KR20090041194A - 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키랄 캠퍼산(camphoric acid)을 광분할제로 사용하여 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 광분할함으로써 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조하는 방법에 관한 것이다.
세티리진, 캠퍼산, 광분할제, 광학순도, 알러지
Description
본 발명은 광학활성을 갖는 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 키랄 캠퍼산(camphoric acid)을 광분할제로 사용하여 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 광분할함으로써 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 세티리진(상품명:지르택 Zyrtec)은 한 개의 비대칭 탄소를 가지고 있어 광학활성을 갖는 좌선성 레보세티리진과 우선성 덱스트로세티리진의 두가지 입체 이성질체가 존재하며, 특히 레보세티리진(상품명:자이잘 Xyzal)은 기존 세티리진에 비해 더욱 우수한 알러지성 비염 치료제로 판매되고 있다[국제특허 WO 2004/050094, 국제특허 WO 94/06429, 국제특허 WO94/06430].
[화학식 1]
[화학식 2]
광학활성을 갖는 좌선성 레보세티리진과 우선성 덱스트로세티리진을 제조하기 위해서는 핵심중간체로서 상기 화학식 2로 표시되는 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진를 제조하는 기술이 필수적이다. 이를 제조하기 위한 기술로서, 영국특허 GB 2,225,321[국내특허 공고 97-009728]는 광분할제로 키랄 주석산을 사용하여 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진를 연속적으로 3회 재결정하고 얻어진 염을 가수분해한 후 다시 헥산으로 수차례 연속적으로 결정화하여 6.5%의 낮은 수율로 제조하는 방법이 기술되어 있으나 상기 반응은 수율이 낮고 다단계이므로 대량생산에 부적합하다. 또한 유럽특허 EP 1,236,722는 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진에 부틸옥시카르보닐기를 보호기로 도입하는 반응을 통해, 하기 화학식 3으로 표시되는 아민기가 부틸옥시카르보닐기로 보호된 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조한 후, 광분할제로 키랄 디벤조일 주석산을 사용하여 1차로 광학순도 70.9%ee(R : S = 85.5 : 15.5)의 염을 얻고, 그리고 나서 낮은 광학순도를 개선하기 위하여 추가로 2회 결정화를 통해 광분할을 실시하고, 가수분해하여 최종적으로 높은 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 약 26%의 수율로 제조하는 방법을 기술하고 있으나, 이 방법은 보호기로 부틸옥시카르보닐기를 도입하고 제거하는 추가 공정을 필요로 하며 3회의 재결정을 포함하는 다단계의 공정을 거치는 단점을 가지고 있다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
한편, 미국특허 5,478,941[국내특허 등록 10-0322415]는 상기 기술과 같이 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 광분할제를 사용하여 이성질체를 분리하지 않고, 상기 화학식 4로 표시되는 1-(4-클로로페닐)-페닐메틸틸아민을 공지 기술의 광분할제인 키랄 캠퍼술폰산[J. Chem. Soc., 1933, 1493] 또는 키랄 주석산 [J. Chem. Soc., 1939, 1958]을 사용하여 이성질체로 분리한 후, 고리화 반응을 통해 화학식 5로 표시되는 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸틸]-4-(4-메틸페닐술포닐)피페라진을 제조하고, 그 후 강산성 조건에서 (4-메틸페닐)술포닐기를 제거함으로써 광학활성을 갖는 1-(4-클로로페닐)-페닐메틸아민을 제조하는 방법을 보고하고 있으나, 초기에 1-(4-클로로페닐)-페닐메틸아민을 광분할하는 공정과 보호기로서 4-메틸페닐술포닐기를 도입하고 이후 제거하는 공정을 추가로 필요로 함으로써 다단계의 공정을 거치는 단점을 가지고 있다. 또한 이와 유사한 기술로서 WO 2007/066163은 공지의 기술을 통해 1-(4-클로로페닐)-페닐메틸아민을 광분할한 후, 보호기로서 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기를 사용하는 제법을 보 고하고 있으나, 미국특허 5,478,941의 기술과 마찬가지로 보호기로 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기를 도입하고 제거하는 추가의 공정을 필요로 하여 다단계의 공정을 거치는 단점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 광분할제로서 여러 종의 키랄 유기산을 사용하여 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 광분할 효과를 탐색한 결과, 특이하게도 키랄 캠퍼산(camphoric acid)이 매우 뛰어난 광분할 효과를 가진다는 사실을 발견하였다. 본 발명의 제조방법은 이러한 발견에 기초한 것으로, 경제적이고 대량생산에 적합한 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 제조방법을 제공하는 것이다. 즉, 본 발명은 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진에 키랄 캠퍼산을 광분할제로 사용하여 광분할하는 과정을 통하여 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 대량으로 제조할 수 있는 경제적인 제조방법이다.
