KR20090045443A - 신규6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용조성물 - Google Patents

신규6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 발명은 알코올 탈수소효소(ADH) 및 아세트알데히드탈수소효소(ALDH) 활성화 및 숙취해소를 위한 혈중 알코올 제거작용을 갖는 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 조성물에 관한 것으로, 본 발명은 따른 신규 화합물인 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 숙취해소 및 알코올의 분해에 관여하는 알코올 탈수소효소 및 아세트알데히드탈수소효소의 활성을 증가시키고 급성 독성이 없고, 천연물에서 분리되어 안전하므로 간보호용 또는 숙취해소용 음료 및 제제에 유용하게 사용될 수 있다.
개느삼, 숙취해소, 알코올 탈수소효소, 아세트알데히드 탈수소효소, 플라보노이드, 3-Hydroxy-Kenusanone B, 간보호

Description

신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 조성물{Novel 6,8-di(γ,γ-demethylallyl)-3,5,7,2',4',6'-hexahydroxy- flavanone or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and composition for removing hangover containing the same as an active ingredient}
본 발명은 알코올 탈수소효소(ADH) 및 아세트알데히드 탈수소효소(ALDH) 활성화 및 숙취해소를 위한 혈중 알코올 제거작용을 갖는 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 조성물에 관한 것이다.
우리나라 음주 문화에서는 종종 과음과 잦은 음주로 많은 사람이 숙취를 제거할 수 있는 약물 또는 음료수에 높은 관심을 보이고 있다.
숙취는 술을 마신 후에 나타나는 두통, 설사, 식욕부진, 오심, 구토, 오한, 식은땀을 뜻하며, 객관적인 증상으로는 인식, 운동능력 저하, 혈액학적 변화 및 호 르몬의 변화를 일컫는다. 숙취의 원인은 탈수, 알코올 및 알코올 대사물(아세트알데히드, 포름알데히드, 아세톤 등)의 독성, 흡수 장애에 의한 영양소 결핍(혈당, 비타민, 무기질 결핍)으로 알려져 있다. 숙취 정도는 유전에 따른 개인의 편차, 환경상태(영양 상태, 운동 상태, 탈수 정도, 건강 상태)에 따라 정도의 차이가 매우 심하다.
음주 후 알코올은 식도 및 구강점막에서 소량 흡수되다가 약 10%는 위장에서 90%는 소장에서 흡수된다. 알코올은 3가지 경로를 통해 대사되는데, 에탄올의 농도가 낮을 때는 위장관 또는 간에 존재하는 알코올 탈수소효소(Alcohol dehydrogenase)와 아세트알데히드탈수소효소(Acetaldehyde dehydrogenase)의 작용에 의해, 에탄올의 농도가 높을 때는 소포체에 존재하는 마이크로좀 에탄올 산화체계(MEOS: Microsomal ethanol oxidizing system)에 의해 아세트알데히드와 아세트산으로 대사되며, 이후 퍼옥시좀(peroxisome)에 존재하는 카탈라제(catalase)의 작용 등을 거쳐 이산화탄소(CO2)와 물(H2O)로 최종 분해된다. 적당량의 알코올이 유입되면 상기 기술한 대사체계가 원활하게 작용하여 알코올 때문에 일어나는 제반 증상이 일어나지 않지만, 다량의 알코올 유입시 대사체계의 균형이 파괴되어 생체 항상성을 유지하지 못하게 된다. 이러한 상황 하에서 가장 영향을 많이 받는 기관은 간인데, 장기적으로 지방간, 간경변증 등 여러 가지 간 기능 장애가 발생하고, 단기적인 증상으로는 두통 또는 두중감, 집중력 감퇴, 속쓰림 및 소화 불량 등이 초래된다.
숙취를 해소하기 위하여 예로부터 콩나물국, 북어국 등이 많이 이용되어 왔다. 특히 콩나물뿌리에는 알코올 탈수소효소의 작용을 도와 알코올 분해를 촉진함으로써 간을 보호한다고 알려져 있는 아스파라긴산이 풍부하게 함유되어 있으며, 초기 숙취해소 음료는 아스파라긴산을 주원료로 내세워 제조 판매되었다.
