KR20090073025A - 알콜 및 코카인 의존증 치료에 유용한 디설피람 및 시클로덱스트린으로 구성된 포접 복합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디설피람(DSF) 및 시클로덱스트린(CD)로 구성된 신규한 포접 복합체, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 구체적으로 알콜 의존증 및 코카인 의존증의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

알콜 및 코카인 의존증 치료에 유용한 디설피람 및 시클로덱스트린으로 구성된 포접 복합체{AN INCLUSION COMPLEX COMPOSED OF DISULFIRAM AND A CYCLODEXTRIN, USEFUL FOR THE TREATMENT OF ALCOHOL AND COCAINE DEPENDENCES}
본 발명은 디설피람(DSF) 및 시클로덱스트린(CD)으로 구성된 신규한 포접 복합체, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 구체적으로 알콜 의존증 및 코카인 의존증의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
알콜 의존증은 다중원인 병상이므로, 약리학적 지원을 비롯한 생물심리학적 치료를 통해 접근해야만 한다. 알콜 의존증을 치료하기 위한 몇몇 유형의 치료법이 존재하는데, 몇몇 약리학 및/또는 심리치료학적 수단이 사용되고 있지만, 이들은 환자의 갱생과 이후 사회로의 재통합을 방해하는, 대체로 치료 순응도(adherence)가 낮은 불편한 치료법들이다.
알콜 의존증을 치료하는데 가장 통상적으로 사용되는 약물 중 하나는 디설피람(1-(디에틸티오카르바모일디설파닐)-N,N-디에틸-메탄티오아미드; CAS No. 97-77-8)로서, 분자량은 296,543 g/몰이며, 분자식은 C10H20N2S4이고, 이의 화학식은 하기 화학식 I에 상응한다.
[화학식 I]
Figure 112008089310238-PAT00001
DSF는 주로 경구 투여용 정제로 사용되는데, 환자가 간단하게 투여를 중지하고/하거나 치료사를 속일 수 있기 때문에 치료에 대한 순응도가 낮다는 불편함이 있었다.
DSF 약물 치료로 나타나는 낮은 순응도에 이어서, 서방형 DSF의 투여를 포함하는 급진적인 전략이 제안되었다.
이러한 형태의 DSF를 투여하려는 첫 시도는 서방형인 1 g의 DSF 환약 또는 이식물에 상응하는 것이다(Marie, C. A Propos d'un Nouveau Mode de Traitement de l'Alcoolisme Chronique par Implantation de Disulfure de Tetraethyle-Thiourane. These, Facult de Medicine de l'Universite de Paris, 1955.). 그러나, 이러한 이식물은 유효한 약물 수준에 도달하지 못하며 이들 활성은 혈액 내에서 가변적인 수준으로 존재할뿐만 아니라 주로 위약과 유사하다는 것이 알려졌다(Wilson, A.;Davidson, W.; Blanchard, R. Disulfiram Implantation: A Trial Using Placebo Implants and Two Types of Controls, J. Stud. Alc, 1980; 41: 429-436). 경구 투여에 필요한 하루 치료 용량은 대략 500 mg/일(일반적으로 DSF 치료는 500 mg/일의 투여로 구성됨)이 치료적 유효 수준에 도달한다. 하지만, 1 g 서방형 DSF의 이식물로는 유효 수준에 도달하지 못하였는데, 성공적인 약물 치료를 위한 혈장 수준에 도달하지 못하기 때문이다.
다른 측면에서, DSF의 수용해성이 물리 화학적으로 제한이 되는데, 약 0.02 mg/mL으로서, 경구 투여용 정제의 경우에는 낮고 불완전한 위장관 흡수를 야기하고, 피하 이식물 또는 환약의 경우에는 가변적인 방출을 야기하기 때문에, 상이한 운반체 중 DSF의 용액 또는 현탁물이 제안되었다. 이러한 관점에서, 피하 DSF의 생체이용률은 오일 사용을 통해서(Stromme, JH; Eldjarn, L.; Stensrud, T. Distribution and Chemical Forms of Diethyldithiocarbamatae and Tetraethyltiuram Disulfide (Disulfiram) in Mice in Relation to Radioprotection, Biochem. Pharmacol. 1966; 15: 287-297), (Stromme, JH; Eldjarn, L.; Stensrud, T. Distribution and Chemical Forms of Diethyldithiocarbamatae and Tetraethyltiuram Disulfide (Disulfiram) in Mice in Relation to Radioprotection, Biochem. Pharmacol. 1966; 15: 287-297), 폴리에틸렌 글리콜에 용해시켜서(Phillips, M. Excretion of Carbon Disulfide in Breath Following Subcutaneous Injection of Disulfiram, Clinical Research, 1980; 28(3), 623 A) 또는 수현탁시켜서(Phillips, Michael; Gresser, Joseph G. Sustained-Release Characetristics of a New Implantable Formulation of Disufliram, J. Pharm. Sci. Subst. Abuse, 1984; 73(12), 1718-1720) 변화시킬 수있다는 것이 증명되었다. 하지만, Phillips 및 Greenberg(Phillips, M.; Greenberg, J. Dose-Ranging Study of Disulfiram Depot in Alcohol Abusers, Alcohol CLI. Exp-Res. 1992; 16 (5): 964-967)는 수중 DSF 현탁물이 저장소로서 작용하지 않는다는 것을 보여주었다.
이식물의 다른 예로는 운반체로서 프로필렌 글리콜/물 혼합물에 현탁된 미세과립 DSF의 피하 투여용 형태이다(Chandia R. et al, Estudio clinico de disulfiram en suspension inyectable. Una nueva alternativa en el tratamiento del alcoholismo. Rev. Med. Chile, 118, 855-861). 그러나, 현재까지 시험 및 연구된 피하 투여 형태는 강한 동통 및 염증 반응을 일으켜서 환자에게 불편하였으며, 그 결과 치료에 대한 순응도(adherence)가 낮고 치료를 포기하게 만들었다.
따라서, 사전 연구를 통해서, DSF 투여에서의 주된 문제점은 이의 낮은 가용성과 이의 투여를 축진하는 현탁물 및 비경구 용액을 얻는 것이 불가능하다는 것이었고, 한편으로는 약물의 생체이용률, 가용성 및 서방성의 면에서 양호한 결과를 보여주지 않았고, 다른 한편으로는 염증 및 통증 징후를 나타내는 적용 부위에서의 영향력이 크기 때문이었다.
본 발명자들은 당분야에서 종래 존재하던 DSF의 불리함 및 단점을 극복한 신규한 DSF의 포접 복합체를 디자인하였고, 물리화학, 약물 동역학, 약물학 및 조직병리학적 시험을 통해서, 이들 신규 포접 복합체의 효능, 우수한 생체이용률 및 접종 부위에 대한 최소 손상을 증명할 수 있었다.
디설피람의 작용 기전
DSF 및 이의 알콜 의존증 치료에서의 적용 가능성은 1948년에, Jacobsen 및Hald(Erik Jacobsen J. Hald, Larsen V. The sensitizing effect of tetraethyltiuram dysulphide (Antabuse) to ethyl alcohol, Acta Pharmacol et Toxicol, 1948, 4: 285-296)에 의해 보고되었다. 이 약물은 수년간 에틸 알콜 거부용 치료제로서 널리 사용되었다.
DSF는 정상적인 에탄올 분해 작용 동안 간에서 발생하는, 아세탈데히드를 아세트산으로 산화하는 효소 기전을 억제하여 알콜에 대한 과민증을 생성한다. 흡수된 에틸알콜은, 주로 간에 존재하고 디히드로게나제 알콜 효소가 주로 관여하는 산화 기전에 의해 우선적으로(> 90%) 제거되고, 낮은 비율의 일부 마이크로솜 효소(알콜 산화성 마이크로솜 시스템)로도 제거된다.