본 발명의 목적은 공지된 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 우수한 광분할 효과를 가지는 키랄 캠퍼산을 광분할제로 사용하여 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 광분할하여 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 혹은 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 제조방법은 뛰어난 광분할 효과를 가지는 키랄 캠퍼 산을 광분할제로 사용함으로써 경제적이고 대량생산에 적합한 방법이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 6으로 표시되는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 화학식 7로 표시되는 (1R, 3S)-캠퍼산 혹은 (1S, 3R)-캠퍼산과 반응시켜 디아스테레오머 형의 염을 제조한 후, 이를 가수분해하여 광학활성을 갖는 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 혹은 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 6
화학식 7
본 발명에 따른 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 제조방법을 반응식으로 간략하게 도시하면 다음과 같다:
반응식 1
한편, S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진은 상기 반응식 1에서 (1R,3S)-캠퍼산 대신 (1S,3R)-캠퍼산을 사용함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명에서 키랄 캠퍼산은 라세미 암로디핀에 대하여 1당량 이하로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.1당량 내지 0.5당량으로 사용하는 것이다. 얻어지는 디아스테레오머 형태의 염은 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 (1R,3S)-캠퍼산의 염 혹은 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 (1S,3R)-캠퍼산의 염이다.
한편, 본 발명에서 사용되는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진은 광학순도가 0%인 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 광학순도가 0%는 아니지만 낮은 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진일 수 있다. 상기 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진은 키랄 켐퍼산을 사용하여 광학활성을 갖는 1-[(4- 클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조할 수 있고, 또는 광학순도가 낮은 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진은 광학순도를 향상시키기 위하여 추가의 광분할 공정으로 처리될 수 있다. 구체적으로는 광학순도가 90%이하인 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 추가로 광분할 공정을 실시하여 광학순도가 향상된 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 캠퍼산의 염을 가수분해하는 공정은, 디아스테레오머 형태의 염에서 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 얻을 수 있는 다양한 공지의 방법을 사용하여 실시될 수 있다. 구체적인 예로는 일반적인 추출공정이 사용될 수 있는데, 얻어진 디아스테레오머 형태의 염을 디클로로메탄과 수산화나트륨 수용액의 혼합되지 않는 이상(two-phase) 용매에서 추출함으로써 용이하게 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 얻을 수 있다. 얻어진 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 광학순도는 키랄 컬럼(Chiralcel OD column)을 사용하여 용이하게 분석할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의하여 더욱 구체화되지만, 이로 인하여 본 발명의 권리 범위가 한정되지는 않는다.
