KR20090079650A - 큰까치수영 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및치료용 조성물 - Google Patents
큰까치수영 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 큰까치수영 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 큰까치수영 추출물은 혈관질환의 주요원인인 NAD(P)H 옥시다제(oxidase)를 강력하게 저해하는 동시에, 혈관평활근 (vascular smooth muscle)의 수축과 이완을 조절하여 강력한 혈관이완 효과를 나타내어 혈압조절 및 혈관내피세포기능장애 (endothelial dysfunction)를 개선시키므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
큰까치수영, 심혈관계 질환, 혈관평활근, 의약품, 건강기능식품
Description
본 발명은 큰까치수영 추출물을 포함하는 심혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로, 상세하게는 NAD(P)H 옥시다제(oxidase)를 직접적으로 저해하여 산화스트레스를 저해하고, 동시에 혈관내피형 산화질소 합성효소를 활성화시켜 혈관평활근의 수축과 이완을 조절함으로써 심혈관계 질환을 치료 및 예방하는 효과를 가진 큰까치수영 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
세계보건기구(WHO)의 통계에 의하면 1999 년 심혈관질환에 의한 세계 인구의 사망률이 30 % 이상이며 2010 년에는 선진국의 사망률 1 위의 질병이 될 것이고, 특히 일본, 한국 등 아시아의 증가율이 높다고 보고하고 있다. 이는 고령화 사회로의 접근, 식사 습관 등의 변화로 인한 관상동맥 질환 위험 인자 등의 증가로 인한 것으로 추정된다.
내피세포 기능장애 (endothelial dysfunction)은 1990 년 고혈압 환자에서 비이상적인 혈관의 이완이 발견 (Panza JA et al ., New England Journal of Medecine, 323:22-27, 1990)된 이래 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 당뇨, 비만 등 매우 포괄적인 심혈관계 질환을 유발하는 주된 메커니즘이다 (Brunner H. et al ., J. Hypertens, 2005, 23:233-246). 내피세포는 심장, 혈관 및 림프관의 공동을 따라 줄지어 있는 상피세포로서, 주기능은 혈관확장신경 및 혈관수축신경 매개체를 생산하여 혈관긴장도 및 구조 모두를 조절한다.
심혈관계 질환은 초기 내피세포 기능장애를 시작으로 종래에는 심장 및 혈관계의 이상이 온 것으로서, 동맥경화, 고혈압, 고지혈, 관상동맥질환 (심장마비), 뇌혈관계 질환 (뇌졸증, 치매), 말초혈관질환, 부정맥, 심부전, 울혈성 심장질환, 심근질환 등을 포함하는 심장, 혈관의 이상의 그룹에 대한 명칭이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
심혈관계 질환 발현의 주요 인자로서는 유전적 요인, 생활습관, 당뇨의 합병증 등 매우 다양하게 알려져 있으나 현대의학에 관점에서 NADPH 옥시다제의 활성 증가에 따른 활성산소종 (Reactive Oxygen Species, ROS)과 혈관내 산화성 스트레스의 증가 및 내피 세포형 산화질소 합성효소 (endothelial type Nitric Oxide Synthase, eNOS)의 활성감소로 인한 산화질소의 감소에 의한다고 알려져 있다. 내피 세포형 산화질소 합성효소에 의해 생성되는 산화질소는 강력한 혈관이완 인자인 동시에 혈소판 응집, 혈관근육세포 증식, 단핵구 세포의 혈관침착, 동맥경화 관련 단백질 발현을 저해하여 전체적인 심혈관계의 항상성 조절에 매우 중요한 역할을 한다 (Forstermann et al ., Circulation, 113:1708-1714, 2006). 그러나 여러 가 지 요인으로 인한 혈관내 활성산소종의 생성을 담당하는 NADPH 옥시다제의 활성증가로 인하여 산화질소의 생성은 감소하게 되고 [Gryglewski et al ., Nature, 320:454-456, 1986; Paravicini et al ., Circulation Research, 91:54-61, 2002; Dusting et al ., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 25:S34-41, 1998], 또한 만들어진 활성산소종은 접착 분자 발현의 조절 [Lo et al ., Am. J. Physiol., 264:L406-412, 1993], 혈관평활근세포 (VSMC, vascular smooth muscle cells)의 증식과 이동 자극 [Griendling and Ushio-Fukai, J. Lab. Clin. Med., 132:9-15, 1998], 산화력이 있는 지단백질(lipoprotein) 조절 등을 야기하여 심혈관계 질환을 발생시킨다 [Lynch and Frei, J. Lipid Res., 34:1745-1753, 1993]. 또한 NAD(P)H 옥시다제에 의하여 증가된 혈관의 활성산소종의 생성은 아테롬성 동맥경화의 임상적 위험 요소와 관상동맥 질환을 가진 환자의 손상된 내피세포의 산화질소(nitric oxide, NO) 기능과 관련이 있으며, 근원적으로 혈관의 수축을 야기한다 [Guzik et al ., Cir. Res., 86:E85-90, 2000].
