KR20090033390A - 페닐에프린 함유 저작성 정제 - Google Patents

페닐에프린 함유 저작성 정제 Download PDF

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조세핀 푸바라
마크 마브리
아론 루이스 두르
안젤라 테일러
아만다 앨리
데이비드 에이치. 지아말바
마니쉬 아그라왈
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 페닐에프린, 인공 감미료, 및 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스를 포함하는 저작성 약학 조성물을 제공한다. 그 조성물은 유효기간이 2년인 통상적인 상업용 제품에 적합한 페닐에프린 안정성을 갖는다. 또한, 본 발명은 조성물의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.

Description

페닐에프린 함유 저작성 정제{CHEWABLE TABLET CONTAINING PHENYLEPHRINE}
본 발명은 페닐에프린을 포함하는 저작성 약학 조성물을 제공한다. 그 조성물은 오한, 기침, 감기, 발열, 두통, 통증, 몸살, 편두통, 및 알러지 증상의 경감에 특히 매우 적합하다.
많은 상업적으로 구입가능한 처방전이 필요 없는(over-the-counter) 경구 오한, 기침, 감기, 발열, 및/또는 알러지 제제는 활성 제제로서 슈도에페드린을 포함한다. 이러한 제제가 유용하더라도, 불법 물질의 합성을 위한 출발 물질로서의 이러한 생성물의 오용은 이러한 불법 합성에 적합하지 않은 대안물을 찾고자 하는 요구에 이르렀다. 페닐에프린은 가능한 대안적인 활성제이다. 그러나, 페닐에프린은 쉽게 분해된다. 분해는 통상적으로 슈도에페드린과 통상적으로 사용되는 형태의 부형제 조성물에서 촉진된다.
경구 투여되는 약학 조성물은 캡슐, 캐플릿 또는 정제와 같은 고체 형태 및 용제, 현탁제 및 캡슐용 액체 필(liquid fill)과 같은 액체 형태를 비롯한 많은 제형으로 환자에게 제공된다. 유아, 노인 및 정신 불능력자를 비롯한 많은 환자의 경우에, 저작성 제형이 그것이 용이하게 소화된다는 점으로 인해 선호된다.
따라서, 페닐에프린의 분해에 감소된 성향을 갖는 페닐에프린을 포함하는 맛 좋은 저작성 제형을 갖는 것이 바람직하다.
발명의 개요
본원에 기재된 약학 조성물은 페닐에프린, 인공 감미료, 및 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스를 포함하는 저작성 경구 약학 조성물이다. 그 조성물은 2.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지한다.
그 조성물은 진통제, 충혈제거제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 제제를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 만니톨은 희석제로서 사용할 수 있다.
그 조성물은 주위 온도에서 액체 물의 부재하에 형성될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 약학적 활성 페닐에프린을 포함하는 경구의 저작성 약학 조성물을 제공한다. 그 조성물은 맛좋고 개선된 페닐에프린 안정성을 갖는다. 본 발명자들은 어떠한 이론에 구속되고자 함이 없이 제조 공정에서 실질적인 알데하이드 비함유 부형제의 선택 및 액체 물 및/또는 열의 회피가 페닐에프린 안정성을 향상시키는 것으로 생각된다. 그 조성물은 페닐에프린, 인공 감미료, 및 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스를 포함한다. 롤러 압축은 제조 공정에서 조성물에 의해 액체 물의 사용을 회피하는 조성물의 적합한 타정 방법의 일례이고 (예를 들면, 주위 온도에서) 열을 첨가함이 없이 성취할 수 있다.
본 발명 이전에, 페닐에프린 HCl을 포함하는 고체 조성물은 상당 수준의 이소퀴놀린 분해물(종종 4% 미만의 양으로 관찰됨)을 쉽게 형성하는 것으로 밝혀졌다. 페닐에프린 함유 고체 조성물은 통상적으로 페닐에프린 HCl 함유 액체 경구 제형보다 이소퀴놀린 분해물을 더 쉽게 형성한다. 본원에 기재된 고체 페닐에프린 함유 조성물은 2.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지한다. 보다 바람직하게는 그 조성물은 1.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지한다.
