 수크랄로스는 저-칼로리 또는 무-칼로리 식품 및 음료의 제조에 있어서 유망한 당 대체물이다.

수크로스로부터 수크랄로스의 합성은 수크로스의 4-, 1'- 및 6'-위치에서의 염소화를 요한다. 2개의 주 하이드록실 기 (1' 및 6') 및 1개의 부 하이드록실 기 (4-)는 제3의 주 하이드록실 기 (6-)에 영향을 주지 않으면서 염소로 치환될 필요가 있다. 따라서, 수크랄로스의 한 합성 경로는 먼저 에스터화에 의해 6-하이드록실 기를 보호하여 수크로스-6-에스터를 생성하고, 부분적으로 보호된 수크로스를 특정 조건하에서 선택적 염소화에 의해 수크랄로스-6-에스터로 전환하고 (정제 목적을 위해 모든 하이드록실 기를 임의로 에스터화함), 보호된 수크랄로스를 최종적으로 탈에스터화하여 수크랄로스를 형성하는 것이다.

수크로스-6-에스터의 한 제조 방법은 가수분해되어 수크로스의 4- 및 6-모노에스터의 혼합물을 생성하는 수크로스 알킬 4,6-오르토에스터의 형성을 포함한다. 그 후, 수크로스-4-에스터를 염기성 조건하에 수크로스-6-에스터로 전환한다 (미국 특허 제5,440,026호).

수크로스-6-에스터는 또한 주석-매개 반응을 통해 제조될 수 있다. 에스터화제로서 아세트산 무수물을, 촉매로서 다이부틸 주석을 사용한다. 이들 합성 방법은 특정한 이점이 있지만, 한계 역시 가지고 있다.

따라서, 당업계는 에스터 교환 반응을 통한 수크로스-6-에스터의 간단한 한 단계 합성 경로를 필요로 한다.

발명의 개요

본 발명의 한 실시양태에서, 수크로스, 에스터 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을, 수크로스 6-에스터를 제조하기에 충분한 기간 및 온도로 고상 초강산 촉매와 반응시키는 단계를 포함하며, 에스터는 에틸 아세테이트를 포함하고, 유기 용매는 DMF를 포함하며, 고상 초강산은 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃을 포함하는 것인 수크로스 6-에스터의 합성 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 수크로스, 에스터 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을, 수크로스 6-에스터를 제조하기에 충분한 기간 및 온도로 고상 초강산 촉매와 반응시키는 단계를 포함하며, 에스터는 에틸 아세테이트를 포함하고, 유기 용매는 DMF를 포함하며, 고상 초강산은 SO₄ ^{2 -}--TiO₂를 포함하는 것인 수크로스 6-에스터의 합성 방법이 제공된다.

이어지는 본 발명의 기재 내용은 본 발명의 각종 실시양태들을 예시하기 위한 것이다. 이와 같이, 논의되는 구체적인 변형들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다. 당업자에게는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 여러 등가물, 변화 및 변형이 가능하다는 것이 명백할 것이며, 이러한 등가 실시양태들은 본원에 포함되는 것으로 이해된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 수크로스-6-에스터의 새로운 합성 방법을 기재한다. 본 발명에 사용되는 촉매는 안정하며, 회수하기 쉽고 재사용가능하다. 이 실시양태는 수크랄로스의 제조 방법에 적용할 수 있으며,

(1) 고상 초강산 촉매의 존재하에 에스터를 사용한 에스터-교환 반응을 통해 6-하이드록실 기를 보호하여 수크로스-6-에스터를 생성하는 단계;

(2) 부분적으로 보호된 수크로스를 특정한 조건하에 선택적 염소화에 의해 수크랄로스-6-에스터로 전환하는 단계 (이 단계에 대해 더 자세한 것은 "트라이포스겐 (BTC)을 사용한 당의 염소화에 의한 수크랄로스의 제조 방법(Process for the Preparation of Sucralose by the Chlorination of Sugar with Triphosgene (BTC))"이라는 제목의 미국 특허출원 제11/552,789호에 나와 있다);