종합적으로, NAD(P)H 옥시다제의 직접적인 저해를 통해 활성산소종을 감소, 활성산소종의 하류 발생 억제 및 내피세포형 산화질소 합성효소의 활성유도는 심혈관질환 예방 치료에 있어서 매주 중요한 타겟으로 인식되고 있다 [Forstermann et al ., Circulation, 113:1708-1714, 2006; Boggrell SA et al ., Drug News Perspect., 17(9)615-632, 2005; Inoguchi T., Curr. Drug Targets, 6(4):495-501, 2005; Muzaffar S. et al ., Trends Cardiovasc Med., 15(8):278-282].
현재까지 NAD(P)H 옥시다제를 저해하는 물질로는 디페닐렌 이오노듐 (diphenylene ionodium, DPI)와 호황련에서 추출된 4-히드록시-3-메톡시아세토포에논(4-hyroxy-3-methoxyacetopoenone, Apocyin) [Holland J., et al ., US609051] 이 있으나, 독성 및 특이성의 문제로 인하여 상업화 및 임상에 사용되고 있지는 않다. 또한 산화질소 조절제로서 니트로프루시드(nitroprusside), 니트로글리세린(nitroglycerine)이 존재하고 있으나 임상적 사용에서 내성 및 독성의 문제로 심장마비 등의 응급시에만 사용하고 있다.
한편, 큰까치수영 (Lysimachia clethroides)는 앵초과에 속하는 여러해살이 풀이포서 양지에서 흔히 자라는 다년초이고 높이는 50-100 cm이며, 전국 각지에 야생하고, 일본, 만주, 중국에도 분포한다. 진주채라고도 불리며 여자의 월경불순, 백대, 소아의 감적, 수종, 이질, 타박상, 이후통 등을 치료한다고 알려져 있다. 민간에서는 월경불순, 이질, 타박상 치료에 오래전부터 사용되고 있으며 신맛이 강하므로 요리에 사용시 신맛을 살리는 음식에 쓰인다 [대한식물도감, 이창복 1980; 한국민간약도감, 박종희 2005; 향약대사전; 한국약용식물도감, 육창수, 1989, 자연초건강초, 권영한 2006).
큰까치수영의 성분에 대한 연구로서는 아스트라갈린 (astragalin), 이소퀘르시트린 (isoquercitrin), 캠페롤-3-오-루티노시드 (kaempferol-3-O-rutinoside), 캠페롤-3-오-(2,6 - 디-오-람노피라노실글루코피라노시드 (kaempferol-3-O-(2,6-di-O-rhamnopyranosylglucopyranoside)), 캠페롤-3-오-(람노피라노실글루코피라노시드) (kaempferol-3-O-(rhamnopyranosylglucopyranoside)) 와 3-오-메틸-퀘르세틴-7-오-[알파-엘-람노피라노실(1-2)-베타-디-글루코피라노시드 ((3-O-methyl- quercetin-7-O-[alpha-L-rhamnopyranosyl(1-2)-beta-D-glucopyranoside)), (-)에피카테친 (epicatechin), 퀘르세틴-3-오-베타-디-글루코피라노시드 (quercetin-3-O-beta-D-glucopyranoside), 캠페롤-3-오-베타-디-글루코피라노시드 (kaempferol-3-O-beta-D-glucopyranoside), 캠페롤-3-오-[알파-엘-람노피라노실(1-6)-베타-디-글루코피라노시드 (kaempferol-3-O-[alpha-L-rhamnopyranosyl(1-6)-beta-D-glucopyranoside])가 분리 보고되었다 (Yasukawa K. et al., Yakugaku Zasshi, 106, 939, 1986; 김진숙등, 약학회지 4, 325-330, 1993). 큰까치수영 추출물, 분리성분들의 약리효과는 식중독 미생물에 대한 항균활성, 항암활성, 항산화 효과 등이 보고되었다 (한지숙 등, 한국식품과학회지, 33, 772-783, 2001; 배기환 등, 생약학회지, 27, 173-177, 1996; 이승은 등, 대한응용생화학회지, 47, 265-269, 2004).
