KR20090026247A - 단백질 응집 장애의 치료를 위한 사이클로헥산 폴리알콜 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속의 장애를 포함한 장애 및/또는 질병의 치료에서 유리한 약동학 프로파일을 제공하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 제형, 투여형 및 치료를 제공한다. 본 발명의 태양에서, 환자에게 혈장, 뇌 및/또는 뇌척수액 중에 치료 유효 농도의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하기 위해 투여하기에 적합한 양의 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 투여형을 제공한다. 상기 제형은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 500, 1000, 2000, 3500, 5000 또는 7000 ㎎의 용량으로 투여되어, 각각 43±20%, 130±20%, 215±20%, 467±20%, 507±20%, 또는 885±20%의 평균 AUC_0-INF(μ·h/㎖)를 갖고 각각 5.8±20%, 17±20%, 33±20%, 75±20%, 110±20%, 또는 155±20%의 평균 C_max(μ㎖)를 갖는 평균 혈장 농도 프로파일을 성취할 수 있다.

응집 장애, 사이클로헥산 폴리알콜 제형, 약물 절단 시스템

Description

단백질 응집 장애의 치료를 위한 사이클로헥산 폴리알콜 제형{A CYCLOHEXANE POLYALCOHOL FORMULATION FOR TREATMENT OF DISORDERS OF PROTEIN AGGREGATION}

본 발명은 일반적으로 단백질 응집 장애의 치료를 위한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 유리한 약동학 프로파일을 생성시키기에 적합한 제형, 투여형, 약물 전달 시스템 또는 기술 및 방법에 관한 것이다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 알쯔하이머 병(AD)의 질병 완화 치료제로서 가능성을 갖는다. 알쯔하이머 병(AD)의 트랜스제닉 마우스 모델에게 경구 제공 시, 사이클로헥산헥솔 입체이성체는 뇌에서 아밀로이드 β-펩타이드(Aβ)의 응집을 억제하고 상기 모델에서 여러 AD-형 표현형, 예를 들어 손상된 인지, 변경된 시냅스 생리기능, 대뇌 아밀로이드 β 및 가속화된 사망률을 개선시킨다. 이러한 효과는 상기 화합물을 상기 AD-형 표현형의 개시 전이나 후에 제공하는 것에 상관없이 발생한다. 상기 화합물은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 Aβ의 용해성 올리고머를 우선적으로 표적화하며 아밀로이드 전구체 단백질 프로세싱에 영향을 미치지 않는다(미국 공개 출원 제 20040204387 호 참조).

발명의 요약

본 발명은 일반적으로 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병, 특히 단백질 폴 딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속 장애의 치료를 위한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 및 에피-사이클로헥산헥솔 화합물의 유리한 약동학 프로파일을 생성시키는 투여형, 제형 및 방법에 관한 것이다.

여러 태양들에서, 본 발명은 치료에 이어서, 비 제한적으로 지속적인 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 제형을 제공한다.

본 발명은 또한 순수한 또는 실질적으로 순수한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 순수한 또는 실질적으로 순수한 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클과 임의로 함께 포함하는, 비 제한적으로 지속적인 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하기 위해서 환자에게 투여하도록 되어 있는 제형을 제공한다.

본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클 중에, 비 제한적으로 지속적인 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하기 위한 치료 유효량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 포함하는, 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 치료를 위한 제형을 제공한다.

하나의 태양에서, 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병을 치료하기 위해서, 비 제한적으로 지속적인 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하도록 환자에게 투여하기에 적합하거나 또는 적합한 형태인 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 포함하는 제형을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병을 앓고 있는 환자에게 상기 투여형의 투여가, 비 제한적으로 지속된 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하여, 투여 기간 동안 제한 없이 Aβ 피브릴 조립 또는 응집; Aβ 독성; 비정상적인 단백질 폴딩, 응집, 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속, 및/또는 아밀로이드 지질 상호작용; 및 예비형성된 피브릴 분해의 가속화 중 하나 이상의 억제, 감소 또는 역전을 포함한 치료 효과를 생성시키도록 되어 있는 투여형을 제공한다. 특히, 상기 조성물은 투여 기간에 걸쳐 지속되는 시간 동안 환자에서 하기 중 하나 이상을 생성시키는, 비 제한적으로 지속된 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하기에 적합한 형태이다: 응집하는 Aβ 또는 Aβ 올리고머의 파괴; 증가되거나 복원된 장기적인 강화작용; 시냅스 기능의 유지; 아밀로이드 β의 감소된 대뇌 축적; 대뇌 아밀로이드 플라크의 감소된 침착; 뇌 중의 감소된 용해성 Aβ 올리고머; 감소된 신경교세포 활성; 감소된 염증, 및/또는 감소된 인지 감퇴 또는 인지능력의 개선.

하나의 태양에서, 본 발명은 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적, 또는 지속의 장애 증상의 예방, 치료, 또는 억제에서 치료 효과를 생성시키는 유효 용량 또는 사용 환경에서 유효 농도, 특히 치료 유효 농도의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 양의 상기 화합물을 포함하는 투여형에 관한 것이다. 여러 태양들에서, 상기 사용 환경은 뇌, 특히 세포 외 또는 간질성 뇌 조직이다. 다른 태양들에서, 상기 사용 환경은 혈장 및/또는 뇌척수액(CSF)이다.

하나의 태양에서, 본 발명은 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적, 또는 지속의 장애 증상의 예방, 치료 또는 억제에서 치료 효과를 생성시키는 유효 용량 또는 혈장, 뇌 및/또는 뇌척수액 중에 유효 농도, 특히 치료 유효 농도의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 양의 상기 화합물을 포함하는 투여형에 관한 것이다. 하나의 태양에서, 본 발명은 혈장, 뇌 및/또는 뇌척수액에 치료 유효 농도의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하기 위해서 또는 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적, 또는 지속의 장애 증상의 예방, 치료 또는 억제에서 하나 이상의 치료 효과를 제공하기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 양의 상기 화합물을 포함하는 투여형에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 치료 효과가 투여 기간 동안 환자에서 Aβ 피브릴 조립 및/또는 응집; Aβ 독성; 비정상적인 단백질 폴딩, 비정상적인 단백질 응집, 아밀로이드 형성, 침착, 축적 및/또는 지속, 아밀로이드 지질 상호작용; 및 예비형성된 피브릴 분해의 가속화 중 하나 이상의 억제, 감소 및 역전 중 하나 이상인 투여량을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 혈장, 뇌 및/또는 뇌척수액에서 치료 유효 농도의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 양의 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 투여형을 제공하며, 여기에서 상기 제형을 상기 사이클로헥산 폴리알콜 500, 1000, 2000, 3500, 5000 또는 7000 ㎎의 용량으로 투여할 때, 각각 43±20%, 130±20%, 215±20%, 467±20%, 507±20%, 또는 885±20%의 평균 AUC_{0 - INF}(㎍h/㎖)를 갖고 각각 5.8±20%, 17±20%, 33±20%, 75±20%, 110±20%, 또는 155±20%의 평균 C_max(㎍/㎖)를 갖는 평균 혈장 농도 프로파일이 성취된다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 아밀로이드 침착, 보다 특히 알쯔하이머 병을 특징으로 하는 장애 및/또는 질병의 치료에서, 비 제한적으로 지속적인 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 포함하는 제형에 관한 것이다.

하나의 태양에서, 본 발명은 투여 기간 동안 비 제한적으로 지속적인 약동학 프로파일을 포함한 유리한 약동학 프로파일을 제공하기에 유효한 양의 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는, 환자에서 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병을 치료하기 위해 하루에 1 회 또는 2 회 투여하기에 적합한 제형 또는 투여형에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을, 환자에서 치료 효과를 생성시키기에 유효한 혈장 약물 농도 내로 상기 화 합물을 유지시키기에 유효한 양으로 포함하는 투여형을 고려한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을, 환자에서 치료 효과를 생성시키기에 유효한 CSF 약물 농도 내로 상기 화합물을 유지시키기에 유효한 양으로 포함하는 투여형을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을, 환자에서 치료 효과를 생성시키기에 유효한 뇌 중 약물 농도 내로 상기 화합물을 유지시키기에 유효한 양으로 포함하는 투여형을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 유리한 약동학 프로파일을 제공하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 투여형에 관한 것이다.

상기 투여형들의 방출 프로파일은 상이한 방출 속도 및 지속기간을 나타낼 수 있으며 연속적이거나 박동성일 수 있다. 연속적인 방출 프로파일은 하나 이상의 약학 화합물의 양이 투여 간격 전체를 통해 일정하거나 가변적인 속도로 연속적으로 방출되는 방출 프로파일을 포함한다. 박동성 방출 프로파일은 하나 이상의 약학 화합물의 2 개 이상의 별도의 양이 상이한 속도 및/또는 상이한 시간 틀로 방출되는 방출 프로파일을 포함한다. 임의의 주어진 약학 화합물 또는 상기와 같은 화합물들의 조합에 대해서, 주어진 투여형의 방출 프로파일은 환자에서 관련된 혈장 프로파일을 생성시킨다. 투여형의 2 개 이상의 성분들이 상이한 방출 프로파일을 갖는 경우, 상기 투여형 전체의 방출 프로파일은 개별적인 방출 프로파일들의 조합이며 일반적으로 "다중 방식"으로서 개시될 수 있다. 각각의 성분이 상이한 방출 프로파일을 갖는 2-성분 투여형의 방출 프로파일을 "이중 방식"으로서 개시할 수 있으며, 각각의 성분이 상이한 방출 프로파일을 갖는 3-성분 투여형의 방출 프로파일을 "삼중 방식"으로서 개시할 수 있다. 상기 투여형의 전체 효과는 상기 투여형 전체의 방출 프로파일이 개별적인 방출 프로파일들의 조합이므로 실질적으로는 서방성 프로파일을 제공하는 것이다.

상기 방출 프로파일에 적용 가능한 변수들과 유사하게, 환자에서 관련된 혈장 프로파일은 작용 지속 기간에 걸쳐 상기 약학 화합물의 일정한 또는 가변적인 혈장 농도 수준을 나타낼 수 있으며 연속적이거나 박동성일 수 있다. 연속적인 혈장 프로파일은 적어도 부분적으로 상기 투여형에 포함된 약학 화합물의 약동학뿐만 아니라 상기 투여형의 개별적인 성분들의 방출 프로파일에 따라 단일 최대 혈장 농도를 나타내는 모든 속도 및 지속기간의 혈장 프로파일을 포함하며, 다중 방식 방출 프로파일은 환자에게 투여 시 연속적이거나 박동성인 혈장 프로파일을 생성시킬 수 있다. 박동성 방출 제형으로부터 바람직한 방출 프로파일은 실질적으로 연속적인 방출 프로파일인 것이다.

본 발명은 또한 0차 또는 거의 0차 방출 프로파일을 제공하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 투여형에 관한 것이다.

본 발명은 또한 0차 또는 1차 동역학 이외의 기전에 따른 방출 프로파일을 제공하는, 예를 들어 비 제한적으로 시간 방출 프로파일의 제곱근이 또한 고려되는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 투여형에 관한 것이다.

또 다른 태양에서 본 발명은 상기 언급한 방출 프로파일들 중 임의의 것의 조합으로부터 생성되는 방출 프로파일을 제공하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 투여형에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 0차 또는 거의 0차 방출 프로파일을 제공하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 투여형에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료에 이어서, 유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일을 제공하기에 적합한, 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔을 포함하는 안정한 제형 또는 투여형의 제조 방법에 관한 것이다. 추가의 태양에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 일정 량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 혼합함을 포함하는, 안정한 투여형의 제조 방법을 제공하며, 상기 혼합물은 각각 43±20%, 130±20%, 215±20%, 467±20%, 507±20%, 또는 885±20%의 평균 AUC_{0 - INF}(㎍h/㎖) 및 각각 5.8±20%, 17±20%, 33±20%, 75±20%, 110±20%, 또는 155±20%의 평균 C_max(㎍/㎖)를 특징으로 하는 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하기에 적합하다. 제형을 제조한 후에, 이를 적합한 용기에 넣고 적응증의 치료에 대한 표지를 붙일 수 있다. 본 발명 제형의 투여를 위해서, 상기와 같은 표지는 투여 량, 회수 및 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 치료에서 유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일을 제공하는 사이클로 헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 함유하는 상업적으로 입수할 수 있는 제형의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일을 제공하는 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물의 용도를 고려한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 약제를 상기 사이클로헥산 폴리알콜 500, 1000, 2000, 3500, 5000 또는 7000 ㎎의 용량으로 투여할 때, 각각 43±20%, 130±20%, 215±20%, 467±20%, 507±20%, 또는 885±20%의 평균 AUC_{0 - INF}(㎍h/㎖)를 갖고 각각 5.8±20%, 17±20%, 33±20%, 75±20%, 110±20%, 또는 155±20%의 평균 C_max(㎍/㎖)를 갖는 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하여, 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속의 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 상기 약제의 제조를 위한 상기 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제형을 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병, 특히 아밀로이드 형성, 응집 또는 침착과 관련된 장애 및/또는 질병의 치료를 위해 치료학적으로 또는 예방학적으로 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명은 환자에게 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 또한 환자에서 치료 효과를 생성시키는 유효 혈장 약물 농도 내로 상기 화합물을 유지시키기에 유효한 양의 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 포함하는 제형의 하나 이상, 특히 2 개의 투여량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 환자에서 치료 효과를 생성시키는 유효 CSF 또는 뇌 약물 농도 내로 상기 화합물을 유지시키기에 유효한 양의 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 포함하는 제형의 하나 이상, 특히 2 개의 투여량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물의 서방성 투여형을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 0차 또는 거의 0차 방출 프로파일을 제공하는, 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물의 투여형을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 장애 및/또는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 보다 일반적으로, 본 발명은 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물의 투여형(일정하거나 가변적인 속도의 연속적인 방출 프로파일뿐만 아니라 박동성 방출 프로파일을 제공한다)을 투여함을 포함하는, 알쯔하이머 병의 치료가 필요한 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일을 제공하기에 적합한 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 하나 이상의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물, 또는 본 발명의 제형을 포함하는 키트를 제공한다. 하나의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 제형 또는 투여형, 용기, 및 사용 설명서를 포함하는, 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 키트를 제공한다.

본 발명의 상기 및 다른 태양, 특징, 및 이점들은 하기의 도면 및 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.

본 발명은 도면을 참고로 보다 잘 이해될 것이며, 도면에서:

도 1은 래트에서 단일 용량의 스킬로-사이클로헥산헥솔(AZD103) 15, 50 및 150 ㎎/㎏의 로그-혈장 농도를 나타내는 그래프이다.

도 2는 개에서 단일 용량의 스킬로-사이클로헥산헥솔(AZD103) 15, 50 및 150 ㎎/㎏의 로그-혈장 농도를 나타내는 그래프이다.

도 3은 개에서 80 ㎎/㎏의 경구 및 정맥 내 투여에 이은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 로그-혈장 농도를 나타내는 그래프이다.

도 4는 래트에서 매일 2 회, 15, 50 및 150 ㎎/㎏의 28일 투여에 이은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 로그-혈장 농도를 나타내는 그래프이다.

도 5는 개에서 매일 2 회, 15, 50 및 150 ㎎/㎏의 14일 투여에 이은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 로그-혈장 농도를 나타내는 그래프이다.

도 6은 개에서 240 ㎎/㎏의 단일 경구 투여에 이은 혈장 및 CSF 중의 스킬로-사이클로헥산헥솔의 로그 농도를 나타내는 그래프이다.

도 7은 한 달 동안 스킬로-사이클로헥산헥솔 또는 미오-사이클로헥산헥솔을 무제한 투여한 후, 및 처리하지 않은 동물에서 스킬로-사이클로헥산헥솔 및 미오-사이클로헥산헥솔의 CSF 및 뇌 수준을 나타내는 그래프이다.

도 8은 한 달 동안 스킬로-사이클로헥산헥솔을 무제한 투여받은 마우스, 및 처리하지 않은 동물의 뇌로부터 포스파티딜이노시톨 지질의 이노시톨 구성분을 검출하는 GCMS 분석의 전형적인 자취를 나타낸다.

도 9는 TgCRND8 마우스의 인지 수행성능에 대한 스킬로-사이클로헥산헥솔의 용량 반응 효과를 나타내는 그래프이다. 지시된 용량 수준을 3 내지 4 개월 월령의 마우스에게 투여하였다.

도 10은 Aβ-의존성 인지 손상이 스킬로-사이클로헥산헥솔에 의해 치료학적 으로 경감됨을 나타낸다. 모리스 워터 미로 시험에서 수영 경로 길이를, 5 및 6 개월 월령으로, 지시된 처리를 받은 트랜스제닉(Tg) 및 비 트랜스제닉(nTg) 동물에서 평가하였다. 동물들을 6 개월째에 평가하였다.

도 11은 인지 손상의 구제 및 플라크 부하의 감소에서 스킬로-사이클로헥산헥솔 용량 반응을 나타낸다. 12 내지 16 주된 마우스를 처리하였다. 모리스 워터 미로에서 수영 경로 길이의 경우, 무제한 투여 데이터는 역사적이었다.

도 12는 스킬로-사이클로헥산헥솔 투여 반응 확인: 아밀로이드 감소를 나타낸다. 5 내지 6 개월 사이의 TgCRND8 마우스를 지시된 용량 수준의 스킬로-사이클로헥산헥솔로 처리하였다.

도 13은 스킬로-이노시톨 치료가 TgCRND8 플라크 수준을 유효하게 감소시키며, 플라크 크기에 대한 특혜는 없음을 나타낸다. 5 개월 월령에서 출발하여 TgCRND8 마우스에게 2 개월 간 스킬로-이노시톨 처리를 제공하였다. (a) 플라크로 덮인 뇌 면적 퍼센트는 대조용 그룹에 비해 스킬로-이노시톨 처리된 동물에서 현저하게 감소하였다. * = p<0.0001. (b) 스킬로-이노시톨 처리(회색 막대)는 대조용 동물(흑색 막대)에 비해, 플라크 크기와 관계없이, 플라크의 수를 감소시킨 것으로 관찰되었다. 플라크를 <100, 100-250, 250-500 또는 >500 ㎛²의 크기로 분류하였다.