페닐에프린 HCl은 이소퀴놀린을 형성하는 몇몇 분해 경로를 갖는다. 본 발명자들은 어떠한 이론에 구속되고자 함이 없이 종래의 페닐에프린 HCl 조성물에서 이소퀴놀린 분해물의 형성에 대한 제1 경로가 페닐에프린 HCl과 종래의 조성물에서 사용된 향(flavor) 및 다른 부형제로부터 존재하는 알데하이드의 상호작용일 것으로 생각된다. 알데하이드는 일부 향의 경우에, 예를 들면, 성분으로서 첨가할 수 있거나, 또는 하나 이상의 부형제에서의 불순물 또는 하나 이상의 부형제의 분해 생성물의 결과일 수 있다. 수분, 및 일부 경우에 환원 당의 존재는 또한 이소퀴놀린의 형성을 촉진시키는 것으로 보인다. 추가로, 열은 산화 경로에 의해 분해를 촉진할 수 있다.
따라서, 본 발명자들은 고체 페닐에프린 조성물에서 이소퀴놀린으로의 분해를 비롯한 페닐에프린의 분해가 실질적인 알데하이드 비함유 향을 포함하는 실질적인 알데하이드 비함유 부형제를 사용함으로써 그리고 부형제의 분해를 최소화함으로써 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 제조 공정에서의 액체 물 및 열의 회피는 분해 생성물의 최소화를 촉진한다. 과립화 공정으로서 롤러 압축의 사용은 적합한 제조 공정의 일례이다.
롤러 압축은 블렌딩된 분말을 롤러 사이에서 압축하여 재료의 고체 집괴를 생성하는 단계를 포함하는 건식 과립화 공정이다. 과립화 후에, 이러한 재료는 활성 성분의 균등한 분포를 갖는 균일한 입자 분포로 분쇄된다. 과립화 동안 블렌드로의 물 및 초과 열의 도입의 결여는 일정한 과립 혼합물을 제공하면서 수분 및 열로 인한 임의의 분해를 최소화한다.
예시적 실시양태에서, 본 발명의 경구의 저작성 조성물은 활성 성분로서의 페닐에프린 HCl, 미세결정질 셀룰로스, 비당계 감미 시스템 및 실질적인 알데하이드 비함유 희석제를 포함한다. 정제 과립은 분해와 관련된 임의의 공정을 최소화하기 위해 롤러 압축 공정을 이용하여 제조한다.
그 조성물은 하나 이상의 추가 약학 활성제("활성제(들)", "활성 제제(들)", "치료제(들)", "약물(들)"로도 호칭됨)를 포함할 수 있다. 본원에서 "제1 약학 활성제"에 대한 언급은 페닐에프린을 의미하고 "제2 약학 활성제"에 대한 언급은 페닐에프린 이외의 임의의 활성제를 의미한다. 추가로, 용어 제2 약학 활성제는 페닐에프린 이외의 활성제의 단일의 종 또는 활성제의 복수의 종을 의미할 수 있다(예를 들면, 조성물에서 활성제의 총수는 2 초과일 수 있다).
"실질적인 알데하이드 비함유"는 공지된 알데하이드 작용기를 갖는 성분 또는 1% 초과의 알데하이드 불순물 수준을 갖는 성분 또는 본원에 기재된 정제 매트릭스의 존재하에 알데하이드로 용이하게 분해되는 것으로 공지된 성분이 조성물 중에 포함되지 않는다는 것을 의미한다. 불순물 수준은 매우 순수한 성분의 선택 및/ 또는 알데하이드의 제거에 의해 달성할 수 있다.
"매트릭스"는 향미제(flavorant), 착색제, 충전제, 결합제, 붕해제, 보존제, 완충제, 천연 감미료, 활택제, 분쇄제, 유동화제, 항접착제, 분산제, 점증제, 가용화제 및 희석제를 비롯(이들에 국한되지 않음)한, 활성 제제(들) 및 인공 감미료 이외의 조성물의 모든 성분을 의미한다.