상기 문헌 중 큰까치수영 추출물에 대한 NADPH 옥시다제 저해를 통한 혈관내 산화스트레스 억제, 직접적인 혈관 이완효과, 내피 세포형 산화질소 합성효소 활성증가 및 혈압조절 효과에 대해서는 어떠한 개시나 교시도 이루어진 바 없다. 다만, 이승은 등의 보고 (대한응용생화학회지, 47, 265-269, 2004)에 따르면 큰까치수영 추출물에 대해 안지오텐신 전환효소 활성 저해시험을 진행한 결과, 4000 ㎍/㎖의 고농도에서 조추출물이 약간의 활성을 나타내었고, 더욱이 n-부탄올 분획물이 안지오텐신 전환효소의 활성에 전혀 영향을 미치지 않고 오히려 활성을 증가 (34 % 증가)하는 것으로 결론지은 바 있다.
본 발명자들은 다수의 식물 추출물을 대상으로 NAD(P)H 옥시다제 활성저해 및 혈관이완 효과를 검색하던 중 큰까치수영 추출물의 강력한 NAD(P)H 옥시다제 활성저해, 혈관내 산화스트레스 감소, 직접적인 내피세포형 산화질소 합성효소 활성증강, 혈관이완 및 혈압조절 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
특히, 상기 이승은 등의 보고와는 상이하게 10 ㎍/㎖ 미만의 저농도에서 안지오텐신 저해효소와 관계없이 직접적으로 큰까치수영의 조추출물이 혈관이완 등의 효과를 지님을 확인하였고, 상기 효과는 n-부탄올 분획물에서 더욱 높아진다는 사실을 발견했다.
본 발명은 상기와 같은 발견을 기초로 안출된 것으로서, 큰까치수영 추출물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 또한 큰까치수영 추출물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방용 건강기능식품을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물은 상술한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여 큰까치수영 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 잎 또는 전초를 사용하여 추출한 것이 바람 직하다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 물, C1 내지 C5의 저급알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로 추출한 것이 바람직하다.
또한, 상기 C1 내지 C5의 저급알콜은 메탄올, 에탄올 또는 부탄올인 것이 바람직하다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 30 내지 95 중량%의 에탄올 수용액으로 추출한 것이 바람직하다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 물, C1 내지 C3의 저급알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로 추출하고, 이를 부탄올로 재추출한 것이 바람직하다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 물, C1 내지 C3의 저급알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로 추출 및 농축하여 조추출물을 수득하고, 상기 조추출물을 물에 현탁하고, 헥산, 에틸아세테이트, 및 부탄올 순으로 재추출한 것이 바람직하다.