실시예
실시예
1: R-1-[(4-
클로로페닐
)
페닐메틸
]-피페라진의 제조
에탄올(50mL)에 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(5.0g)과 (1R,3S)-캠퍼산(0.7g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 상온에서 3시간 교반시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1R,3S)-캠퍼산의 염 (1.5g)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 0.88 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.42(m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.52 (m, 9H), 2.72(m, 1H), 3.03 (m, 8H), 4.34 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.29(m, 8H), 7.43 (m, 8H)
상기 실험에서 얻어진 염(1.5g)을 디클로로메탄(30mL)과 1N 수산화나트륨 수용액(30mL)에 넣고 교반하고 정치시킨 후 디클로로메탄층을 분리하여 얻고, 수용액층에 추가의 디클로로메탄(30mL)을 넣고 교반하고 정치시킨 후 디클로로메탄층을 더욱 분리하였다. 얻어진 디클로로메탄 용액을 모아서 마그네슘술페이트로 건조하고 감압농축하여 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(1.0g)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.35 (m, 4H), 2.82 (m, 4H), 4.24 (s, aH), 7.18 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.42 (m, 4H)
광학순도 분석 조건은 키랄 컬럼(Chiralcel OD column)을 사용하였고 이동상은 헥산/이소프로판올/디에틸아민=99/1/0.02(v/v)이며 검출파장은 230nm이고 전개속도는 0.9mL/min이다.
광학순도: R/S = 96.5/3.5 (93.0%ee)
실시예
2: R-1-[(4-
클로로페닐
)
페닐메틸
]-피페라진의 제조
에탄올(50mL)에 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(5.0g)과 (1R,3S)-캠퍼산(1.75g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 상온에서 1.5시간 교반시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1R,3S)-캠퍼산의 염 (1.65g)을 얻었다.
광학순도: R/S = 93.4/6.6 (86.8%ee)
실시예
3: S-1-[(4-
클로로페닐
)
페닐메틸
]-피페라진의 제조
에탄올(30mL)에 라세미 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(3.0g)과 (1S,3R)-캠퍼산(0.42g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 상온에서 3시간 교반시켜 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1S,3R)-캠퍼산의 염 (0.9g)을 얻었다.
광학순도: R/S = 7.0/93.0 (86.0%ee)
실시예
4: R-1-[(4-
클로로페닐
)
페닐메틸
]-피페라진의 제조
에탄올(65mL)에 광학순도 52%ee(R/S = 76/24)를 가진 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(5.5g)과 (1R,3S)-캠퍼산(1.92g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 상온에서 2시간 교반시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1R,3S)-캠퍼산의 염 (3.9g)을 얻었다.
광학순도: R/S = 97.5/2.5 (95.0%ee)
실시예
5: R-1-[(4-
클로로페닐
)
페닐메틸
]-피페라진의 제조
에탄올(60mL)에 광학순도 78%ee(R/S = 89/11)를 가진 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(5.0g)과 (1R,3S)-캠퍼산(1.75g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 상온에서 3시간 교반시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1R,3S)-캠퍼산의 염 (5.4g)을 얻었다.
광학순도: R/S = 99.7/0.3 (99.4%ee)
실시예
6: R-1-[(4-
클로로페닐
)
페닐메틸
]-피페라진의 제조
에탄올(60mL)에 광학순도 78%ee(R/S = 89/11)를 가진 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(5.0g)과 (1R,3S)-캠퍼산(3.5g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시킨다. 용액을 상온에서 3시간 교반시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1R,3S)-캠퍼산의 염 (4.3g)을 얻었다.
광학순도: R/S = 99.1/0.9 (98.2%ee)
Claims (8)
1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 키랄 캠퍼산과 반응시켜 광학활성을 갖는 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 키랄 캠퍼산은 (1R,3S)-캠퍼산 또는 (1S,3R)-캠퍼산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 광학순도는 90% 이하인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 키랄 캠퍼산은 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진에 대하여 1당량 이하로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 키랄 캠퍼산은 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진에 대하여 0.1당량 내지 0.5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 키랄 캠퍼산과 반응시켜 얻어진 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 (1R,3S)-캠퍼산 염 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 (1S,3R)-캠퍼산 염을 통상의 추출공정을 통하여 가수분해함으로써, 광학 활성을 갖는 R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 또는 S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
R-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1R,3S)-캠퍼산의 염.
S-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진과 (1S,3R)-캠퍼산의 염.
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| KR1020070106778A KR101427100B1 (ko) | 2007-10-23 | 2007-10-23 | 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법 |
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