"저작성 정제"는 포유동물이 자작할 수 있도록 제제화되는 정제를 의미한다. 이러한 정제는 통상적으로 약 3∼20 KPa의 경도를 갖지만, 경도는 정제의 크기 및 형상 및 타액 중에 가용화되는 성분의 성향에 따라 변할 수 있다. 이러한 제형은 물 없이 투여할 수 있고 소아 환자에 투여하기에 특히 유용하다.
본원에 달리 기재되지 않은 한, 양은 투약량 단위당 밀리그램(mg/du로 축약됨)으로 제공된다. 달리 기재되지 않은 한, 백분율은 중량%이다.
바람직하게는 페닐에프린은 염 형태이다. 적합한 염 형태는 페닐에프린 염산염(HCl), 브롬산염(HBr), 중주석산염 및 타닌산염을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 페닐에프린은 약 0.5 내지 약 30.0 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다. 바람직하게는 페닐에프린은 약 2.5 내지 약 5.0 ㎎/du의 양으로 사용한다.
인공 감미료는 기호성을 개선시키기 위해 제공된다. 인공 감미료는, 본 발명자들이 어떠한 이론에 구속되고자 함이 없이 종래 환원 당은 페닐에프린의 분해에 기여할 것이라고 생각하는 바와 같이, 종래 당 감미료의 사용에 대해 감미료로서 사용하기에 바람직하다. 적합한 인공 감미료는 수크랄로스, 사카린염, 시클라메이트, 아세술팜 K, 디펩타이드계 감미료, 아스파르탐 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 고강도 감미료인 수크랄로스는 조성물에서 사용하기에 특히 매우 적합하다. 수크랄로스는 약 1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량% 등의 양으로 사용할 수 있다. 적절량의 인공 감미료는 인공 감미료의 특성 및 감미 강도 및 조성물의 표적 감각수용성(organoleptic) 특성에 의존한다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 감미료의 특성 및 사용하고자 하는 감미료의 양을 결정하기 위한 방법에 익숙하다.
적합한 추가 또는 제2 활성 제제는 진통제, 충혈제거제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제를 포함한다.
(바람직한 염 형태와 함께) 본 발명의 실행에 유용한 항히스타민제는 클로르페니라민 (말레에이트), 브롬페니라민 (말레에이트); 덱스클로르페니라민 (말레에이트), 덱스브롬페니라민 (말레에이트), 트리프롤리딘 (HCl), 디펜히드라민 (HCl, 시트레이트), 독실라민 (숙시네이트), 트리펠레나민 (HCl), 시프로헵타틴 (HCl), 클로르시클리진 (HCl), 브로모디펜히드라민 (HCl), 페닌다민 (타르트레이트), 피릴라민 (말레에이트, 탄네이트), 아자타딘 (말레에이트); 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민 (말레에이트), 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민 말레에이트, 톤질라민 (HCl), 미졸라스틴 및 테르페나딘을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
(바람직한 염 형태와 함께) 본 발명의 실행에 유용한 진해제는 클로펜디아놀, 카라미펜 (에디실레이트), 덱스트로메토르판 (HBr), 디펜히드라민 (시트레이트, HCl), 코데인 (포스페이트, 설페이트) 및 하이드로코돈을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
(바람직한 염 형태와 함께) 본 발명의 실행에 유용한 충혈제거제는 슈도에페드린 (HCl, 설페이트), 에페드린 (HCl, 설페이트), 페닐에프린 (비타르타레이트, 탄네이트, HBr, HCl), 및 페닐프로페놀아민 (HCl)을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
(바람직한 염 형태와 함께) 본 발명의 실행에서 사용할 수 있는 거담제는 테르핀 하이드레이트, 구아이페네신 (글리세롤, 구아이아콜레이트), 칼륨 (요오드, 시트레이트) 및 칼륨 구아이콜설포네이트를 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
본 발명의 실행에서 사용할 수 있는 비스테로이드계 소염성 약물(NSAIDS)은 프로피온산 유도체, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜 및 펜부펜; 아세트산 유도체, 예를 들면, 톨메틴 나트륨, 조메피락, 술린닥, 및 인도메타신; 페남산 유도체, 예를 들면, 메페남산 및 메클로페나메이트 나트륨; 비페닐 카복실산 유도체, 예를 들면, 디플루니살 및 플루페니살 및 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄, 수독시캄 및 이속시캄을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
본 발명의 실행에서 사용할 수 있는 Cox 2 억제제는 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
본 발명의 실행에서 사용할 수 있는 진통제는 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴 및 살리실레이트염을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
혼입된 약학적 활성 화합물의 양은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 종래 투약량이다. 추가로, 미국에서 사용하고자 하는 약학 조성물의 경우에, 약학 활성제의 양은 바람직하게는 이러한 화합물의 투약량과 관련된 적용가능한 FDA 규제에 따른다.