또한, 상기 큰까치수영 조추출물은 30 내지 95 ℃에서 수득되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 조추출물 : 물은 1 : 5 내지 25의 부피 비율로 혼합 현탁되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 헥산, 에틸아세테이트 또는 부탄올 : 현탁액은 1 : 0.1 내지 2.0 의 부피 비율로 혼합 추출되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 부탄올은 n-부탄올인 것이 바람직하다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 NAD(P)H 옥시다제 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 혈관이완 효과를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 내피세포형 산화질소 합성효소의 활성증가 효과를 갖는 것을 특징으로 한다
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 혈압의 강하와 혈관내 산화스트레스의 감소 효과를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 심혈관계 질환은 울혈성 심장병, 관상동맥질환 (심장마비), 허혈성심장병(심근허혈), 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 저혈압, 부정맥, 심부전증, 혈관재협착, 뇌혈관질환 (뇌졸중, 치매), 말초혈관질환 및 대사성 질환으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
한편, 본 발명의 심혈관계 질환의 예방용 건강기능식품은 큰까치수영 추출물 을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 큰까치수영 추출물은 NAD(P)H 옥시다제의 활성을 강하게 저해하는 동시에 혈관 이완효과를 나타내므로, 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 또는 건강기능식품으로써 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정사항들이 도시되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명의 큰까치수영 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
상기 큰까치수영의 뿌리 및 지상부를 포함하는 전초를 채취한 것, 양식한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있으며, 추출을 위한 용매는 물, C1 내지 C5의 저급알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명자들은 큰까치수영 가지와 잎을 물로 씻어 이물질 및 염분을 제거하고 건조한 후, 큰까치수영 시료 중량의 약 5 내지 50 배, 바람직하게는 10 내지 30 배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C5의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 30 내지 95 중량%의 에탄올 수용액으로 50 내지 95 ℃에서 1 시간 내지 7 일 동안 추출하는 과정을 2 내지 5 회 반복 수행한 다음 감압농축 및/또는 동결건조하여 큰까치수영 조추출물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 추출물 중 비극성용매 가용 추출물은 상기 조추출물을 증류 수에 현탁한 후, 이를 현탁액의 약 0.1 내지 100 배, 바람직하게는 약 1 내지 5 배 부피의 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름과 같은 비극성 용매를 가하여 1 회 내지 10 회, 바람직하게는 2 회 내지 5 회 비극성용매로 추출, 분리함으로써 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다 (Harborne. J.B., Phytochemical medthods : A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed., pp.6-7, 1998).
더욱 바람직하게는 상기 공정으로 수득된 큰까치수영 조추출물, 바람직하게는 큰까치수영 에탄올 수용액 추출물에 n-부탄올, 헥산, 에틸아세테이트 등의 유기용매를 극성이 낮은 용매부터 극성이 높은 용매 순으로, 바람직하게는 헥산, 에틸아세테이트, 및 n-부탄올의 순으로 순차적으로 용매분획, 감압농축하여 큰까치수영 헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 분획물을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기의 제법으로 얻어진 큰까치수영 조추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 0.1 내지 99 중량%를 포함한다.
본 발명의 큰까치수영 추출물을 포함하는 조성물은 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수도 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에이스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 추출물은 1 일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 심혈관계 질환의 예방 효과를 나타내는 상기 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
큰까치수영 추출물을 첨가할 수 있는 건강기능식품으로는 예를 들어, 각종 일반식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다.
또한, 상기 큰까치수영 추출물은 심혈관계 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 g을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 추출물들은 천연 과일 쥬스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부당 0.01 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 시험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한 다.
실시예
실시예 1: 큰까치수영 조추출물의 제조
강원도 지역에서 채취한 큰까치수영을 물로 씻어 이물질을 제거한 후 건조하여 분쇄하고 추출용기에 큰까치수영 25 g과 70 중량%의 에탄올 수용액 총 500 ㎖를 가하여 환류 냉각하면서 70 ℃에서 3 시간씩 3 회 반복하여 가열추출한 다음, 거름종이로 여과하고, 그 여액을 40 ℃의 수욕 상에서 감압 농축 및 동결건조하여 큰까치수영 조추출물 5.3 g 을 수득하였다.
실시예 2: 큰까치수영 조추출물의 분획물 제조
실시예 1에서 수득한 큰까치수영 조추출물 5 g을 정제수 50 ㎖에 현탁한 후 50 ㎖의 헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올의 순으로 순차적으로 용매분획을 각 3 회 실시하여 각 용매 분획을 얻었으며, 이를 감압농축하여 큰까치수영의 헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 분획물을 수득하였다.