도 14는 미오-이노시톨 또는 스킬로-이노시톨로 무제한 처리하거나 비 처리한 CSF(a) 및 뇌(b) 중의 미오- 및 스킬로-이노시톨 농도를 나타낸다. D-치로-이 노시톨을 GC/MS 분석에 대한 내부 표준으로서 사용하였다. (a) 무제한 미오-이노시톨 처리는 CSF 중의 미오-이노시톨(흑색 막대) 또는 스킬로-이노시톨(회색 막대) 수준을 현저하게 변화시키지 못했지만, 스킬로-이노시톨 처리는 CSF 스킬로-이노시톨을 현저하게 증가시켰다. (b) 무제한 미오-이노시톨 처리는 비 처리된 그룹에 비해 뇌 중의 스킬로-이노시톨 수준을 현저하게 감소시켰다. 대조적으로, 스킬로-이노시톨 처리는 뇌 스킬로-이노시톨 수준을 현저하게 증가시켰다. 비 처리된 그룹에 비해 *,

= p<0.001.(처리 당 n³ 5 동물).

도 15는 비 처리된, 무제한 또는 매일 1회 스킬로-이노시톨 처리된 마우스의 CSF 중의 스킬로-이노시톨 농도를 나타낸다. 상기 매일 1회 처리는 위관영양에 의해 스킬로-이노시톨 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏이었고 마우스를 최종 처리에 이어서 8 시간째에 죽였다. 무제한 처리는 모든 다른 그룹들에 비해 CSF 및 뇌 모두에서 스킬로-이노시톨 농도를 현저하게 증가시켰다. 모든 다른 그룹에 비해 * = p<0.001.(처리 당 n = 4).

도 16은 경구 투여된 연마된-이노시톨 흡수 연구를 사용하여 측정한, 혈장 및 뇌 중의 스킬로-(실선) 및 미오-이노시톨(점선)의 생체이용률을 나타낸다. 미오- 및 스킬로-이노시톨의 혈장 수준은 각각 투여 후 2 시간 및 12 시간째를 정점으로 급속하게 증가하였다. 뇌 수준도 또한 급속하게 상승하였으며 각각 8 시간 및 32 시간째에 최대였다.

도 17은 단일 경구 위관영양 투여에 이은, 스킬로-이노시톨 흡수와 경쟁하는 미오-이노시톨에 대한 경쟁 분석의 조사를 나타낸다. (A) 미오-이노시톨 0, 50, 200 또는 400 ㎍의 동시 투여에 따른 혈장 3^H-스킬로-이노시톨 수준. 미오-이노시톨 부하는 용량-의존 방식으로 경구 스킬로-이노시톨 흡수의 동역학을 변경시키는 것으로 보인다. (B) 미오-이노시톨 투여에 이어서 4 시간째의 스킬로-이노시톨의 뇌 수준. 스킬로-이노시톨 수준은 미오이노시톨 투여에 이어서 현저하게 변하지 않는다.

도 18은 GC/MS를 나타낸다. 미오-, 스킬로- 및 치로-이노시톨의 유도체화 및 검출.

도 19는 비 처리, 무제한 또는 매일 1회 스킬로-이노시톨 처리된 마우스의 뇌 및 CSF 중의 스킬로-이노시톨 농도를 나타낸다. 상기 매일 1회 처리는 스킬로-이노시톨 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏의 위관영양 용량이었고 마우스를 최종 처리에 이어서 8 시간째에 죽였다. 무제한 처리는 모든 다른 그룹들에 비해 CSF 및 뇌 모두에서 스킬로-이노시톨 수준을 현저하게 증가시켰다. 모든 다른 그룹에 비해 * = p<0.001.

도 20은 비 처리(A) 대 스킬로-이노시톨 처리된 마우스(B) 중의 포스파티딜이노시톨로부터 단리한 미오- 및 스킬로-이노시톨의 GC/MS 프로파일을 나타낸다. 상기 이노시톨 화합물을 유도체화하였고, 치로-이노시톨을 내부 표준으로서 가하였으며, 단일 질량 이온 m/z 168을 사용하여 이노시톨을 정량화하였다. 미오-이노시톨은 쉽게 검출되었으나 스킬로-이노시톨은 상기 샘플들 중 어느 것에서도 검출할 수 없었다.

도 21은 건강한 남성 지원자에서 경구 용량의 AZD-103을 평가하기 위한 1 기 단일 상승 용량, 이중 맹검, 랜덤화된, 위약-조절된 연구에 대한 평균 농도-시간 프로파일을 나타내는 그래프이다.

도 22는 건강한 남성 지원자에서 경구 용량의 AZD-103을 평가하기 위한 1 기 단일 상승 용량, 이중 맹검, 랜덤화된, 위약-조절된 연구에 대한 평균 로그 농도-시간 프로파일을 나타내는 그래프이다.

용어풀이

종점에 의해 본 발명에 인용된 수치 범위는 상기 범위 내에 포함된 모든 수 및 분수를 포함한다(예를 들어 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4 및 5를 포함한다). 모든 수 및 그의 분수가 "약"이라는 용어에 의해 변경되는 것으로 추정됨은 물론이다. "약"이란 용어는 언급된 수의 + 또는 - 0.1 내지 50%, 5 내지 50%, 또는 10 내지 40%, 바람직하게는 10 내지 20%, 보다 바람직하게는 10% 또는 15%를 의미한다. 더욱이, "하나의" 및 "상기"는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 2 개 이상의 화합물들의 혼합물을 포함한다.

"투여"란 용어는 본 발명에서 고려된 치료 유효량의 제형 또는 투여형을 예방을 포함한 치료 목적으로 환자에게 전달하는 과정을 지칭한다. 조성물 및 제형을 환자의 임상 상태, 연령, 성별, 체중 및 의사에게 알려진 다른 인자들을 고려하여 우수한 의료 실시에 따라 투여한다.

"치료"란 용어는 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 진행, 또는 상기와 같은 장애 및/또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전, 경감 또는 억제함을 지칭한다. 상기 환자의 상태에 따라, 상기 용어는 또한 질병을 예방함을 지칭하며, 질병의 발병을 예방하거나, 또는 질병과 관련된 증상을 예방함을 포함한다. 치료를 급성 또는 만성 방식으로 수행할 수 있다. 상기 용어는 또한 질병에 따른 고통에 앞서 상기 질병의 중증도 또는 상기와 같은 질병과 관련된 증상을 감소시킴을 지칭한다. 고통에 앞서 질병의 중증도의 상기와 같은 예방 또는 감소는 투여 시에 상기 질병으로 괴로워하지 않는 환자에게 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 지칭한다. "예방"은 또한 질병의 재발 또는 상기와 같은 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 재발을 예방함을 지칭한다. "치료" 및 "치료학적으로"란 용어는 "치료"가 상기 정의하는 바와 같은, 치료 작용을 지칭한다. "치료" 및 "예방"이란 용어를 또한 각각 장애 및/또는 질병의 진행 또는 증상의 역전, 경감 또는 억제, 또는 질병의 개시 또는 증상의 예방을 지칭하기 위해 본 발명에서 독립적으로 사용할 수 있다.

"환자" 또는 "개인"이란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용되며, 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병에 걸리거나 또는 걸린 것으로 의심이 가거나 또는 걸릴 소인이 있는 온혈 동물, 예를 들어 포유동물을 포함한 동물을 지칭한다. 포유동물은 비 제한적으로 포유류의 임의의 일원을 포함한다. 본 발명의 태양들에서, 상기 용어는 인간을 지칭한다. 상기 용어는 또한 식용으로서 또는 애완용으로서 사육되는 가축, 예를 들어 말, 소, 양, 가금류, 어류, 돼지, 고양이, 개, 및 동물원 동물, 염소, 유인원(예를 들어 고릴라 또는 챔팬지), 및 설치류, 예를 들어 래트 및 마우스를 포함한다. 전형적인 치료 환자는 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병에 민감하거나, 상기 질병으로 고통받고 있거나 또는 고통받은 사람들을 포함한다. 환자는 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병, 예를 들어 알쯔하이머 병의 유전적 소인을 가질 수도 또는 갖지 않을 수도 있다. 본 발명의 실시태양들에서, 상기 환자는 알쯔하이머 병에 민감하거나 상기를 앓고 있다. 일부 태양에서, 환자는 인지 결함 및 아밀로이드 플라크 신경병리상태의 징후를 보인다.

"유리한 약동학 프로파일"이란 용어는 혈장 및/또는 뇌척수액 중의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 수준, 혈장 및/또는 뇌척수액 중의 상기 화합물의 수준을 제공하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 양 또는 용량, 또는 본 발명에 개시된 질병 및/또는 상태의 증상의 예방, 치료 또는 억제에서 치료 효과를 생성시키는데 필요한 용량을 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "지속적인 약동학 프로파일"이란 용어는 효능 있는 수준의 생물학적으로 활성인 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 그의 사용 환경 중에 있는 시간의 길이를 지칭한다. 상기 지속적인 약동학 프로파일은 매일 1회 또는 2회, 바람직하게는 매일 2회 투여가 본 발명에 개시된 질병 및/또는 상태의 증상을 적합하게 예방, 치료 또는 억제하도록 하는 것이 바람직하다. 효능 있는 수준의 상기 화합물이 혈장, 뇌 및/또는 CSF에서 약 12 내지 약 36 시간, 보다 바람직하게는 12 내지 약 24 시간, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 24 시간 동안 남아있는 것이 또한 바람직하다.

"치료 효과"는 개선된 생물 활성 및 효능을 포함하여, 본 발명에 개시된 제형, 투여형, 약물 전달 기술 또는 방법의 효과를 지칭한다. 치료 효과는 투여 기간, 특히 지속적인 투여 기간에 걸쳐 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 실질적으로 일정한 혈장, 뇌 및/또는 CSF 농도와 상관이 있는 지속적인 치료 효과일 수 있다. 치료 효과는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔의 효과의, 상기 화합물이 없는 효과에 대한 통계 분석에 의한 통계학적으로 의미 있는 효과일 수 있다. "통계학적으로 의미 있는" 또는 현저하게 상이한" 효과 또는 수준은 표준보다 높거나 낮은 수준을 나타낼 수 있다. 본 발명의 실시태양에서, 상기 차이는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 없이 획득된 효과에 비해 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 50 배 더 높거나 낮을 수 있다.

하나의 실시태양에서, 상기 질병이 알쯔하이머 병인 경우, 본 발명의 제형, 투여형 또는 방법의 치료 효과는 하기 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 개 또는 전부, 특히 5 또는 10 개 이상, 보다 특히 15 개 이상을 나타낼 수 있다:

a) 알쯔하이머 병의 증상을 갖는 환자에게 투여 후 본 발명에 개시된 제형 또는 투여형 부재 하의 수준에 비해 장기적인 약물 강화작용의 예방, 증가 또는 회복. 본 발명의 태양에서, 제형 또는 투여형은 환자의 장기적인 약물 강화작용의 적어도 약 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%의 증가를 유도한다.

b) 알쯔하이머 병의 증상을 갖는 환자에게 투여 후 본 발명에 개시된 제형 또는 투여형 부재 하의 시냅스 기능 수준에 비해 시냅스 기능의 예방, 증가 또는 유지. 본 발명의 태양에서, 제형 또는 투여형은 환자의 시냅스 기능의 적어도 약 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% 또는 200%의 증가를 유도한다.

c) 시냅토피신의 증가. 본 발명의 태양들에서, 시냅토피신이 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% 또는 200% 증가한다.

d) 시냅토피신 반응성 부통(bouton) 및 세포체의 증가. 본 발명의 태양들에서, 시냅토피신 반응성 부통 및 세포체가 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% 또는 200%, 보다 특히 약 100 내지 150% 또는 140 내지 150% 증가한다.

e) 알쯔하이머 병의 증상이 있는 환자에게 투여 후, 염증, 특히 Aβ 유발된 염증 반응 증상의 예방, 감소 또는 부재.

f) 알쯔하이머 병의 증상이 있는 환자에서 본 발명의 제형 또는 투여형 부재 하에서 측정한 수준에 비해 Aβ의 대뇌 축적의 예방, 감소. 본 발명의 태양에서, 제형 또는 투여형은 Aβ의 대뇌 축적의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다.

g) 알쯔하이머 병의 증상이 있는 환자에서 본 발명의 제형 또는 투여형 부재 하에서 측정한 수준에 비해 대뇌 아밀로이드 플라크 침착의 예방, 감소. 본 발명의 태양에서, 제형 또는 투여형은 대뇌 아밀로이드 플라크 침착의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다.

h) 플라크 수의 감소. 본 발명의 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 플라크 수의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다. 특정 태양에서, 제형 또는 투여형은 플라크 수의 5 내지 15% 또는 10 내지 15% 감소를 유도한다.

i) 플라크 크기의 감소. 본 발명의 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 플라크 크기의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다. 특정 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 플라크 크기의 5 내지 15% 또는 10 내지 15% 감소를 유도한다.

j) 플라크가 덮고 있는 뇌 면적 퍼센트의 감소. 본 발명의 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 플라크가 덮고 있는 뇌 면적 퍼센트의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다. 특정 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 플라크가 덮고 있는 뇌 면적 퍼센트의 5 내지 15% 또는 10 내지 15% 감소를 유도한다.

k) 알쯔하이머 병의 증상이 있는 환자에서 본 발명의 제형 또는 투여형 부재 하에서 측정한 수준에 비해 뇌 중 용해성 Aβ 올리고머의 감소. 본 발명의 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 용해성 Aβ 올리고머의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다.

l) Aβ 40의 뇌 수준 감소. 본 발명의 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 Aβ 40의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다. 특정 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 Aβ 40의 뇌 수준의 10 내지 50%, 20 내지 45% 또는 25 내지 35% 감소를 유도한다.

m) Aβ 42의 뇌 수준 감소. 본 발명의 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 Aβ 42의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다. 특정 태양에서, 본 발명의 제형 또는 투여형은 Aβ 42의 뇌 수준의 10 내지 50%, 15 내지 40% 또는 20 내지 25% 감소를 유도한다.

n) 알쯔하이머 병의 증상이 있는 환자에서 본 발명의 제형 또는 투여형 부재 하에서 측정한 수준에 비해 뇌 중 신경교 활성의 감소. 바람직하게는, 제형 또는 투여형은 신경교 활성의 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소를 유도한다.

o) 치료에 이어서 연장된 기간 동안, 특히 적어도 5 주, 6 주, 8 주, 10 주, 12 주, 14 주, 16 주, 20 주, 24 주, 30 주, 40 주, 52 주, 또는 78 주, 보다 특히 2 내지 4 주, 2 내지 5 주, 3 내지 5 주, 2 내지 6 주, 2 내지 8 주, 2 내지 10 주, 2 내지 12 주, 2 내지 16 주, 2 내지 20 주, 2 내지 24 주, 2 주 내지 12 개월, 또는 2 주 내지 24 개월 동안 시냅스 기능의 대략 정상적인 유지.

p) 알쯔하이머 병이 있는 환자에서 질병 진행 속도의 감소 또는 늦춤. 특히 알쯔하이머 병이 있는 환자에서 인지 감퇴의 감소 또는 늦춤.

q) 인지 결함의 예방, 감소 또는 늦춤 또는 인지 능력의 개선.

r) 아밀로이드 혈관병증의 예방, 감소 또는 늦춤.

s) 가속화된 사망률의 감소.

t) 알쯔하이머 병의 증상이 있는 환자의 생존 증가.

본 발명의 태양들에서, 본 발명의 제형, 투여형 또는 치료의 치료 효과는 (a) 및 (b); (a),(b) 및 (c); (a),(b),(e),(f) 내지 (g); (a),(b),(e),(f) 내지 (h); (a),(b),(e),(f) 내지 (i); (a),(b),(e),(f) 내지 (j); (a),(b),(e),(f) 내지 (k); (a),(b),(e),(f) 내지 (l); (a),(b),(e),(f) 내지 (m); (a),(b),(e),(f) 내지 (n); (a),(b),(e),(f) 내지 (o); (a),(b),(e),(f) 내지 (p); (a),(b),(e),(f) 내지 (q); (a),(b),(e),(f) 내지 (r); (a),(b),(e),(f) 내지 (s); (a),(b),(e),(f) 내지 (t); (a) 내지 (d); (a) 내지 (e); (a) 내지 (f); (a) 내지 (g); (a) 내지 (h); (a) 내지 (i); (a) 내지 (j); (a) 내지 (k); (a) 내지 (l); (a) 내지 (m); (a) 내지 (n); (a) 내지 (o); (a) 내지 (p); (a) 내지 (q); (a) 내지 (r); (a) 내지 (s); 및 (a) 내지 (t)로서 나타날 수 있다.

"치료 유효량"은 유리한 약동학 프로파일, 보다 특히 지속적인 약동학 프로파일을 제공하거나 유도하는 제형 또는 투여형 중의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 양 또는 용량을 지칭한다.

"치료 유효 농도"는 유리한 약동학 프로파일, 보다 특히 지속적인 약동학 프로파일, 또는 하나 이상의 치료 효과를 제공하는, 혈장, 뇌 및/또는 뇌척수액 중의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 수준을 지칭한다.

"순수한"이란 용어는 일반적으로 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99%보다 더 순수함을 의미하며, "실질적으로 순수한"은 합성된 화합물이 본 발명의 제형 또는 투여형으로 이용 가능한 것으로 고려될 때, 오직 통상적인 정제 과정에 의해 쉽거나 타당하게 제거될 수 없는 불순물만을 갖는 상기 화합물을 의미한다.