알콜 물질 대사의 제1 단계는 수소 수용체로서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 이용하는 효소인 알콜 디히드로게나제(ADH) 시스템을 통해서 기질을 아세탈데히드로 산화시킨다. 아세탈데히드의 대부분은 수소 수용체로서 역시 NAD+를 사용하는 효소 알데히드 디히드로게나제(ALDH)의 이소폼 패밀리에 의해서, 간에서 아세트산으로 산화된다. 생성된 아세탈데하이드는 아세틸-CoA가 되고, 이어서 시트르산 사이클에 의해 CO2로 산화되거나, 콜레스테롤, 지방산 및 기타 다른 조직 성분 합성에 관여하는 몇몇 동화작용 영역에서 사용된다(Hardman, Joel G.; Limbird, Lee E. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, Vol. I, McGraw-Hill Interamericana Editores SA, Mexico, p. 417-418, 1996).
정상적으로, ALDH에 의해서 아세탈데히드를 제거하는 능력은 에탄올 산화에 의한 아세탈데히드의 생성 능력을 능가하므로, 아세탈데히드의 순환 수준은 매우 낮다.
DSF는 ALDH 효소에 대하여 NAD+와 경쟁하여 효소의 활성을 비가역적으로 억제하게 된다(McEvoy, Gerald.AHFS Drug Information, 44th edition, American Society of Health-System Pharmacists Inc., Bethesda, USA 3630, 2002). 이후, 혈액에 아세탈데히드가 축적되고, 이는 "아세탈데히드 증후군"(에탄올-디설피람 반응, RED)이라고 불리는 증상 및 징후를 초래하는데, 에탄올 흡수 이후 10분 이내에 나타나며 주로 열감 홍조, 맥동, 두통, 호흡곤란, 구역, 구토, 발한, 저혈압, 흉통, 어지럼증 및 흐린 시력 등으로 특징된다(Martindale, "The Complete Drug Referente", 32th Edition, Kathleen Parfitt, USA, 1999: 1573). 이러한 징후의 기간은 30분 내지 수 시간으로 다양하며, 이후에 피로 및 졸음이 나타난다. 이러한 징후는 민감성 개체에서는 7 mL의 에탄올 정도로 야기될 수 있다. DSF 치료를 받고있는 사람들은 면도 로션 또는 마찰, 약물 예컨대 감기 시럽 또는 심지어 소스나 발효 식초 등이 이러한 증후군을 야기할 수 있다는 것을 미리 주의받아야 한다. RED는 약물의 마지막 섭취후 최대 1 또는 2주에 발생할 수 있다(McEvoy, Gerald K. AHFS Drug Information, American Society of Health System Pharmacists, U.S.A., 2002, 3628-3630).
DSF 치료는 알콜 의존증을 위한 치료로서가 아니라 혐오 요법으로서 고려되었는데, 치료 반응은 약물 자체의 약물 작용에 대한 것보다는 RED에 대한 두려움때문인 듯하다.
본 발명은 상기에서 기술한 바와 같은 알콜 및 코카인 의존증 치료에서 종래 사용되던 디설피람의 단점을 극복하기 위하여, 디설피람(DSF) 및 시클로덱스트린(CD)로 구성된 신규한 포접 복합체, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 구체적으로 알콜 의존증 및 코카인 의존증의 치료에서의 이의 용도를 제공하고자 하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 당분야의 종래 문제를 해결하기 위한, 신규한, 디설피람(DSF) 및 시클로덱스트린(CD)로 구성된 포접 복합체를 제공하고자 한다.
본 발명은 디설피람(DSF) 및 시클로덱스트린(CD)로 구성된 신규한 포접 복합체, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 구체적으로 알콜 의존증 및 코카인 의존증의 치료에서의 이의 용도를 제공할 수 있다.
본 발명의 측면에 따르면, 알콜 의존증 공존이환이 있거나 없는 환자에서 DSF 사용이 이롭다는 것이 확인됨에 따라(Carroll, K. M., Ziedonis, D., O'Malley, S. S., McCance-Katz, E., Gordon, L. and Rounsaville, B. J., Pharmacologic interventions for abusers of alcohol and cocaine: a pilot study of disulfiram versus naltrexone. American Journal on Addictions 2, 77-79, 1993; Carroll K. et al. Efficacy of disulfiram and cognitive behavior therapy in cocaine-dependent outpatients. Arch Gen Psychiatry, 61: 264-72, 2004. Preti A. New developments in the pharmacotherapy of cocaine abuse. Addict Biol, 12(2):133-51, 2007; y Kenna GA, Nielsen DM, Mello P, Schiesl A, Swift RM.Pharmacotherapy of dual substance abuse and dependence. CNS Drugs, 21(3):213-37, 2007. Review), 신규한 디설피람(DSF) 및 시클로덱스트린(CD)의 포접 복합체(이하, DSF-CD 복합체라 함), 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 알콜 및 코카인 의존증 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 고상 및 액상 형태인 DSF-CD 복합체의 약학 조성물을 제공한다.
적절한 부형제의 사용을 통해서, 관련된 과정을 변형시켜 분자의 물리 화학 특성 및/또는 약학적 특성을 변화 및 제어하는 것이 가능하다. 이러한 경우에서, 시클로덱스트린(CD) 중 약물의 포접물은 소수성 분자의 안정성 및 가용성 등의 물리-화학적 특성을 개선시키기 위해 유효한 대체물이고, 상이한 투여 경로에 의한 약물 방출 비율 또는 생체이용률 등의 매개변수를 변형 및 제어하기 위한 강력한 도구이다(Duchene, Dominique New Trends in Cyclodextrins and Derivates, Editions de la Sante, Paris, 1992).
약물의 가용성은 특히 중요한데, 약물의 생체 이용률에 관여하는 많은 인자들은 그들의 친지성(예를 들어 막통과 수송, 수용체 친화성 및 조직 분포 등)에 의존적이고, 적절한 생체 이용률을 위해서는, 투여 경로에 상관없이, 약물 흡수 과정 이 대체로 활성 성분의 수용해성에 의존하게 되기 때문이다(Duchene, Dominique New Trends in Cyclodextrins and Derivates, Editions de la Sante, Paris, 1992; Hardman, Joel G.; Limbird, Lee E. Goodman & Gilman, Las Bases Farmacologicas de la Terapeutica, 9a edicion, Vol. I, McGraw-Hill Interamericana Editores S.A., Mexico, 1996: 5).
상기 언급한 바와 같이, DSF가 나타내는 주된 문제는 이의 낮은 수용해성이고, 따라서, 물리화학적 특성을 개선시킬 수 있는 부형제가 필요하다. 그러므로, 본 발명은 DCD와의 포접 복합체를 형성시켜서 DSF에 영향을 주는 물리 화학적 변화를 증명하였다.
CD는 각각 α, β 및 γ-시클로덱스트린으로 알려진 구조인 6, 7 또는 8 글루코스 단량체로 구성될 수 있는 환형 고리를 형성하는(α-1,4-결합으로 연결된 글루코피라노스), 발효 과정에 의한 개질 전분 그룹이다.
과학 논문 및 특허 등에 기술된 CD 유도체에서는, 이들 중 소수만이 약학적 용도로 사용할 수 있는데(Szejtli, Jozsef, Introduction and General Overview of Cyclodextrin Chemistry, Chemical Reviews, 1998; 98(5): 1743-1753), 다량의 CD로 구성된 약학 생성물이 시판되고 있다. 그의 예로는 약물 가용성 및 생체이용률을 개선시킨 Johnson & Johnson에서 판매하는 신규한 이트라코나졸 경구 및 비경구 살진균제인 Sporanox®에서 사용되는 히드록시프로필-β-CD이다.
한편, 또 다른 것으로, Schwarz Pharma company에서는 프로스타글란딘을 가 용화시키기 위해 α-CD를 사용하였는데, 발기부전용 약물인 알프로스타딜(Edex®)이다(McCoy M. "Cyclodextrins; Great product seeks a markets Chemical & engineering news 1999; 77 (9): 25-27).
CD 및 이의 유도체는 또한 경구 또는 설하 경로(Pitha J.Administration of sex hormones in the forms of hydrophilic ciclodextrin derivatives, United States patent 4,751,094 (jun. 14 1986)), 경피 방출 조제물(Ueda Y., et al. "Sustained-release transdermal delivery preparations", US patent 4,749,74 (june 1988), between others)을 통해서 성 호르몬(특히 테스토스테로, 프로게스테론 및 에스트라디올 등)을 투여하기 위해 사용되었다.