시험예 1: 큰까치수영 추출물의 NAD(P)H 옥시다제 활성 저해 효과 측정
상기 실시예 1 내지 실시예 2에 의해 제조된 큰까치수영 조추출물 및 분획물의 심혈관계 질환 발전 지표효소인 NAD(P)H 옥시다제 활성저해 효과를 측정하기 위하여, 흰쥐의 혈관동맥평활근세포 (Rat aortic smooth muscle cells, RASMC) 및 송아지 혈관내피세포 (Bovine aortic endothelial cells, BAECs)를 대상으로 NADPH 옥시다제 활성의 변화를 비교하였고, 그 결과는 다음 표 1과 같다. 먼저 혈관동맥평활근세포와 혈관내피세포를 각각 MEM (minimum essential medium)과 DMEM (Dubleco's minimum essential medium) 및 10 % FBS (Fetal bovine serum) 용액과 혼합하여 96 웰플레이트(well plate)에서 24 시간 동안 5 % CO2/37 ℃의 조건에서 배양 후 FBS가 제외된 배양액으로 다시 24 시간 동안 배양하였다. 세포가 안정화된 후에 HBSS (Hank's balanced salt solution)으로 세포를 씻어내고 상기 실시예 1에서 수득한 큰까치수영의 추출물을 진탕시킨 후 15 분 동안 반응시켰다. 이후 HBSS로 다시 씻어내고 100 mM의 NAD(P)H 와 5 μM의 루시제닌(Lucigenin)을 반응액에 첨가하여 1 시간 동안 NAD(P)H 옥시다제의 활성을 발광판독기(Luminescence Reader. Victor Light, PerkineElmer)를 이용하여 측정하였다. 시험은 3 회 가동시키고 2 내지 7 회 반복하였다. 그 이후 대조군의 활성과 시료처리 군의 활성을 비교하여 IC50 값을 계산하였다. IC50 값은 NADPH 옥시다제의 활성의 50 %를 저해하는 시험물질의 ㎍/㎖ 단위의 농도이다.
| IC50 (BAECs) | IC50 (RASMC) | |
| 큰까치수영 조추출물 | 3.6 | 4.6 |
| 큰까치수영 부탄올분획 | 3.6 | 2.2 |
| 큰까치수영 에틸아세테이트분획 | 3.5 | 1.8 |
| 큰까치수영 헥산분획 | 20.2 | 6.2 |
상기 표 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 큰까치수영 추출물은 혈관세포의 NADPH 옥시다제 활성을 저해하는 정도가 매우 우수한 것을 알 수 있다. 또한 분획물 중에서는 n-부탄올 추출물의 효과가 뛰어남을 알 수 있다.
시험예
2:
큰까치수영
추출물의
혈관이완효과
측정 (관상동맥 및 대동맥)
상기 실시예 1 및 실시에 2에 의해 제조된 큰까치수영 조추출물 및 분획물의 혈관이완 효과를 확인하기 위하여 돼지 심장의 관상동맥 및 쥐의 대동맥의 이완효과를 비교하였고, 그 결과는 도 1, 표 2 (관상동맥), 및 표 3 (대동맥)에 나타난 바와 같다. 관상동맥은 도축장에서 도살 직후의 돼지심장을 구입한 후 적출하였으며, 대동맥은 웅성 SD (Sparague-Dawley)계 흰쥐로부터 적출하여 18 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.1 mM MgSO4, 1.2 mM KH2PO4, 1.5 mM CaCl2, 25 mM NaHCO3, 10 mM 글루코스가 들어있는 크렙스(Krebs) 용액 (pH 7.4)에 넣고 연결 조직과 지방을 제거한 후 약 3 ㎜의 길이의 절편으로 만들었다.
준비한 관상동맥 및 대동맥 절편을 95 % O2 및 5 % CO2 기체로 포화시킨 37 ℃의 크렙스 용액에서 고정시킨 후, 등척성 장력 (isometric tension)을 힘-변위 변환기 (force-displacement transducer, HugoSachs, Germany)가 장착된 생리기록계(Grass physiograph, HugoSachs, Germany)를 이용하여 측정하였다. 관상동맥의 경우 먼저 트롬복산 유도체인 U46619 (1-60 nM)로 혈관최고수축의 80 %로 수축시키고 10 분 후, 300 nM의 브레드키닌(Bradykinin)으로 이완 반응시켜 혈관 내피 세포의 안전성을 측정한 다음, 크렙스 용액으로 3 회 세척하고 실험을 수행하였다. 혈관이완 효과 변화 측정은 먼저 약물을 U46619로 수축하였으며, 이어서 큰까치수영 추출물에 의한 이완 반응을 농도 의존적으로 시험하였다.
