KR20090059017A - 간질환치료 및 간기능개선용 약학조성물 - Google Patents

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KR20090059017A
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arginine
carboxylate
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강수현
하경욱
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신풍제약주식회사
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Abstract

본 발명은 비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 유효성분으로 함유하는 간질환치료 및 간기능개선용 약학조성물을 제공한다. 본 발명의 약학조성물은 활성성분을 단독으로 사용하는 경우에 비하여 치료효과가 뛰어나며, 간보호 및 간기능 개선효과를 동시에 나타냄으로써 우수한 효과를 나타낸다는 장점을 갖는다.
비페닐디메틸디카복실레이트, 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트, 간질환

Description

간질환치료 및 간기능개선용 약학조성물{Pharmaceutical composition for treating hepatic disease and improving hepatic function}
본 발명은 간질환치료 및 간기능개선용 약학조성물에 관한 것이다.
현대인들은 스트레스, 부적절한 식이, 음주, 흡연 등으로 인해 간질환의 빈도가 높아지고 있다. 이러한 간질환은 그 자체로도 문제이지만 간질환으로 인한 산화적 스트레스는 글루타치온의 양을 감소시키고 간성상세포를 자극하여 간을 경화시키는 등 많은 부작용이 있다. 따라서 간질환 시 산화적 스트레스에 대해 방어해야 하며 간세포의 환원력을 증가시키는 것이 매우 중요하다.
현재로서는 바이러스를 완전히 퇴치시키는 방법도 없고 경화를 정지시킬 수 없기 때문에 간 세포내 환원력을 유지시킴으로써 간염발생 후 경화로 진행되는 것을 방지하는 것이 중요하다. 또한 간질환시 면역체계에 의해 간세포가 파괴되어 간장이 처리해야 할 여러 독성 물질을 처리하지 못함으로써 파괴되는 간세포를 보호하고 간세포막을 보호하는 약물로 항산화제류가 간질환 치료제의 일차적 선택이다.
현재 시판되고 있는 항산화제로는 글루타치온, 시스테인, 실리마린, 치옥트산, 시티올론, 비페닐디메틸디카복실레이트(Biphenyl dimethyl dicarboxylate; DDB), 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(Arginine thiozolidine carboxylate; ATCA) 등이 있다.
항산화제류 중에서 비페닐디메틸디카복실레이트(DDB)는 민간약으로 간염 환자의 간 기능을 개선시키기 위해 쓰였던 오미자의 shizandrin의 효과를 내는 합성유도체이다. 이 약물은 간세포 glutathione s-transferase와 glutathione reductase의 양을 증가시킴으로써 간세포의 glutathione의 환원력을 높인다고 보고 되었다.(Zhao BL, Li XJ, Liu GT, Jia WY, XIN WJ. scavenging effect of schizandrins on active oxygen radicals. Cell Biol Int Rep. 1990 Feb;14(2):99-109)
또 다른 항산화제인 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA)는 간세포 보호작용 및 해독작용을 발현하는 -SH기와 -CH3기를 동시에 공급해 줌으로써 내외인성 독성물질에 의한 유해작용을 방지하여 간실질의 손상을 막아준다. 또한 요소회로(urea cycle)를 활성화시키는 아르기닌을 공급하여 암모니아를 요소로 배설시켜 주므로 각종 간장질환 및 내·외인성 중독증을 효과적으로 치료해 주는 것으로 알려져 있다.
그러나, 상기와 같은 항산화제를 간질환 치료를 위해 단독으로 사용하는 경우에는 그 효과가 충분하지 못하다는 문제점이 있다. 이에 본 발명에서는 간에 발생되는 산화적 스트레스를 다양한 경로를 통해 동시에 방어할 수 있는 최적의 배합물을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 우수한 효과를 나타내는 간질환치료 및 간기능개선용 약학조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 비페닐디메틸디카복실레이트(Biphenyldimethyldicarboxylate; DDB)와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(Arginine thiozolidine carboxylate; ATCA)를 유효성분으로 함유하는 간질환치료 및 간기능개선용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 약학조성물에 함유되는 비페닐디메틸디카복실레이트(DDB)는 오미자의 시잔드린 씨(shizandrin C)의 효과를 내는 합성유도체로써 시판품 또는 합성품을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 함유되는 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA) 또한 시판품 또는 합성품을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 1~25:1~200의 중량비로 함유할 수 있다. 바람직하게는 비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 1:6~10의 중량비로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 비페닐디메틸디카복실레이트 25mg 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트 200mg을 함유하는 단위투여형태일 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학조성물의 약제학적 제제형태는 정제, 캡슐제, 또는 현탁제일 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 간질환 또는 간기능 악화에 따라 발생하는 산화적 스트레스를 다양한 경로를 통해 동시에 방어함으로써, 효과적으로 간질환 치료 및 간기능개선이 가능하다.