또한, 용액 형태로 CD와 DSF의 회합체를 포함하는 제제가 기술되었다. 문헌 CN 1376463 A는 하나의 CD 및 DSF를 포함하는 안구 국소 용도용 약학 조성물을 기술하고 있는데, 여기서 DSF는 개선된 가용성을 나타낸다. DSF 및 CD의 회합체는 수중에서 혼합되어 동결건조된다. 포접 복합체의 형성은 이 문헌에 기술되어 있지 않다.
다른 공개서, Wang S 외(Wang S, Li D, Ito Y, Nabekura T, (2004), Bioavailability and anticataract effects of a topical ocular drug delivery system containing disulfiram and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on selenite-treated rats. Current Eye Research. Vol. 29(1), 51-58)에서는 고농도의 DSF 및 CD를 함유하는 점안액에 대한 연구가 기술되어 있다. 이 조성물은 원래 백내장을 치료하기 위한 것이며, 고농도의 CD를 가용화제로서 사용하여 DSF의 가용성을 증가시키고 안구에 적접 적용되는 적절한 제형을 얻었다. 이 문헌에서, 사용된 DSF:CD의 비율은 1:2.5이고, 활성 성분에 대한 라이스(rice) 가용성을 CD가 제공하였지만, 포접 복합체의 형성에 대해서는 기술되어 있지 않다.
CD 거대분자는 이의 공간 구조 내부에 중심 공동을 형성하는 특성을 갖는다. 당류는 사슬 구조를 취하기 때문에, CD는 완전한 원통이라기 보다는 절단된 콘 형태를 취한다. 히드록실기는 콘으로부터 외부로 대향하고 있어서 CD가 물에 용해되도록 한다.
2차 히드록실은 한쪽 말단을 향하고, 1차 히드록실은 반대쪽 말단을 향하며, 후자의 자유 회전에 의해 이들은 보다 작은 직경의 경계로 한정된다. 중심 공동은 친지성 특징을 부여하는 탄소 골격, 수소 원자 및 글리코시딕 산소 원자에 의해 경계가 이뤄진다. 산소 다리로부터의 비결합 전자가 루이스 염기 특성을 부여하는데, 고리의 내부쪽으로 전자 밀도가 높아서 다양한 유기 분자(또는 이의 일부)와 상호작용할 수 있는 소수성 면(도 1)이 형성되어 포접 화합물이 형성된다(Duchene, Dominique. New Trends in Cyclodextrins and Derivates, Editions de la Sante, Paris, 1992).
포접 화합물은 명확한 화학양론(stequiometry)으로, 게스트로서 알려진 분자가 호스트로 알려진 거대 분자의 공동으로 도입된 분자 회합체이다. 본 발명에서, DSF(게스트)는 본 발명에서는 CD인, 분자(호스트)로 구성된 다른 분자 또는 구조에 포함되거나 캡슐화된다.
본 발명에서, '물리적 혼합물'은 CD 및 DSF가 명확한 비율로 포함된 고체 상태의 혼합물로서 정의된다.
포접 복합체는 몇몇 생물학적 시스템(예를 들어, 효소-기질, 항체-항원 등)에서 발견되는 것과 유사한, 일반적으로 소수성 결합이라 하는 약한 분자내 상호작용을 포함한다. 1, 2 또는 3 CD 분자는 하나 이상의 게스트 분자를 함유할 수 있다. 가장 빈번한 게스트:호스트 비율은 (1:1)이다.
포접 과정에 관여하는 상호작용은 실제로 약하며, 반데르발스 힘, 런던 분산력, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및 소수성 상호작용등이 관여한다.
수용액 중에서, 물 분자는 일반적으로 CD 공동의 내부에서 발견되는데(무극성 및 극성 상호작용), 구조가 사실상 극성이기 때문에, 이들의 존재는 열역학적으로 바람직하지 않다. 게스트를 CD내에 도입하는 경우, 이들 물 분자가 치환된다. 게스트 및 물 분자 양자가 열역학적으로 바람직하다. 복합체 형성 결과는 열역학적으로 보다 바람직한 시스템이 되고, 이미 언급한 약한 상호 작용과 함께 CD 내부의 고엔탈피 물 분자간의 반발력 및 극성 용액 내 무극성 게스트간의 반발력은 포접 복합체 형성에 호의적이다(Connors K. "The stability of cyclodextrin complexes in solucion". Chem. Rev 1997; 5: 1325-1357; Szejtl J. "Utilitation of cyclodextrins in industria product and processes". J. mater. Chem 1997; 7(4): 575-587; Duchene D. New trends in cyclodextrins and Derivates. Editions de la Sante Paris. 1992, 53-55).
원래 화합물의 물리 화학적 특성을 개선하기 위한 연구에서 화학적으로 개질 된 상이한 CD가 존재한다. 그에 따라 하기 구조를 갖는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)가 출현하였다.
Figure 112008089310238-PAT00002
본 발명은 약물의 가용성 및 생체 이용률을 개선하기 위한 목적의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 DSF의 신규한 포접 복합체를 기술한다.
고체 형태로 얻게되는, '히드록시프로필-β-시클로덱스트린 중 DSF의 복합체'(CD-복합체 DSF)를 제조하는 여러 방법이 존재한다. 이러한 방법들은 각 성분을 상이한 비율로 요구할 수 있다.
본 발명에서 사용된 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 DSF의 복합체의 제조 방법은 당분야에서 공지된 방법이고 약학 기술 분야의 전문가들이 용이하게 재현할 수 있다.
상이한 방법으로 얻은 생성물은 상이한 특징을 가지며 그 양태도 상이할 수 있다.
히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)과 DSF의 포접 복합체를 물리 화학적으로 특징을 규명하기 위해서, 하기에 주어진, 상이한 제조 방법을 통해서 이들의 분자량에 대하여 1:1 및 1:2 비율의 DSF:CD(이하에서는 CD 및 HP-β-CD의 용어로 사용함) 복합체를 제조할 필요가 있었다.
a) 회전증발기(rotavopor)를 이용한 DSF-CD 복합체
중량으로 동량의 무수 알콜을 첨가하여 HP-β-CD 및 DSF 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 완전하게 용해시켰다. 이후, 이 용매를 안전하게 증발시키고 48시간 동안 45℃의 오븐에서 건조시켰다. 이 방법을 통해서 복합체를 얻기 위한 작업 조건은 다음과 같다:
배쓰 온도 : 60℃
교반 속도 : 160 rpm
진공 : 80 mmHg
b) 건조 분무를 통해 얻은 DSF-CD 복합체
용매로서 무수 알콜에 HP-β-CD 및 DSF 혼합물을 용해시켜서 상응하는 알콜성 용액을 얻었다. Buechi B-290 장치에서 분무를 수행하였다. 이 방법을 통해 복합체를 얻기 위한 작업 조건은 다음과 같다:
입구 온도 : 85℃
연동 펌프 속도 : 35%
펌프 추출 70%
c) 동결건조를 통해 얻은 DSF-CD 복합체
이 방법을 통해 복합체를 얻기위한 작업 조건은 다음과 같다:
동결 온도 : -80℃
승화 온도 : -54℃
진공 : 135*10-3 mbar
DSF는 A. Sander & Co. GMBH(독일, 함부르그 소재)에서 구매하였다. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 Janssen Biotech NV(벨기에 소재)에서 구매한 ENCAPSIN®이다. 나머지 화학물은 분석용 등급이고 증류수를 사용하였다. 염산은 Merck(독일 소재)의 Titrisol®로서, 0.1 N 용액으로 제조하였다.
DSF-CD 포접 복합체는 상기 기술한 방법을 이용하여 칠레 소재의 콘셉시온 대학의 약학부에서 생성하였다.
포접 화합물의 형성을 평가하기 위해서, 이의 특징 규명은 시차 주사 열량계(DSC), 핵 자기 공명법(NMR), X선 회절법(RX) 및 형태 분석(주사 전자 현미경)(SEM)을 통해 수행하였다.