흰쥐의 대동맥의 경우 페닐에프린(phenylephrine)으로 혈관최고수축의 80 %로 수축시키고 15 분 후, 10 μM의 아세틸콜린(acetylcholine)으로 이완 반응시켜 혈관 내피 세포의 안전성을 측정한 다음, 크렙스 용액으로 3 회 세척하고 실험을 수행하였다. 혈관 이완 효과 변화 측정은 먼저 약물을 페닐에프린으로 수축하였으며, 이어서 큰까치수영 조추출물 및 분획물 추출물에 의한 이완 반응을 농도 의존적으로 시험하였다. 이 시험은 5 내지 10의 서로 다른 개체에서 적출한 혈관을 가지고 반복시험하였으며, ED50 값은 수축된 혈관이 시료처리에 의해 50 %의 혈관이완을 나타내는 시료의 농도(㎍/㎖)를 가리킨다.
| ED50 | |
| 큰까치수영 조추출물 | 9.4 |
| 큰까치수영 부탄올분획 | 5.0 |
| 큰까치수영 에틸아세테이트분획 | 26.8 |
| ED50 | |
| 큰까치수영 조추출물 | 2.8 |
| 큰까치수영 부탄올분획 | 2.5 |
| 큰까치수영 에틸아세테이트분획 | 29.3 |
| 큰까치수영 헥산분획 | 94.8 |
그 결과 도 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 큰까치수영 추출물은 1 내지 10 ㎍/㎖의 농도에서부터 유의하게 이완하기 시작하여 30 ㎍/㎖ 농도에서는 96 ± 2 %이완을 하였다. 표 2 및 표 3에 나타난 바와 같이 큰까치수영 추출물은 관상동맥 및 대동맥에서 혈관을 이완시키는 정도가 매우 우수한 것을 알 수 있다. 또한 분획물 중에서는 n-부탄올 추출물의 효과가 뛰어남을 알 수 있다.
시험예
3:
큰까치수영
추출물의
내피세포형
산화질소 합성효소 활성 테스트
상기 실시예 1 및 실시예 2에 의해 제조된 큰까치수영 조추출물의 내피세포형 산화질소 합성효소의 활성 증강에 대한 효과를 송아지 혈관내피세포 (Bovine aortic endothelial cells)의 내피세포형 산화질소 합성효소 (eNOS)의 1177 번 세린 잔기 (serine residue)와 에이케이티(Akt)의 473 세린 잔기 (serine residue) 인산화 정도로서 비교하였고, 그 결과는 도 3에 나타낸 바와 같다.
먼저 혈관내피세포를 DMEM (Dubleco's minimum essential medium) 및 10 % FBS (Fetal bovine serum) 용액과 혼합하여 배양 후 FBS가 제외된 배양액으로 다시 24 시간 동안 배양하였다. 세포가 안정화된 후에 시료를 각 농도별로 처리한 후 30 분 동안 반응시켰다. 이후 단백질을 추출하고 원심분리하고 상등액을 취하여 세포의 파편들을 제거하였다. 추출한 단백질은 SDS-폴리아크릴아미드 겔(polyacrylamide gel)에 전기영동시킨 후 니트로셀룰로오스 막 (nitrocellulose membrane)으로 겔의 단백질을 블롯시켰다. 3 % BSA로 1 시간 동안 차단(blocking)한 후에 1:1,000의 비율로 phospho-eNOS, phospho-Akt 항체 (Cell Signaling, 미국)를 하루 밤 동안 4 ℃에서 배양하였다. 다음으로, 1:2000의 비율로 희석한 2 차 항체를 처리하여 1 시간 상온에서 배양한 후 화학발광법(chemiluminescence)로 현상하였다.