본 발명의 약학조성물 중 비페닐디메틸디카복실레이트는 간세포중 글루타치온(glutathione)의 환원력을 높이고, 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA)는 -SH기와 -CH3를 동시에 공급해줌으로써 내외인성 독성물질에 의한 유해작용을 방지하여 간실질의 손상을 막아주게 되므로, 각각의 물질을 단독투여할 경우에 비하여 예측할 수 없는 정도의 우수한 간질환 치료 및 간기능개선효과를 나타낸다.
본 발명은 상기 비페닐디메틸디카복실레이트 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 유효성분으로 함유하는 조성물의 간질환개선 및 간기능 개선용 약학 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 비페닐디메틸디카복실레이트 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 간질환치료 및 간기능개선 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동 물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 또는 유제 등이 될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테 아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가로스, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 약학 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 목적하는 효과를 나타낼 수 있는 유효함량은 성인기준으로 비페닐디메틸카복실레이트 10~300mg/일 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트 80~2400mg/일이며, 바람직하게는 본 발명의 비페닐디메틸디카복실레이트 25mg 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트 200mg을 함유하는 정제를 1회 1~2정 1일 3회 경구 투여할 수 있다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환 의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로 등을 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 간기능 개선 및 간질환 치료에 있어서, 활성성분을 단독으로 사용하는 경우에 비하여 치료효과가 뛰어나며, 간보호 및 간기능 개선효과를 동시에 나타냄으로써 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<제제예 1> 정제의 제조
성분 함량(100T)
비페닐메틸디카복실레이트(BDD)---------------------------------- 2.5g
아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA)------------------------ 20g
미결정셀룰로오스-----------------------------------------------25g
소듐스타치글리콜레이트------------------------------------------2g
마그네슘스테어레이트--------------------------------------------0.5g
통상적인 정제의 제조방법에 따라 타정하여 1정당 상기의 비율로 배합된 조성물 500mg씩을 함유하는 정제 100개를 제조하였다.
<제제예 2> 캡슐제의 제조
성분 함량(100C)
비페닐메틸디카복실레이트(BDD)--------------------------------- 2.5g
아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA)----------------------- 20g
미결정셀룰로오스----------------------------------------------14.5g
소듐스타치글리콜레이트-----------------------------------------2.5g
마그네슘스테어레이트-------------------------------------------0.5g
통상적인 캅셀젤의 제조방법에 따라 상기 성분들을 지정된 양으로 배합한 후, 1캅셀당 400mg씩의 배합물이 함유되도록 적절한 크기의 경질 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.
<실시예 3> 현탁제의 제조
성분 함량
비페닐메틸디카복실레이트(BDD)---------------------------------- 2.5g
아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA)------------------------ 20g
1%카복시메틸셀룰로오스-----------------------------------------적량
통상적인 현탁제의 제조방법에 따라 비페닐메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 지정된 양으로 배합한 후, 1%카복시메틸셀룰로오스(CMC)에 현탁하여 목적하는 현탁제를 제조하였다.
<실시예 1> 사염화탄소에 의해 유도된 간손상에 대한 치료효과 확인
실험동물로는 체중 150 내지 200g의 수컷 스프라그도울리계(Sprague-Dawley) 랫트(SLC, Japan) 40마리를 사용하였다. 투여 개시 전에 체중을 측정하여 균일하게 5군으로 나누고 각 군당 8마리씩 분배하였다. 사염화탄소를 옥수수유와 혼합된 50% 용액으로하여 랫트에게 0.75ml/kg의 용량으로 1주일에 2회 4주간 복강투여 하였다.