현재 시판 숙취해소용 드링크는 자리, 황기, 연꽃씨(Lotus seed), 쌀 배아 등을 사용한 컨디션(CJ사), 고순도 키토산을 주원료로 한 땡큐(종근당), 오리나무, 마가목 추출물을 사용한 여명808(그래미)등 수십 종이 팔리고 있으며 이와 관련하여 연구발표, 특허가 출원되어 있다. 특히 최근 들어 각 제품 간의 기능을 비교한 결과가 선전, 광고에 사용 가능해짐에 따라 동물 또는 인체에 있어서의 혈중 에탄올과 아세트알데히드 농도 변화, 혈중 간 기능 관련 효소(ALT, AST, ALP 등)의 활성변화, 숙취와 관련된 문진 등에 관한 간이 임상연구가 각사에서 개별적으로 행해지고 있다. 소재로는 지구자의 목부, 열매 추출물, 감 추출물, 녹차 추출물, 인삼(홍삼)추출물 등이 연구되고 있다.
숙취에 대한 연구는 우리나라에서는 대부분 동물 실험을 통해 이루어지고, 국외는 인체 시험 위주로 실질적인 연구가 많이 진행되고 있다. 일본은 숙취 해소의 소재 개발을 중심으로, 미국과 유럽은 에탄올(메탄올)의 중독 증상, 독성 원인 물질 및 독성 기전 연구를 중심으로 활발히 행해지고 있다. 특히, 에탄올의 체내 대사 결과 생성된 테트라하이드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline)이나 테트라하이드로-베타-카볼린(tetrahydro-β-carbolines)의 구조가 모르핀(morphine)과 유 사하여 금단증상이 나타나므로 에탄올 의존증을 유도한다. 이는 에탄올 대사효소의 감소와 부분적으로 뇌 신경세포의 반응 저하에 의하는 것으로 알려지고 있다. 최근 들어서는 알코올(에탄올)에 소량 들어있는 메탄올의 대사 및 포름알데히드가 숙취의 원인으로 지적된 바 있으며, 실제 알코올에 의한 숙취는 알코올대사체인 아세트알데히드, 아세톤 등에 의한다는 것이 다수 보고되면서 새로운 연구단계로 접어들고 있다(Moser J, Bagchi D, Akubue PI, Stohs SJ.. Alcohol Alcohol. 28:287-295, 1993). 일본에서는 미강 추출물의 발효 산물이 혈중알코올 농도보다는 아세트알데히드 농도저하에 더 크게 기여한다는 특허 내용이 있었으며 숙취증상이 심한 사람이 숙취증상이 적은 사람에 비해 아세트알데히드 농도는 높았으나 혈중 에탄올의 농도차이는 거의 없었다는 보고가 있어 알코올로 인한 숙취의 원인 물질이 아세트알데히드라는 데에 초점이 모이고 있다.
기존의 숙취에 대한 특허들을 살펴보면, 음료, 건강 기능성 식품, 껌 등의 제형으로 되어 있고, 사용원료로는 실크피브로인(대한민국 등록특허 제 0528740호), 오가피, 노근, 모과, 앵두, 저두강(대한민국 등록특허 제 0528388호), 약쑥, 구기자, 건강, 진피, 연근, 지구자, 상심자, 오미자(대한민국 등록특허 제 0512912호), 아스타잔틴, 아스파라긴산(대한민국 등록특허 제 0520985호), 감잎, 감(대한민국 등록특허 제 0504351호), 진피, 백복령, 인진, 갈화, 갈근(대한민국 등록특허 제 0500373호), 아스파라거스, 녹차, 양파, 매실(대한민국 등록특허 제 0496524호), 두릅(대한민국 등록특허 제 0462329호), 콩, 콩나물, 포도씨(대한민국 등록특허 제 0455075호), 귀뚜라미(대한민국 등록특허 제 0453475호), 지구자 열매의 활성성 분 호베노둘리놀(대한민국 등록특허 제 0452128호), 무, 사철쑥, 칡, 감잎, 삼백초(대한민국 등록특허 제 0451013호), 데커시놀(대한민국 등록특허 제 0448680호), 지구자, 지구목, 헛개나무 혼합물, 갈근, 백하수오, 산약, 작약(대한민국 등록특허 제 0446061호), 백모근, 오디, 토사자, 갈화, 창출, 복분자, 뱀딸기, 방가지풀, 길핵(대한민국 등록특허 제 0442771호), 솔잎(대한민국 등록특허 제 0412425호), 헛개나무 목질부 등(대한민국 등록특허 제 0403720-22호), 갈화, 큰엉겅퀴종자, 타우린, 울금(대한민국 등록특허 제 0392876호), 나린진, 나린게닌(대한민국 등록특허 제 0375047호), 오리나무, 마가목(대한민국 등록특허 제 0181168호) 등이 있다. 기타 출원된 특허에 사용된 원료로는 말굽버섯, 녹차카테킨, 오가피, 손바닥선인장(백련초), 천마, 노루궁댕이버섯, 초두구, 프로폴리스, 자화육각수, 매생이, 오수유 등이 있다. 그러나 현재까지 상기 소재들을 사용하여 숙취해소용 음료, 식품, 껌 등이 개발되어 있긴 하지만, 그 효과가 눈에 띄게 탁월한 것은 거의 없는 실정이다.