결과
1. CD와 DSF 포접 복합체(DSF-CD 복합체)의 물리 화학적 특징 규명
1.1. 시차 주사 열량계
약 2 mg DSF, HP-β-CD 및 3가지 방법으로 얻은, DSF 함량은 유사하고 1:1 및 1:2로 비율이 상이한 CD-DSF 복합체를 시차 주사 열량계(DSC)를 통해서, 칠레 소재의 콘셉시온 대학 화학부의 고분자 연구 센터에서 분석하였다.
5℃/분의 가열 속도에서, 50℃∼330℃의 온도 범위로, 5 mL/분의 질소 스트림하에 소형 반밀봉 알루미늄 플레이트에서 샘플을 가열하였다.
도 2에서, DSF의 DSC(a)는 206.84℃ 및 73.25℃에서 2개의 흡열 피크가 나타 났다. 첫번째 피크는 약물의 융점에 해당하고 두번째 피크는 분해점이다.
HP-β-CD의 DSC(b)는 113.4℃에서 시클로덱스트린 공동에서의 물 존재에 해당하는 약간의 편향이 나타났고 분해를 나타내는 다른 피크가 316.1℃에서 나타났다.
다양한 방법 및 상이한 분자 비율로 제조된 각 복합체에 있어서, 두 화합물간 물리화학적 상호작용을 보장하는 CD의 안정화 효과의 생성물에 대해, 순수한 약물의 분해점보다 높은 온도에서 신호가 약간 이동한 것으로 관찰되었다.
복합체 형성에 의해서, DSF 융점의 피크는 CD 분해가 시작되는 온도인 280℃ 이상의, 보다 높은 온도로 이동하였다.
1:2 비율로 만든 복합체의 경우, 대략 73℃ 근방에서 약물의 신호 및 융점 부분이 완전하게 사라진 것으로 인해, 두 화합물간의 상호작용이 보다 높아졌다. 이러한 면적 감소는 유리형 DSF의 부재 및 DSF의 가능한 모든 복합체 형성으로 인해 약물의 용융에 필요한 에너지가 감소하였음을 의미한다.
1.2. 핵자기 공명
1:1 내지 1:2 비율로 분무 건조법을 통해 생성된 CD-DSF의 1H(양자) 스펙트럼은 칠레 소재의 콘셉시온 대학의 화학부의 유기 화학과에서 분광 Brucker AC250 NMR(1시간 동안 250 MHz)을 이용하여 얻었다.
표 1은 1:1 비율로 제조된 DSF-CD 복합체에 비하여 DSF:HP-β-CD 1:2 비율로 제조한 DSF-CD 복합체 중 HP-β-CD와 DSF 둘의 화학 치환이 보다 높은 것을 보여준다.
분무 건조로 제조한 CD-DSF 복합체(1:1); 분무 건조로 제조한 DSF-CD 복합체(1:2), DSF, HP-β-CD의 1H-NMR 스펙트럼 분석
양자 DSF (ppm) HP-β-CD (ppm) C-DSF (1:1) (ppm) C-DSF (1:2) (ppm)
HP-β-CD DSF HP-β-CD DSF
-CH3 1,284 1,125 1,115 1,292 1,091 1,278
-0,01* +0,008* -0,03* -0,007*
-CH3 1,455 1,147 1,139 1,454 1,113 1,441
-0,008* -0,001* -0,035* -0,014*
*치환
표 2는 1:2 비율로 생성된 DSF-CD 복합체에서 각각 탄소 C-1 및 C-4에 대해 -0.270 및 -0.284 ppm의 치환을 있음을 보여준다. 대조적으로, 1:1 비율로 제조된 DSF-CD 복합체의 경우에서는 장치의 민감도 범위이기 때문에, 유의하지 않은 -0.009 및 +0.002 ppm 이하의 치환이 존재하였다.
한편, 1:2 비율에서 DSF의 -CH2 기의 높은 필드(C-2 및 C-3)에서의 가장 큰 치환은 HP-β-CD와 이들 기의 가능한 상호작용을 나타내는 것이다.
DSF, HP-β-CD, DSF-CD 복합체(1:1) 및 DSF-CD 복합체(1:2)의 13C NMR DEPT 135의 스펙트럼 분석 결과
탄소 DSF (ppm) C-DSF (1:1) (ppm) C-DSF (1:2) (ppm)
C-1 (-CH3) 14,750 14,016 -0,009* 14,044 -0,270*
C-4 (-CH3) 12,640 11,909 +0,002* 11,987 -0,284*
C-2 (-CH2) 54,022 53,087 +0,935* 52,997 +1,025*
C-3 (-CH2) 49,656 48,662 +0,994* 48,611 +1,045*
기록된 결과에 따르면, 1:2 비율 혼합물로 만든 복합체(HC/HP-β-CD)는 모든 실험에서 1:1 비율의 것과 비교하여 상호작용이 보다 높게 나타났다. 상기 언급한 바에 따라, 하기 화학식 II에 상응하는 예상 포접 화합물을 하기에 나타내었다:
[화학식 II]
Figure 112008089310238-PAT00003
제조 방법에 무관하게, DSF:HP-β-CD 1:1 비율의 혼합물로 제조된 DSF-CD 복합체는 형성된 복합체의 화학양론 유형을 검증하는 것이 불가능한데, 이 경우의 시스템은 1:1, 1:2 DSF-CD 복합체 및 유리형 DSF의 혼합물 형성과 평형화를 이루는 경향이 있기 때문인데, 이는 이 비율로 제조된 DSF-CD 복합체의 약물에 대한 용융 신호 및 열 신호가 완전히 사라지는 것이 아니라 편향된 것으로 나타난, 상기 DSC에 대해 언급한 것과 일관된 것이다.
1.3. X-선
상이한 방법 및 상이한 비율로 제조한 CD-DSF 복합체, DSF 및 HP-β-CD의 X 선 회절 분석을 회절분석기 RIGAKU GEIGERFLEX를 이용하여 수행하였다. 이것은 1°/분의 비율로 3℃∼70℃(2θ) 범위내 각도에서 40 kw 및 20 milliamp의 방사선을 이용하고, 니켈 필터를 갖는 구리 파이프를 사용하였다.
도 3에서, 순수한 DSF(a)의 회절 스펙트럼은 약물의 결정질로 생성된 다양한 피크가 나타난 반면, HP-β-CD(b)의 스펙트럼에서는 어떠한 피크도 존재하지 않았는데, 이는 비정질 상태임을 의미한다.
상이한 방법 및 상이한 비율로 제조한 복합체의 스펙트럼은 HP-β-CD의 스펙트럼과 유사하였는데, 시클로덱스트린과의 복합체 형성으로 인해 순수한 약물의 결정성이 손실된 생성물이 형성되어 포접 복합체가 형성되었음을 보여준다.
1:1 비율로 회전증발기로 제조한 복합체의 스펙트럼에 존재하는 피크는 DSF가 완전하게 복합체를 형성하지 않은 것에 의해 유리형 DSF가 존재하는 것을 의미하며, 이것은 1:2 비율로 제조한 복합체에서는 관찰되지 않았다.
1.4 적외선 분광법
적외선 분광법은 KBR을 이용한 직접 압착법을 통해서, Nicolet Bexus 모델의 분광계를 이용하여 500 내지 4000 cm-1 범위에서 DSF, HP-β-CD, 물리적 혼합물 DSF:HP-β-CD(1:1)(이들 분자량을 기초로 1:1 비율)에 대해 적외선 분광법을 수행하였다. 분석은 칠레 소재 콘셉시온 대학의 화학부 유기 화학과에서 수행하였다.
DSF, HP-β-CD, 물리적 혼합물 DSF:HP-β-CD(1:1) 및 DSF-CD 복합체에 대해 실험적으로 얻은 IR 스펙트럼을 도 4, 5, 6 및 7에 각각 도시하였다.