사염화탄소 투여군 중의 8마리는 치료약물의 처치를 하지 않고 제1군(대조군)으로 사용하였고, 제2군에는 사염화탄소 투여와 함께 랫트에게 비페닐디메틸디카복실레이트(DDB)(Sung Woo Chemical Co., Ltd.) 25mg/kg 씩을 1% CMC 용액에 현탁하여 1일 1회, 1주일에 6회 경구 투여하였다. 제3군은 사염화탄소 투여와 함께 랫트에게 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA)(일신케미칼) 200mg/kg 씩을 1% CMC(Carboxymethylcellulose) 용액에 현탁하여 1일 1회, 1주일에 6회 경구 투여하였다. 제4군(랫트8마리)은 사염화탄소 투여와 함께 랫트에게 비페닐디메틸디카복실 레이트(DDB) 25mg/kg 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA) 200mg/kg을 배합하고 1% CMC 용액에 현탁하여 1일 1회 1주일에 6회 투여하였다. 제5군에서는 사염화탄소 및 치료약물을 처리하지 않은 약제-비처리군(정상군)으로 이용하였다. 이상의 약물투여를 4주간 지속한 후 동물을 치사시켜 혈청을 얻어 사염화탄소로 유도된 간손상에 대한 본 발명에 따른 약학 조성물의 치료효과를 알아보기 위하여, ALT(Alanine Aminotransferase) 및 AST(Aspartate Aminotransferase) 활성을 측정하였다. 그 결과는 하기 표1, 표2에 기재하였다.
ALT 및 AST 활성은 조제된 키트(영동제약)를 사용하여 측정하였다. 측정방법은 설명서에 따랐으며, 시험관에 ALT 및 AST 기질액을 0.5ml씩 취하여 37℃에서 2~3분 가온한 후 피검혈청 100ul를 가하고 37℃에서 AST는 60분 동안 반응시켰고, ALT는 30분간 반응시켰다. 발색액(2,3-디이트로페닐하이드라진)을 0.5ml씩 가하여 반응을 종료시키고 실온에서 20분간 방치한 후 0.4N-NaOH 5ml씩을 가하여 증류수를 대조로 하여 505nm에서 흡광도를 측정하였다.
(1) ALT 농도 상승 억제효과
표 1에서 보는 바와 같이 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 단독으로 투여한 제3군의 경우, ALT농도비율이 대조군 100%를 기준으로 7.7%감소한 92.3%를 나타내었으며, 비페닐디메틸디카복실레이트를 단독으로 투여한 제2군의 경우는 대조군 100%를 기준으로 23.3% 감소한 76.7%였다. 반면, 비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 병용투여한 제4군의 경우는 대조군 100%를 기 준으로 51.3%감소한 48.7%를 나타내었다. 이는 본 발명에 따른 조성물이 ALT농도 상승을 억제하는 효과가 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트 단독사용시에 비해서 6~7배 이상, 비페닐디메틸디카복실레이트에 비해서는 2배 이상임을 의미하는 것이다.
동물군 ALT(U/L) 랫트의 수 대조군에 대한 ALT 농도의 비율 %
제1군 (대조군) 1930±378 8 100
제2군 (BDD) 1480±241 8 76.7
제3군 (ATCA) 1781±223 8 92.3
제4군 (BDD +ATCA) 939±190 8 48.7
제5군 (정상군) 72±15 8 -
(2) AST 농도 상승 억제효과
표 2에서 보는 바와 같이 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 단독으로 투여한 제3군의 경우, AST농도의 비율이 대조군 100%를 기준으로 6.2%감소한 93.8%를 나타내고, 비페닐디메틸디카복실레이트를 단독으로 투여한 제2군의 경우는 대조군 100%를 기준으로 21.1%감소한 78.9%를 나타내었다. 반면, 비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 병용투여한 제4군의 경우는 대조군 100%를 기준으로 43.7%감소한 56.3%를 나타내었다. 이는 본 발명에 따른 약학조성물의 AST농도 상승을 억제하는 효과가 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트에 비해서는 7배 이상, 비페닐디메틸디카복실레이트에 비해서는 2배 이상임을 의미하는 것이다.