조성물에서 페닐에프린 이외에 포함될 수 있는 상기 기재된 약학적 활성 화합물 중에서, 특히 바람직한 것은 청구된 약학 조성물에 포함되기 위한 바람직한 범위와 함께 하기 기재되어 있다.
클로르페니라민은 약학 조성물에서 약 1 ㎎/du 내지 약 8 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다. 바람직하게는 클로르페니라민은, 약학 조성물에서 사용할 때, 약 1 ㎎/du 내지 약 4 ㎎/du의 양으로 존재한다.
브롬페니라민 말레에이트는 약학 조성물에서 바람직하게는 약 1 ㎎/du 내지 약 4 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
덱스트로메토르판 HBr은 약학 조성물에서 약 15 ㎎/du 내지 약 30 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
구아이페네신은 조성물에서 약 25 ㎎/du 내지 약 200 ㎎/du의 양으로, 바람직하게는 약 25 ㎎/du 내지 약 100 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
아세트아미노펜은 조성물에서 약 60 ㎎/du 내지 약 1000 ㎎/du의 양으로, 바람직하게는 약 60 ㎎/du 내지 약 325 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
클로펜디아놀은 조성물에서 약 10 ㎎/du 내지 약 25 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
디펜히드라민은 조성물에서 약 5 ㎎/du 내지 약 50 ㎎/du의 양으로, 바람직하게는 약 5 ㎎/du 내지 약 25 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
로라타딘은 조성물에서 약 2.5 ㎎/du 내지 약 10 ㎎/du의 양으로, 바람직하게는 약 2.5 ㎎/du 내지 약 5.0 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
아스피린은 조성물에서 약 160 ㎎/du 내지 약 650 ㎎/du의 양으로, 바람직하게는 약 160 ㎎/du 내지 약 320 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
독실라민은 조성물에서 약 3.7 ㎎/du 내지 약 25 ㎎/du의 양으로, 바람직하게는 약 3.75 ㎎/du 내지 약 12.5 ㎎/du의 양으로 사용할 수 있다.
약학적 활성 화합물은 바람직하게는, 예를 들면, N.F.(National Chemistry) 또는 U.S.P.(United State Pharmacopeia) 등급 등의 약전수재(compendial) 등급이다.
당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 부형제는 본 발명의 실행에서 유용할 수 있다. 이러한 부형제는 향미제, 착색제, 충전제, 결합제, 붕해제, 보존제, pH 조정제, 천연 감미료, 활택제, 분쇄제, 유동화제, 항접착제, 분산제, 점증제, 가용화제, 희석제, 보존제, 항산화제, 및 맛 차폐제(masking agent)를 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
실행에 유용한 희석제는 만니톨과 같은 폴리올을 포함한다. 알데하이드 작용기, 알데하이드 불순물, 또는 알데하이드 분해물을 형성하는 성향을 갖는 희석제는 바람직하게는 회피된다. 시험된 재료의 경우에, 본 발명자들은 만니톨로 제조된 정제가 소르비톨 또는 자일리톨로 제조된 정제보다 덜 분해된다는 것을 밝혀냈다. 이것이 만니톨의 본래 우수한 특성으로 인한 것인지 또는 시험된 많은 재료의 특이적 특징으로 인한 것인지는 알려져 있지 않다.
항산화제는 조성물 중에 포함될 수 있다. 프로필 갈레이트는 조성물에서 사용하기에 적합한 항산화제의 일례이다.
유기 디카복실산 및 트리카복실산은 pH 조정제로서 사용할 수 있다. 푸마르산 및 시트르산은 적합한 pH 조정제의 일례이다. 수 중에 위치할 때 약 6 미만의 pH를 유지시키기 위해 조성물을 조정하는 것이 바람직하다.