"사이클로헥산 폴리알콜 화합물"은 완전히 또는 부분적으로, 직접 또는 간접적으로, 본 발명에 개시된 하나 이상의 유리한 효과를 제공하고 본 발명에 개시된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 동족체 또는 유도체를 포함하는 임의의 화합물을 지칭한다. 본 발명의 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 이노시톨이다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 약학적으로 허용 가능하고 목적하는 약동학 성질을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 문헌[S.M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1]에 개시되어 있다. 적합한 염은 상기 화합물 중의 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적합한 무기 염은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 형성되는 염들을 포함한다. 적합한 유기 염은 유기 염기, 예를 들어 아민 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 형성된 염들을 포함한다. 적합한 염은 또한 무기산(예를 들어 염산 및 브롬화 수소산) 및 유기 산(예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 알칸- 및 아렌-설폰산, 예를 들어 메탄설폰산 및 벤젠설폰산)과 형성된 산 부가염을 포함한다. 2 개의 산성 그룹이 존재하는 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 모노-산-모노-염 또는 다이-염일 수 있고; 유사하게 2 개를 초과하는 산성 그룹이 존재하는 경우, 상기와 같은 그룹들 중 일부 또는 전부가 염화될 수 있다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 작용성 유도체를 포함한다. "작용성 유도체"는 본 발명에 개시된 화합물의 생물 활성과 실질적으로 유사한 생물 활성(작용성이든 구조적이든)을 갖는 화합물을 지칭한다. "작용성 유도체"는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 "변체", "동족체" 또는 "화학 유도체"를 포함함을 의미한다. "변체"란 용어는 구조 및 작용이 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 또는 그의 부분과 실질적으로 유사한 분자를 지칭함을 의미한다. 분자는 2 개의 분자가 모두 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 유사한 생물 활성을 갖는 경우 사이클로헥산 폴리알콜 화합물과 "실질적으로 유사하다". "동족체"란 용어는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물과 작용이 실질적으로 유사한 분자를 지칭한다. "화학 유도체"란 용어는 통상적으로 기본 분자의 부분이 아닌 추가적인 화학 부분을 함유하는 분자를 개시한다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 다형체로서 존재할 수 있는 결정 형태를 포함한다. 물 또는 통상적인 유기 용매와 형성된 화합물의 용매화물을 또한 상기 용어 내에 포함시키고자 한다. 또한, 상기 화합물 및 그의 염의 수화물 형태가 본 발명에 포함된다. 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 화합물의 추가의 전구약물이 상기 용어에 포함된다.

"용매화물"이란 용어는 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합 또는 용질(예를 들어 본 발명의 화합물) 및 용매, 예를 들어 물, 에탄올 또는 아세트산에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함할 수 있다. 몇몇 경우, 상기 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 통합될 때 단리될 수 있을 것이다. 일반적으로, 선택되는 용매는 용질의 생물 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액 상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. 본 발명 화합물의 데하이드레이트, 공결정, 무수 또는 비결정 형태가 또한 포함된다. "수화물"이란 용어는 용매 분자(들)가 그의 모노-, 다이- 및 다양한 폴리-하이드레이트를 포함하여 H₂O인 용매화물을 의미한다. 용매화물을 당해 분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 형성시킬 수 있다.

본 발명의 결정성 화합물은 유리 염기, 염, 또는 공결정의 형태로 존재할 수 있다. 유리 염기 화합물은 용매화물을 형성하기 위해 적합한 용매의 존재 하에서 결정화될 수 있다. 본 발명의 산 염 화합물(예를 들어 HCl, HBr, 벤조산)을 또한 용매화물의 제조에 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매화물을 아세트산 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 형성시킬 수 있다. 용매화물 분자는 수소 결합, 반 데르 발스 력, 또는 분산력, 또는 임의의 상기 2 또는 3 개 모두의 힘의 조합을 통해 결정 구조를 형성할 수 있다.

용매화물의 제조에 사용되는 용매의 양을 통상적인 시험에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어 본 발명 화합물의 일수화물은 본 발명의 화합물 각 당량에 대해 약 1 당량의 용매(H₂O)를 가질 수 있다. 그러나, 목적하는 용매화물의 선택에 따라 보다 많거나 적은 용매를 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비결정성이거나 또는 상이한 결정성 다형체일 수 있으며, 상기는 가능하게는 상이한 용매화 또는 수화 상태로 존재할 수 있다. 약물의 형태를 변화시킴으로써, 그의 물성을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 결정성 다형체는 전형적으로는 서로 다른 용해도를 가지며, 따라서 보다 열역학적으로 안정한 다형체가 열역학적으로 덜 안정한 다형체보다 덜 용해성이다. 약학적 다형체는 또한 반감기, 생체이용률, 형태, 증기압, 밀도, 색상 및 압축성과 같은 성질이 상이할 수 있다.

"전구약물"이란 용어는 약물학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 일부의 생체 변환을 겪는 모 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유 결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 상기와 같은 전구약물은 대사적으로 절단 가능한 그룹을 가지며 생체 내에서, 예를 들어 혈중 가수분해에 의해 급속히 변환되어 모 화합물을 제공하고, 일반적으로는 상기 모 화합물의 에스터 및 아미드 동족체를 포함한다. 상기 전구약물을 개선된 화학 안정성, 개선된 환자 승낙 및 순응, 개선된 생체이용률, 연장된 작용 지속기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예를 들어 증가된 수용해도), 및/또는 감소된 부작용(예를 들어 독성)의 목적으로 제형화한다. 일반적으로, 전구약물 자체는 약하거나 생물 활성이 없으며 통상적인 조건 하에서 안정하다. 전구약물을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard(eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan(ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al.(eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 특히 pp. 309 396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff(ed.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 Vol. 1 and pp. 172 178 and pp. 949 982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella(eds.), Am. Chem. Soc., 1975; and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche(ed.), Elsevier, 1987](이들은 각각 본 발명에 내용 전체가 참고로 인용된다)에 개시된 방법을 사용하여 상기 모 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.

전구약물의 예로는 비 제한적으로 본 발명 화합물 상의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어 아세테이트, 포메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어 N,N-다이메틸아미노카보닐) 등이 있다.

일반적으로, 모든 물리적 형태들을 본 발명의 범위 내에 포함하고자 한다.

본 발명의 태양들에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 하기 화학식 I의 기본 구조를 갖는 화합물, 특히 하기 화학식 I의 실질적으로 순수한 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성체, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다:

상기 식에서,

X는 사이클로헥산, 특히 미오-, 스킬로, 에피-, 치로, 또는 알로-이노시톨 라디칼이고, 여기에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상은 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 사이클로알키닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드이다.

본 발명의 태양들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 또는 5 개 또는 전부가 하이드록실이다. 본 발명의 특정 태양에서, X가 스킬로-이노시톨 또는 에피-이노시톨의 라디칼인 화학식 I의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 사용한다.

본 발명의 태양은 하기 화학식 II의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 단리되고 순수한, 특히 실질적으로 순수한 하기 화학식 II의 화합물의 부류, 또는 그 의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 하이드록시이거나, 또는 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것은 하이드록실이다.

본 발명의 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 본 발명에 정의한 바와 같은 실질적으로 순수한 화학식 I 또는 II의 화합물이나, 단 (a) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나가 알킬 또는 불소인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶의 다른 것들 중 4 개 이하는 하이드록실이고, (b) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나가 아미노 또는 아지드인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4 개 이하는 하이드록실이고, (c) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개가 아미노인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 3 개 이하는 하이드록실이고, (d) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 3 개가 아미노, 카복실, 카바밀, 설포닐, 아이속사졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것들이 모두 하이드록실일 수는 없다. 본 발명의 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 하기 화학식 III의 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

상기 식에서,

X는 사이클로헥산 고리이고, 이때 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 하이드록실이거나, 또는 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상은 수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₃-C₁₀사이클로알콕시, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴옥시, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알콕시, C₆-C₁₀아로일, C₆-C₁₀헤테로아릴, C₃-C₁₀헤테로사이클릭, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, -SO₃H, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -Si(R⁷)₃, -OSi(R⁷)₃, -CO₂H, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되며, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 나머지 중 하나 이상은 하이드록실이다. 특정 태양에서, 본 발명은 화학식 III 화합물의 이성체, 보다 특히 스킬로- 또는 에피-이성체를 사용한다.

본 발명의 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 하기 화학식 IV의 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 화학식 III의 경우와 같이 정의된다.

"알킬", "알콕시", "알케닐", "알키닐", "하이드록실" 등을 포함한 라디칼에 대해 본 발명에서 사용된 용어는 비 치환 및 치환된 라디칼 모두를 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "치환된"이란 용어는 지시된 원자 상의 임의의 하나 이상의 부분(예를 들어 하이드록실)이 상기 지시된 원자의 통상 원자가가 초과되지 않고 상기 치환이 안정환 화합물을 생성시키는 한, 선택된 그룹으로 치환됨을 의미한다. 치환체 및/또는 라디칼의 조합은 오직 상기와 같은 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리를 견디고 효능 있는 치료제로의 제형화에 충분히 강한 화합물을 지칭한다.

"알킬"은 단독으로 또는 다른 용어, 예를 들어 "아릴알킬" 내에서 직쇄(즉 선형) 또는 분지 쇄일 수 있는 1 가의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본 발 명의 몇몇 태양에서, 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 24 또는 1 내지 20, 바람직하게는 약 1 내지 10, 1 내지 8, 3 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 3을 포함한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, 아이소펜틸, 아밀, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 운데실, n-도데실, n-테트라데실, 펜타데실, n-헥사데실, 헵타데실, n-옥타데실, 노나데실, 에이코실, 도실, n-테트라코실 등을 그의 분지된 변형들과 함께 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시태양에서, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, 아이소펜틸, 아밀, 트라이부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸 및 n-헥실을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 C₁-C₆ 저급 알킬이다. 알킬 라디칼을 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 상기 화합물의 효능을 현저하게 감소시키지 않는 위치에서 치환체로 임의로 치환시킬 수 있다. 알킬 라디칼을 임의로 치환시킬 수 있다. 몇몇 태양에서, 알킬 라디칼은 할로, 저급 알콕시, 할로알콕시, 알킬알콕시, 할로알콕시알킬, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 티오, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 설페이트, 설폭사이드, 치환된 카복실, 할로겐화된 저급 알킬(예를 들어 CF₃), 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노, 아릴(예를 들어 페닐메틸(즉 벤질)), 헤테로아릴(예를 들어 피리딜), 및 헤테로사이클릭(예를 들이 피페리디닐, 모폴리닐)을 포함한 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 다.

본 발명의 태양에서, "치환된 알킬"은 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체, 예를 들어 알킬, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 알카노일옥시, 사이클로알킬, 아실, 아미노, 하이드록시아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시아미노, 아르알킬아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카바밀, 카복시알킬, 케토, 티오케토, 티올, 알킬티올, 아릴티오, 아르알킬티오, 설폰아미드, 티오알콕시 및 나이트로에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.

"알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화된, 비환상의 분지되거나 직쇄의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 라디칼은 탄소수 약 2 내지 24 또는 2 내지 10, 바람직하게는 약 3 내지 8, 보다 바람직하게는 약 3 내지 6 또는 2 내지 6을 함유할 수 있다. 적합한 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 예를 들어 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 부텐-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-다이엔-1-일, 부타-1,3-다이엔-2-일, 헥센-1-일, 3-하이드록시헥센-1-일, 헵텐-1-일 및 옥텐-1-일 등이 있다. 바람직한 알케닐 그룹은 에테닐(-CH=CH₂), n-프로페닐(-CH₂CH-CH₂), 아이소-프로페닐(-C(CH₃)=CH₂) 등을 포함한다. 알케닐 라디칼을 알킬과 유사하게 임의로 치환시킬 수 있다.

본 발명의 태양에서, "치환된 알케닐"은 예를 들어 1 내지 3 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환체, 예를 들어, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬알콕시, 할로알콕시알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 알카노일아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카바밀, 케토, 티오케토, 티올, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 티오알콕시, 아릴, 나이트로 등에 의해 치환된 알케닐 그룹을 지칭한다.

"알키닐"이란 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 불포화된, 분지되거나 직쇄인 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 라디칼은 탄소수 약 1 내지 20, 1 내지 15, 또는 2 내지 10, 바람직하게는 약 3 내지 8, 보다 바람직하게는 약 3 내지 6을 함유할 수 있다.

본 발명의 태양에서, "알키닐"은 1 내지 4 개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지 쇄 탄화수소 그룹을 지칭한다. 적합한 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 예를 들어 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, 부티닐, 예를 들어 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 및 부트-3-인-1-일, 펜티닐, 예를 들어 펜틴-1-일, 펜틴-2-일 및 4-메톡시펜틴-2-일, 및 3-메틸부틴-1-일, 헥시닐, 예를 들어 헥신-1-일, 헥신-2-일, 및 헥신-3-일, 및 3,3-다이메틸부틴-1-일 라디칼 등이 있다. 상기 라디칼을 알킬과 유사하게 임의로 치환시킬 수 있다. "사이클로알키닐"이란 용어는 환상 알키닐 그룹을 지칭한다.

본 발명의 태양에서, "치환된 알키닐"은 예를 들어 치환체, 예를 들어 알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아실, 아실아미 노, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 알카노일아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카바밀, 케토, 티오케토, 티올, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 티오알콕시, 아릴, 나이트로 등에 의해 치환된 알키닐 그룹을 지칭한다.

"알킬렌"이란 용어는 탄소수 약 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 2 내지 6을 갖고 2 개 이상의 공유 결합에 대한 결합 점을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 지칭한다. 상기와 같은 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 메틸에틸렌 및 아이소프로필리덴이다.

"알케닐렌"이란 용어는 탄소수 약 2 내지 10, 2 내지 8 또는 2 내지 6, 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 2 개 이상의 공유 결합에 대한 결합 점을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 지칭한다. 상기와 같은 라디칼의 예는 1,1-비닐리덴(CH₂=C), 1,2-비닐리덴(-CH=CH-), 및 1,4-부타다이에닐(-CH=CH-CH=CH-)이다.

본 발명에서 사용된 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.

"하이드록실" 또는 "하이드록시"란 용어는 단일 -OH 그룹을 지칭한다.

"시아노"란 용어는 질소 원자, 특히 -CN에 의해 공유된 4 개의 공유 결합 중 3 개를 갖는 탄소 라디칼을 지칭한다.

"알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 약 10의 알킬 부분(치환될 수도 있다)을 갖는 선형 또는 분지된 옥시 함유 라디칼을 지칭한다. 특정한 알콕시 라디칼은 탄 소수 약 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3의 "저급 알콕시" 라디칼이다. 탄소수 약 1 내지 6을 갖는 알콕시는 C₁-C₆ 알킬-O- 라디칼을 포함하며, 여기에서 C₁-C₆ 알킬은 본 발명에 나타낸 의미를 갖는다. 알콕시 라디칼의 예시적인 예는 비 제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시를 포함한다. "알콕시" 라디칼을 본 발명에 개시된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 알킬 원자(특히 저급 알킬)로 임의로 추가 치환시켜 "알킬알콕시" 라디칼을 제공하고; 할로 원자, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환시켜 "할로알콕시" 라디칼(예를 들어 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시), 및 "할로알콕시알킬" 라디칼(예를 들어 플루오로메톡시메틸, 클로로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시에틸 및 트라이플루오로에톡시메틸)을 제공한다.

"아실"이란 용어는 단독으로 또는 함께 예를 들어 임의로 치환된 하이드리도, 알킬(예를 들어 할로알킬), 알케닐, 알키닐, 알콕시("아실옥시", 예를 들어 아세틸옥시, 부티릴옥시, 아이소-발레릴옥시, 페닐아세틸옥시, 벤조일옥시, p-메톡시벤조일옥시, 및 치환된 아실옥시, 예를 들어 알콕시알킬 및 할로알콕시), 아릴, 할로, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 설피닐(예를 들어 알킬설피닐알킬), 설포닐(예를 들어 알킬설포닐알킬), 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 티오알킬, 티오아릴, 아미노(예를 들어 알킬아미노 또는 다이알킬아미노), 및 아르알콕시 중에서 선택된 라 디칼에 결합된 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 의미한다. "아킬" 라디칼의 예시적인 예는 폼일, 아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 벤조일, 트라이플루오로아세틸, 프탈로일, 말로닐, 니코티닐 등이다.

본 발명의 태양에서, "아실"은 그룹 -C(O)R¹⁰을 지칭하며, 이때 R¹⁰은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬이다. 예로서, 비 제한적으로 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등이 있다.

"사이클로알킬"이란 용어는 1, 2, 3 또는 4 개의 고리를 함유하는 탄소수 약 3 내지 16 또는 3 내지 15를 갖는 라디칼을 지칭하며, 이때 상기와 같은 고리는 펜던트 식으로 결합되거나 또는 축합될 수 있다. 본 발명의 태양에서, "사이클로알킬"은 불포화된 C₃-C₇ 카보사이클릭 고리와 추가로 축합될 수 있는, 1 내지 2 개의 고리를 갖고 고리 당 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 임의로 치환된, 포화된 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 단일 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로도데실 등, 또는 아다만타닐과 같은 다중 고리 구조를 포함한다. 본 발명의 몇몇 태양에서, 상기 사이클로알킬 라디칼은 탄소수 약 3 내지 10, 3 내지 8, 3 내지 6, 또는 3 내지 4를 갖는 "저급 사이클로알킬" 라디칼, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. "사이클로알킬"이란 용어는 또한 사이클로알킬 라디칼 이 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릴 라디칼과 축합된 라디칼을 포함한다. 사이클로알킬 라디칼을 임의로 치환시킬 수 있다.

본 발명의 태양에서, "치환된 사이클로알킬"은 비 제한적으로 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 및 나이트로를 포함하는 1 내지 5 개(특히 1 내지 3 개)의 치환체를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다.

"사이클로알케닐"이란 용어는 탄소수 약 2 내지 16, 4 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 10, 4 내지 10, 3 내지 8, 3 내지 6, 또는 4 내지 6, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 및 1, 2, 3 또는 4 개의 고리를 포함하는 라디칼을 지칭하며, 이때 상기와 같은 고리를 펜던트식으로 결합시키거나 또는 축합시킬 수 있다. 본 발명의 몇몇 태양에서 상기 사이클로알케닐 라디칼은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 사이클로알케닐" 라디칼, 특히 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이다. 사이클로알케닐 라디칼을 본 발명에 개시된 바와 같은 그룹으로 임의로 치환시킬 수 있다.

"사이클로알콕시"란 용어는 옥시 라디칼에 결합된 사이클로알킬 라디칼(특히 탄소수 3 내지 15, 3 내지 8 또는 3 내지 6을 갖는 사이클로알킬 라디칼)을 지칭한다. 사이클로알콕시 라디칼의 예는 사이클로헥속시 및 사이클로펜톡시를 포함한다. 사이클로알콕시 라디칼을 본 발명에 개시된 바와 같은 그룹으로 임의로 치환 시킬 수 있다.