동물군 AST(U/L) 랫트의 수 대조군에 대한 AST 농도의 비율 %
제1군 (대조군) 2120±421 8 100
제2군 (BDD) 1672±327 8 78.9
제3군 (ATCA) 1988±310 8 93.8
제4군 (BDD +ATCA) 1193±154 8 56.3
제5군 (정상군) 89±21 8 -
상기의 결과로부터 비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 병용투여한 본 발명의 약학조성물에 의해, 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트 만을 단독 투여하거나, 비페닐디메틸디카복실레이트 만을 단독 투여한 경우에 비하여 간독성에 대한 간보호효과가 뛰어남을 나타내는 것이다. 결과적으로 본 발명의 약학조성물에 의해 간기능 개선 또는 간질환 치료에 있어서, 상승적 효과를 나타냄을 알 수 있다.
<실시예 2> 에티오닌에 의해 유도된 지방간의 치료효과 확인
실시예 1과 동일한 방법으로 8마리씩 7군의 랫트를 준비한 다음, 지방간 유도 물질로 에티오닌(ethionine; Sigma-aldrich)을 2%(w/v)농도가 되도록 생리 식염수에 녹여 랫트에게 200mg/kg의 용량으로 1주일에 2회 피하주사하여 투여하였다.
에티오닌 투여 후 8마리는 치료약물의 처치를 하지 않고 제1군(대조군)으로 사용하였고, 제2군에는 에티오닌 투여와 함께 랫트에게 비페닐디메틸디카복실레이트(DDB) 25mg/kg 씩을, 제3군은 비페닐디메틸디카복실레이트(DDB) 50mg/kg 씩을 1% CMC 용액에 현탁하여 1일 1회, 1주일에 6회 경구 투여하였다. 제4군은 에티오닌 투여와 함께 랫트에게 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA) 200mg/kg 씩을, 제5군은 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA) 400mg/kg 씩을 1% CMC 용액에 현탁하여 1일 1회, 1주일에 6회 경구 투여하였다. 제6군은 에티오닌 투여와 함께 랫트에게 비페닐디메틸디카복실레이트(DDB) 25mg/kg 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(ATCA) 200mg/kg을 1% CMC 용액에 현탁하여 1일 1회 1주일에 6회 투여하였다. 제7군(정상군)에는 에티오닌 및 치료약물을 처리하지 않은 상태의 약제-비처리군으로 이용하였다. 이상의 약물투여를 1주간 지속한 후 동물을 치사시켜 간을 떼어낸 다음, 생리 식염수로 관류한 후 채취한 간에 4배 정도의 인산완충액(pH7.5)을 넣고 분쇄하여 균질현탁액으로 만들었다. 이를 원심분리기로 1차 원심분리(600g,10분)하여 핵 및 미마쇄분을 제거한 상층액을 얻고,이를 2차 원심분리(10,000g, 20분)하여 미토콘드리아 분획을 제거한 후, 3차 원심분리(10,000g, 1시간)하여 상층액을 효소원으로 사용하였다. 이어서, 이 효소원을 이용하여 간내 총 콜레스테롤 농도 및 트리글리세라이드 농도를 측정하고, 그 결과를 하기 표3 및 표4에 나타내었다.
총콜레스테롤 함량은 효소법에 의해 제조된 키트(AM 202-K, 아산제약(주))를 사용하여 측정하였으며, 키트의 설명서에 따라 총콜레스테롤 함량을 측정하였고, 트리글리세라이드의 함량은 효소법에 의해 제조된 키트(AM 157, 아산제약(주))를 사용하여 측정하였다. 키트의 설명서에 따라 트리글리세라이드의 함량을 측정하였다.