그 결과 도 3에서 보는 바와 같이, 큰까치수영 추출물은 산화질소를 생성시키는 내피 세포형 산화질소 합성효소의 활성화(phospho-eNOS) 증가 효과 및 그 상위 조절 인자인 에이케이티의 활성화(phospho-Akt) 증가 정도가 큰 것을 알 수 있다.
시험예
4 :
큰까치수영
추출물의 심혈관계 질병 동물모델에서의 효과 테스트
실시예 2에서 수득한 큰까치수영 추출물의 질병동물에서 혈압강하 효과, 혈관내 산화스트레스 개선, 내피세포 기능장애 개선의 효과를 확인하고자 안지오텐신2에 의해 야기된 질병모델에서 그 정도를 비교하였고, 그 결과는 도 4, 도 5, 도 6 및 표 4와 같다.
웅성 SD(Sparague-Dawley, 6주령)계 흰쥐를 오리엔트바이오로부터 구입하여, 명암주기 12 시간 단위로 조절되는 소동물 사육실에서 고형사료와 물을 자유롭게 공급하여 1 주간 순화한 다음 임의적으로 대조군과 안지오텐신2를 처리할 군으로 각각 6 마리씩 분류하였다. 안지오텐신2를 처리하기 3 일 전부터 실시예2에서 수득한 큰까치수영 추출물을 0.5 % CMC(carboxymethylcellulose)에 100 mg/kg로 현탁하여 1 일 2 회 경구투여하였다. 대조군은 0.5 % CMC만 투여하였다. 안지오텐신2 처리는 삼투성 미니펌프(mini-osmotic pump, alzet model 2002)에 안지오텐신2를 65 ng/min/kg으로 생리식염수에 녹여 넣은 후 상기 흰쥐를 마취시킨 다음 피부를 절개하여 견갑간 영역에 삽입함으로 실시하였다. 혈압측정은 경구투여 시작과 동시에 실시하였으며, 2 일에 1 회, 2 주간, 오전 경구투여 1 시간 후 측정하였다. 혈압측정은 검체를 미리 45 내지 50 ℃에서 약 10 분간 가온한 후, 자동혈압 기록계를 사용하여 테일-커프 플레티스모그래프(tail-cuff plethysmography)법에 의해 꼬리 동맥의 최고혈압(수축기 혈압)을 비관혈적으로 측정하였고 동시에 심박수를 측정하였다.
혈관내 산화스트레스와 혈관내피세포 기능장애 정도는 시험예 2에서와 같이 대동맥을 적출하여 DHE (dihydroetidium)의 염색정도 및 아세틸콜린에 의한 이완정도를 특정하여 대조군과 비교하였다.
| 1 일차 | 7 일차 | 14 일차 | |
| 대조군 | 107.6 | 107.4 | 112.6 |
| 안지오텐신2 | 110.3 | 169.6 | 158.3 |
| 큰까치수영 조추출물 | 117.7 | 126.3 | 129.3 |
시험 결과는 표 4와 같이 안지오텐신2에 의한 시험동물의 혈압상승은 큰까치수영 추출물의 투여에 의하여 유의성 있게 저해됨을 알 수 있다.
또한 심박수의 증가분을 측정한 결과 도 4에서와 같이, 큰까치수영 추출물은 빈맥 등 심장에 대하여 바람직하지 않은 부작용을 미치지 않는 것을 확인하였다.
또한 혈관내 산화스트레스는 도 5와 같이 안지오텐신2에 의한 산화스트레스의 증가가 큰까치수영 추출물의 투여에 의해 강력하게 저해됨을 알 수 있다.
또한 안지오텐신2를 처리한 동물에서의 아세틸콜린 0.01 μM에 의한 이완을 대조군과 비교했을 때 이완이 원활하게 일어나지 않는 (대조군 - 27 %, 아세틸콜린 - 8 %) 혈관내피세포 기능장애가 일어났으며, 이러한 혈관내피세포 기능장애는 큰까치수영 추출물 (31 %)의 투여에 의해 개선됨을 알 수 있다.
시험예
5 :
큰까치수영
추출물의 세포독성 테스트
상기 실시예 1 및 실시예 2에 의해 제조된 큰까치수영 조추출물의 세포독성정도를 비교하였으며 그 결과는 도 6과 같다.