"아릴"이란 용어는 단독으로 또는 함께 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 지칭하며, 이때 상기와 같은 고리는 펜던트식으로 함께 결합시키거나 또는 축합시킬 수 있다. "축합된"이란 용어는 두 번째 고리가 공통으로 또는 첫 번째 고리와 공유된 2 개의 인접한 원자를 가짐으로써 존재함(즉 결합 또는 형성됨)을 의미한다. 본 발명의 태양에서, 아릴 라디칼은 탄소수 4 내지 24, 특히 4 내지 10, 4 내지 8, 또는 4 내지 6을 포함한다. "아릴"이란 용어는 비 제한적으로 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 인데닐, 벤조사이클로옥테닐, 벤조사이클로헵테닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 다이페닐, 아세프틸레닐, 플루오레닐, 펜알레닐, 펜안트레닐, 및 안트라세닐, 바람직하게는 페닐을 포함한다. 아릴 라디칼을 1 내지 4 개의 치환체, 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 할로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 다이알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 유레이도, 나이트로, 시아노, 카복시, 카복시알킬, 카바밀, 알콕시카보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴설포닐아민, 설폰산, 알킬설포닐, 설폰아미도, 아릴옥시 등으로 임의로 치환시킬 수 있다. 치환체를 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬로 추가로 치환시킬 수 있다. 본 발명의 태양에서 아릴 라디칼을 하이드록실, 알킬, 카보닐, 카복실, 티올, 아미노, 및/또 는 할로로 치환시킨다. "아르알킬"이란 용어는 알킬 그룹을 통해 직접 결합된 아릴 또는 치환된 아릴 그룹, 예를 들어 벤질을 지칭한다. 치환된 아릴 라디칼의 다른 특정한 예는 클로로벤질 및 아미노 벤질을 포함한다.

"아릴옥시"란 용어는 산소 원자에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아릴옥시 그룹은 나프틸옥시, 퀴놀릴옥시, 아이소퀴놀리지닐옥시 등을 포함한다.

본 발명에 사용된 바와 같은 "아릴알콕시"란 용어는 알콕시 그룹에 결합된 아릴 그룹을 지칭한다. 아릴알콕시의 전형적인 예는 비 제한적으로 2-페닐에톡시, 3-나프트-2-일프로폭시 및 5-페닐펜틸옥시를 포함한다.

"아로일"이란 용어는 본 발명에 정의한 바와 같은 카보닐 라디칼에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들어 비 제한적으로 벤조일 및 톨루오일을 지칭한다. 아로일 라디칼을 본 발명에 개시된 바와 같은 그룹으로 임의로 치환시킬 수 있다.

"헤테로아릴"이란 용어는 탄소, 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 3 내지 15, 3 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 10, 또는 5 내지 8 개의 고리 구성원을 갖는 완전히 불포화된 헤테로원자 함유 고리모양 방향족 라디칼을 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자이다. 헤테로아릴 라디칼은 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유할 수 있으며 상기 고리를 펜던트 식으로 결합시키거나 축합시킬 수 있다. "헤테로아릴" 라디칼의 예는 비 제한적으로 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6원 헤테로모노사이클릴 그룹, 특히 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피 라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 등; 1 내지 5 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로사이클릭 그룹, 특히 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 등; 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6 원 헤테로모노사이클릭 그룹, 특히 2-퓨릴, 3-퓨릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 원 헤테로모노사이클릭 그룹, 특히 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 원 헤테로모노사이클릭 그룹, 특히 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 옥사다이아졸릴; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로사이클릭 그룹, 특히 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴 등; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 원 헤테로모노사이클릭 그룹, 특히 티아졸릴, 티아다이아졸릴 등; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 헤테로사이클릭 라디칼이 아릴 라디칼, 특히 바이사이클릭 라디칼과 축합된 라디칼, 예를 들어 벤조퓨란, 벤조티오펜 등을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼을 본 발명에 개시된 바와 같은 그룹으로 임의로 치환시킬 수 있다.

"헤테로사이클릭"이란 용어는 탄소, 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 3 내지 15, 3 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 10, 또는 3 내지 8 개의 고리 구성원을 갖는 포 화 및 부분 포화된 헤테로원자 함유 고리모양 라디칼을 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자이다. 헤테로사이클릭 라디칼은 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유할 수 있으며 상기 고리를 펜던트 식으로 결합시키거나 축합시킬 수 있다. 포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 비 제한적으로 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐]; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예를 들어 모폴리닐]; 및 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예를 들어 티아졸리디닐] 등을 포함한다. 부분 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 비 제한적으로 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 및 다이하이드로티아졸을 포함한다. 예시적인 헤테로사이클릭 라디칼은 비 제한적으로 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 피롤리디닐, 1,3-다이옥솔라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 모폴리닐, 1,4-다이티아닐, 티오모폴리닐 등을 포함한다.

단독으로 또는 다른 용어와 연계하여 사용된 "설페이트"란 용어는 당해 분야에 인지되어 있으며 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 그룹을 포함한다:

상기 식에서,

R¹⁶은 전자 쌍, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 탄수화물, 펩타이드 또는 펩타이드 유도체이다.

단독으로 또는 다른 용어와 연계하여 사용된 "설포닐"이란 용어, 예를 들어 알킬설포닐 또는 아릴설포닐은 2가 라디칼 -SO₂-를 지칭한다. R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상이 설포닐 그룹인 본 발명의 태양에서, 상기 설포닐 그룹을 치환되거나 비 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 또는 헤테로사이클릭 그룹, 탄수화물, 펩타이드 또는 펩타이드 유도체에 결합시킬 수 있다.

"설포네이트"란 용어는 당해 분야에 인지되어 있으며 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 그룹을 포함한다:

상기 식에서,

R¹⁶은 전자 쌍, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 탄수화물, 펩타이드 또는 펩타이드 유 도체이다.

설폰화된 알킬 그룹의 예는 에틸 황산, 에탄설폰산, 2-아미노에탄-1-올 황산, 1-프로판설폰산, 2-프로판설폰산, 1,2-다이에탄다이설폰산, 1,2-에탄다이올 이황산, 1,3-프로판다이설폰산, 1-프로판올 황산, 1,3-프로판다이올 이황산, 1-부탄설폰산, 1,4-부탄다이올 이황산, 1,2-다이에탄다이올 이황산, 3-아미노-1-프로판설폰산, 3-하이드록시프로판설폰산 설페이트, 1,4-부탄설폰산, 1,4-부탄다이올 일황산, 1-펜탄설폰산, 1,5-펜탄다이설폰산, 1,5-펜탄다이올 황산, 4-헵탄설폰산, 1,3,5-헵탄트라이올 트라이설페이트, 2-하이드록시메틸-1,3-프로판다이올 트라이설페이트, 2-하이드록시메틸-2-메틸-1,3-프로판다이올 트라이설페이트, 1,3,5,7-헵탄테트라올 테트라설페이트, 1,3,5,7,9-노난 펜타설페이트, 1-데칸설폰산, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

사이클로알킬 설폰화된 그룹의 예는 1,3-사이클로헥산다이올 다이설페이트 및 1,3,5-헵탄트라이올 트라이설페이트를 포함한다.

아릴 설폰화된 그룹의 예는 1,3-벤젠다이설폰산, 2,5-다이메톡시-1,4-벤젠다이설폰산, 4-아미노-3-하이드록시-1-나프탈렌설폰산, 3,4-다이아미노-1-나프탈렌설폰산 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

헤테로사이클릭 설폰화된 화합물의 예는 3-(N-모폴리노)프로판설폰산 및 테트라하이드로티오펜-1,1-다이옥사이드-3,4-다이설폰산, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

설폰화된 탄수화물의 예는 슈크로스 옥타설포네이트, 5-데옥시-1,2-O-아이소 프로필리덴-α-D-자일로퓨라노스-5-설폰산 또는 그의 알칼리 토금속 염, 메틸-α-D-글루코피라노사이드 2,3-다이설페이트, 메틸 4, -O-벤질리덴-α-D-글루코피라노사이드 2,3-다이설페이트, 2,3,4,3',4'-슈크로스 펜타설페이트, 1,3:4,6-다이-O-벤질리덴-D-만니톨 2,5-다이설페이트, D-만니톨 2,5-다이설페이트, 2,5-다이-O-벤질-D-만니톨 테트라설페이트 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

단독으로 또는 다른 용어와 연계하여 사용된 "설피닐"이란 용어, 예를 들어 알킬설피닐(즉 -S(O)-알킬) 또는 알킬설피닐은 2가 라디칼 -S(O)-를 지칭한다.

"설폭사이드"란 용어는 라디칼 -S=O를 지칭한다.

"아미노"란 용어는 단독으로 또는 함께 질소 원자(N)가, 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 실릴과 화학식 -NR¹⁰R¹¹(여기에서 R¹⁰ 및 R¹¹은 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 실릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭(치환되거나 치환되지 않을 수도 있다)의 임의의 조합일 수 있다)와의 임의의 조합인 3 개의 치환체에 결합된 라디칼을 지칭한다. 임의로 상기 질소 원자 상의 하나의 치환체는 하이드록실 그룹(-OH)일 수 있으며 하이드록실아민으로서 공지된 아민을 제공한다. 아미노 그룹의 예시적인 예는 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 아실아미노, 사이클로아미노, 아사이클로알킬아민, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 및 저급 알킬실릴아미노, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 2-프로필아미노, 부틸아미노, 아이소부틸아미노, 사이클로프로필아미노, 벤질아미노, 알릴아미노, 하이드록실아미노, 사이클로헥실아미노, 피페리딘, 벤질아미노, 다이페닐메틸아미노, 트리틸아미노, 트라이메틸실릴아미노, 및 다이메틸-3급-부틸실릴아미노이다.

"티올"이라는 용어는 -SH를 의미한다.

"설페닐"이란 용어는 라디칼 -SR⁹을 지칭하며, 이때 R⁹은 수소가 아니다. R⁹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 실릴, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 카보닐 또는 카복실일 수 있다.

"티오알킬"이란 용어는 단독으로 또는 함께 황 원자(S)가 알킬(치환될 수도 있다)에 결합된 화학 작용기를 지칭한다. 티오알킬 그룹의 예는 티오메틸, 티오에틸 및 티오프로필이다.

"티오아릴"이란 용어는 단독으로 또는 함께 황 원자(S)가 화학식 -SR¹²(이때 R¹²는 치환될 수도 있는 아릴 그룹이다)를 갖는 아릴 그룹에 결합된 화학 작용기를 지칭한다. 티오아릴 그룹 및 치환된 티오아릴 그룹의 예시적인 예는 티오페닐, 파라-클로로티오페닐, 티오벤질, 4-메톡시-티오페닐, 4-나이트로-티오페닐 및 파라-나이트로티오벤질이다.

"티오알콕시"란 용어는 단독으로 또는 함께 황 원자(S)가 화학식 -SR¹³(이때 R¹³는 치환될 수도 있는 알콕시 그룹이다)를 갖는 알콕시 그룹에 결합된 화학 작용기를 지칭한다. 본 발명의 태양에서 "티오알콕시 그룹"은 탄소수 1 내지 6을 갖고 -S(O)-C₁-C₆ 알킬 그룹을 지칭하며, 이때 C₁-C₆ 알킬은 상기 정의한 바와 같은 의미 를 갖는다. 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지된 티오알콕시 그룹 또는 라디칼(또한 C₁-C₆ 티오알콕시로서 공지됨)의 예시적인 예는 티오메톡시 및 티오에톡시를 포함한다.

"카보닐"이란 용어는 산소 원자와 공유된 4 개의 공유 결합 중 2 개를 갖는 탄소 라디칼을 지칭한다.

"카복실"이란 용어는 단독으로 또는 함께 -C(O)OR¹⁴-을 지칭하며, 이때 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시 또는 헤테로사이클릭 고리(임의로 치환될 수도 있다)이다. 본 발명의 태양에서, 상기 카복실 그룹은 에스터화된 형태이며 에스터화 그룹으로서 저급 알킬 그룹을 함유할 수 있다. 본 발명의 특정 태양에서, -C(O)OR¹⁴는 에스터 또는 아미노산 유도체를 제공한다. 에스터화된 형태를 또한 특히 본 발명에서는 "카복실 에스터"라 칭한다. 본 발명의 태양에서, "카복실"은 치환될 수 있다, 특히 아미노, 아민, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 알킬로 치환될 수 있다. 본 발명의 특정 태양에서, 상기 카복실 그룹은 메톡시카보닐, 부톡시카보닐, 3급알콕시카보닐, 예를 들어 3급부톡시카보닐, 1 또는 2 개의 아릴 라디칼을 갖는 아릴메톡시카보닐, 예를 들어 비 제한적으로 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로 및/또는 나이트로에 의해 임의로 치환된 페닐, 예를 들어 벤질옥시카보닐, 메톡시벤질옥시카보닐, 다이페닐메톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐, 2-요오 도에톡시카보닐3급부틸카보닐, 4-나이트로벤질옥시카보닐, 다이페닐메톡시-카보닐, 벤즈하이드록시카보닐, 다이-(4-메톡시페닐-메톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐, 2-요오도에톡시카보닐, 2-트라이메틸실릴에톡시카보닐, 또는 2-트라이페닐실릴에톡시카보닐이다. 에스터화된 형태의 추가적인 타복실 그룹은 유기 실릴옥시카보닐을 포함하는 실릴옥시카보닐 그룹이다. 상기와 같은 화합물 중의 규소 치환체를 저급 알킬(예를 들어 메틸), 알콕시(예를 들어 메톡시), 및/또는 할로(예를 들어 염소)로 치환시킬 수 있다. 규소 치환체의 예는 트라이메틸실릴 및 다이메틸3급부틸실릴을 포함한다.

"카복스아미드"란 용어는 단독으로 또는 함께, 카보닐 그룹 중 2 개의 공유되지 않은 결합 중 하나에 결합된, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 모노사이클로알킬아미노, 알킬사이클로아미노, 및 다이사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다.

"나이트로"란 용어는 -NO₂-를 의미한다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물 중의 라디칼을 당해 분야의 숙련가에게 자명한 하나 이상의 치환체, 예를 들어 비 제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬렌, 할로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 설포닐, 설페닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로 알콕시, 사이클로알케닐옥시, 아미노, 옥시, 할로, 아지도, 티오, 시아노, 하이드록실, 포스포네이토, 포스피네이토, 티오알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴설포닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴아세트아미도일, 아릴옥시, 아로일, 아르알카노일, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 할로아릴옥시알킬, 헤테로아로일, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시, 헤테로아르알콕시알킬, 티오아릴, 아릴티오알킬, 알콕시알킬, 및 아실 그룹으로 치환시킬 수 있다. 본 발명의 실시태양에서, 상기 치환체는 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, 아미노, 티오, 옥시 및 하이드록실을 포함한다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 광범위한 정의를 본 발명에 사용하기 위해 여기에 개시하지만, 화학식 I, II, III 또는 IV의 몇몇 화합물들을 보다 구체적으로 개시할 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 X가 스킬로-이노시톨, 에피-이노시톨 또는 그의 형태 이성체의 라디칼인 화학식 I의 단리된, 특히 순수한, 보다 특히 실질적으로 순수한 화합물이며, 이때

(a) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 하이드록실이거나, 또는

(b) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상, 2 개 이상, 또는 3 개 이상은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아 릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것은 하이드록실이다.

본 발명의 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물, 특히 순수하거나 실질적으로 순수한 스킬로-이노시톨이다. 상기 화합물 "스킬로-이노시톨"을 또한 본 발명에서 AZD-103 또는 ELND005라 칭한다.

"스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물"은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:

실시태양들에서, 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물, 그의 염 또는 유도체, 특히 순수하거나 실질적으로 순수한 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물은 본 발명에 개시된 제형, 투여형, 방법 및 용도에 사용된다. 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물은 형태는 유지하면서 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실 그룹이 치환체, 특히 1가 치환체로 치환된 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 포함한다. 적합한 치환체는 비 제한적으로 수소, 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬, 할로겐, -NHR¹(이때 R¹은 수소, 아실, 알킬 또는 -R²R³이고, 여기에서 R² 및 R³은 동일하거나 상이하고 아실 또는 알킬을 나타낸다); -PO₃H₂; -SR⁴(이때 R⁴는 수소, 알킬 또는 -O₃H이다) 및 -OR³(이때 R³은 수소, 알킬 또는 -SO₃H이다)를 포함한다. 본 발명의 태양에서, 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물은 하나 이상의 포스페이트 그룹에 의해 치환된 스킬로-사이클로헥산헥솔을 포함하지 않는 다.

본 발명의 특정 태양은 하이드록실 그룹 중 하나 이상이 알킬, 아실, 알케닐, -NHR¹(이때 R¹은 수소, 아실, 알킬 또는 -R²R³이고, 여기에서 R² 및 R³은 동일하거나 상이하고 아실 또는 알킬을 나타낸다); -SR⁴(이때 R⁴는 수소, 알킬 또는 -O₃H이다) 및 -OR³(이때 R³은 수소, 알킬 또는 -SO₃H이다), 보다 특히 -SR⁴(이때 R⁴는 수소, 알킬 또는 -O₃H이다) 또는 -SO₃H로 치환된 화학식 Va 또는 Vb의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물을 사용한다. 본 발명의 실시태양에서, 에피-사이클로헥산헥솔 화합물, 그의 염 또는 유도체, 특히 순수하거나 실질적으로 순수한 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 본 발명에 개시된 제형, 투여형, 방법 및 용도에 사용한다.

본 발명의 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 에피-사이클로헥산헥솔 화합물, 특히 순수하거나 실질적으로 순수한 에피-사이클로헥산헥솔 화합물이다.

"에피-사이클로헥산헥솔 화합물"은 하기 화학식 VI의 기본 구조를 갖는 화합물을 포함한다:

에피-사이클로헥산헥솔 화합물은 형태는 유지하면서 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실 그룹이 치환체, 특히 1가 치환체로 치환된 화학식 VI의 화합물을 포함한다. 적합한 치환체는 비 제한적으로 수소, 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬, 할로겐, -NHR¹(이때 R¹은 수소, 아실, 알킬 또는 -R²R³이고, 여기에서 R² 및 R³은 동일하거나 상이하고 아실 또는 알킬을 나타낸다); -PO₃H₂; -SR⁴(이때 R⁴는 수소, 알킬 또는 -O₃H이다) 및 -OR³(이때 R³은 수소, 알킬 또는 -SO₃H이다)를 포함한다.