또한, 착색제는 조성물에 매력적 색상을 제공하기 위해 약학 조성물로 혼입될 수 있다. 착색제는 조성물에서 다른 성분과의 화학적 불상용성을 회피하도록 선택되어야 한다. 적합한 착색제는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지되어 있다.
결합제는 조성물 중에 포함될 수 있다. 예시적 결합제는 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(즉, HPMC 또는 하이프로멜로스), 및 포비돈을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
조성물에서 사용하기에 적합한 활택제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 및 글리세릴 베헤네이트를 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다
미세결정질 셀룰로스는 본 발명의 실행에서 사용하기에 적합한 충전제의 일례이다. 미세결정질 셀룰로스는 상품명 아비셀(Avicel)™ 하에 공급자, 예를 들면, FMC(필라델피아주 19103 필라델피아 마켓 스트리트 1735 소재)로부터 상업적으로 구입가능하다.
통상적으로, 향미제의 첨가는 기호성을 향상시키기 위해 저작성 정제에서 바람직하다. 향미제는 알데하이드 작용기를 실질적으로 포함하지 않아야 한다. 따라서, 알데하이드 작용기를 갖는 향 및 알데하이드를 포함하는 매질 중에 제공된 향 둘 다를 회피하는 것이 바람직하다. 향미제의 첨가는 저작성 정제에서 바람직하다. 적합한 향미제의 예로는 천연향 및 인공향, 예를 들면, 민트(즉, 페퍼민트 등), 멘톨, 초콜렛, 인공 초콜렛, 버블검, 인공 및 천연 과일향(즉, 체리, 포도, 오렌지, 딸기 등) 둘 다, 고미제거 향(debittering flavor) 및 이들의 2 이상의 배합물을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 향미제(flavoring agent)는 일반적으로 조성물에 맛좋은 향을 제공하기에 유효한 양으로 조성물에 제공된다. 통상적으로, 향미제는 조성물의 100 g당 약 0 g 내지 약 5 g의 범위의 양으로 존재한다.
"구강 촉감"(예를 들면, 감각수용성 특성)을 조정하는 제제는 조성물 중에 포함될 수 있다. 글리신 및 카파 카라기난은 "구강 촉감"을 조정하는 제제의 일례이다. 글리신은 약 2 내지 약 20 ㎎/du 등의 양으로 사용할 수 있다.
유동화제는 조성물 중에 포함될 수 있다. 이산화규소는 적합한 유동화제의 일례이다.
임의로, 보존제는 조성물 중에 포함될 수 있다. 본 발명에서 유용한 보존제는 벤조산 나트륨, 소르빈산염, 예를 들면 소르빈산 칼륨, 에데테이트의 염(에틸렌디아민테트라아세트산 또는 EDTA의 염으로도 공지됨, 예를 들면 에데트산 이나트륨), 벤즈알디오늄 클로라이드 및 파라벤(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 p-하이드록시벤조산 에스테르)를 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 상기 기재된 보존제는 일례이지만, 각각의 보존제는 각각의 제제에서 보존제의 상용성 및 효능을 보증하기 위해 실험 기준으로 평가해야 한다. 약학 제제에서 보존제의 효능을 평가하기 위한 방법은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. 벤조산 나트륨 및 에데트산 이나트륨은 현재 바람직한 보존제 성분이다.
조성물이 중력 유동 상태하에 우수한 유동 특성을 나타내고 총괄성을 가지며 압축가능하도록 부형제가 선택되어야 하고, 양이 조정되어야 한다. 예를 들면, 결합제의 첨가 및/ 또는 결합제의 양의 조정은 압축성을 촉진하기 위해 사용할 수 있다.
예시적 실시양태에서, 활성 제제(들)는 V-블렌더 등과 같은 혼합 용기 내에서 희석제, 결합제 및 다른 부형제와 사전 블렌딩된다. 혼합시, 수득된 블렌드는 통상적으로 중력에 의해 롤러 압축기의 호퍼(hopper)로 공급될 수 있다.