혈관동맥평활근세포를 MEM (minimum essential medium)과 10 % FBS (Fetal bovine serum) 용액과 혼합하여 24 시간 동안 5 % CO2/37 ℃의 조건에서 배양하였다. 세포가 안정화된 후에 상기 실시예 2에서 수득한 큰까치수영의 추출물을 처리하여 진탕시킨 후 24 시간 동안 반응시켰다. 이후 MTS 용액 (cellTiter 96 Aqueous One Solution, promega)을 넣어 1 시간 동안 배양한 후 490 nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 도 6에서 나타난 바와 같이 본 발명의 큰까치수영 추출물은 세포의 생존에 어떠한 영향도 관찰할 수 없었으며 매우 안전한 약물임을 알 수 있다.
시험예
6: 통계처리
시험결과의 유의성은 실험결과를 스투던트 t-테스트 및 일원본산 분석 (one-way ANOVA test)를 통하여 p가 0.05 이하인 경우 유의한 차이로 판정하였다.
아래에 본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물 및 건강기능식품의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1:
산제의
제조
큰까치수영 추출물 분말 20 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예
2: 정제의 제조
큰까치수영 추출물 분말 10 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
3: 캅셀제의 제조
큰까치수영 추출물 분말 10 ㎎
결정성 셀룰로오스 3 ㎎
락토오스 14.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예
4: 주사제의 제조
큰까치수영 추출물 분말 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2794 ㎎
Na2HPO412H2O 26 ㎎
통상의 주사제 제조방법에 따라 1 앰플 (2 ㎖)당 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예
5:
액제의
제조
큰까치수영 추출물 분말 10 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적당량
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적당량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 후 정제수를 가하여 전체를 100 ㎖로 조절하고 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예
6:
건강음료의
제조
큰까치수영 추출물 분말 10 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 적당량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열 후, 만들어진 용액을 여과하고 멸균된 2 ℓ의 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 본 발명에 따른 건강음료 조성물 제조에 사용하였다. 상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층이나 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
도 1은 돼지 관상동맥에 대한 큰까치수영 추출물의 혈관이완 활성을 측정한 도면이다.
도 2는 흰쥐 대동맥에 대한 큰까치수영 추출물의 혈관이완 활성을 측정한 도면이다.
도 3은 큰까치수영 추출물에 의한 내피 세포형 산화질소 합성효소 (eNOS) 와 에이케이티 (Akt) 단백질의 활성 정도를 측정한 도면이다.
도 4는 큰까치수영 추출물에 의한 심박수의 영향 정도를 측정한 도면이다.
도 5는 큰까치수영 추출물에 의한 혈관내 산화스트레스 감소 정도를 측정한 도면이다.
도 6은 큰까치수영 추출물의 세포독성 정도를 측정한 도면이다.
Claims (10)
- 큰까치수영 추출물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 큰까치수영 추출물은 잎 또는 전초를 추출한 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 큰까치수영 추출물은 물, C1 내지 C5의 저급알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 3 항에 있어서,상기 큰까치수영 추출물은 30 내지 95 중량%의 에탄올 수용액으로 추출한 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 3 항에 있어서,상기 큰까치수영 추출물은 물, C1 내지 C3의 저급알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로 추출하고, 이를 부탄올로 재추출한 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 3 항에 있어서,상기 큰까치수영 추출물은 물, C1 내지 C3의 저급알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로 추출 및 농축하여 조추출물을 수득하고, 상기 조추출물을 물에 현탁하고, 헥산, 에틸아세테이트, 및 부탄올 순으로 재추출한 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 큰까치수영 추출물은 NAD(P)H 옥시다제 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 큰까치수영 추출물은 혈관이완 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 심혈관계 질환은 울혈성 심장병, 관상동맥질환 (심장마비), 허혈성심장병(심근허혈), 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 저혈압, 부정맥, 심부전증, 혈관재협착, 뇌혈관질환 (뇌졸중, 치매), 말초혈관질환 및 대사성 질환으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 큰까치수영 추출물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방용 건강기능식품.
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