본 발명의 특정 태양은 하이드록실 그룹 중 하나 이상이 알킬, 아실, 알케닐, -NHR¹(이때 R¹은 수소, 아실, 알킬 또는 -R²R³이고, 여기에서 R² 및 R³은 동일하거나 상이하고 아실 또는 알킬을 나타낸다); -SR⁴(이때 R⁴는 수소, 알킬 또는 -O₃H이다) 및 -OR³(이때 R³은 수소, 알킬 또는 -SO₃H이다), 보다 특히 -SR⁴(이때 R⁴는 수 소, 알킬 또는 -O₃H이다) 또는 -SO₃H로 치환된 화학식 VI의 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 사용한다.

본 발명의 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 에피-사이클로헥산헥솔(즉 에피-이노시톨), 특히 순수하거나 실질적으로 순수한 에피-이노시톨이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 화학식 II의 단리된, 특히 순수한, 보다 특히 실질적으로 순수한 화합물이며, 이때

(a) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 하이드록실이거나, 또는

(b) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상, 2 개 이상, 또는 3 개 이상은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것은 하이드록실이다.

본 발명의 특정 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 (a) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나가 알킬 또는 불소인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/ 또는 R⁶의 다른 것들 중 4 개 초과는 하이드록실이고, (b) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나가 아미노 또는 아지드인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개 초과는 하이드록실이고, (c) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개가 아미노인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 3 개 초과는 하이드록실이고, (d) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶이 아이소프로필리덴인 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하지 않는다.

본 발명의 일부 태양에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 알킬, 알콕시 또는 할로이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 수소인 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 사용한다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 화학식 I 또는 II의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 번 위치중 하나 이상의 위치의 수소가 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 에 대해 본 발명에 개시한 라디칼, 예를 들어 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 설포네이트, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트 로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 아미노, 이미노, 티올, 나이트로, 시아노, 할로 또는 카복실로 치환된 화학식 I 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상, 2 개 이상 또는 3 개 이상이 독립적으로 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 설포네이트, 설폭사이드, 설페이트, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 티오아릴, 티오알콕시, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, Cl, I, Br, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 하이드록실인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상, 2 개 이상 또는 3 개 이상이 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아실 옥시, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 설포네이트, 설폭사이드, 설페이트, 아이소시아네이토, 티오아릴, 티오알콕시, 셀렌, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알콕시, 아세틸, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아미노, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 나이트로, 시아노, 할로(예를 들어 Cl, I, Br), 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 하이드록실인 화학식 I 또는 II의 단리된, 특히 순수한, 보다 특히 실질적으로 순수한 화합물이다. 특정 태양에서, (a) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나가 알킬 또는 불소인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶의 다른 것들 중 4 개 이하는 하이드록실이고, (b) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나가 아미노인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개 이하는 하이드록실이고, (c) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개가 아미노인 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 3 개 이하는 하이드록실이고, (d) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶은 아이소프로필리덴이 아니다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 적도 위치에서 하이드록실이고, R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2, 3 또는 4 개 이상이 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클 로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 또는 Br이고, R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 하이드록실인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 적도 위치에서 하이드록실이고, R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개 이상이 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 또는 Br이고, R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 하이드록실인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개 이상이 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것들의 1, 2, 3 또는 4 개 이상이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 또는 Br인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개 이상이 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것들의 2 개 이상이 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실 또는 아실옥시, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 아미노, 이미노, 시아노, 아이소시아네이토, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 할로, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 및 카복스아미드, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 또는 Br인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개 이상이 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것들의 3 개 이상이 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 아지도, 나이트로, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미 드, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 또는 Br인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 3 개 이상이 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것들의 1, 2 또는 3 개가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 또는 Br인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개 이상이 하이드록실이고, R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다 른 것들의 하나 또는 2 개가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 아지도, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 또는 Br인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R⁴, R⁵ 및 R⁶이 하이드록실이고, R³이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 아지도, 나이트로, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드인 화학식 I 또는 II의 화합물이다. 실시태양들에서, R³은 알케닐, 알 키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 이미노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 설폭사이드, 설페이트, 티오알콕시, 티오아릴, 카복실, 카보닐, 카바모일 또는 카복스아미드, 특히 알콕시, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 설폭사이드, 설페이트, 티오알콕시, 카복실, 카보닐, 카바모일, 및 카복스아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시태양에서, R³은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알콕시, 아세틸, 할로 및 카복실 에스터, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴C₁-C₆알콕시, Cl, I, 및 Br로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 하이드록실이고, R²가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 아지도, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드인 화학식 I 또는 II의 화합물이다. 실시태양들에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알킬렌, C₂-C₈ 알케닐렌, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 사이클로알케닐, C₃-C₈ 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알콕시, 아세틸, 할로 및 카복실 에스터로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2, 3, 4 또는 5 개가 각각 독립적으로 하기와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다:

(a) 탄소수 1 내지 24, 특히 1 내지 10 또는 1 내지 6의 알킬;

(b) 탄소수 3 내지 16, 특히 3 내지 10 또는 3 내지 6의 사이클로알킬;

(c) 탄소수 2 내지 24, 특히 2 내지 10 또는 2 내지 6의 알케닐;

(d) 탄소수 4 내지 16, 특히 4 내지 10 또는 4 내지 6의 사이클로알케닐;

(e) 탄소수 4 내지 24, 특히 4 내지 10, 4 내지 8 또는 6의 아릴;

(f) 아르알킬, 알크아릴, 아르알케닐 또는 알케닐아릴;

(g) 3 내지 10, 특히 3 내지 8 또는 3 내지 6의 고리 구성원, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 헤테로사이 클릭 그룹;

(h) 탄소수 1 내지 6, 또는 1 내지 3의 알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 또는 3급-부톡시, 특히 메톡시, 또는

(i) 할로, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 하이드록실이고 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2, 3, 4 또는 5 개가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 에이코실, 도코실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시, 클로로, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비닐, 알릴, 프로페닐, 옥타다이에닐, 옥테닐, 데세닐, 도데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 옥타데세닐, 옥타데카다이에닐, 노나데세닐, 옥타데카트라이에닐, 아라키도닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 페닐, 바이페닐, 터페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 피리딜, 퓨릴 또는 티아졸릴인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹이 하이드록실이고 R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2, 3, 4 또는 5 개가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데 실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 에이코실, 도코실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시, 클로로, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비닐, 알릴, 프로페닐, 옥타다이에닐, 옥테닐, 데세닐, 도데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 옥타데세닐, 옥타데카다이에닐, 노나데세닐, 옥타데카트라이에닐, 아라키도닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 페닐, 바이페닐, 터페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 피리딜, 퓨릴 또는 티아졸릴인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 또는 2 개가 카복실, 카바밀, 설포닐, 또는 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릭, 보다 특히 N-메틸카바밀, N-프로필카바밀, N-시아노카바밀, 아미노설포닐, 아이속사졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁C₆알콕시, C₂-C₆알케닐옥시, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₃-C₁₀사이클로알콕시, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴옥시, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알콕시, C₆-C₁₀아로일, C₆-C₁₀헤테로아릴, C₃-C₁₀헤테로사이클릭, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, 하이드록실, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, -SO₃H, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -Si(R⁷)₃, -OSi(R⁷)₃, -CO₂H, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴 C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되나; 단 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 모두 하이드록실은 아닌 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4 개가 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁C₆알콕시, C₂-C₆알케닐옥시, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₃-C₁₀사이클로알콕시, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴옥시, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알콕시, C₆-C₁₀아로일, C₆-C₁₀헤테로아릴, C₃-C₁₀헤테로사이클릭, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, -SO₃H, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -Si(R⁷)₃, -OSi(R⁷)₃, -CO₂H, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴 C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2 개가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 3 개가 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁C₆알콕시, C₂-C₆알케닐옥시, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₃-C₁₀사이클로알콕시, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴옥시, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알콕시, C₆-C₁₀아로일, C₆-C₁₀헤테로아릴, C₃-C₁₀헤테로사이클릭, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, -SO₃H, 나이트 로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -Si(R⁷)₃, -OSi(R⁷)₃, -CO₂H, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴 C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 3 개가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2 개가 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁C₆알콕시, C₂-C₆알케닐옥시, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₃-C₁₀사이클로알콕시, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴옥시, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알콕시, C₆-C₁₀아로일, C₆-C₁₀헤테로아릴, C₃-C₁₀헤테로사이클릭, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, -SO₃H, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -Si(R⁷)₃, -OSi(R⁷)₃, -CO₂H, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴 C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R²가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고; R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₁C₆알콕시, C₂-C₆알케닐옥시, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₃-C₁₀사이클로알콕시, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴옥시, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알콕시, C₆-C₁₀아로일, C₆-C₁₀헤테로아릴, C₃-C₁₀헤테로사이클릭, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, -SO₃H, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -Si(R⁷)₃, -OSi(R⁷)₃, -CO₂H, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴 C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆아실, 할로, 옥소, =NR⁷, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, CO₂R⁷, 또는 -SO₂R⁷(여기에서 R⁷R⁸은 상기 정의한 바와 같다)이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 의 나머지 중 4 개 이하는 하이드록실인 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2 개가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆아실, 할로, 옥소, =NR⁷, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, CO₂R⁷, 또는 -SO₂R⁷(여기에서 R⁷R⁸은 상기 정의한 바와 같다)이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 3 개 이하는 하이드록실인 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 3 개가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆아실, 할로, 옥소, =NR⁷, -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, CO₂R⁷, 또는 -SO₂R⁷(여기에서 R⁷R⁸은 상기 정의한 바와 같다)이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2 개 이하는 하이드록실인 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2, 3, 4 또는 5 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 알콕시, 아세틸, 할로, 카복실 에스터, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 알콕시, 아세틸, 할로, 카복실 에스터, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알 킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 3 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 알콕시, 아세틸, 할로, 카복실 에스터, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알 킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 알콕시, 아세틸, 할로, 카복실 에스터, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알 킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2 또는 3 개가 각각 독립적으로 -OR¹⁵이고, 이때 R¹⁵가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 또는 탄수화물인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 하나의 태양에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2 또는 3 개는 각각 독립적으로 -OR¹⁵이고, 이때 R¹⁵는 C₁-C₆ 알킬, 가장 특히 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 I, II, III 또는 IV의 선택된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상은 -OR²⁰이고, 이때 R²⁰은 -CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 사이클로프로필이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 하이드록실이고, R⁶ 이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 는 하이드록시이고 R⁶은 -OR²⁰이고, 이때 R²⁰은 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 사이클로프로필이다. 본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 는 하이드록실이고, R⁶은 메톡시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶이 하이드록실이고, R⁵ 가 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶ 은 하이드록실이고 R⁵는 -OR²⁰ 이고, 이때 R²⁰은 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 사이클로프로필이다. 본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶ 은 하이드록실이고, R⁵는 메톡시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶이 하이드록실이고, R⁴ 가 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶ 은 하이드록실이고 R⁴는 -OR²⁰이고, 이때 R²⁰은 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 사이클로프로필이다. 본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶ 은 하이드록실이고, R⁴는 메톡시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R⁴, R⁵, 및 R⁶이 하이드록실이고, R³ 이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R⁴, R⁵, 및 R⁶ 은 하이드록실이고 R³은 -OR²⁰이고, 이때 R²⁰은 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 사이클로프로필이다. 본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서, R¹, R², R⁴, R⁵, 및 R⁶ 은 하이드록실이고, R³은 메톡시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶이 하이드록실이고, R² 가 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사 이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 은 하이드록실이고 R²는 -OR²⁰이고, 이때 R²⁰은 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 사이클로프로필이다. 본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서, R¹, R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 은 하이드록실이고, R²는 메톡시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 하이드록실이고, R¹ 이 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시이고, 이들은 알킬, 할로(예를 들어 플루오로), 치환된 알킬(예를 들어 알킬할로, 할로알킬할로, 알킬할로알킬), 시아노, 아미노, 나이트로 또는 사이클로알킬, 보다 특히 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 3-4원 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 하이드록실이고 R¹은 -OR²⁰이고, 이때 R²⁰은 CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂NO₂, CH₂NH₂, C(CH₂)₃ 또는 사이클로프로필이다. 본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 하이드록실이 고, R¹은 메톡시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2, 3, 4 또는 5 개가 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상이 임의로 치환된 알콕시이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 나머지(존재하는 경우)가 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, 하이드록실, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 C₁-C₆알콕시이고; 예를 들어 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상이 메톡시인 화학식 III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2, 3 또는 4 개가 하이드록실이고; R¹이 임의로 치환된 알콕시이고; R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 나머지가 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, 하이드록실, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹이 C₁-C₆ 알콕시이고; R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고; 예를 들어 R¹이 메톡시인 화학식 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 치환된 알콕시, 특히 알킬, 특히 C₁-C₆ 알킬, 보다 특히 C₁-C₃ 알킬로 치환된, 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모)(치환될 수도 있다)로 치환된 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 5 개는 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것은 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 플루오로프로폭시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 할로알콕시알킬, 특히 플루오로메톡시메틸, 클로로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시에틸, 또는 트라이플루오로에톡시메틸인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 가 하이드록실이고; R⁶ 이 치환된 알콕시, 특히 알킬, 특히 저급 알킬로 치환된 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R⁵ 가 치환된 알콕시, 특히 알킬, 특히 저급 알킬, 보다 특히 C₁-C₃ 알킬로 치환된 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R⁴ 가 치환된 알콕시, 특히 알킬, 특히 저급 알킬, 보다 특히 C₁-C₃ 알킬로 치환된 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R³ 이 치환된 알콕시, 특히 알킬, 특히 저급 알킬, 보다 특히 C₁-C₃ 알킬로 치환된 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R² 가 치환된 알콕시, 특히 알킬, 특히 저급 알킬, 보다 특히 C₁-C₃ 알킬로 치환된 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R¹ 이 치환된 알콕시, 특히 알킬, 특히 저급 알킬, 보다 특히 C₁-C₃ 알킬로 치환된 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에 톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 가 하이드록실이고; R⁶ 이 할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 치환된 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 는 하이드록실이고; R⁶ 은 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 플루오로프로폭시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R⁵ 가 할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 치환된 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶ 은 하이드록실이고; R⁵ 는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 플루오로프로폭시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R⁴ 가 할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 치환된 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶ 은 하이드록실이고; R⁵ 는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 플루오로프로폭시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R³ 이 할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 치환된 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 특정 실시태양에서, R¹, R², R⁴, R⁵, 및 R⁶ 은 하이드록실이고; R³ 은 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 플루오로프로폭시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R² 가 할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 치환된 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 특정 실시태양에서, R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 하이드록실이고; R² 는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 플루오로프로폭시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고; R¹ 이 할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 치환된 알콕시, 특히 탄소수 약 1 내지 6의 알콕시, 보다 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소프로폭시 및 3급-부톡시인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 특정 실시태양에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 하이드록실이고; R¹ 은 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 플루오로프로폭시이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 메틸-스킬로 -이노시톨이다:

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2, 3, 4 또는 5 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 태양에 서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 3 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노, 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 다른 것이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 가 하이드록실이고, R⁶ 이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 태양에서, R⁶ 은 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶ 이 하이드록실이고, R⁵ 가 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 태양에서, R⁵ 는 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶ 이 하이드록실이고, R⁴ 가 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 태양에서, R⁴ 는 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로 아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R⁴, R⁵, 및 R⁶ 이 하이드록실이고, R³ 이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 태양에서, R³ 은 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고, R² 가 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 태양에서, R² 는 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 이 하이드록실이고, R¹ 이 카복실 에스터인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 태양에서, R¹ 은 -C(O)OR¹⁴이고, 여기에서 R¹⁴는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 티올, 아릴, 헤테로아릴, 티오알킬, 티오아릴, 티오알콕시, 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 상기는 임의로 치환될 수 있으며, 특히 알킬, 아미노, 할로, 알킬아미노, 아릴, 카복실, 아릴 및 헤테로사이클릭 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬에 의해 치환될 수 있다. 특정 실시태양에서, R¹⁴는 아미노산 유도체 또는 에스터 유도체를 제공하도록 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서 R¹⁴는 하기 중 하나이다:

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2 또는 3 개가 각각 독립적으로

(상기 식에서, R³⁰은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴 알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드이다)이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것은 하이드록실인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 1, 2, 3 또는 4 개 이상이 하이드록실이고 R¹, R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 알킬, 할로, 알콕시, 설포닐, 설피닐, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 카복실, 특히 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 이 각각 독립적으로 -CH₃, -OCH₃, F, N₃, NH₂, SH, NO₂, CF₃, OCF₃, SeH, Cl, Br, I 또는 CN이나, 단 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 또는 5 개는 하이드록실인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나, 보다 특히 R² 또는 R³이 -CH₃, -OCH₃, CF₃, F, SeH, Cl, Br, I 및 CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개가 -CH₃, -OCH₃, CF₃, F, -NO₂, SH, SeH, Cl, Br, I 및 CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 각각 독립적으로 CH₃, OCH₃, NO₂, CF₃, OCF₃, F, Cl, Br, I 및 CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 CH₃, OCH₃, CF₃, NO₂, OCF₃, F, Cl, Br, I 및 CN 중에서 선택되는 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 2 개가 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 부틸 또는 프로필, 바람직하게는 메틸인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 2 개가 저급 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2, 3, 4 또는 5 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나 이트로, 티오알콕시, 시아노 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로, 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 2 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로, 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 3 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로, 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아실, 아실옥시, 설폭사이드, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설포네이트, 설피닐, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, 티오아릴, 나이트로, 시아노, 아이소시아네이토, 할로, 셀레노, 실릴, 실릴옥시, 실릴티오, 카복실, 카복실 에스터, 카보닐, 카바모일, 또는 카복스아미드, 특히 알킬, 아미노, 이미노, 아지도, 티올, 티오알킬, 나이트로, 티오알콕시, 시아노 또는 할로, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아세틸, 할로, 또는 카복실 에스터이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 하나 이상이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2, 3, 4 또는 5 개가 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상이 할로이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 나머지(존재하는 경우)가 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 이고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

더욱 또 다른 태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4 개가 하이드록실이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 할로이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, C₂-C₆ 알케닐옥시, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₁-C₆아실, C₁-C₆아실옥시, 하이드록실, -NH₂, -NHR⁷, -NR⁷R⁸-, =NR⁷, -S(O)₂R⁷, -SH, 나이트로, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -Si(RP^7p)B₃₈, -CO₂R⁷, 옥소, -PO₃H -NHC(O)R⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -NHS(O)₂R⁷, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR⁷ 및 -S(O)₂NR⁷R⁸ 중에서 선택되고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₄-C₁₀사이클로알케닐, C₆-C₁₀아릴, C₆-C₁₀아릴-C₁-C₃알킬, C₆-C₁₀헤 테로아릴 및 C₃-C₁₀헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상이 할로인 화학식 III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 5 개가 하이드록실이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 중 다른 것이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 하이드록실이고, R⁶ 이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 하이드록실이고, R⁶ 은 클로로이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶이 하이드록실이고, R⁵ 가 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁶은 하이드록실이고, R⁵ 는 클로로이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶이 하이드록실이고, R⁴ 가 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶은 하이드록실이고, R⁴ 는 클로로이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R², R⁴, R⁵ 및 R⁶이 하이드록실이고, R³ 이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R², R⁴, R⁵, 및 R⁶은 하이드록실이고, R³ 은 클로로이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R¹, R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶이 하이드록실이고, R² 가 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R¹, R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶은 하이드록실이고, R² 는 클로로이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 하이드록실이고, R¹ 이 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 하이드록실이고, R¹ 은 클로로이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 1-클로로-1- 데옥시-스킬로-이노시톨이다.