(3) 정제 목적을 위해 수크랄로스-6-에스터의 보호되지 않은 모든 하이드록실 기를 임의로 에스터화하여 4,1',6'-트라이클로로-4,1',6'-트라이데옥시갈락토수크로스 펜타아세테이트 (TGSPA)를 형성하는 단계; 및

(4) 완전히 또는 부분적으로 보호된 수크랄로스를 탈에스터화하여 수크랄로스를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 이 실시양태에 따르면, 수크로스로부터 수크로스-6-에스터의 합성 방법은 수크로스, 에스터 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을, 수크로스 6-에스터를 제조하기에 충분한 기간 및 온도로 고상 초강산 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다. 이어서, 촉매를 여과하고, 같은 반응에 재사용할 수 있다. 에스터는 증류하여 수크로스-6-에스터 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을 얻는다. 유기 용매가 염소화 반응에 상용성이 있는 것인 경우, 얻어지는 수크로스-6-에스터 용액은 추가 정제 없이 수크랄로스 합성의 다음 단계에 사용할 수 있다.

유기 용매의 선택은 수크로스 및 에스터의 용매 중 용해도뿐만 아니라 안정성 및 독성에 대한 고려 (특히 수크로스-6-에스터가 수크랄로스의 합성에 사용되는 경우), 식품 첨가제에 따라 결정된다. 용매 선택시 고려해야 할 다른 사항은 용매가 수크랄로스 합성의 다음 단계, 염소화 반응에 적합한 가의 여부이다. 용매는 바람직하게는 극성 무기 용매이다. 극성 유기 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아미드 (DMF)이며, 이는 DMF가 염소화 반응에 적합한 용매이기 때문이다. 수크로스-6-에스터의 DMF 용액 중 에스터화 반응 결과의 생성물은 추가 정제 없이 염소화 반응에 직접 사용할 수 있다.

유기 용매의 사용량은 상술한 용해도 고려 사항에 따라 결정될 수 있다. 극성 용매가 DMF인 경우, 그 사용량은 바람직하게는 대략 5 mL/g 수크로스이다.

에스터는 바람직하게는 에틸 아세테이트 (EtOAc)이다.

에스터의 사용량은 목적하는 수크로스-6-에스터의 전환을 촉진하고, 부산물의 형성을 억제하도록 하는 양으로 결정될 것이다. 에스터가 EtOAc인 경우, 그 사용량은 바람직하게는 5 내지 12 몰/몰 수크로스이다.

고상 초강산 촉매는 3족, 4족, 5족, 6족, 7족, 8족, 9족, 10족, 11족, 12족, 13족, 14족, 15족의 원소들 및 란탄족 원소들 중에서 선택되는 원소의 황산염화 산화물 1종 또는 혼합물로 이루어지는 군 중에서 (단독으로 또는 서로 조합하여) 선택될 수 있다. 고상 초강산 촉매의 예로는 SO₄ ^{2 -}-TiO₂/Al₂O₃ , SO₄ ^{2 -}-Fe₂O₃/Al₂O₃, SO₄ ^{2 -}-ZnO/Al₂O₃, SO₄ ^{2 -}-CeO₂/Al₂O₃, SO₄ ^{2 -}-ZrO₂/Al₂O₃, SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 또는 SO₄ ^{2 -}--TiO₂를 들 수 있고, 더 바람직한 촉매는 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 및 SO₄ ^{2 -}--TiO₂이다.

촉매는 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ (Al₂O₃를 황산제1티탄 용액에 주입한 후 하소하여 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 고상 초강산을 생성함)일 수 있다.

촉매가 SO₄ ^{2 -}--TiO₂인 경우, SO₄ ^{2 -}--TiO₂ 고상 초강산은 황산제1티탄을 하소하여 제조할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 수크로스-6-아세테이트의 한 단계 합성은 고상 초강산, 예컨대 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 또는 SO₄ ^{2 -}--TiO₂의 존재하에 수크로스의 6-위치에서 EtOAc에 의한 선택적 에스터화를 포함한다.