인간을 포함한 모든 호기성 생물체는 산소(O2)를 이용하여 에너지 대사를 진행하며 생존하고 있다. 그러나 생체 내 산소가 각종 물리적, 화학적, 생물학적인 스트레스를 받으면 수퍼옥사이드 음이온 라디칼(superoxide anion radical, O2-), 과산화수소(H2O2), 히드록시 라디칼(hydroxy radical, ㆍOH) 등의 유해한 활성 산소종(active oxygen species)으로 변하여 인체에 치명적인 생리적 장애를 일으키고 심할 경우는 질병을 유발하고 생명을 잃게 한다.
생체는 활성 산소종을 제거하는 자기 방어 기구로부터 항산화기구(antioxidative mechanism)를 발달시키면서 진화하여 왔다고 생각되지만, 조직의 방어능을 초월한 활성 산소종의 발생은 단백질, DNA, 효소 및 T 세포와 같은 면역계통의 인자를 손상시켜 각종 질환의 원인이 된다. 또한, 활성 산소종은 세포 생체막의 구성 성분인 불포화 지방산을 공격하여 과산화 반응을 일으키고 이로 인해 생체 내 축적된 과산화 지질은 노화와 각종 질병을 유발하는 것으로 알려져 있다(Halliwell, B., Drugs 42:569, 1999; Fukuzawa, K and Takaishi, Y., J. Act . Dxyg. Free Rad . 1:55, 1990; Neuzil, J., Gebicki, J. M. and Stocker, R., Biochem. J. 293:601, 1993; Sies, H., ed., Oxidative stress, 1985; Steinberg. D., et al., N. Engl . J. Med . 320:915. 1989).
최근 노화와 성인병 질환의 원인이 활성 산소종에 기인된 것이라는 학설이 인정됨에 따라 활성 산소종을 조절할 수 있는 물질로 알려진 항산화제의 개발 연구가 활발히 진행되어 수퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase), 퍼옥시다아제(peroxidase), 카탈라아제(catalase), 글루타치온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase) 등의 항산화 효소와 토코페롤(tocopherol), 아스코베이트(ascorbate), 카로테노이드(carotenoid), 글루타치온(glutathione) 등의 천연물 유래의 저분자 항산화 물질에 대한 많은 연구가 이루어지고 있으며(Chang, S. S., et al ., J. Food Sic . 42:1102, 1977; Hammerschmidt, P. A. and Pratt, D. E., J. Food Sic. 43:556, 1964), 2,6-디-터트-부틸-4-히드록시아니졸(2,6-di-tert-butyl-4- hydroxyanisole, BHA) 등의 합성 항산화제가 많이 개발되어 의약품과 식품 분야에서 이용되고 있다(Kitahara, K., et al ., Chem Pharm . Bull. 40:2208, 1992; Hatano, T., Natural Medicines 49:357, 1995; Masaki, H., et al ., Biol . Pharm . Bull. 18:162, 1995).
그러나 합성 항산화제에 대한 소비자의 기피 성향과 합성 항산화제가 대량으로 투여된 동물 실험에서 발암성이 보고되고 있어(Branen, A. L., JAOCS 52:59, 1975) 합성 항산화제의 사용이 점점 제한되고 있다. 이로 인하여 효력이 탁월하고 보다 안전한 새로운 천연 항산화제의 개발이 절실히 요구된다.