통상적인 롤러 압축 공정에서, 상하 이송 나사(즉, "VFS")는 블렌드를 공기제거하고 이를 롤 사이에 밀어넣음으로써 압축기 내로의 블렌드의 공급을 촉진한다. 호퍼 내의 좌우 이송 나사(즉, "HVS")는 재료를 VFS로 이송시킨다. VFS 및 HFS의 이송 나사 속도(rpm)는 롤러 압축기의 롤 닙(roll nip) 구역으로 들어가는 블렌드의 양을 최적화하기 위해 조정할 수 있다. 하나의 예시적 실시양태에서, VFS:HFS 속도의 비는 약 3:1이다.
블렌드는 블렌드를 압축하는 2개의 고압 롤 사이를 통과하면서 치밀화되고 과립화된다. (롤에 의해 압축하고자 하는 재료에 대한 체류 시간에 영향을 미치는) 롤 속도, (롤에 인가되는 압력인) 롤 압력 및/또는 (롤 및 그 롤 사이를 통과하는 재료에 인가되는 압력의 함수인) 롤 갭의 제어 및 모니터링은 균일성의 유지 및 뱃치마다의 재현가능성을 촉진한다.
압축된 재료는 수집되고 입자 선별을 위해 밀을 통해 통과된다. 일단 선별되면, 압축된 재료는 바로 타정될 수 있거나 또는 추가 성분과 블렌딩되어 타정될 수 있다.
롤러 압축은 본 발명의 조성물을 제조하기 위한 하나의 방법의 일례이다. 슬러깅(slugging) 등과 같은 다른 건식 과립화 방법은 마찬가지로 적합할 수 있다.
통상적으로, 조성물은, 다른 투약량 단위가 마찬가지로 적합할 수 있더라도, 투약량 단위당 1정 내지 2정의 투약량 단위로 치료를 필요로 하는 환자에게 제공된다. 투약량 단위는 해당 주치의가 나이, 체중 및 다른 건강 요인에 기초하여 결정한 단일 투약량 단위로서 또는 이의 배수로서 제공될 수 있다.
실시예 1
단일의 제1 약학적 활성제 페닐에프린을 포함하는 예시적 조성물은 표 1에 제공된다. 이러한 조성물은 대표적이고 본 발명의 범위 내에 있는 많은 조성물 중 하나이다. 예시적 실시양태는 예시 목적으로 제공된다.
성분 양(mg/du)
페닐에프린 HCl 2.50
만니톨 175
미세결정질 셀룰로스(MCC) 75
푸마르산 21
글리신 15
착색제 1
인공 감미료 5
향미제 10
스테아르산 마그네슘 2.5
폴리에틸렌 옥사이드 17
표 1의 조성물은 본원에 기재된 바대로 롤러 압축에 의해 제조할 수 있다.
실시예 2
페닐에프린 및 제2 활성제 브롬페니라민 말레에이트를 포함하는 예시적 조성물은 표 2에 제공된다. 이러한 조성물은 대표적이고 본 발명의 범위 내에 있는 많은 조성물 중 하나이다. 예시적 실시양태는 예시 목적으로 제공된다.
성분 양(mg/du)
페닐에프린 HCl 2.5
브롬페니라민 말레에이트 1
만니톨 175
미세결정질 셀룰로스 75
푸마르산 21
글리신 15
착색제 1
인공향 10
스테아르산 마그네슘 2.5
폴리에틸렌 옥사이드 17
표 2의 조성물은 본원에 기재된 바대로 롤러 압축에 의해 제조할 수 있다.
실시예 3
표 3은 실질적인 알데하이드 비함유 부형제를 포함하는 본 발명의 조성물의 예시적 실시양태 및 알데하이드 함유 향미제를 포함하는 유사한 조성물에 대한 분해 데이타를 제공한다.
샘플 조건 [온도(℃)/ 상대 습도(%)] 시점[주] 분해물[%]
실질적인 알데하이드 비함유 조성물 주위 온도 초기 0.071
40/75 2 0.089
40/75 4 0.070
40/75 8 0.100
40/75 12 0.339
40/75 16 0.284
향미제(바닐라)를 포함하는 알데하이드 함유 조성물 주위 초기 0.524
40/75 2 1.705
40/75 4 2.392
40/75 8 3.253
40/75 12 4.831
40/75 16 4.159
실시예 4
표 4는 롤러 압축에 의해 제조된 실질적인 알데하이드 비함유 부형제를 포함하는 본 발명의 조성물의 예시적 실시양태 및 습식 과립화 방법에 의해 제조된 유사한 조성물에 대한 분해 데이타를 제공한다.