본 발명에 사용되는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 상기 지식 및 본 출원의 내용에 관하여, 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 일반적으로 공지된 반응 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 반응을 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 상기 반응을 수행하는데 적합한 용매 중에서 수행한다. 상기 화합물 상에 존재하는 작용기들이 제안된 반응 단계와 일치해야 함은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적하는 화합물을 수득하기 위해서 하나의 특정 공정 반응식을 또 다른 것에 대해 선택하거나 합성 단계들의 순서를 변경시킴을 요할 것이다. 또한 합성 경로의 개발에 또 다른 중요한 고려사항은 본 발명에 개시된 화합물 중에 존재하는 반응성 작용기의 보호에 사용되는 보호 그룹의 선택임을 알 것이다. 상기 숙련가에게 다수의 대안들을 개시하는 권위 있는 평가원은 그린과 우츠(Greene and Wuts)이다(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Milwaukee, Wis.), 바켐(Torrance, Calif), 시그마(St. Louis, Mo.), 또는 랭커스터 신세시스 인코포레이티드(Windham, N.H.)와 같은 상업적인 공급처로부터 입수하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.; 및 Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]과 같은 참고문헌에 개시된 과정에 따라, 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지된 방법에 의해 제조된다.

상기 출발 물질, 중간체, 및 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 통상적인 기법, 예를 들어 침전, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 상기 화합물들을 물리 상수 및 분광학적 방법, 특히 HPLC를 포함한 통상적인 방법을 사용하여 특성화할 수 있다.

본래 염기성인 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 다양한 무기 및 유기산과의 광범위하게 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 실제로, 상기 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용 가능하지 않은 염으로서 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 먼저 단리하고 이어서 이를 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 전환시키고 후속적으로 상기 유리 염기를 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 상기 염기 화합물의 산 부가염은 상기 염기 화합물을 실질적으로 당량의 선택된 무기 또는 유기산으로 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 처리하여 쉽게 제조된다. 상기 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 수득된다.

본래 산성인 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 다양한 약물학적으로 허용 가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염을 통상적인 기법에 의해 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약물학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고 이어서 생성 용액을 바람직하게는 감압 하에서 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 한편으로, 상기를 상기 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고 이어서 생성 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 어느 경우든, 반응 완성도 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해서 전형적으로는 화학량론적 양의 시약을 사용한다.

스킬로-사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 제조하거나 상기를 상업적인 출처로부터 수득할 수 있다. 예를 들어, 스킬로-사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 화학 및/또는 미생물 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 태양에서, 스킬로-이노시톨을 문헌[M. Sarmah and Shashidhar, M., Carbohydrate Research, 2003, 338, 999-100, Husson, C., et a,., Carbohydrate Research 307(1998) 163-165; Anderson R. and E.S. Wallis, J. American Chemical Society(US), 1948, 70:2931-2935; Weissbach, A., J Org Chem(US), 1958, 23:329-330; Chung, S.K. et al., Bioorg Med Chem. 1999, 7(11):2577-89; 또는 Kiely D.E. and Fletcher, H.G., J. American Chemical Society(US) 1968, 90:3289-3290]; JP09-140388, DE 3,405,663(Merck Patent GMBH), JP04-126075, JP05- 192163, 또는 WO06109479, 또는 WO0503577, US20060240534, EP1674578, JP9140388, JP09140388, JP02-184912, JP03-102492(Hokko Chemical Industries]에 개시된 공정 단계를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법의 특정 태양에서, 스킬로-이노시톨을 문헌[Husson, C., et al., Carbohydrate Research 307(1998) 163-165]에 개시된 화학적 공정 단계들을 사용하여 제조한다. 본 발명의 조성물 및 방법의 다른 태양에서, 스킬로-이노시톨을 WO05035774(EP1674578 및 US20060240534) JP2003102492, 또는 JP09140388(Hokko Chemical Industries)에 개시된 바와 유사한 미생물 공정 단계를 사용하여 제조한다. 유도체를 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지된 방법을 사용하여 스킬로-사이클로헥산헥솔에 도입시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 태양에서, 에피-이노시톨을 화학 및/또는 미생물 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 에피-이노시톨을 문헌[V. Pistara, Tetrahedron Letters 41, 3253, 2000; Magasanik B., and Chargaff E., J Biol Chem, 1948, 174:173188], 미국 특허 제 7,157,268 호 또는 PCT 공개 출원 제 WO0075355 호에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 유도체를, 치환체를 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지된 방법을 사용하여 에피-이노시톨에 도입시킴으로써 제조할 수 있다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 또한 비 제한적으로 중합체, 탄수화물, 펩타이드 및 그의 유도체 중 하나 이상을 포함한 담체를 포함할 수 있다. 담체를 본 발명에 개시된 치환체, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 알킬, 아미노, 나이 트로, 할로겐, 티올, 티오알킬, 설페이트, 설포닐, 설페닐, 설피닐, 설폭사이드, 하이드록실 그룹으로 치환시킬 수 있다. 담체를 본 발명의 화합물에 직접 또는 간접적으로 공유 결합시킬 수 있다. 본 발명의 태양에서, 상기 담체는 알라닌, 글리신, 프롤린, 메티오닌, 세린, 쓰레오닌 또는 아스파라진을 포함한 아미노산이다. 다른 태양에서, 상기 담체는 알라닐-알라닐, 프롤릴-메티오닐, 또는 글리실-글리실을 포함한 펩타이드이다.

담체는 또한 본 발명의 화합물을 특정 조직 또는 기관에 표적화하는 분자를 포함한다. 특히, 담체는 본 발명 화합물의 뇌로의 운반을 능동 또는 수동 수송에 의해 촉진 또는 향상시킬 수 있다.

본 발명에 사용된 바와 같은 "중합체"는 동일한 반복 서브유닛 또는 상이한 반복 서브유닛일 수 있는 2 개 이상의 단량체 서브유닛을 포함하는 분자를 지칭한다. 단량체는 일반적으로는 탄소를 함유하는 간단한 구조의 저분자량 분자를 포함한다. 중합체를 임의로 치환시킬 수도 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 중합체의 예는 비닐, 아크릴, 스타이렌, 탄수화물 유도된 중합체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌, 폴리메틸렌 글리콜, 폴리-트라이메틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 및 그의 공중합체, 염 및 유도체이다. 본 발명의 특정 태양에서, 상기 중합체는 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설폰산); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸, -1-프로판설폰산-코아크릴로나이트릴, 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설폰산-코-스타이렌), 폴리(비닐설폰산); 폴리(나트륨 4-스타이렌설폰산); 및 상기로부터 유도된 설페이트 및 설포네이트; 폴리(아크릴산), 폴리(메틸아크릴레이트), 폴리(메틸 메트아크릴레이트), 및 폴리(비닐 알콜)이다.

본 발명에 사용된 바와 같은 "탄수화물"은 폴리하이드록시알데하이드, 또는 폴리하이드록시케톤 및 그의 유도체를 지칭한다. 가장 간단한 탄수화물은 모노사카라이드이며, 이는 많은 하이드록실 그룹이 첨가된, 대개 작용기를 제외하고 각 탄소에 하나를 갖는 작은 직쇄 알데하이드 및 케톤이다. 모노사카라이드의 예로는 에리쓰로스, 아라비노스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 쓰레오스, 자일로스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 알도헥소스, 프럭토스, 케토헥소스, 리보스 및 알도펜토스가 있다. 다른 탄수화물들은 모노사카라이드 단위, 예를 들어 모노사카라이드 단위의 수에 따라, 다이사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드로 구성된다. 다이사카라이드는 공유 글리코사이드 결합에 의해 결합된 2 개의 모노사카라이드 단위로 구성된다. 다이사카라이드의 예는 슈크로스, 락토오스, 및 말토오스이다. 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드는 글리코사이드 결합에 의해 함께 결합된 모노사카라이드 단위들의 보다 긴 쇄들로 구성된다. 올리고사카라이드는 일반적으로는 3 내지 9 개의 모노사카라이드 단위를 함유하며 폴리사카라이드는 10 개 초과의 모노사카라이드 단위를 함유한다. 탄수화물 그룹을 화학식 I, II, III 또는 IV 화합물에 대한 결합 위치 이외의, 1, 2, 3 또는 4 개의 위치에서 치환시킬 수 있다. 예를 들어 탄수화물을 임의로 치환된 하나 이상의 알킬, 아미노, 나이트로, 할로, 티올, 카복실, 또는 하이드록실 그룹으로 치환시킬 수 있다. 예시적인 치환된 탄수화물은 글루코스아민 또는 갈락토스아민이다.

본 발명의 태양에서, 상기 탄수화물은 당, 특히 헥소스 또는 펜토스이며, 알도스 또는 케토스일 수 있다. 당은 D 또는 L 계열의 구성원일 수 있으며 아미노 당, 데옥시 당 및 이들의 유론산 유도체를 포함할 수 있다. 상기 탄수화물이 헥소스인 본 발명의 실시태양에서, 상기 헥소스를 글루코스, 갈락토스 및 만노스, 및 치환된 헥소스 당 잔기, 예를 들어 아미노 당 잔기, 예를 들어 헥소스아민, 갈락토스아민, 글루코스아민, 특히 D-글루코스아민(2-아미노-2-데옥시-D-글루코스) 및 D-갈락토스아민(2-아미노-2-데옥시-D-갈락토스)로 이루어진 그룹 중에서 선택한다. 적합한 펜토스 당은 아라비노스, 퓨코스 및 리보스를 포함한다.

"탄수화물"이란 용어는 또한 당단백질, 예를 들어 렉틴(예를 들어 콘카나발린 A, 맥아 아글루티닌, 땅콩아글루티닌, 세로뮤코이드 및 오로소뮤코이드) 및 당지질, 예를 들어 세레브로사이드 및 강글리오사이드를 포함한다.

본 발명의 실시에서 담체로서 사용하기 위한 "펩타이드"는 펩타이드 결합을 통해 공유 결합된 1, 2, 3, 4 또는 5, 또는 그 이상의 아미노산을 포함한다. 펩타이드는 하나 이상의 천연 아미노산, 및 그의 동족체, 유도체 및 동종물질을 포함할 수 있다. 펩타이드를 개질시켜 그의 안정성, 생체이용률, 용해도 등을 증가시킬 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "펩타이드 동족체" 및 "펩타이드 유도체"는 펩타이드의 화학 구조를 모방하고 상기 펩타이드의 작용성 성질을 유지하는 분자를 포함한다. 본 발명의 태양에서 상기 담체는 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글리신, 프롤린, 메티오닌, 세린, 쓰레오닌, 히스티딘 또는 아스파라진이다. 다른 태양에서, 상기 담체는 펩타이드, 예를 들어 알라닐-알라닐, 프롤릴-메티오닐, 또는 글리 실-글리실이다. 더욱 다른 태양에서, 상기 담체는 폴리펩타이드, 예를 들어 알부민, 안티트립신, 마크로글로불린, 합토글로빈, 카에룰로플라슴, 트랜스페린, α- 또는 β-지단백질, β- 또는 γ-글로불린 또는 피브리노겐이다.

펩타이드 동족체, 유도체 및 유사물질의 구상을 위한 접근법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Farmer, P.S., Drug Design, E.J. Ariens, ed., Academic Press, New York, 1980, vol. 10, pp. 119-143; Ball, J.B. and Alewood, P.F.(1990) J Mol. Recognition 3:55; Morgan, B.A. and Gainor, J.A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243; 및 Freidinger, R.M.(1989) Trends Pharmacol. Sci. 10:270]을 참조하시오. 또한 문헌[Sawyer, T.K.(1995) "Peptidomimetic Design and Chemical Approaches to Peptide Metabolism" in Taylor, M.D. and Amidon, G.L.(eds.) Peptide-Based Drug Design: Controlling Transport and Metabolism, Chapter 17; Smith, A.B. 3rd, et al.(1995) J. Am. Chem. Soc. 117:11113-11123; Smith, A.B. 3rd, et al.(1994) J. Am. Chem. Soc. 116:9947-9962; 및 Hirschman, R., et al.(1993) J. Am. Chem. Soc. 115:12550-12568]을 참조하시오.

펩타이드 동족체, 유도체 및 펩타이드유사물질의 예로는 하나 이상의 벤조다이아제핀 분자로 치환된 펩타이드(예를 들어 문헌[James, G.L. et al.(1993) Science 260:1937-1942]을 참조하시오), 메틸화된 아미드 결합을 갖는 펩타이드, 및 "레트로-인버소" 펩타이드(미국 특허 제 4,522,752 호(Sisto) 참조)가 있다.

펩타이드 유도체의 예는 아미노산 측쇄, 상기 펩타이드 주쇄, 또는 아미노- 또는 카복시-말단이 유도체화된 펩타이드(예를 들어 메틸화된 아미드 결합을 갖는 펩타이드 유도체)를 포함한다.

유사물질, 및 특히 펩타이드유사물질이란 용어는 등입체를 포함함을 의미한다. "등입체"란 용어는 제 1 구조의 입체 구조가 제 2 구조에 특이적인 결합 부위에 합치되기 때문에 상기 제 2 화학 구조에 치환될 수 있는 화학 구조를 지칭한다. 상기 용어는 구체적으로 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 펩타이드 주쇄 변형(즉 아미드 결합 유사물질)을 포함한다. 상기와 같은 변형은 아미드 질소, 알파-탄소, 아미드 카보닐, 아미드 결합의 완전 치환, 연장, 결실 또는 주쇄 가교결합의 변형을 포함한다. 등입체의 다른 예는 하나 이상의 벤조다이아제핀 분자로 치환된 펩타이드를 포함한다(예를 들어 문헌[James, G.L. et al.(1993) Science 260:1937-1942]을 참조하시오).

다른 가능한 변형은 N-알킬(또는 아릴) 치환([CONR]), 락탐 및 다른 환상 구조를 구성하는 주쇄 가교결합, 상기 화합물("인버소" 화합물) 내의 모든 L-아미노산에 대한 모든 D-아미노산의 치환 또는 레트로-인버소 아미노산 통합([NHCO])을 포함한다. "인버소"는 서열의 L-아미노산의 D-아미노산에 의한 치환을 의미하며, "레트로-인버소" 또는 "에난티오-레트로"는 상기 아미노산 서열의 역전("레트로") 및 상기 L-아미노산의 D-아미노산에 의한 치환을 의미한다. 예를 들어, 모 펩타이드가 Thr-Ala-Tyr인 경우, 레트로 변형된 형태는 Tyr-Ala-Thr이고, 인버소 형태는 thr-ala-tyr이며, 레트로-인버소 형태는 tyr-ala-thr이다(나중의 경우 문자는 D-아미노산을 지칭한다). 상기 모 펩타이드에 비해, 레트로-인버소 펩타이드는 측쇄의 원래 공간 구조는 실질적으로 유지하면서 역전된 주쇄를 가져, 상기 모 펩타이드를 매우 닮은 위상의 레트로-인버소 이성체를 생성시킨다. 문헌[Goodman et al. "Perspectives in Peptide Chemistry" pp. 283-294(1981)]을 참조하시오. 또한 "레트로-인버소" 펩타이드에 대한 추가의 설명에 대해 미국 특허 제 4,522,752 호(Sisto)를 참조하시오.

펩타이드를 몇몇 아미노산(예를 들어 세린)의 측쇄 상의 작용기 또는 다른 적합한 작용기를 통해 본 발명의 화합물에 결합시킬 수 있다. 본 발명의 실시태양에서, 상기 담체는 측쇄 상의 작용기를 통해 상기 아미노산들 중 3 개 이상에 결합된 그룹을 갖는 4 개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 상기 담체는 하나의 아미노산, 특히 아미노산, 예를 들어 시스테인산의 설포네이트 유도체이다.

"장애 및/또는 질병", "장애(들)" 및 "질병(들)"은 본 발명에서 호환적으로 사용되며 비정상적인 단백질 폴딩 또는 응집 또는 비정상적인 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속, 아밀로이드 지질 상호작용을 특징으로 하는 병을 포함한다. 일부 태양에서, 상기 용어는 비정상적인 단백질 폴딩 또는 응집 또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속을 특징으로 하는 병을 포함한다. 특정 태양에서, 상기 질병은 중추 또는 말초 신경계 또는 전신 기관의 병이다. 보다 특정한 태양에서 상기 용어는 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α₂-마이크로글로불린 아밀로이드, 트랜스티레틴, 프리알부민, 및 프로칼시토닌, 특히 Aβ 아밀로이드 및 IAPP 아밀로이드를 포함하거나 이들로 이루 어진 그룹 중에서 선택된 아밀로이드 단백질을 포함하는, 아밀로이드 또는 아밀로이드 피브릴의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 관련된 병을 포함한다. 장애 및/또는 질병은 비정상적으로 응집된 단백질을 해리시키고/시키거나 예비 형성되거나 예비 침착된 아밀로이드 또는 아밀로이드 피브릴을 용해 또는 파괴하는 것이 바람직한 병일 수 있다.