개느삼(Echinosophora koreensis)은 콩과 식물인 개느삼의 전초이다. 개미풀, 개고삼, 느삼 나무, 도둑놈의 지팡이라고도 불린다. 개느삼은 강원도 양구 이북지방, 평안남도, 함경남도 등지에 분포하며, 산록이나 길가에 나는 낙엽 관목으로, 땅속줄기가 발달되었으며, 키는 1 m이다. 상기 식물은 땅속줄기로 번식하고 가지는 어두운 갈색이며 털이 난다. 겨울눈은 털로 덮여 있어 보이지 않는다. 잎은 깃꼴겹잎, 작은 잎은 13-25장이고, 잎 표면은 흰색이며, 털이 나고, 긴 타원형 모양에, 털끝이 뭉뚝하고, 가장자리는 밋밋하다. 턱잎은 가시 모양으로 떨어지지 않는다. 5월에 노란색 꽃이 총상꽃 차례로 핀다. 꽃차례는 길이 3-5 cm이며 새 가지 끝에서 나와 지름 15 mm 정도의 꽃이 달린다. 작은 포는 바소꼴이고 검은빛이 돌며 털이 있다. 꽃받침은 5개로 갈라지고 뒤쪽의 2개가 약간 작다. 알칼로이드(Alkaloid)와 플라보노이드(flavonoid) 성분들을 함유하고 있다. 현재 항균 효 과(Sohn, H.-Y. et al ., Phytomedicine . 11:666-672, 2004) 및 MRSA에 대한 항균효과(Hironori T et al ., J. Ethnopharmacol. 5027-5034, 1996)에 대한 보고가 있다. 또한 상기 개느삼 추출물이 우수한 라디칼 소거능을 보이며, 알코올 탈수소효소와 아세트알데히드탈수소효소의 활성을 증가시켜 생체 내 알코올 대사를 촉진하여 혈중 알코올 농도와 아세트알데히드 농도를 감소시킴을 발견하고 대한민국 등록특허 제768830호에 술취해소 및 항산화 기능을 가지는 개느삼 추출물을 개시한 바 있다.
그러나, 상기 개느삼으로부터 분리된 물질 중 플라보노이드 화합물의 경우 다양한 생리활성이 보고되어 있으나, 상기 알코올 탈수소효소 및 숙취해소 관련 생리활성에 대한 보고가 전무하다.
이에, 본 발명자들은 개느삼으로부터 신규 화합물을 분리하고, 상기 화합물이 알코올 탈수소효소와 아세트알데히드탈수소효소의 활성을 증가시켜 생체 내 알코올 대사를 촉진하여 혈중 알코올 농도와 아세트알데히드 농도를 감소시킴으로써 간보호 및 숙취해소에 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 간보호용 또는 숙취 해소용 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 간보호용 또는 숙취 해소용 조성물을 제공한다.
본 발명은 따른 신규 화합물인 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 숙취해소 및 알코올의 분해에 관여하는 알코올 탈수소효소 및 아세트알데히드탈수소효소의 활성을 증가시키고 급성 독성이 없고, 천연물에서 분리되어 안전하므로 간보호용 또는 숙취해소용 음료 및 제제에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112007078835989-PAT00001
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식이 C25H27O8이고 분자량은 457인 미황색 무정형 분말의 성상을 가진 화합물로서 천연물질이다. 상기 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 개느삼으로부터 분리 및 정제하여 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말 로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은
개느삼(Echinosophora koreensis)을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 추출된 추출물을 헥산, 클로로포름, 부탄올로 차례로 분획하여 분획물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 추출된 분획물 중 부탄올 분획물을 메탄올/물의 혼합용액을 사용하여 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메탄올/물 분획물을 얻는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 메탄올/물 분획물을 0.02%의 트리플루오르아세트산을 함유한 아세토니트릴 및 물의 혼합용액을 용리액으로 사용하여 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 재수행하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 화학식 1의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논의 제조방법을 제공한다.
먼저, 단계 1은 개느삼을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계이다.
상기 개느삼은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있으며, 깨끗이 세척하고 건조하여 사용한다. 추출 방법은 초음파 추출법, 여과법 환류추 출법 등 통상적으로 사용되는 추출법을 사용할 수 있다.
일례로 건조된 개느삼 전초를 적당한 크기로 분쇄하여 추출용기에 넣고 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 넣고 일정시간 방치한 다음 거름종이 등으로 여과하여 알코올 추출물을 얻을 수 있다. 이때 알코올 용매의 부피는 5 내지 10배인 것이 바람직하다. 추출 시간은 2 내지 24시간인 것이 바람직하며, 3시간인 것이 가장 바람직하다. 이후에 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 거칠 수 있다.
다음으로, 단계 2는 통상적으로 알려진 방법을 이용하여 상기 단계 1에서 추출된 추출물을 헥산, 클로로포름, 부탄올로 차례로 분획하여 추출물을 얻는 단계이다.
다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 추출된 분획물 중 부탄올 분획물을 메탄올/물의 혼합용액을 사용하여 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메탄올/물 분획물을 얻는 단계이다.