샘플 조건 [온도(℃)/ 상대 습도(%)] 시점[주] 분해물[%]
롤러 압축에 의해 제조된 조성물 주위 초기 0.071
40/75 2 0.089
40/75 4 0.070
40/75 8 0.100
40/75 12 0.339
40/75 16 0.284
습식 과립화에 의해 제조된 조성물 40/75 16 1.039
전술한 본 발명이 이해를 명확히 할 목적으로 일례 및 실시예의 방식으로 보다 자세히 기재되어 있더라도, 특정한 변경예 및 변형예가 첨부된 청구의 범위의 영역 내에서 실행될 수 있다는 것이 명확하다. 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명확한, 본 발명을 실행하는 상술한 방식의 변형예는 하기 청구의 범위의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (38)

  1. a) 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    b) 인공 감미료, 및
    c) 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스
    를 포함하는 저작성(chewable) 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 2.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 추가로 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지하는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 조성물은 1.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 추가로 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제2 약학 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 제제는 진통제, 충혈제거제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 제제는 비스테로이드계 소염성 약물(NSAIDS), 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜, 펜부펜; 아세트산 유도체, 톨메틴 나트륨, 조메피락, 술린닥, 인도메타신, 페남산 유도체, 메페남산 메클로페나메이트 나트륨, 비페닐 카복실산 유도체, 디플루니살, 플루페니살, 옥시캄, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 클로르페니라민, 브롬페니라민; 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 트리프롤리딘, 클로르시클리진, 디펜히드라민, 독실라민, 트리펠레나민, 시프로헵타틴, 브로모디펜히드라민, 페닌다민, 피릴라민, 아자타딘, 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민, 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민, 톤질라민, 미졸라스틴, 테르페나딘, 클로펜디아놀, 카라미펜, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 코데인, 하이드로코돈, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 페닐프로페놀아민, 테르핀 하이드레이트, 구아이페네신, 칼륨, 칼륨 구아이콜설포네이트, Cox 2 억제제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴, 살리실레이트염 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 제제는 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 아세트아미노펜, 클로펜디아놀, 디펜히드라민, 브롬페니라민, 로라타딘, 아스피린 및 독실라민 숙시네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인공 감미료는 수크랄로스, 사카린염, 시클라메이트, 아세술팜 K, 디펩타이드계 감미료, 아스파르탐 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 인공 감미료는 수크랄로스를 포함하는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스는 실질적인 알데하이드 비함유 향미제(flavorant)를 포함하는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 실질적인 알데하이드 비함유 향미제는 민트, 멘톨, 초콜렛, 인공 초콜렛, 버블검, 인공 과일향, 천연 과일향, 고미제거 향(debittering flavor) 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스는 항산화제를 포함하는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 항산화제는 프로필 갈레이트인 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스는 만니톨을 포함하는 것인 조성물.
  15. a) 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    b) 인공 감미료, 및
    c) 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스
    를 포함하고, 실질적으로 주위 온도에서 액체 물의 부재하에 형성되는 저작성 정제.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 제2 약학 활성제를 추가로 포함하는 저작성 정제.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 제제는 진통제, 충혈제거제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 저작성 정제.
  18. 제17항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 제제는 비스테로이드계 소염성 약물(NSAIDS), 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜, 펜부펜; 아세트산 유도체, 톨메틴 나트륨, 조메피락, 술린닥, 인도메타신, 페남산 유도체, 메페남산 메클로페나메이트 나트륨, 비페닐 카복실산 유도체, 디플루니살, 플루페니살, 옥시캄, 피록시캄, 수독시 캄, 이속시캄, 클로르페니라민, 브롬페니라민; 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 트리프롤리딘, 클로르시클리진, 디펜히드라민, 독실라민, 트리펠레나민, 시프로헵타틴, 로모디펜히드라민, 페닌다민, 피릴라민, 아자타딘, 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민, 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민, 톤질라민, 미졸라스틴, 테르페나딘, 클로펜디아놀, 카라미펜, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 코데인, 하이드로코돈, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 페닐프로페놀아민, 테르핀 하이드레이트, 구아이페네신, 칼륨, 칼륨 구아이콜설포네이트, Cox 2 억제제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴, 살리실레이트염 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 저작성 정제.