실시예 1: 수크로스-6-아세테이트의 합성

수크로스 (100 g, 0.29 몰), DMF (500 mL), EtOAc (200 mL, 2.04 몰) 및 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 촉매 (2 g)를 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여 촉매를 회수하였다. 여액을 증류하여 에틸 아세테이트를 제거하고 수크로스-6-아세테이트 (90 g, 0.23 몰, 수율 79%)의 DMF 용액을 얻었다.

실시예 2: 수크랄로스 6-아세테이트의 합성

1. 티오닐 클로라이드 방법

DMF (400 mL) 및 톨루엔 (50 mL)을 수크로스 6-아세테이트 (90 g, 0.23 몰)의 DMF 용액에 첨가하고, -10℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드를 수크로스 6-아세테이트 용액에 적가하여 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 5℃ 미만에서 1시간 동안 교반한 후, 75-80℃로 가열하고 그 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 110-115℃에서 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응물을 얼음물로 냉각시켰다. 수산화암모니아/메탄올 (1:1, 대략 500 mL)을 적가하여 pH 8-9의 용액을 얻었다. 교반 후 용액의 pH를 아세트산으로 6-7로 추가 조정하였다. 그 후, 정상 압력에서 증류로 톨루엔을 제거하고, DMF를 감압하에 증류하였다. 대부분의 DMF가 제거된 후, 증류수 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (900 mL)를 이 혼합물에 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (2x200 mL)로 세척한 후, 60℃ 미만의 온도에서 감압하에 900 mL 용액으로 농축하였다. 용액을 활성화 숯 (15 g)으로 탈색하고, 여과하고, 수율 58%로 수크랄로스 6-아세테이트 60 g/0.136 몰을 함유하는 수크랄로스 6-아실레이트 시럽 (120 g)으로 농축하였다.

2. BTC 방법

수크로스 6-아세테이트 (30 g, 008 몰)를 DMF (300 mL)에 용해시키고, -10℃로 냉각하였다. BTC (80 g, 027 몰)를 5℃ 미만의 온도에서 톨루엔 (400 mL)에 용해하였다. BTC 톨루엔 용액을 5℃ 미만으로 냉각하고, 수크로스 6-아세테이트 DMF 용액에 천천히 첨가하여 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 약 10℃로 가열하고, 10℃에서 2시간 동안 유지한 후, 110℃로 천천히 가열하였다. 반응물을 110℃에서 4시간 동안 환류하고, 반응이 완료된 후 0℃로 냉각하였다. 수산화암모니아/메탄올 (1:1, 대략 500 mL)을 적가하여 pH 8-9의 용액을 얻었다. 교반 후 용액의 pH를 아세트산으로 6-7로 추가 조정하였다. 그 후, 실온 증류에 의해 톨루엔을 제거하고, DMF를 감압하에 증류하였다. 대부분의 DMF가 제거된 후, 증류수 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)를 이 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (2x100 mL)로 세척한 후, 60℃ 미만의 온도에서 감압하에 400 mL 용액으로 농축하였다. 용액을 활성화 숯 (10 g)으로 탈색하고, 여과하고, 수율 62%로 수크랄로스 6-아세테이트 22 g/0.05 몰을 함유하는 수크랄로스 6-아실레이트 시럽 (40 g)으로 농축하였다.