DSF-CD 복합체의 스펙트럼(도 7)은 1267에서 1280 cm-1로 DSF의 C-S 밴드 주파수가 이동한 것으로 나타났다. 이 밴드의 형상은 물리적 혼합물 DSF:HP-β-CD(1:1)와 비교하여 DSF-CD 복합체의 스펙트럼에서 폭이 보다 넓고 보다 강하였으며(도 6), 한편 후자는 각각 1266 및 1267 cm-1의 주파수값을 갖는 DSF와 유사한 동일 밴드의 프로파일을 유지하였다.
또한 C=S 밴드도 존재하였는데, DSF에서 물리 혼합물과 일치되는 1342 cm-1의 주파수에 위치하였고, 반면 DSF-CD는 1365 cm-1로 치환되었다.
일반적으로, 스펙트럼의 2,000 내지 1,000 cm-1 구역에서, DSF 및 HP-β-CD 간에 차이를 관찰할 수 있었다. 복합체 DSF-CD의 스펙트럼에 변화는, 분자의 핑커프린트 구역에서 보다는 1,500 cm-1 하에 주로 존재하였다.
이전에 언급한 바에 따라서, 변화들은 두 화합물간의 상호 작용 현상을 지지하는, DSF-CD 복합체의 스펙트럼에서 생성되었다는 것을 확인할 수 있다.
1.5. 주사 전자 현미경
상이한 방법 및 상이한 비율로 제조한 HP-β-CD 및 CD-DSf 복합체의 주사 전자 현미경(SEM)으로 얻은 현미경 사진은 칠레 소재의 콘셉시온 대학의 전자 현미경 실험실에서 찍었다.
SEM 분석 방법에서는 과정 동안 약물이 액체 상태가 되는 약물의 융점 이상의 온도를 사용하기 때문에 DSF 및 물리적 혼합물의 사진을 얻는 것은 불가능하였다.
분말 샘플을 알루미늄 원통 상에 고정된 얇은 유리 플레이트 상에 분산시키고 5150 Edwards Sputter Coster의 금 배쓰에 위치시킨 후, Jeol model J-SM 6380LV 장치에서 사진을 찍었다.
주사 전자 현미경(도 8)으로 제조 방법에 따라서 입자의 형태에 변화가 있다는 것이 확인되었다. 사진(g)에서, 비정질이며 평활한 표면을 갖는 구형의 HP-β-CD 입자의 형태를 확인할 수 있다. 회전증발기를 통해 제조한 DSF-CD 복합체의 경우에서는 불규칙한 형태의 미세결정을 얻었는데, 이와 달리 분무 건조를 통해서는 구형이고 거친 표면을 갖는 비정질 형태(도 9)를 얻었다. 동결 건조를 통해 제조한 DSF-CD 복합체의 경우는 침상의 불규칙한 형태의 입자를 얻었다.
SEM은 복합체의 구조적 형태 변화를 보여주며, 이는 두 화합물 사이의 상호작용을 보여주는 것이다.
1.6. 편광 현미경
DSF 및 DSF-CD 복합체의 사진을 찍었는데, 후자는 분무 건조 및 회전증발기를 통해 제조하였다. 소량의 각 샘플을 개별적으로 슬라이드에 분산시키고 편광 ORTHOLUX II POL-BK 및 캐논 42x 카메라의 조건으로 광학 현미경 METTLER FP 82를 이용하여 사진을 찍었다.
도 10에서, 도 (a)에서, DSF는 결정 구조로서 편광을 그들의 결정에 주었을때 굴절이 일어났다. 분무 건조로 제조한 DSF-CD의 경우(b)에서, 이의 특성은 비정질 상태로 존재하는 포접 복합체에 의해 손실된 듯하다.
회전증발기로 제조한 DSF-CD 복합체(c) 사진을 비교한 바에 따르면 분무 건조로 제조한 DSF-CD 복합체와 유사한 양태로 존재하였다. 그러나 이러한 현상은 제조 방법에서의 차이에 의해 아마도 덜 주목되어 진다.
편광 현미경 자체로는 포접 복합체가 생성된 것을 검증할 수 없지만, 두 화합물 간의 상호작용을 증명할 수는 있다.
2. DSF 및 CD 포접 복합체(DSF-CD 복합체)의 약학적 특징 규명
입자 크기 및 가용성을 분석하였다. 후자에는 복합체를 형성한 DSF의 용해도 동역학 및 최대 가용성의 측정이 포함되며, 이 둘은 검증된 자외선 분광법(UV)으로 측정하였다.
2.1 입자의 분석
1:1 및 1:2 비율로 분무 건조를 통해 제조한 DSF-CD 복합체의 입자 크기 분석은 SEM으로 얻은 사진을 통해 하였다(도 8 및 9). 전산화된 통계 프로그램을 이용하여 110 입자의 직경을 측정하였다.
DSF의 입자 크기 분석은 광회절 분석법을 이용하여, 칠레 소재 대학의 화학 및 약학부의 화학 개발 연구 센터(DEPEDEC)에서 수행하였다.
약 2 mg의 DSF를 50 mL 시클로헥산에 분산시키고 5초간 초음파처리하였다. 이 샘플을 입자 계측기 Mastersizer Malvern instrument GmbH에서 분석하였다. 도 11에 도시한 바와 같이, 분무 건조로 제조한 DSF-CD 복합체의 분포 곡선은 7-26 m의 보다 작은 간격으로 음성 비대칭(도 11a)이었는데, 여기서 보다 작은 입자 크기로 치환이 존재하였으며, 반면 DSF는 처음 것에 비하여 7-83 m(도 11b)의 보다 큰 간격에 집중된 입자 분포를 나타냈다.
DSF-CD 복합체의 보다 작은 입자 크기로 이들의 고속 용해성이 설명되는데, 이러한 매개변수는 표면에 대해 비례하고 입자 크기에는 반비례하기 때문이다.
상이한 샘플의 입자 크기 분포
입자 용적 10% 분포(㎛) 입자 용적 90% 분포 (㎛) 평균 분포 (㎛) 평균 직경 (㎛)
DSF 8,31 44,10 20,28 23,82
DSF-CD 복합체 2,49 15,80 8,77 9,13
2.2 가용성 실험
2.2.1. 복합체를 형성한 DSF의 최대 가용성
0.1 N HCl 5 mL 중 과량의 DSF를 알루미늄 호일을 통해 빛으로부터 보호된 25 mL 플라스크에 넣고 21±1.5℃에서 72시간 동안 일정하게 교반하여 평형을 이루었다. 동시에, 상이한 방법 및 상이한 비유로 제조된 DSF-CD 복합체(DSF와 동량)를 이용하여 동일한 과정을 수행하였다. 샘플은 1.2 m 포어 크기의 Sartorius® 필터를 통해 여과시키고 UV 분광계를 통해 254 nm에서 판독하도록 조건화하였다.
결과는 GraphPad Prism 2.1 소프트웨어를 통한 t 테스트(t-student)를 이용하여 통계 분석하였다. 각 샘플은 DSF 300 mg을 이용하여 3회 반복으로 수행하였다.
순수 약물 및 이들의 복합체의 가용성은 하기 표 4 및 도 12에 도시하였다.
0.1 N HCl 중 상이한 DSF-CD 및 DSF의 가용성
0.1 N HCl에서 가용성(mg/mL) ±S.E.
DSF 0.1 ± 0.001
DSF-CD 복합체 회전증발기 1:1 12.96 ± 0.3
DSF-CD 복합체 회전증발기 1:2 18.32 ± 0.04
DSF-CD 복합체 건조분무 1:1 22.04 ± 0.1
DSF-CD 복합체 건조분무 1:2 26.93 ± 0.06
DSF-CD 복합체 동결건조 1:1 11.28 ± 0.03
DSF-CD 복합체 동결건조 1:2 15.50 ± 0.21
S.E. : 표준 편차
0.1 N HCl 중 HP-β-CD를 이용한 DSF의 가용성 증가는 시험한 각 경우에서 매우 유의하였으며(p <0.0001), 제조 방법과는 무관하게 1:1 비율로 제조된 것보다는 1;2 비율로 제조된 DSF-CD에서 항상 더 높았다.