  19. 제18항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 제제는 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 구아이페네신, 아세트아미노펜, 클로펜디아놀, 디펜히드라민, 브롬페니라민, 로라타딘, 아스피린 및 독실라민 숙시네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 저작성 정제.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 2.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 추가로 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지하는 것인 저작성 정제.
  21. 제20항에 있어서, 조성물은 1.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 추가로 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지하는 것인 저작성 정제.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 인공 감미료는 수크랄로스, 사카린염, 시클라메이트, 아세술팜 K, 디펩타이드계 감미료, 아스파르탐 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 저작성 정제.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스는 실질적인 알데하이드 비함유 향미제를 포함하는 것인 저작성 정제.
  24. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스는 항산화제를 포함하는 것인 저작성 정제.
  25. 제24항에 있어서, 항산화제는 프로필 갈레이트인 것인 저작성 정제.
  26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스는 만니톨을 포함하는 것인 저작성 정제.
  27. a) 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    b) 수크랄로스,
    c) 브롬페니라민, 및
    d) 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스
    를 포함하는 저작성 정제.
  28. 제27항에 있어서, 조성물은 2.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 추가로 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지하는 것인 저작성 정제.
  29. 제28항에 있어서, 조성물은 1.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 추가로 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지하는 것인 저작성 정제.
  30. 제29항에 있어서, 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스는 알데하이드 비함유 향미제 및 만니톨을 포함하는 것인 저작성 정제.
  31. 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작성 조성물의 제조 방법으로서,
    페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 인공 감미료, 실질적인 알데하이드 비함유 향(flavor) 및 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스를 포함하는 성분을 제공하는 단계,
    그 성분을 액체 물의 부재하에 주위 온도에서 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계 및
    블렌드를 주위 온도에서 롤러 압축 처리하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 진통제, 충혈제거제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성제 성분을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 제2 활성제는 비스테로이드계 소염성 약물(NSAIDS), 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루프로펜, 펜부펜; 아세트산 유도체, 톨메틴 나트륨, 조메피락, 술린닥, 인도메타신, 페남산 유도체, 메페남산 메클로페나메이트 나트륨, 비페닐 카복실산 유도체, 디플루니살, 플루페니살, 옥시캄, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 클로르페니라민, 브롬페니라민; 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 트리프롤리딘, 클로르시클리진, 디펜히드라민, 독실라민, 트리펠레나민, 시프로헵타틴, 브로모디펜히드라민, 페닌다민, 피릴라민, 아자타딘, 아크리바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 카르비녹사민, 데슬로라타딘, 로라타딘, 페니라민, 톤질라민, 미졸라스틴, 테르페나딘, 클로펜디아놀, 카라미펜, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 코데인, 하이드로코돈, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 페닐프로페놀아민, 테르핀 하이드레이트, 구아이페네신, 칼륨, 칼륨 구아이콜설포네이트, Cox 2 억제제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아스피린, 아세트아미노펜, 페나세틴, 살리실레이트염 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 항산화제는 프로필 갈레이트인 것인 방법.
  36. 치료를 필요로 하는 포유동물의 치료 방법으로서, 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 인공 감미료, 및 실질적인 알데하이드 비함유 매트릭스를 포함하는 저작성 조성물의 유효량을 제공하는 단계를 포함하고, 조성물은 2.5 중량/중량% 미만의 전체 이소퀴놀린을 추가로 포함하고 상기 수준의 이소퀴놀린을 24 개월 이상 동안 유지하는 것인 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 약학 조성물은 하나 이상의 제2 활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 제2 활성제는 진통제, 충혈제거제, 거담제, 진해제, 해열제, 소염제, 기침 억제제 및 항히스타민제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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