(2) 간내 총콜레스테롤 농도 증가 억제효과
동물군 총콜레스테롤 (mg/g) 랫트의 수 대조군에 대한 총콜레스테롤 농도의 비율 %
제1군 (대조군) 23.15 ± 0.63 8 100
제2군 (BDD 25) 19.77 ± 0.19 8 85.4
제3군 (BDD 50) 18.42 ± 0.75 8 79.6
제4군 (ATCA 200) 21.18 ± 0.37 8 91.5
제5군 (ATCA 400) 19.39 ± 0.52 8 83.8
제6군 (BDD +ATCA) 16.39 ± 0.91 8 70.8
제7군 (정상군) 13.78 ± 0.45 8 0
상기 표 3에서 보는 바와 같이 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 단독으로 200mg/kg/일 투여한 제4군의 경우, 총콜레스테롤농도의 비율이 대조군 100%를 기준으로 8.5%감소한 91.5%를 나타내고, 비페닐디메틸디카복실레이트를 단독으로 25mg/kg/일 투여한 제2군의 경우는 대조군 100%를 기준으로 14.6%감소한 85.4%를 나타내었다. 반면, 비페닐디메틸디카복실레이트(25mg/kg/일)와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(200mg/kg/일)를 병용투여한 제6군의 경우는 대조군 100%를 기준으로 29.2%감소한 70.8%를 나타내었다. 이는 본 발명에 따른 조성물의 총콜레스테롤농도 상승을 억제하는 효과가 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트에 비하여 3~4배임을 의미하며, 비페닐디메틸디카복실레이트에 비하여 2배 이상임을 의미하는 것이다. 또한, 개개 성분의 2배량을 투여한 제3군(비페닐디메틸디카복실레이트만을 25mg/kg/일 투여)과 제5군(아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트만을 400mg/kg/일 투여)의 경우에 비하여도 본 발명에 따른 조성물의 총콜레스테롤농도 상승을 억제하는 효과가 뛰어남을 알 수 있다. 이러한 결과로부터 본 발명의 조성물은 개개 성분 2배용량으로 투여한 경우에 비해서도 간내 총콜레스테롤 농도의 증가 억제효과가 뛰어남을 알 수 있다.
(2) 간내 트리글레세라이드 농도 증가 억제 효과
동물군 트리글리세라이드 (mg/g) 랫트의 수 대조군에 대한 트리글리세라이드 농도의 비율 %
제1군 (대조군) 16.41 ± 0.63 8 100
제2군 (BDD 25) 13.37 ± 1.04 8 81.5
제3군 (BDD 50) 11.89 ± 0.88 8 72.5
제4군 (ATCA 200) 14.55 ± 0.63 8 88.7
제5군 (ATCA 400) 12.68 ± 0.86 8 77.3
제6군 (BDD +ATCA) 9.15 ± 0.24 8 55.8
제7군 (정상군) 6.68 ± 1.04 8 0
상기 표 4에서 보는 바와 같이 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 단독으로 200mg/kg/일 투여한 제4군의 경우 대조군에 비해 트리글리세라이드농도의 비율이 대조군 100%를 기준으로 11.3%감소한 88.7%를 나타내고, 비페닐디메틸디카복실레이트를 단독으로 25mg/kg/일 투여한 제2군의 경우는 대조군 100%를 기준으로 18.5%감소한 81.5%이었다. 반면, 비페닐디메틸디카복실레이트(25mg/kg/일)와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트(200mg/kg/일)를 병용투여한 제6군의 경우는 대조군 100%를 기준으로 44.2% 감소한 55.8%로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 약학조성물의 트리글리세라이드농도 상승을 억제하는 효과가 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트에 비하여 3~4배이며, 비페닐디메틸디카복실레이트에 비하여 2~3배임을 의미하는 것이다. 또한, 본 발명에 따른 조성물을 투여한 제6군의 트리글리세라이드농도 상승을 억제하는 효과도 개개 성분의 2배량을 투여한 제3군(비페닐디메틸디카복실레이트만을 25mg/kg/일 투여)과 제5군(아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트만을 400mg/kg/일 투여)의 경우에 비하여도 뛰어남을 알 수 있다. 이러한 결과로부터 본 발명의 조성물은 개개 성분의 2배용량으로 투여한 경우에 비해서도 간내 트리글리세라이드의 농도의 증가를 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
따라서, 상기의 결과로부터 본 발명의 약학조성물에 의해, 에티오닌 유도된 지방간에 대한 치료효과를 비롯하여 우수한 간기능개선 및 간질환 치료효과를 나타냄을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 유효성분으로 함유하는 간질환치료 및 간기능개선용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 1~25:1~200의 중량비로 함유하는 약학조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    비페닐디메틸디카복실레이트와 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트를 1:6~10의 중량비로 함유하는 약학조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    비페닐디메틸디카복실레이트 25mg 및 아르기닌 티아졸리딘 카복실레이트 200mg을 함유하는 단위투여형태인 약학조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물의 약제학적 제제형태는 정제, 캡슐제, 또는 현탁제인 약학조성물.
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