1:1 및 1:2의 비율로 분무 건조를 통해 제조된 DSF-CD 복합체는 가용성이 보다 높아졌는데(각각 순수 약물보다 220.4 및 296.3배 높아짐), 결정성이 어느 정도 유지되는 회전증발기 및 동결건조법에 비하여 분무 시스템을 통해서 입자 크기가 작은 비정질 구조물을 얻었기 때문이다.
2.2.4 용해도 동역학
37±0.5℃에서 수성상(0.1 N HCl) 900 mL을 이용하여, 60분간 50 rpm 속도의 패들 방법으로, 6컵, 장치 2를 구비한 디솔루터 장치(Bahama St., Northridge)를 이용해 USP XXIV가 특정한 조건하에서 수행하였다.
수동으로 부피를 교체하면서 고정된 자동 샘플링 시스템으로 상기 언급한 기간 동안 개별 샘플을 채취하였다. 샘플링 시스템은 Tygon® 호스를 통해서 샘플 수용 시스템(10 mL 이하의 눈금이 있는 유리 튜브)에 연결된 스테일레스강 튜브에 부착된 10 m 포어 크기의 필터가 구비되어 있다.
실험하의 약물은 교반하면서 정해진 온도에서, 용해 매질 상의 분말 형태로 도입하였는데, 적절한 습윤을 위해 1분간 기다렸으며, 이 순간을 0시간으로 설정하였다. 매질을 교체하면서(재위치화) 1, 3, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60 분의 간격으로 5 mL 샘플을 취하였다. 하기에 기술한 샘플을 1 g DSF와 동량의 용량, n=6으로 7 용해도 프로파일을 수행하였다:
. DSF
. 1:1 비율로 분무 건조를 통해 제조한 C-DSF(C-DSF(1:1))
. 1:2 비율로 분무 건조를 통해 제조한 C-DSF(C-DSF(1:2))
. 1:1 비율로 제조한 물리적 혼합물(1:1 MF)
. 1:2 비율로 제조한 물리적 혼합물(1:2 MF)
도 13에 실험한 상이한 샘플의 용해도 동역학 결과를 요약하였다. 확인할 수 있는 바와 같이, 시클로덱스트린과 DSF의 복합체 형성(C-DSF)으로 용해 속도 및 용해 비율이 증가한 것을 주목할 수 있는데, 각각 1:1 및 1:2 비율로 제조한 C-DSF에 대하여 최대 대략 44% 및 100%가, 동일한 시간 동안 DSF는 0.1%인데 반해 실험 시작 3분 후에 이미 용해되었다.
1:1 및 1:2 비율로 제조된 물리적 혼합물은 복합체에 비하여 용해된 약물의 용해 비율 및 용해 속도 면에서 상당히 차이를 나타냈는데, 액체에서 분쇄한 후 약물 복합체를 형성할 때 두 화합물 간에 상호작용이 보다 크다는 것을 뒷받침하는 것이다.
3. CD와 DSF 포접 화합물(DSF-DSF 복합체)의 약리학적 특징 규명
유리형 DSF에 대하여, 본 발명에 따라 복합체를 형성한 DSF의 약리학적 효능의 강도 및 기간 차이를 검증하기 위하여, 에탄올-디설피람 반응(RED)의 효능 징후로서 심박수를 측정하였다.
한편, 비경구 투여되는 이 복합체가 조직 손상을 일으키는지 평가하기 위하여, 조직병리학적 실험을 래트에서 수행하였다.
마지막으로, DSF 및 복합체가 보다 높은 생체이용율을 나타내는 DSF의 대사산물 디에틸디티오카르바메이트 및 메틸디에틸디티오카르바메이트(DDC 및 DDC-I)의 혈장 농도를 측정하기 위하여 약물 동역학적 실험을 수행하였다.
이 모든 실험에서, 250 내지 300 그램 몸무게인 스프라그-다우리 숫컷 래트를 사용하여 명암 사이클(12:12시간) 및 22±1℃의 온도 에서 사료 및 물을 임의로 주었다.
3.1 에탄올-디설피람 반응의 평가
폐환기, 딸꾹질 유무, 운동량 등의 행동 징후를 기초로 래트에서 RED를 모니터링하였고, 징후는 하기 척도로 측정하였다.
0 = 징후 없음, 1 = 경미, 2 = 중간, 3 = 중증
심혈관 영향은 심전도 기재를 통해 모니터링하였다. 하기 정밀 검사를 수행하였다:
- 기초 대조군
- 정상 생리 혈청 0.5 mL에 용해된 15 mg/kg 유리형 DSF 또는 DSF-CD 복합체를 피하 투여한 후의 대조군;
- 수중 50%로 희석한 96°알콜 1 g/kg을 복강내 투여한 후 수행한 RED 대조군. 이 대조군은 다음의 시간에 수행하였다. DSF 투여후, 1, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 및 168 시간.
행동 RED 결과는 표 5에 평균으로서 표시하였다. 유리형에서, 특히 24시간 및 96시간 후 수행된 대조군에 비하여, 복합체 형태(DSF-CD 복합체)의 DSF를 투여한 래트에서 그 징후가 보다 컸다. 징후의 강도 및 기간은 Tukey 테스트를 수행하여 편차 분석을 통해 분석하였는데, 그 결과 24시간에 SF (생리적 혈청) v/s DSF, SF v/s CD-DSF 복합체 및 DSF v/s DSF-CD 복합체 간에 유의한 편차를 나타냈다(p<0.05).
도 14는 DSF로 치료한 래트에서 알콜 투여 후 관찰한 심박수에 대한 영향을 보여준다. 도 A는 DSF-CD 복합체를 투여시 심박수가 현저하게 감소하는 것으로 나타났는데, 아마도 혈중 내 DDC의 높은 농도에 의한 도파민- -히드록실라제의 억제가 우세하기 때문일 것이다. 유리형 DSF는 상당한 변화를 일으키지 않았다. 도 B는 DSF-CD 복합체의 투여로 생긴 서맥이 감소하였고, 유리형 DSF는 온화한 심박 급속증을 겪었다. 도 C는 DSF-CD가 심박 급속증을 일으키고, DSF가 심박수에 약간의 변화를 일으켰음을 보여준다. 도 D에서, CD-DSF 복합체는 심박 급속증을 일으켰고, 유리형 DSF는 온화한 서맥을 일으켰다. 도 E에서는, DSF-CD 복합체는 심박수가 증가하였고, 유리형 DSF는 큰 변화가 보이지 않았다. 도 F에서, 유리형 DSF 및 CD-DSF 복합체 둘 모두는 심박수를 변화시키지 않았는데, 약물 및/또는 이의 대사산물의 혈장 농도가 더이상 지속되지 않았기 때문이다.
모든 시간(기간)에, DSF-CD 복합체의 영향은 유리형 DSF에 비하여 높았다. Student 시험을 통해서, DSF 및 DSF-CD 복합체간의 비교를 통해 통계 분석을 수행하였고, 1 시간 후 대조군에 대한 p값은 <0.001로 주어졌다.
하기 표 5는 생리적 혈청(PS), 15 mg/kg의 용량으로 유리형 DSF(DSF) 또는 복합체 형태(표 5에서는 CDSF라고 함)를 SC로 사전 처리한 래트에서, 상이한 시간에 1 g/kg 에탄올(50% 증류수에 96°)을 i.p. 투여한 영향을 나타낸다.
Figure 112008089310238-PAT00004
3.2 투여 부분에서의 염증 강도의 평가: 조직병리학적 실험
0.5 mL 정상 생리적 혈청 중에 용해시킨 유리형 DSF 및 DSF-CD 복합체 15 mg/kg을 피하 투여한 후 검편을 채취하고 생리적 혈청을 투여한 대조군과 비교하였다.
피부 샘플은 주입 후 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168 시간에 주입 부위에서 채취하였다. 이들 샘플에 대해서 에오신/헤마토실린 염색하고, 각막 비후증의 존재, 콜라겐 섬유의 탈조직화, 섬유아세포 및 염증 세포의 존재, 표면 및 심부 망상조직의 모세관 충혈, 피부 부종 및 피하 조직 출혈을 평가하였다. 다음의 척도에 따라 징후를 평가하였다: 0 = 징후 없음, 1 = 경미, 2 = 중간 정도, 3 = 중증.