상기 단계 3에 있어서, 메탄올/물 분획물은 용리액으로서 메탄올과 물의 혼합용매에 대하여 메탄올의 함량을 증가시키면서 수행될 수 있다. 상기 메탄올/물 분획물을 얻기 위하여 농도구배는 60분 동안 메탄올/물(60:40 -> 80:20)로 하는 것이 바람직하고, 이렇게 얻어진 분획물 중 메탄올/물(80:20) 분획물을 다음 단계에 서 사용한다.
다음으로, 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 메탄올/물 분획물을 0.02%의 트리플루오르아세트산을 함유한 아세토니트릴 및 물의 혼합용액을 용리액으로 사용하여 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 재수행하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계이다. 상기 단계에서도 단계 3과 같은 방법으로 0.02%의 트리플루오르아세트산을 함유한 아세토니트릴 및 물의 혼합용액을 용리액으로 사용하여 10% 아세토니트릴/물로부터 100% 아세토니트릴까지 60분 동안 아세토니트릴의 조성을 높이는 농도구배로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 분리할 수 있다.
나아가, 본 발명은 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 숙취해소 또는 간보호 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 알코올 탈수소효소(도 1 및 표 2 참조)와 아세트알데히드 탈수소효소(도 2 및 표 3 참조)의 활성도를 농도 의존적으로 증가시키고, 실험동물에 투여한 경우 시판되고 있는 숙취해소용 음료와 동등한 생체 내 알코올 분해 능력을 나타냈다(도 3 및 표 4 참조). 이를 통해 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 생체 내 알코올 대사를 촉진하여 혈중 알코올 농도와 아세트알데히드 농도를 효과적으로 감소시키고, 간 대사 및 숙취 해소에 영향을 미치는 알코올 탈수소효소 및 아세트알데히드 탈수소효소의 활성을 증가시키며, 부작용이 없으므로 숙취 해소용 또는 간보호용 제제 및 건강식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 화학식 1의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 제제화할 경우에는 유효성분인 화학식 1의 화합물 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 화학식 1의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
더불어, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 복용하는 경우 의사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 성인을 기준으로 250~3000 ㎎을 1일 1회 내지 수회에 나누어 복용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 통증의 예방 및 개선 효과를 나타내는 화학식 1의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 통증의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 통증 예방 및 치료를 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물을 첨가물로 사용할 경우, 상기 화학식 1의 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 화학식 1의 화합물은 원료에 대하여 1~20 중량%, 바람직하게는 5~10 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 음료, 껌, 비타민 복합제 또는 건강보조식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 이다.
그 외, 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 신규 6,8-디(γ,γ- 디메틸알릴 )-3,5,7,2',4',6'- 헥사히드록시플라바논의 제조
<1-1> 개느삼으로부터 6,8-디(γ,γ- 디메틸알릴 )-3,5,7,2',4',6'- 헥사히드록 시플라바논의 추출, 분리 및 정제
본 발명에 따른 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라 바논을 하기와 같이 개느삼으로부터 추출하고 분리 및 정제하였다.
건조된 개느삼 전초(대한민국 강원도 산지에서 채집) 1.4 kg을 추출 자루에 넣고 100% 메탄올 10배에 침지하여 3시간 동안 환류 추출하고 상온으로 식힌 후 여과지에 여과하였다. 상기 추출액을 용액이 완전히 증발할 때까지 감압 하에 50℃에서 농축기를 사용하여 농축함으로써, 120 g의 알코올 추출물을 얻었다.
상기 알코올 추출물을 물에 현탁시킨 후, 헥산, 클로로포름, 부탄올로 차례로 분획하여 분획물을 각각 12.5 g, 36.4 g, 5.3 g 및 30.5 g을 얻었으며, 남은 물 분획물을 23.0 g 얻었다.
이후, 부탄올 분획 28 g에 대하여 메탄올 및 물 혼합용액을 이용하여 메탄올과 물의 비율을 60분 동안 60:40 부피비 ~ 80:20 부피비로 변화시키면서 C18 역상 크로마토그래피를 수행하였다. 이후, 메탄올/물(80:20) 분획물에 대하여 0.02%의 트리플루오르아세트산을 함유한 아세토니트릴 및 물의 혼합용액을 용리액으로 사용하여 10% 아세토니트릴/물로부터 100% 아세토니트릴까지 60분 동안 아세토니트릴의 조성을 높이는 농도구배로 C18 역상 컬럼을 사용한 고속유체크로마토그래피 분리법을 통하여 100 mg의 순수한 화합물을 수득하였다.