실시예 3: TGSPA의 제조

실시예 2에서 제조한 아세테이트 시럽 (40 g, 수크랄로스 6-아세테이트 22 g/0.05 몰 함유)을 아세트산 무수물 (100 mL, 1.05 몰)에 첨가하였다. 여기에 피리딘 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각하였다. 메탄올 (60 mL)을 적가하여 반응 온도를 50℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 감압하에 60℃ 미만의 온도에서 증류하여 TGSPA 시럽을 얻었다. 얻어진 시럽을 톨루엔 (300 mL)에 용해시키고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합친 유기상을 감압하에 60℃ 미만의 온도에서 증류하여 TGSPA 농축 시럽으로 하였다. 얻어진 시럽을 70℃에서 톨루엔 (40 mL)에 용해시키고, 재결정화를 위해 실온으로 냉각하였다. 결정을 여과하고 2회가 넘게 재결정화하여 약 26 g의 순수한 TGSPA (0.42 몰, 수율 85%)를 얻었다.

실시예 4: 수크랄로스의 제조

TGSPA (10 g, 0.016 몰)를 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 15℃로 냉각하였다. 여기에 20% 나트륨 메톡사이드/메탄올 용액 (4 g, 0.015 몰)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 중화하고, 수소 강산 이온 교환 수지로 여과하고, 이를 결과로 메탄올 (2x50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 30℃ 미만에서 증류하여 연성 폼(foam)으로 하였다. 폼을 증류수 (100 mL)에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성상을 활성화 숯 (0.5 g)으로 탈색하고, 여과하여 활성화 숯을 제거하고, 증류수 (2x300 mL)로 세척하였다. 여액을 실온에서 감압하에 증류하여 시럽으로 농축하였다. 증류수 (8 mL)를 첨가하여 80℃에서 시럽을 용해시켰다. 용액을 20℃ 미만으로 냉각한 후, 결정종을 용액에 첨가하였다. 형성된 결정을 여과하고 소량의 냉수로 세척하고, 건조한 후, 감압하에 45-50℃에서 결정화 용기에서 건조하여 수크랄로스 (5 g, 0.013 몰, 수율 83%)를 제조하였다.

상술한 바와 같이, 상기 내용은 단지 본 발명의 각종 실시양태를 예시하기 위한 것이다. 상기 논의된 구체적인 변형들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다. 당업자에게는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 여러 등가물, 변화 및 변형이 가능하다는 것이 명백할 것이며, 이러한 등가 실시양태들은 본원에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 언급된 모든 참고 문헌들은 본원에서 전부 언급되는 것으로 참조로서 포함된다.

관련 출원의 상호 참조

본원은 그 개시 내용이 본원에서 전부 언급되는 것으로 참조로서 포함되는 미국 특허출원 제11/552,813호 (2006년 10월 25일 출원)의 우선권을 청구한다.

Claims (25)

1. 수크로스, 에스터 및 유기 용매의 혼합물을 제공하는 단계; 및 이 혼합물을 수크로스 6-에스터를 제조하기에 충분한 기간 및 온도로 고상 초강산 촉매와 반응시키는 단계를 포함하며,

   고상 초강산 촉매가 아연 또는 티타늄의 황산염화 산화물을 포함하는 것인 수크로스-6-에스터의 합성 방법.
2. 제1항에 있어서, 에스터가 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 유기 용매가 DMF를 포함하는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 고상 초강산 촉매가 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃을 포함하는 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, 고상 초강산 촉매가 SO₄ ^{2 -}--TiO₂를 포함하는 것인 방법.
6. 제4항에 있어서, Al₂O₃를 황산제1티탄 용액에 주입한 후 하소하여 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 고상 초강산을 생성하는 것인 방법.
7. 제5항에 있어서, SO₄ ^{2 -}--TiO₂ 고상 초강산을 황산제1티탄의 하소에 의해 제조하는 것인 방법.
8. 제2항에 있어서, 에틸 아세테이트:수크로스의 몰당량 (ME) 범위가 5:1 내지 12:1인 방법.
9. 제1항의 방법에 따른 수크로스-6-에스터의 제조를 포함하는 수크랄로스의 제조 방법.
10. 수크로스-6-에스터를 한 단계 에스터화로 제조하는 단계, 4-, 1'- 및 6'-위치를 선택적으로 염소화시킬 수 있는 염소화제와 수크로스-6-에스터를 반응시키는 단계, 이렇게 형성된 수크랄로스 6-에스터를 임의로 예비-에스터화하는 단계, 수크랄로스 에스터를 탈에스터화하는 단계, 수크랄로스를 회수하는 단계를 포함하며,