본 발명자들은 피셔 추출법을 이용하여 상기 반응의 유무 및 강도를 분석하였다.
하기 표 6은 피하 투여 후 유도된 조직 손상에 대한 유리형 DSF, C-DSF 및 SF 대조군의 영향을 나타내는 것으로서, 래트 피부 상에서 DSF의 피하 영향을 나타낸다(DSF-CD는 CDSF로 표시).
Figure 112008089310238-PAT00005
도 15는 DSF의 투여 8시간 후 조직 결과를 나타낸다. 유리형 DSF는 진피 출혈과 함께 심부 혈관망에 중증 충혈을 유도한 반면, DSF-CD 복합체는 각각 표면 및 심부 혈관망에 중간 정도 및 심한 정도의 충혈을 나타내었으며, 염증 세포가 존재하였다. SF 주입한 대조군에서, 두 혈관망에 심한 충혈이 관찰되었다.
도 16은 DSF 투여 24시간 후 조직 결과이다. 유리형 DSF는 두 혈관망에 심한 충혈을 유도하였고, 염증 세포가 다량 존재하였으며, 진피에 출혈이 유도되었고, 반면 DSF-CD 복합체는 두 혈관망에 약한 충혈이 존재하고, 염증 세포가 약간 존재하였으며, 진피가 약간 팽창되고 출혈이 존재하였다. PS 주입한 대조군에서는, 심부 혈관망에 중간 정도의 충혈이 보였고, 중간 정도의 염증 세포가 존재하였다.
도 17은 DSF 투여 48시간 후 조직 결과를 나타낸다. 유리형 DSF는 콜라겐 섬유가 심하게 탈조직화되었고, 심부 혈관망에 충혈이 있었으며, 진피에 중간 정도의 출혈이 있었던데 반해, DSF-CD는 중간 정도의 콜라겐 섬유의 탈조직화를 보였고, 심부 혈관망의 충혈이 있고 진피에 출혈이 있었다. PS 주입한 대조군에서는, 심부 혈관망에 출혈 및 염증 세포가 중간 정도로 존재하는 것으로 관찰되었다.
도 18은 DSF 투여 72시간 후 조직 결과를 보여준다. 유리형 DSF는 두 혈관망에 중간 정도의 충혈을 유도하였고, 중간 정도의 염증 세포가 존재하며 진피에 출혈이 있었고, DSF-CD 복합체에서는, 중간 정도의 심부 혈관망 충혈 및 심한 정도로 염증 세포가 존재하는 것이 관찰되었다. SF 주입한 대조군에서, 약간의 염증 세포의 존재와 함께 중간 정도의 충혈이 있었다.
도 19는 DSF 투여 96시간 후 조직 결과이다. 유리형 DSF는 심부 혈관망에 중간 정도의 충혈이 유도되었고, 진피에 출혈이 있었으며, 염증 세포가 심하게 존재하였으며, 복합체 DSF-CD는 심부 혈관망에 중간 정도의 충혈이 존재하고, 염증 세포가 약간 존재하고, 호중구 유출이 있었으며, 피부 부종이 있었다. SF 주입한 대조군에서는, 심부 혈관망에 약간의 충혈이 존재하였다.
도 20은 DSF 투여 120시간 후의 조직 결과이다. 유리형 DSF는 심부 혈관망에 중간 정도의 충혈이 유도되었고, 염증 세포가 약간 존재하였으며, 콜라겐 섬유의 탈조직화가 존재하였으며, DSF-CD 복합체에서는, 심부 혈관망의 약간의 충혈이 관찰되고, 염증 세포가 존재하였으며, 진피에 출혈이 존재하였다. SF 주입한 대조군에서, 심부 혈관망에 약간의 충혈이 존재하였고, 약간의 섬유아세포가 존재하였다.
도 21은 DSF 투여 144시간 후 조직 결과를 나타낸다. 유리형 DSF는 심부 혈관망의 중간 정도의 충혈이 유도되었고, 약간의 염증 세포가 존재하였으며, DSF-CD 복합체에서는 중간 정도의 염증 세포의 존재와 함께 두 혈관망에 약간의 충혈이 관찰되었다. SF를 주입한 대조군에서, 심부 혈관망에 약간의 충혈이 존재하였다.
도 22는 DSF의 투여 168 시간 후 조직 결과이다. 유리형 DSF는 심부 혈관망에 중간 정도의 충혈을 유도하였고, DSF-CD 복합체는 피하 조직에 중간 정도의 충혈 및 섬유아세포의 다량 존재와 함께 심부 혈관망에 충혈이 관찰되었다. SF 주입 대조군에서는 심부 및 표면 혈관망에 충혈이 존재하였다.
3.3. 약물 동역학(PK) 실험
0.5 mL SF에 용해된 유리형 DSF 및 복합체 DSF-CD 15 mg/kg을 피하 투여한 후 래트에서 혈액 샘플을 채취하고, SF를 투여한 대조군과 비교하였다.
샘플은 RP-18 컬럼을 이용한 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)를 통해 분석하였는데, 이동상의 조성은 아세토니트릴/물(60:40v/v)이었다. 이동상은 여과(0.45 ㎛ 멤브레인 필터)하고 탄화하였다. 유속은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 30 ㎕였다. 검출 범위는 200 내지 300 nm였다. 모든 시험은 25(±1)℃에서 수행하였다.
표준 용액은 각 화학물이 개별적으로 10 mg 용해된 1 mg/mL의 DDC-I(메틸-디에틸티오카르바메이트), Et-DDC(에틸-디에틸티오카르바메이트) 및 DSF에 아세토니트릴을 이용하여 10 mL을 만들어서 제조하였다. 이의 농도는 10 mg/mL이다. 각 시험 용액을 10 mg/mL Pr-DDC(프로필-디에틸티오카르바메이트) 0.25 mL에 부가하여 농도가 0.25 mg/mL인 내부 표준물을 얻었다.
혈장 샘플을 기지량의 I-DDC, DDC 및 DSF로 채웠다. 500 ㎕ 혈장에 500 ㎕ 0.01 M EDTA, 1% NaCl, pH 8.5 용액 및 5 ㎕ 요오드 에탄올을 부가하였고, 30초간 와류를 가하였고, 40℃에서 30분간 반응시켰다. 이들을 부가하였다: 12.5 ㎕ 내부 표준물(D-DDC). 이들에 대해서 고체상 추출을 수행하였다.
컬럼은 진공 펌프에 연결된 12지점의 진공 분배기 상에 위치시켰다. 컬럼에 1,000 ㎕ 아세토니트릴을 채우고, 이어서 나노순수 1000 ㎕를 채웠으며, 다음으로 컬럼에 샘플을 부가하였다. 샘플이 컬럼을 통과할 때, Me-DDC, DDC-Et, DSF 및 Pr-DDC은 유지되었다. 불순물을 제거하기 위해서, 컬럼을 3000 ㎕ 나노순수로 세정하였다. DDC-I, Et-Pr-DDC 및 DDC를 1000 ㎕ 아세토니트릴을 이용하여 컬럼으로부터 용리하였다. DSF는 혈장 샘플로부터 추출할 수 없었다. 용리된 용액 중 30 ㎕을 크로마토그래피 컬럼에 주입하였다.
도 23은 디설피람의 피하 투여 후 결과를 보여준다. 곡선하 면적은 복합체 DSF-CD의 투여후 분명하게 보다 높아졌다.
도 1은 CD의 공간 모델을 도시한 도면이다.
도 2는 시차 주사 열량게를 나타내는 도면이다: (a) DFS, (b) HP-β-CD, (c) 회전증발기로 제조한 복합체 DSF-CD 1:1, (d) 회전증발기로 제조한 복합체 DSF-CD 1:2, (E) 분무 건조로 제조한 복합체 DSF-CD 1:1, (f) 분무 건조로 제조한 복합체 DSF-CD 1:2, (g) 동결건조로 제조한 복합체 DSF-CD 1:1, (h) 동결건조로 제조한 복합체 DSF 1:2-CD.