<1-2> 분리된 화합물의 구조분석
상기 <1-1>에서 분리한 화합물의 구조를 분석을 위하여, 화합물의 분자량 및 분자식을 하기와 같이 NMR 분석 및 고해상도 질량 분석을 실시하여 결정하였다.
분자량 및 분자식은 Agilent 1100 고속유체크로마토그래피-질량 분광 계(HPLC-ESI-MS)를 이용한 MS 측정 및 핵자기공명기(Varian 500 ㎒ NMR)를 이용한 1H, 13C-NMR 스펙트럼(spectrum)을 통하여 결정하였으며, 이들 스펙트럼을 종합적으로 분석하여 구조를 결정하였다.
분석 결과는 표 1에 나타내었다.
성상 미황색 무정형 분말
분자식 C25H27O8
분자량 m/z 457 [M+H]+
NMR 결과 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1.48 (3H, s, H3-5'''), 1.55 (3H, s, H3-4'''), 1.61 (3H, s, H3-4"), 1.70 (3H, s, H3-5"), 3.05 (1H, br dd, J=14.5, 7.0 Hz, H-1'''a), 3.09 (1H, br dd, J=14.5, 7.0 Hz, H-1'''b), 3.22 및 3.28 (각 1H, br dd, J=14.5, 7.0 Hz, H-1"a 및 H-1"b), 5.03 (1H, br t, J=7.0 Hz, H-2'''), 5.09 (1H, br t, J=7.0 Hz, H-2"), 5.20 (1H, dd, J=12.0, 6.0 Hz, H-3), 5.38 (1H, d, J=12.0 Hz, H-2), 5.47 (1H, d, J=6.0 Hz, 3-OH), 5.80 (2H, s, H-3' 및 H-5'), 9.12 (1H, s, 4'-OH), 9.26 (2H, s, 2'-OH 및 6'-OH), 9.49 (1H, s, 7-OH), 12.29 (1H, s, 5-OH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) : " 18.1 (C-5'''), 18.4 (C-5"), 21.6 (C-1"), 22.1 (C-1'''), 26.2 (C-4''')a, 26.3 (C-4")a, 69.8 (C-3), 76.5 (C-2), 95.1 (C-3' 및 C-5'), 101.2 (C-4a), 102.0 (C-1'), 107.6 (C-8), 108.2 (C-6), 123.2 (C-2'''), 123.6 (C-2"), 131.0 (C-3"), 131.1 (C-3'''), 159.0 (C-5), 159.2 (C-4')b, 159.3 (C-2' 및 C-6')b, 159.4 (C-8a), 161.9 (C-7), 201.0 (C-4); a,b exchangeable signals.
표 1에 나타난 바와 같이, 상기 <1-1>에서 분리 및 정제된 화합물을 상기 화학식 1과 같이 결정하고, 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논임을 확인하였으며, 3-히드록시-키누사논 B로 명명하였다.
< 실험예 1> 알코올 탈수소효소( ADH )의 활성도 측정
효소원은 동결 건조된 S9 쥐의 간 분쇄액(rat liver homogenate)(MOLTOX Co., USA) 26.4 ㎎을 최종 농도가 3.3 ㎎/㎖이 되도록 하여 0.1% BSA(bovine serum albumin) 용액 8 ㎖에 용해하여, 0.45 ㎛ 시린지 필터(syringe filter)로 여과하여 사용하였다.　 알코올 탈수소효소 활성 측정은 흡광도 340 nm에서 NADH의 생성속도를 지표로 사용하였다.　 반응액의 조성은 증류수 2.1 ㎖; 1.0 M 트리스-HCl 완충액(pH 8.0) 0.3 ㎖, 20 mM NAD+ 0.1 ㎖, 1.0 M 아세트알데히드 0.1 ㎖; 3.0 M KCl 0.1 ㎖; 0.33 M 2-머캅토에탄올 0.1 ㎖; 시료(1, 20, 50 ㎍/㎖의 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물) 0.1 ㎖의 혼합액과 효소원 0.1 ㎖를 큐벳(cuvette)에 넣어 총 3 ㎖이 되도록 조절하여 30 ℃에서 5분간 전체 반응시킨 후, 5분간 340 nm에서 흡광도의 변화를 측정하였다.　 이때 시료를 첨가하지 않는 것을 대조군으로 하였다.　 시료의 알코올 탈수소효소 활성은 대조군에 대한 상대 활성(%)으로 측정하였다. 측정결과를 도 1 및 표 2에 나타냈다.