    수크로스-6-에스터는 제1항의 방법에 따라 제조된 것인 수크랄로스의 제조 방법.
11. 제10항에 있어서, 염소화제가 BTC를 포함하는 것인 방법.
12. 제10항에 있어서, 에스터가 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
13. 제10항에 있어서, 유기 용매가 DMF를 포함하는 것인 방법.
14. 제10항에 있어서, 고상 초강산 촉매가 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃를 포함하는 것인 방법.
15. 제10항에 있어서, 고상 초강산 촉매가 SO₄ ^{2 -}--TiO₂를 포함하는 것인 방법.
16. 제14항에 있어서, Al₂O₃를 황산제1티탄 용액에 주입한 후 하소하여 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 고상 초강산을 생성하는 것인 방법.
17. 제15항에 있어서, SO₄ ^{2 -}--TiO₂ 고상 초강산을 황산제1티탄의 하소에 의해 제조하는 것인 방법.
18. 제10항에 있어서, 수크로스-6-아세테이트를 BTC로 염소화하는 단계를 포함하며,

    여기서 수크로스-6-아세테이트는 유기 용매에 용해시키고, BTC는 1종 또는 몇 종의 유기 용매에 용해시켜 BTC 용액의 필스마이어 시약(Vilsmeier reagent)을 제조하고, 이를 염소화 반응을 위해 수크로스-6-아세테이트의 용액에 첨가하는 것인 방법.
19. 제18항에 있어서, 유기 용매가 DMF, 사이클로헥산, 톨루엔, 다이클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
20. 제10항에 있어서, 염소화 반응이 정상 압력 또는 감압하에 진행되는 것인 방법.
21. 수크로스, 에스터 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을, 수크로스 6-에스터를 제조하기에 충분한 기간 및 온도로 고상 초강산 촉매와 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서 에스터는 에틸 아세테이트를 포함하고, 유기 용매는 DMF를 포함하고, 고상 초강산은 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃를 포함하는 것인 수크로스-6-에스터의 합성 방법.
22. 수크로스, 에스터 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을, 수크로스 6-에스터를 제조하기에 충분한 기간 및 온도로 고상 초강산 촉매와 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서 에스터는 에틸 아세테이트를 포함하고, 유기 용매는 DMF를 포함하고, 고상 초강산은 SO₄ ^{2 -}--TiO₂를 포함하는 것인 수크로스-6-에스터의 합성 방법.
23. 고상 초강산 촉매를 사용하는 한 단계 에스터화 방법으로 수크로스-6-에스터를 제조하는 단계;

    수크로스-6-에스터를 염소화제와 반응시켜 수크랄로스-6-에스터를 형성하는 단계; 및

    수크랄로스-6-에스터를 탈에스터화하여 수크랄로스를 형성하는 단계를 포함하며,

    여기서 고상 초강산 촉매는 아연 또는 티타늄의 황산염화 옥시드를 포함하는 것인 수크랄로스의 제조 방법.
24. 제23항에 있어서, 고상 초강산 촉매가 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 및 SO₄ ^{2 -}--TiO₂ 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
25. 수크로스, DMF, 에틸 아세테이트 및 고상 초강산 촉매를 포함하는 반응 혼합물을 제공하고, 고상 초강산 촉매는 SO₄ ^{2 -}--TiO₂/Al₂O₃ 및 SO₄ ^{2 -}--TiO₂로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 단계;

    수크로스-6-아세테이트를 제조하기에 충분한 기간 및 온도로 반응 혼합물을 유지하는 단계;

    반응 혼합물을 여과하여 고상 초강산 촉매를 회수하는 단계; 및

    여액을 증류하여 에틸 아세테이트 및 DMF를 제거하는 단계를 포함하는, 수크로스-6-아세테이트의 합성 방법.