본 발명의 몇몇 태양에서 상기 질병은 아밀로이드증이다. "아밀로이드증"은 후천적이거나 유전적인 기원의 다양한 질병 군을 지칭하며 아밀로이드라 칭하는 유사한 성질을 갖는 여러 가지 상이한 유형의 단백질 피브릴 중 하나의 축적을 특징으로 한다. 아밀로이드는 단일 기관에 축적되거나 신체 전체를 통해 분산될 수 있다. 상기 질병은 심장, 뇌, 신장 및 소화관을 포함할 수 있는 병든 부위에 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 아밀로이드 침착물의 피브릴 조성은 다양한 아밀로이드 질병에 대한 판별 특징이다. 베타 아밀로이드 펩타이드(β-AP)의 피브릴로 주로 구성된 대뇌 내 및 뇌혈관 침착물은 알쯔하이머병(가족성 및 산발 형태 모두)의 특징이며; 섬 아밀로이드 단백질 펩타이드(IAPP; 아밀린)는 II형 당뇨병과 관련된 췌장 섬 세포 아밀로이드 침착물 중의 피브릴의 특징이고, β-2-마이크로글로불린은 장기적인 혈액투석 치료의 결과로서 형성되는 아밀로이드 침착물의 주성분이다. 프리온-관련된 질병, 예를 들어 크로이츠펠트-야콥병, 스크래피, 광우병 등은 프리온 단백질의 프로테아제-내성 형태(AScr ro PrP-27로 나타냄)의 축적을 특징으로 한다.

몇몇 장애는 기존 또는 공존하는 질병에 대한 증거가 존재하지 않는 원발성 아밀로이드증인 것으로 간주된다. 원발성 아밀로이드증은 전형적으로는 "아밀로이드 경쇄 유형"(AL-유형) 단백질 피브릴의 존재를 특징으로 한다. 2 차 아밀로이드증에서 근원적인 만성 염증성 또는 감염성 질병 상태(예를 들어 류마티스성 관절염, 청소년 만성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 라이터 증후군, 성인 스틸 병, 베체트 증후군, 크론병, 만성 미생물 감염, 예를 들어 골수염, 결핵, 및 한센병, 악성 종양, 예를 들어 호지킨 림프종, 신장 암종, 장, 폐 및 비뇨생식기 관의 암종, 기저 세포 암종 및 털세포 암종)가 존재한다. 2 차 아밀로이드증은 혈청 아밀로이드 A 단백질(ApoSSA)로부터 유래된 AA 유형 피브릴의 침착을 특징으로 한다. 유전가족성 아밀로이드증은 ATTR 트랜스티레틴 유형의 관련된 신경병, 신장 또는 심혈관 침착을 가질 수 있으며 상이한 아밀로이드 성분들을 갖는 다른 증후군(예를 들어 AA 피브릴을 특징으로 하는 가족성 지중해열)을 포함한다. 다른 형태의 아밀로이드증은 고립된 기관에서 발생하는 집중된, 종종 종양과 같은 침착물을 특징으로 하는 국소 형태를 포함한다. 또한, 아밀로이드증은 노화와 관련이 있으며 흔히 심장 또는 뇌 중의 플라크 형성을 특징으로 한다. 아밀로이드증은 전신 질병, 예를 들어 성인 발병 당뇨병, 장기적인 혈액투석 및 만성 염증 또는 혈장 세포 이상의 결과로부터의 합병증을 포함한다.

본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 아밀로이드 질병은 비 제한적으로 알쯔하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 뇌신경계 위축, 봉입체 근육염, 네덜란드유형의 아밀로이드증이 있는 유전성 대뇌 출혈, 니만-픽 질병 유형 C, 대뇌 β 아밀로이드 혈관병, 피질 기저 변성과 관련된 치매, 2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성 및 가족성 지중해열의 아밀로이드증, 다발성 골수종 및 B-세포 이상의 아밀로이드증, 두드러기 및 귀머거리가 있는 신장병증(머클-웰 증후군), 전신 염증성 질병과 관련된 아밀로이드증, 골수종 또는 마크로글로불린혈증과 관련된 특발성 원발성 아밀로이드증; 면역세포 이상과 관련된 아밀로이드증; 단클론성 감마병증; 잠재 이상; 만성 염증성 질병과 관련된 국소 결절 아밀로이드증; 여러 면역세포 이상과 관련된 아밀로이드증; 가족성 아밀로이드 말초신경병증; 아밀로이드증 알쯔하이머병 및 다른 신경퇴행성 질병과 관련된 유전성 대뇌 출혈; 만성 혈액투석, II형 당뇨병, 인슐린종과 관련된 아밀로이드증, 프리온 병의 아밀로이드증, (전염성 해면상 뇌병증 프리온 질병), 크로이츠펠트-야콥병, 게르츠만-스트라우슬러 증후군, 쿠루 및 스크래피, 손목 굴 증후군관련된 아밀로이드증, 노인성 심장 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 말초신경병증, 및 내분비 종양과 관련된 아밀로이드증, 특히 알쯔하이머병 및 2형 당뇨병을 포함한다.

본 발명의 태양에서, 장애 및/또는 질병은 아밀로이드 피브릴, 특히 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α₂-마이크로글로불린 아밀로이드, 트랜스티레틴, 프리알부민, 및 프로칼시토닌, 특히 Aβ 아밀로이드 및 IAPP 아밀로이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아밀로이드 단백질의 피브릴의 형성, 침착, 축적, 또는 지속과 관련된 병을 포함한다. 상기와 같은 질병의 예는 알쯔하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 뇌신경계 위 축, 봉입체 근육염, 네덜란드 유형의 아밀로이드증이 있는 유전성 대뇌 출혈, 니만-픽 질병 유형 C, 대뇌 β 아밀로이드 혈관병, 피질 기저 변성과 관련된 치매, 2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성 및 가족성 지중해열의 아밀로이드증, 다발성 골수종 및 B-세포 이상의 아밀로이드증, 프리온 병의 아밀로이드증, 크로이츠펠트-야콥병, 게르츠만-스트라우슬러 증후군, 쿠루 및 스크래피, 손목 굴 증후군관련된 아밀로이드증, 노인성 심장 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 말초신경병증, 및 내분비 종양과 관련된 아밀로이드증, 특히 알쯔하이머병 및 2형 당뇨병을 포함한다.

본 발명의 다른 태양에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애 및/또는 질병은 베타-주름판, 피브릴, 및/또는 응집체 또는 올리고머 중에 단백질, 단백질 단편 및 펩타이드를 생성시키는 중추 또는 말초 신경계 또는 전신 기관의 병을 포함한다. 특히 상기 질병은 알쯔하이머병, 초로 및 노인성 형태; 아밀로이드 혈관병증; 순한 인지 손상; 알쯔하이머병 관련된 치매(예를 들어 혈관 또는 알쯔하이머 치매); 타우증(예를 들어 은친화성 그레인 치매, 피질기저핵 변성, 권투선수 치매, 석회화가 있는 확산성 신경섬유 얽힘, 파킨슨증에 의한 전두측두치매, 프리온 관련 질병, 할러보르덴-스파츠 병, 근육긴장성 영양장애, 니만-픽 질병 C형, 심경섬유 얽힘을 갖는 비-괌 운동 신경 질병, 픽 병, 뇌염후 파킨슨증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상마비, 아급성 경화성 범뇌염, 및 얽힘만 있는 치매), 알파-시누클레이노패시(예를 들어 루이소체가 있는 치매, 신경아교 세포질 포함물이 있는 다계 통 위축증, 샤이-드래거 증후군, 척수소뇌실조증(예를 들어 DRPLA 또는 마카도-조셉병); 선조흑질 변성, 올리브교소뇌위축, 뇌 철 축적 I형과 관련된 신경변성, 후각 기능장애, 및 근위축성 측삭 경화증); 파킨슨 병(예를 들어 가족성 또는 비가족성); 근위축성 측삭 경화증; 강직성 하반신마비(예를 들어 샤페론 및/또는 트리플 A 단백질의 결함성 기능과 관련); 헌팅톤병, 척수소뇌실조증, 프라이드리히 실조증; 상응하는 유전자 내에서 트라이- 또는 테트라-뉴클레오타이드 요소의 병적인 확장으로부터 발생하는 폴리글루타민, 폴리알라닌 또는 다른 반복단위를 갖는 단백질의 세포 내 및/또는 신경 내 응집과 관련된 신경퇴행성 질병; 뇌혈관 질병; 다운 증후군; 아밀로이드 베타 펩타이드의 외상 후 축적과 관련된 두부 외상; 프리온 관련된 질병(크로이츠펠트-제이콥병, 게르만-스트라우슬러-샤잉커 병, 및 변종 크로이츠펠트-제이콥병); 가족성 영국 치매; 가족성 덴마크 치매; 강직성 실조증과 관련된 초로 치매; 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 영국형; 강직성 실조증 대뇌 아밀로이드 혈관병증과 관련된 초로 치매, 덴마크형; 뉴로세르핀 봉입체를 갖는 가족성 뇌병(FENIB); 아밀로이드 말초신경병증(예를 들어 노인성 아밀로이드 말초신경병증 또는 전신 아밀로이드증); 아밀로이드 베타 펩타이드로 인한 봉입체 근염; 가족성 및 핀란드형 아밀로이드증; 다발성 골수종과 관련된 전신 아밀로이드증; 가족성 지중해열; 만성 감염 및 염증; 및 섬 아밀로이드 폴리펩타이드(IAPP)와 관련된 II형 당뇨병을 포함한다.

본 발명의 태양에서, 특히 복합 요법에서, 상기 장애 및/또는 질병은 신경 장애(예를 들어 알쯔하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 병원성 정 신병, 정신분열증, 섭식 장애, 불면증, 에너지 대사의 항상성 조절 장애, 자율기능장애, 호르몬 균형 장애, 조절 장애, 체액, 고혈압, 열, 수면 조절장애, 식욕부진, 우울증을 포함한 불안증 관련 장애, 간질을 포함한 발작, 약물 금단 및 알콜중독, 인지 기능장애 및 치매를 포함한 신경퇴행성 장애)이다.

본 발명의 화합물은 또한 α-시누클레인/NAC 피브릴 형성을 억제 또는 예방하고, α-시누클레인/NAC 피브릴 성장을 억제 또는 예방하고/하거나 예비형성된 α-시누클레인/NAC 피브릴 및 α-시누클레인/NAC-관련된 단백질 침착물을 해리, 파괴 및/또는 분해하는 작용을 할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물에 의한 치료에 적합한 시누클레인 질병 또는 시누클레인병증의 예는 시누클레인 피브릴, 특히 α-시누클레인 피브릴의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 관련된 질병, 예를 들어 비 제한적으로 파킨슨병, 가족성 파킨슨병, 루이소체 질병, 알쯔하이머병의 루이소체 변형, 루이소체와 관련된 치매, 다발성 뇌신경계 위축, 올리브교소뇌 위축, 뇌 철 축적 I형과 관련된 신경변성, 후각 기능장애 및 괌의 파킨슨증-치매 합병증이다.

본 발명의 태양에서, 상기 질병은 신경섬유 및/또는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 단백질의 응집체 및 섬유와 관련된 운동 신경 질병, 샤페론 및/또는 트리플 A 단백질의 기능 결함과 관련된 강직성 하반신마비, 또는 DRPLA 또는 마카도-조셉병과 같은 척수소뇌 실조증이다.

본 발명의 다른 태양에서, 상기 질병은 프리온 질병, 예를 들어 크로이츠펠트-제이콥 질병, 게르츠만-스트라우슬러-샤잉커 질병, 및 변종 크로이츠펠트-제이콥 질병 및 아밀로이드 말초신경병증, 예를 들어 노인성 아밀로이드 말초신경병증 또는 전신 아밀로이드증이다.

본 발명의 실시태양에서, 상기 질병은 가족성 및 비 가족성 유형을 포함한 알쯔하이머병 또는 파킨슨병이다.

알쯔하이머병(AD)은 미국에서만 대략 450만 명의 남성과 여성이 앓고 있다. 알쯔하이머병의 발병률은 연령에 따라 증가하며, 85 세 초과 인구의 50%가 걸려 있고, 그 위험은 일반적으로 연령에 따라 증가한다. 따라서, 환자 또는 환자 집단이 알쯔하이머병의 치료 및/또는 예방에 적합한 숙주인지의 여부를 평가하는 경우 고려되는 위험 인자들 중 하나는 연령이다. 물론 상기 질병의 징후 또는 증상이 훨씬 더 양호한 예견자이다. 그러나, 많은 경우 알쯔하이머병이 있는 사람들에서 뇌의 변화는 치매 또는 증상의 임의의 가시적인 징후가 나타나기 10 내지 20 년 전에 시작될 수 있다. 따라서, 조기 치료는 심지어 가시적인 징후의 개시 전이라도 알쯔하이머병의 치료 및/또는 예방에 긍정적인 영향을 미치거나 상기 병의 영향을 적어도 지연시키거나 그의 중증도를 감소시킬 것이다.

의사들은, 환자가 알쯔하이머병에 걸리고/걸리거나 나타낼 가능성의 평가를 돕는 많은 진단 시험들을 이용할 수 있다. 이들 시험에는 예를 들어 당해 분야에 공지된 시험들, 예를 들어 당해 분야에 공지된 다른 시험들 중에서도, 최소 정신 상태 검사(MMSE), 시계 그리기 검사, 임상적인 치매 등급(CDR) 스케일, 최소-정신 상태 검사(MMSE), 예를 들어 기능 평가 단계화(FAST) 스케일을 사용하는 기능 검사, 알쯔하이머병 평가 스케일-인지 서브스케일(ADAS-Cog)이 있다. 많은 시험들이 기억력, 문제-해결, 시각-운동 조화, 주의력, 및 관념적인 사고, 예를 들어 두뇌에 서 단순한 계산의 수행에 중점을 둔다. 의사들은 다양한 평가 및 실험실 측정을 진단에 사용한다.

AD가 있는 개인의 뇌는 노인성(또는 아밀로이드) 플라크, 아밀로이드 혈관병증(혈관 중 아밀로이드 침착) 및 신경섬유 얽힘이라 칭하는 특징적인 병변을 나타낸다. 이들 병변들 중 다수, 특히 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 얽힘은 일반적으로 AD 환자에서 기억 및 인지 기능에 중요한 여러 인간 뇌 영역에서 발견된다. 보다 엄격한 해부학적 분포에서 보다 작은 수의 상기 병변이 또한 임상적으로 AD가 없는 가장 고령의 인간의 뇌에서 발견된다. 아밀로이드 플라크 및 아밀로이드 혈관병증은 또한 3염색체성 21(다운 증후군) 및 네덜란드형 아밀로이드증과 관련된 유전성 뇌 출혈(HCHWA-D)이 있는 개인의 뇌를 특성화 한다. MRI, CT, PET, SPECT 등을 사용한 상기와 같은 병변의 검출이 또한 AD의 진단에 유용하다.

본 발명의 몇몇 태양에서, 상기 질병은 아밀로이드생성 단백질 또는 펩타이드에 의한 대식세포의 존재로 인한 염증 과정을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 방법은 대식세포 활성화의 억제 및/또는 염증 과정의 억제를 포함할 수 있다. 방법은 환자에서 대식세포 침입 또는 염증의 과정 또는 정도를 감소, 지연, 개선 또는 역전시킴을 포함할 수 있다.

질병은 본 발명의 화합물에 의해 중단되거나 분열될 수 있는 분자 상호작용과 관련이 있는 병일 수 있다. "본 발명의 화합물에 의해 중단되거나 분열될 수 있는 분자 상호작용"은 아밀로이드 단백질 및 단백질 또는 당단백질을 포함하는 상호작용을 포함한다. 아밀로이드 단백질을 포함하는 상호작용은 아밀로이드 단백질 -아밀로이드 단백질 상호작용, 아밀로이드-프로테오글리칸 상호작용, 아밀로이드-프로테오글리칸/글루코스아미노글리칸(GAG) 상호작용 및/또는 아밀로이드 단백질-글리코스아미노글리칸 상호작용을 포함한다. 상호작용하는 단백질은 세포 표면, 분비 또는 세포 외 단백질일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 질병은 아밀로이드 단백질 및 단백질 또는 당단백질을 포함하는 상호작용 화합물을 포함하는 분자 상호작용의 중단 또는 분열로부터 유리할 수 있는 질병을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 질병의 예에는 세균, 바이러스, 프리온 및 진균에 의해 야기되는 감염성 질병이 있다. 상기와 같은 장애 및/또는 질병의 예는 헤르페스 단순 바이러스, 슈도라비에스 바이러스, 인간 거대세포바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 보르데텔라 페르투시스 , 클라미디아 트라코마티스 , 하에모필루스 인플루엔자에, 헬리코박터 파이로리 , 보렐리아 부르그도르페리, 네이세리아 고노로에아에 , 마이코박테리움 투베르큘로시스 , 스타필 로코커스 아우레우스 , 스트렙토코커스 뮤탄스 , 스트렙토코커스 수이스 , 플라스모디움 팔시파룸 , 레이슈마니아 아마조넨시 , 트리파노조마 크루지 , 리스테리아 모노사이토 제네스, 마이코플라스마 뉴모니아에, 장독소발생성 이 콜라이, 뇨병원성 이 콜라 이, 및 슈도모나스 에아루기노사를 포함한 병원체와 관련된 것들이다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물에 대해 본 발명에 사용된 바와 같은 "mgA" 또는 "활성 물질의 밀리그램"은 활성 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 양을 지칭한다.

㎎/㎏ 또는 ㎎A/hr/㎏에서 본 발명에 사용된 바와 같은 "㎏" 단위는 환자, 바람직하게는 포유동물의 체중 킬로그램을 지칭한다.