구분 알코올 탈수소효소 활성도(%)
대조군 100
실시예(1 ㎍/㎖) 101
실시예(30 ㎍/㎖) 133
실시예(100 ㎍/㎖) 207
도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 알코올 탈수소효소의 활성을 효과적으로 증가시키며, 첨가된 화합물의 농도가 증가할 수록 알코올 탈수소효소의 활성이 증가율도 상승하는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 알코올 탈수소효소의 활성을 증가시켜 숙취를 감소시키므로 숙취해소에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 아세트알데히드 탈수소효소( ADH )의 활성도 측정
효소원은 동결 건조된 S9 쥐의 간 분쇄액(rat liver homogenate)(MOLTOX Co., USA) 26.4 ㎎을 최종 농도가 3.3 ㎎/㎖이 되도록 하여 0.1% BSA(bovine serum albumin) 용액 8 ㎖에 용해하여, 0.45 μm 시린지 필터(syringe filter)로 여과하여 사용하였다.　 아세트알데히드 탈수소효소 활성 측정은 흡광도 340 nm에서 NADH의 생성속도를 지표로 사용하였다.　 반응액의 조성은 증류수 2.1 ㎖; 1.0 M 트리스-HCl 완충액(pH 8.0) 0.3 ㎖, 20 mM NAD+ 0.1 ㎖, 1.0 M 아세트알데히드 0.1 ㎖; 3.0 M KCl 0.1 ㎖; 0.33 M 2-머캅토에탄올 0.1 ㎖; 시료(1, 20, 50 ㎍/㎖의 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물) 0.1 ㎖의 혼합액과 효소원 0.1 ㎖를 큐벳(cuvette)에 넣어 총 3 ㎖이 되도록 조절하여 30 ℃에서 5분간 전체 반응시킨 후, 5분간 340 nm에서 흡광도의 변화를 측정하였다.　 이때 시료를 첨가하지 않는 것을 대조군으로 하였다.　 시료의 아세트알데히드 탈수소효소 활성은 대조군에 대한 상대 활성(%)으로 측정하였다. 측정결과를 도 2 및 표 3에 나타냈다.
구분 아세트알데히드 탈수소효소 활성도(%)
대조군 100
실시예(1 ㎍/㎖) 234
실시예(20 ㎍/㎖) 238
실시예(50 ㎍/㎖) 253
도 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 아세트알데히드 탈수소효소의 활성을 효과적으로 증가시키며, 첨가된 화합물의 농도가 증가할 수록 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가율도 상승하는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 아세트알데히드 탈수소효소의 활성을 증가시켜 숙취를 감소시키므로 숙취해소에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
상기 실시예에서 개느삼으로부터 분리한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 독성을 측정하기 위하여 하기와 같이 실험동물을 사용하여 급성독성 실험을 하였다.
실험동물로서 무게 22~25 g의 ICR 마우스를 사용하였으며, 고형 시료와 수돗물을 자유 섭취케 하여 1주간 예비사육 후 시험에 사용하였다. 18시간 절식 후, 본 발명의 3-히드록시-케누사논 B를 일정 농도로 0.7% CMC(Carboxy methyl cellulose) 용액에 조제하여 경구 투여하였다. 이후 시료의 독성에 의해 마우스가 죽는지를 2주간 관찰하였다. 실험 결과 2000 mg/kg의 용량에서도 본 발명에 따른 3-히드록시-케누사논 B에 의한 급성독성은 없는 것으로 판명되었으며, 경구 투여 최소 치사량(LD50)은 2000 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
< 시험예 4> 에탄올 분해능 측정
실험동물은 무게 175~195 g의 자성 SD(Sprague Dawley)계 랫트를 사용하였으며, 고형 시료와 수돗물을 자유 섭취케 하여 1주간 예비사육 후 시험에 사용하였다.　 18시간 절식 후, 대조군으로서 물을 투여하고 실험군으로서 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물, 비교군으로 시중에 판매하는 숙취해소음료를 10 mg/㎖ 농도로 0.7% CMC(Carboxy methyl cellulose) 용액에 조제하여 경구 투여하였다.　 30분 후 알코올을 3 g/kg의 양으로 경구 투여 후 1, 3, 5 시간에 심장에서 혈액을 채취하였다.　 채취한 혈액은 perchloric acid와 동량으로 혼합한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리를 수행하였고, 상등액을 완충 용액 Ⅰ(buffer solution Ⅰ) 0.5 부피(volume)와 혼합하여 4 ℃에서 30분간 방치하였다.　 3,000 rpm에서 10분간 원심 분리하여 단백질을 제거한 후 에탄올 측정 키트(Roche, USA)를 이용하여 에탄올의 농도를 측정하여 도 3 및 표 4에 나타냈다.