도 3은 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다: (a) DFS, (b) HP-β-CD, (c) 회전증발기로 제조한 복합체 DSF-CD 1:1, (d) 동결건조로 제조한 복합체DSF-CD 1:1, (e) 분무 건조로 제조한 복합체 DSF-CD 1:1, (f) 회전증발기로 제조한 복합체 DSF-CD 1:2, (g) 동결건조로 제조한 복합체 DSF-CD 1:2, (h) 분무 건조로 제조한 복합체 DSF-CD 1:2.
도 4는 DSF의 적외선 스펙트럼(IR)을 나타내는 도면이다.
도 5는 HP-β-CD의 IR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7은 복합체 DSF/HP-β-CD(CD-복합체 DSF)의 IR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 8은 주사 전자 현미경(x1000) 사진이다: (a) 1:1 비율로 회전증발기를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (b) 1:2 비율로 회전증발기를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (c) 1:1 비율로 분무 건조를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (d) 1:2 비율로 분문 건조를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (e) 1:1 비율로 동결건조를 통해 제조한 복합 체 DSF-CD, (f) 1:2 비율로 동결건조를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (g) HP-β-CD(x300).
도 9는 주사 전자 현미경(x4000) 사진이다: (a) 1:1 비율로 분무 건조를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (b) 1:2 비율로 분무 건조를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (c) HP-β-CD(x300).
도 10은 편광 현미경 사진이다: (a) DSF, (b) 1:1 비율로 분무 건조를 통해 제조한 복합체 DSF-CD, (c) 1:1 비율로 회전 증발기(x40)를 통해 제조한 복합체 DSF-CD.
도 11은 입자 크기를 나타내는 막대 그래프이다: (a) 1:1 비율로 분무 건조를 통해 제조한 복합체, (b) 유리형 DSF.
도 12는 3종의 제조 방법으로 얻은 0.1 N HCl에서의 DSF 및 복합체 DSF-CD의 최대 가용성을 나타내는 도면이다.
도 13은 0.l N HCl 중 1:1 및 1:2 비율인 물리적 혼합물(PM) 및 1:1 및 1:2 비율의 DSF-CD 복합체 및 DSF의 용해도 동역학을 나타내는 도면이다.
도 14는 15 mg/kg 용량으로 DSF-CD 복합체(복합체 형성 DSF) 및 유리형 DSF(복합체 미형성 DSF)를 피하(SC) 주입한 래트에 50%의 증류수 희석 에탄올 중 1 g/kg을 복강내(IP)로 투여하여 생성된 심박수 변화를 나타내는 도면이다. 에탄올 투여 후 (A) 1시간, (B) 24시간, (C) 48시간, (D) 72시간, (E) 96시간 및 (F) 144시간 이후에 주기적으로 래트를 모니터링하였다.
도 15 내지 22는 (A) DSF, (B) DSF-CD 복합체, (C) 생리적 혈청(PS)의 대조 군의 피하(SC) 부분에서의 래트 피부의 조직 절편을 나타내는 도면이다. 이들 조직 절편은 각 시험물의 투여 후 상이한 기간에 얻은 것이다: 도 15는 투여 8시간 후이고, 도 16은 투여 24시간 후이며, 도 17은 투여 48시간 후이고, 도 18은 투여 72시간 후이고, 도 19는 투여 96시간 후이고, 도 20은 투여 120시간 후이며, 도 21은 투여 144시간 후이고, 도 22는 투여 168시간 이후이다.
도 23은 (A) 유리형 DSF 및 (B) DSF-CD 복합체의 피하 투여 후 곡선하 면적(AUC)의 결과를 나타내는 도면이다.

Claims (24)

  1. 각각 1:1∼1:2 비율의 디설피람(DSF) 및 시클로덱스트린(CD)으로 구성된 포접 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DSF 및 CD의 비율이 1:1인 포접 복합체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 DSF 및 CD의 비율이 1:2인 포접 복합체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 CD는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린인 포접 복합체.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식 II인 포접 복합체:
    [화학식 II]
    Figure 112008089310238-PAT00006
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 시차 주사 열량계 분석도에서, 흡열 피크가 250 ℃ 이상의 온도에서 이동한 것인 포접 복합체.
  7. 제2항에 있어서, 1:1 복합체 형태인 DSF 및 HP-β-CD에 대한 1H-NMR에서 화학 이동은 DSF: 1.292, 1.454, 및 HP-β-CD: 1.115; 1.135인 포접 복합체.
  8. 제3항에 있어서, 1:2 복합체 형태인 DSF 및 HP-β-CD에 대한 1H-NMR에서 화학 이동은 DSF: 1.278, 1.441, 및 HP-β-CD: 1.091, 1.113인 포접 복합체.
  9. 제2항에 있어서, 1:1 비율의 DSF-HP-β-CD 복합체에 대한 13C-NMR에서 화학 이동은 14016(-0009), 11909(+0002), 53087(+0935), 48662(+0994)인 포접 복합체.
  10. 제3항에 있어서, 1:2 비율의 DSF-HP-β-CD 복합체에 대한 13C-NMR에서 화학 이동은 14044(-0270), 11987(+0284), 52997(+1025), 48611(+1045)인 포접 복합체.
  11. 제1항에 있어서, 1:1 복합체의 X선 회절 스펙트럼에서는 피크가 나타나지 않는 포접 복합체.
  12. 제1항에 있어서, 1:2 복합체의 X선 회절 스펙트럼에서는 피크가 나타나지 않는 포접 복합체.
  13. 제2항에 있어서, 적외선 스펙트럼은 1267 cm-1에서 1280 cm-1로 밴드 주파수이동이 나타나고, 1365 cm-1에서 특징적인 피크가 나타나는 포접 복합체.
  14. 제2항에 있어서, 입자 용적 90%의 크기 분포는 15.80 ㎛ 이하이고, 평균 분포도는 8.77 ㎛이며, 평균 직경은 9.13 ㎛인 포접 복합체.
  15. 제2항에 있어서, 1:1 비율 복합체의 가용성은 회전증발기로 제조시 12.96±0.13이고, 분무 건조로 제조시 22.04±0.1이며, 동결건조로 제조시 11.28±0.03인 포접 복합체.
  16. 제3항에 있어서, 1:2 비율 복합체의 가용성은 회전증발기로 제조시 18.32±4.0이고, 분무 건조로 제조시 26.93±0.6이며, 동결건조로 제조시 15.50±0.21인 포접 복합체.
  17. 제1항에 따른 포접 복합체를 제조하는 방법으로서,
    a) 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 DSF를 혼합하는 단계;
    b) 무수 알콜에 상기 혼합물을 용해시키는 단계; 및
    c) 48시간 동안 45℃의 오븐에서 용매를 완전 증발시키는 단계
    를 이용하여, 80 mm Hg의 진공으로, 160 rpm의 속도에서, 배쓰 온도가 60℃ 인 회전 증발기에서 수행하는 방법.
  18. 제1항에 따른 포접 복합체를 제조하는 방법으로서,
    a) 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 DSF를 물리적으로 혼합하는 단계;
    b) 알콜계 용매에 상기 혼합물을 용해시키는 단계; 및
    c) 얻어진 용액을 Buechi B-290 장치로 분무하는 단계
    를 이용하여, 85℃의 입구 온도, 35%의 연동 펌프 속도 및 70%의 펌프 추출에서 분무 건조법을 통해 수행하는 방법.
  19. 제1항에 따른 포접 복합체를 제조하는 방법으로서, -80℃의 동결 온도, -54℃의 승화 온도 및 135×10-3 mbar의 진공에서 동결 건조를 통해 수행하는 방법.
  20. 제1항에 따른 DSF 및 CD의 포접으로 형성된 복합체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 고상 조성물인 약학 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 액상 조성물인 약학 조성물.
  23. 알콜 의존증을 치료하기 위한 제1항에 따른 포접 복합체를 포함하는 약학 조 성물.
  24. 코카인 의존증을 치료하기 위한 제1항에 따른 포접 복합체를 포함하는 약학 조성물.
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