구분 혈중 농도(%)
1시간 3시간 5시간
대조군 0.051 0.040 0.041
에탄올 0.305 0.270 0.178
비교군 0.254 0.161 0.131
실시예(화학식 1의 화합물) 0.240 0.192 0.127
도 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물(3-히드록시-키누사논 B)은 혈중 알코올 농도를 감소시키는 효능이 시중에 판매하는 숙취해소음료와 동등 이상을 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 혈중 알코올 농도를 감소시켜 숙취를 감소시키므로 숙취해소에 유용하게 사용될 수 있다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
< 제제예 2> 식품의 제조
<2-1> 조리용 양념의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 10 내지 15 중량부를 숙취해소용 조리용 양념 100 중량부에 참가하여 제조하였다.
<2-2> 밀가루 식품의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
<2-3> 스프 및 육즙( gravies )의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 0.1 내지 5 중량부를 스프 및 육즙 100 중량부에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-4> 유제품( dairy products )의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입고 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 진공 농축기에서 감압, 농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검은깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부).
< 제제예 3> 음료의 제조
<3-1> 탄산음료의 제조
설탕 5 내지 10 중량부, 구연산 0.05 내지 0.3 중량부, 카라멜 0.005 내지 0.02 중량부, 비타민 C 0.1 내지 1 중량부, 화학식 1의 화합물 1 내지 5 중량부의 첨가물을 혼합하고 여기에 79 내지 94 중량부의 정제수를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85 내지 98℃에서 20 내지 180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산 가스를 0.5 내지 0.82 중량부를 주입하여 본 발명의 화학식 1의 화합물을 함유하는 탄산 음료를 제조하였다.
<3-2> 숙취해소용 기능성 음료의 제조
비타민 0.1 중량부, 과당 5.8 중량부, 백설탕 3.8 중량부, 구연산 0.12 중량부, 사과산 0.03 중량부, 구연산나트륨 0.04 중량부 및 치자청색소 0.02 중량부에 본 발명의 화학식 1의 화합물 3 중량부를 배합하여 계량된 물에 완전히 용해시켰다. 상기 용해된 음료를 총량이 100 중량부가 되도록 계랑된 정제수로 조정하였다.
<3-3> 건강 음료의 제조
액상과당 0.5 중량부, 올리고당 2 중량부, 설탕 2 중량부, 식염 0.5 중량부, 물 75 중량부와 같은 부재료와 화학식 1의 화합물 10 중량부를 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강 음료를 제조하였다.
<3-4> 야채 주스의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1 ℓ에 가하여 건강 증진용 야채 주스를 제조하였다.
<3-5> 과일 주스의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1 ℓ에 가하여 건강 증진용 과일 주스를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 투여에 대한 알코올 탈수소효소의 활성 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 투여에 대한 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 투여에 대한 혈중 알코올 농도를 나타낸 그래프이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112007078835989-PAT00002
  2. 개느삼(Echinosophora koreensis)을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 추출된 추출물을 헥산, 클로로포름, 부탄올로 차례로 분획하여 분획물을 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 추출된 분획물 중 부탄올 분획물을 메탄올/물의 혼합용액을 사용하여 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메탄올/물 분획물을 얻는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 얻은 메탄올/물 분획물을 0.02%의 트리플루오르아세트산을 함유한 아세토니트릴 및 물의 혼합용액을 용리액으로 사용하여 C18 역상 컬럼 크로마토그래피를 재수행하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 저급 알코올은 메탄올 또는 에탄올인 것을 특징으로 하는 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 단계 3은 메탄올/물의 혼합용액을 60분 동안 부피비로 60:40 -> 80:20으로 농도구배하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 단계 3에서 얻은 메탄올/물 분획물은 메탄올/물(80:20) 분획물인 것을 특징으로 하는 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논의 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 단계 4의 아세토니트릴/물의 혼합용액을 60분 동안 부피비로 10:90 -> 100:0으로 농도구배하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논의 제조방법.
  7. 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 조성물.
  8. 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 간 보호용 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논은 알코올 탈수소효소의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논은 아세트알데히드 탈수소효소의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항의 6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 건강식품.
  12. 제11항에 있어서, 상기 건강식품은 음료, 껌, 비타민 복합제 또는 건강보조식품인 것을 특징으로 하는 숙취 해소용 건강식품.
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