"C_max"는 본 발명의 제형 또는 투여형의 투여 또는 본 발명의 방법에 의해 생성된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 사용 환경에서 최대 농도를 지칭한다. "C_max"란 용어는 "정점 수준"과 유의어이다.

"C_min"는 본 발명의 제형 또는 투여형의 투여 또는 본 발명의 방법에 의해 생성된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 사용 환경에서 최소 농도를 지칭한다. "C_min"란 용어는 "골 수준"과 유의어이다.

"IR"은 즉시 방출을 의미한다.

"t_max"는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 투여에 의해 생성된 최대 관찰 농도까지의 시간을 지칭한다.

"총 혈액 약물 노출"은 혈장 중 약물 농도(Y-축)를 시간(X-축)에 플롯팅하여 측정한 곡선 아래 면적("AUC")을 지칭한다. AUC는 일반적으로 평균값이며 예를 들어 연구 중인 모든 환자들에 대한 평균일 수 있다. AUC의 측정은 널리 공지된 과정이며, 예를 들어 문헌[Peter Welling, Pharmacokinetics; Processes and Mathematics", ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Wash. D.C.:1986]에 개시되어 있다.

"bid"는 24 시간의 기간 동안 제형 또는 투여형의 2 회 투여를 지칭한다.

"qd"는 24 시간의 기간 동안 제형 또는 투여형의 1 회 투여를 지칭한다.

화합물의 "방출속도" 또는 "방출률"은 단위 시간당 제형 또는 투여형으로부터 방출되는 화합물의 양, 예를 들어 시간당 방출되는 활성 약물의 밀리그램(㎎A/hr)을 의미한다. 투여형의 방출속도를 일반적으로는 시험관 내 해리 속도, 즉 적합한 조건 하에서 적합한 유체 중에서 측정된 단위시간당 투여형으로부터 방출되는 화합물의 양으로서 측정한다. 예를 들어 해리 시험을 수행할 수 있으며 시험관 내 해리 프로파일을 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제작할 수 있다.

"시험관 내 해리 프로파일"은 방출되는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 총량을 해리 시험에 대한 통상적인 미국 약전(USP) 장치를 사용하여 측정하는 해리 시험을 지칭한다. 미국 약전 XXIII(USP) 해리 시험 챕터 711, 장치 2 또는 3에 개시된 USP 장치를 참조하시오. 하나의 태양에서, 상기 USP 장치는 아세테이트 완충액(pH 4.0) 900 ㎖을 함유하고 37±0.5 ℃에서 0.75M의 농도로 NaCl을 함유하는 USP-2 장치이다. 투여형이 서방성 정제 또는 비 붕해성 서방성 캡슐인 경우, 상기 USP 장치에 일반적으로는 약 50 rpm으로 교반되는 패들을 장착한다. 투여형이 멀티미립자이고 정제가 아닌 경우, 상기 USP 장치에 일반적으로 약 100 rpm으로 교반되는 패들을 장착한다. 따라서, 서방성 투여형이 멀티미립자인 태양에서, 상기 USP 장치 또는 예는 100 rpm, 37±0.5 ℃의 온도, 75 mM 나트륨 라우렐 설페이트(pH 5.5)를 함유하는 0.05M 포스페이트 완충액 900 ㎖의 시험 용액의 2형 장치(패들)이다.

시험관 내 해리 프로파일을 약제의 제조에 통상적으로 사용한다. 용해 프로 파일을 www.usfda.gov 및 미국 약전(USP)(Vol. 23, pp 1791-1793(1995))에서 FDA에 의해 개략된 과정을 사용하여 나타낼 수 있다. 본 발명에 개시된 해리 매개변수를 만족하는 제형 또는 투여형은 유리한 약동학 프로파일을 제공할 수 있다.

"투여형"은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체(들), 부형제(들) 또는 비히클을 포함하는 조성물 또는 장치를 지칭한다. 투여형은 즉시 방출 투여형 또는 서방성 투여형일 수 있다.

"즉시 방출 투여형"은 지속적인 방출을 위한 성분, 즉 활성 화합물의 붕해 또는 용해를 지연시키는 성분을 포함하지 않는 투여형을 지칭한다. 상기 투여형은 일반적으로 활성 성분제의 급속한 방출을 수행하는 약물 기질의 조성에 따라 변한다.

"서방성 투여형"(또한 "연장된 방출 투여형"이라 칭한다)은 수 시간에 걸쳐 활성 화합물을 방출하는 투여형을 의미한다. 하나의 태양에서, 서방성 투여형은 활성 화합물의 붕해 또는 용해를 지연시키는 성분을 포함한다. 본 발명의 실시태양에서, 투여형은 초기 지연 기간의 존재 또는 부재 하에 가공되어, 지속적으로 방출될 수 있다. 서방성 투여형은 매일 1회(qd) 또는 하루에 2회(bid) 투여하는 경우 2, 4, 6 또는 8 시간 이상, 바람직하게는 약 48 시간까지의 T_max 값을 나타낼 수 있다. 서방성 투여형은 약 4 내지 6 시간, 또는 그 이상, 바람직하게는 약 8 시간 이상, 특정 실시태양에서 약 12 시간 이상, 약 12 내지 24 시간, 또는 약 20 내지 24 시간의 지속되는 기간 동안 약물을 연속적으로 방출시킬 수 있다.

서방성 투여형을 다양한 물리적 구조 또는 형태, 예를 들어 비 제한적으로 정제, 로젠지, 젤캡, 구강 패치, 현탁액, 용액, 젤 등으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 태양에서, 상기 서방성 형태는 최소 수의 매일 투여, 특히 1, 2, 또는 3 회의 매일 투여, 보다 특히 2 회의 매일 투여(즉 bid)를 생성시킨다.

"제로-방출 프로파일" 또는 "거의 제로 방출 프로파일"이란 용어는 특정 시간 산격에 걸쳐 환자의 사용 환경(예를 들어 혈장, 뇌 또는 CSF)에서 실질적으로 편평하거나 변하지 않는 특정 약물의 양을 의미한다. 대조적으로, 대부분의 약물 제형에서, 약물 방출 속도는 급속히 증가한 다음, 방출 속도가 급격히 감소한다. 이러한 유형의 약물 방출을 1차 방출로서 분류한다.

"시간 방출 프로파일의 제곱근"이란 용어는 방출된 약물의 누적 방출이 시간의 제곱근에 비례하는 경우를 지칭한다.

본 발명의 태양에서, 상기 제로-방출 프로파일은 하나의 시간 간격에서부터 후속 시간 간격까지 약 30%, 20%, 10% 또는 5% 이하까지 변할 것이다. 화합물을 하루에 2 회 이상 투여하는 본 발명의 태양에서, 상기 제로 방출 프로파일은 투여 기간 중 하나의 시점에서부터 후속 투여 시점까지 약 30%, 20%, 10% 또는 5% 이하까지 변할 것이다.

"0차 방출속도"란 용어는 실질적으로 일정한 방출 속도를 의미하며, 따라서 상기 약물이 실질적으로 일정한 속도로 표적 사용 환경에 용해된다는 것을 의미한다. 보다 특히, 시간의 함수로서 약물의 방출 속도는 약 30% 미만, 바람직하게는 약 20% 미만, 보다 바람직하게는 약 10% 미만, 가장 바람직하게는 약 5% 미만까지 변하며, 이때 측정은 누적 방출이 투여형의 약물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 25% 내지 약 90%인 기간에 걸쳐 수행된다.

"멀티미립자"는 각 입자가 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 지속적인 방출을 제공하도록 고안된 다수의 입자를 지칭한다. 본 발명의 태양에서, 멀티미립자 중의 각 입자는 지속적인 방출의 독립적인 단위를 구성한다. 다른 태양에서, 상기 입자들은 보다 큰 단위로 형성된다. 멀티미립자 입자는 바람직하게는 각각 사이클로헥산 폴리알콜 화합물과 제작 및 성능에 필요한 하나 이상의 부형제를 포함한다. 개별적인 입자들은 일반적으로 약 40 ㎛ 내지 약 5 ㎜, 예를 들어 약 50 내지 약 3 ㎜, 또는 또 다른 예로서 약 50 내지 약 1 ㎜, 또는 또 다른 예로서 약 50 내지 약 300 ㎜일 수 있다. 크기 범위의 하한이 주로 입자들로 구성된 멀티미립자를 일반적으로 분말이라 칭한다. 크기 범위의 상한이 주로 입자들로 구성된 멀티미립자를 일반적으로 비드라 칭한다. 멀티미립자를 포함하는 투여형은 단위 용량 패킷 또는 향낭 및 경구 현탁액용 분말을 포함한다. 멀티미립자를 조절된 방출 중합체로 코팅하여 치료 이점을 제공하는 방출 프로파일을 성취할 수 있다.

"기질 시스템"은 약물이 종종 압착 또는 압출된 형태로 부형제와 혼합된 투여형을 지칭하며, 따라서 상기 투여형으로부터의 약물 방출은 부식 및 확산의 조합에 의해 조절된다. 부식에 의한 약물 전달의 조절은 투여 후 상기 기질 물질의 느린 제거가 상기 약물을 상기 기질로부터 점진적으로 노출 및 방출시킴을 포함한다. 확산에 의한 약물 전달의 조절은 상기 기질 부형제를 통한 용해성 약물의 조절된 방식의 확산을 포함한다. 기질 시스템은 친수성이거나 소수성일 수 있다. 기질 시스템의 예가 미국 공개 출원 제 2003/0180360 호 및 국제 공개 출원 WO05102272에 개시되어 있다.

제형/투여형

질병 상태의 예방 및 치료에서 약학 화합물의 유효성은 투여형으로부터 환자로의 상기 화합물의 전달 속도 및 지속기간을 포함한 다양한 인자들에 따라 변한다. 환자에서 주어진 투여형에 의해 나타난 전달 속도 및 지속기간의 조합을 그의 생체 내 방출 프로파일로서 개시할 수 있으며, 이는 상기 투여된 약학 화합물에 따라, 혈장 프로파일로서 지칭되는, 혈장 중 약학 화합물의 농도 및 지속기간과 관련될 것이다. 약학 화합물이 그의 약동학적 성질, 예를 들어 생체이용률, 및 흡수 및 제거 속도가 변함에 따라, 상기 방출 프로파일 및 생성되는 혈장 프로파일은 유효 치료의 구상에 고려되는 중요한 요소가 된다.

본 발명은 이점, 특히 유리한 약동학 프로파일, 보다 특히 지속적인 약동학 프로파일을 제공하는 투여형, 제형 및 방법을 제공한다. 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 본 발명의 투여형에 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로, 및 또한 무수 및 수화된 형태를 포함한 다른 형태로 사용할 수 있다. 모든 상기와 같은 형태들을 본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있다.

본 발명의 실시태양에서, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 그의 약학적으로 허용 가능한 공결정, 공결정 염, 다형체, 용매화물, 유도체 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 공결정은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없 이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 목적하는 약동학적 성질을 갖는 공결정을 의미한다.

본 발명에 사용된 바와 같은 "공결정"이란 용어는 각각이 독특한 물성, 예를 들어 구조, 융점, 융해열을 함유하는, 실온에서 2 개 이상의 독특한 고체로 구성된 결정성 물질을 의미한다. 공결정은 수소 결합 또는 다른 비 공유 상호작용, 예를 들어 파이 스태킹 및 반 데르 발스 상호작용에 의해 활성 약학 성분(API) 및 공결정 형성제에 의해 형성될 수 있다. 또 다른 실시태양은 상기 공결정 형성제가 제 2 API인 공결정을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 공결정 형성제는 API가 아니다. 또 다른 실시태양에서, 상기 공결정은 하나보다 많은 공결정 형성제를 포함한다. 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 공결정 형성제들을 API를 갖는 공결정에 혼입시킬 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 공결정은 예를 들어 문헌["Pharmaceutical co-crystals", Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 95(3) Pages 499-516, 2006]에 개시되어 있다. 공결정 생성 방법은 미국 특허 출원 제 20070026078 호에 논의되어 있다.

또한 약학적으로 허용 가능한 화합물이어야 하는 공결정 형성제는 예를 들어 벤조퀴논, 테레프탈알데하이드, 사카린, 니코틴아미드, 아세트산, 폼산, 부티르산, 트리메스산, 5-나이트로아이소프탈산, 아다만탄-1,3,5,7-테트라카복실산, 폼아미드, 숙신산, 퓨마르산, 타타르산, 말산, 타타르산, 말론산, 벤즈아미드, 만델산, 글리콜산, 퓨마르산, 말레산, 유레아, 니코틴산, 피페라진, p-프탈알데하이드, 2,6-피리딘카복실산, 5-나이트로아이소프탈산, 시트르산, 및 알칸- 및 아렌-설폰 산, 예를 들어 메탄설폰산 및 벤젠설폰산일 수 있다.

본 발명에 따른 각 공정에서, 상기 API를 공결정 형성제와 긴밀하게 배합할 필요가 있으며, 상기 두 고체를 함께 분쇄하거나 하나 또는 2 개의 성분을 모두 용융시키고 이들을 재결정화함을 포함한다. 이는 또한 상기 API를 용해시키고 상기 공결정 형성제를 가하거나, 또는 상기 공결정 형성제를 용해시키고 상기 API를 가함을 포함할 수 있다. 결정화 조건을 상기 API 및 공결정 형성제에 적용시킨다. 이는 상기 용액의 성질, 예를 들어 pH 또는 온도를 변경시킴을 수반할 수 있으며, 대개 용매의 제거에 의해, 전형적으로는 상기 용액을 건조시킴에 의한 상기 용질의 농축을 필요로 할 수도 있다. 용매 제거는 시간에 따라 API와 공결정 형성제 모두의 농도를 증가시켜 결정화를 촉진시킨다.

유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일은 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 치료를 위해 사용 환경에 상기 화합물의 필요 농도 또는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는, 하루에 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 하루에 1 회 투여에 적합한 제형 또는 투여형의 투여에 의해 획득될 수 있다. 하나의 태양에서, 상기 사용 환경은 뇌, 특히 세포 외 또는 간질성 뇌 조직이다. 하나의 태양에서, 상기 사용 환경은 혈장 및/또는 CSF이다.

유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일은 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 치료를 위해 필요한 혈장 뇌 또는 CSF 농도 또는 용량(예를 들어 매일 용량)을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 하나 이상의 사이클로헥 산 폴리알콜 화합물을 포함하는, 하루에 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 하루에 1 회 투여에 적합한 제형 또는 투여형의 투여에 의해 획득될 수 있다.

하나의 태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 농도는 약 0.05 내지 약 125 μM 이상이다.

본 발명의 투여형의 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 0.05 내지 100 μM, 0.05 내지 90 μM, 0.05 내지 80 μM, 0.05 내지 70 μM, 0.05 내지 60 μM, 0.05 내지 50 μM, 0.05 내지 40 μM, 0.05 내지 30 μM, 또는 0.05 내지 20 μM이다.

본 발명의 투여형의 다른 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 0.1 내지 100 μM, 0.1 내지 90 μM, 0.1 내지 80 μM, 0.1 내지 70 μM, 0.1 내지 60 μM, 0.1 내지 50 μM, 0.1 내지 40 μM, 0.1 내지 30 μM, 0.1 내지 20 μM 또는 0.1 내지 10 μM이다.

본 발명의 투여형의 추가의 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 0.125 내지 50 μM, 0.125 내지 40 μM, 0.125 내지 30 μM, 0.125 내지 20 μM 또는 0.125 내지 10 μM이다.

본 발명의 투여형의 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 0.5 내지 100 μM, 0.5 내지 50 μM, 0.5 내지 40 μM, 0.5 내지 30 μM, 0.5 내지 20 μM 또는 0.5 내지 10 μM이다.

본 발명의 투여형의 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 0.8 내지 100 μM, 0.8 내지 50 μM, 0.8 내지 40 μM, 0.8 내지 30 μ M, 0.8 내지 20 μM 또는 0.8 내지 10 μM이다.

본 발명의 투여형의 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 0.9 내지 50 μM, 0.9 내지 40 μM, 0.9 내지 30 μM, 0.9 내지 20 μM 또는 0.9 내지 10 μM이다.

본 발명의 투여형의 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 1 내지 50 μM, 1 내지 40 μM, 1 내지 30 μM, 1 내지 20 μM, 1 내지 10 μM, 또는 1 내지 5 μM이다.

본 발명의 투여형의 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 화합물의 농도는 약 1.25 내지 50 μM, 1.25 내지 40 μM, 1.25 내지 30 μM, 1.25 내지 20 μM, 1.25 내지 10 μM, 또는 1.25 내지 5 μM이다.

특정 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 농도는 약 1 내지 50 μM, 1 내지 20 μM, 1 내지 10 μM, 1 내지 6 μM, 또는 1 내지 5 μM이다.

다른 특정 실시태양에서, CSF, 뇌 또는 혈장 중의 상기 농도는 약 2 내지 6 μM, 3 내지 6 μM, 또는 4 내지 6 μM, 또는 약 5 μM이다.

하나의 태양에서, 매일 1, 2 또는 3 회 또는 그 이상 투여되는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 필요 용량은 약 1 내지 100 ㎎/㎏, 1 내지 90 ㎎/㎏, 1 내지 80 ㎎/㎏, 1 내지 75 ㎎/㎏, 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 60 ㎎/㎏, 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 1 내지 35 ㎎/㎏, 2 내지 35 ㎎/㎏, 2.5 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 20 ㎎/㎏, 3 내지 15 ㎎/㎏이다.

하나의 태양에서, 매일 1 또는 2 회, 특히 1 회 투여되는 사이클로헥산 폴리 알콜 화합물의 필요 용량은 약 1 내지 100 ㎎/㎏, 1 내지 90 ㎎/㎏, 1 내지 80 ㎎/㎏, 1 내지 75 ㎎/㎏, 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 60 ㎎/㎏, 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 1 내지 35 ㎎/㎏, 2 내지 35 ㎎/㎏, 2.5 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 20 ㎎/㎏, 3 내지 15 ㎎/㎏이다.

본 발명의 실시태양에서, 매일 2 회 투여되는 상기 필요 용량은 약 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 3 내지 30 ㎎/㎏이다. 본 발명의 실시태양에서, 상기 필요한 매일 용량은 약 1 내지 80 ㎎/㎏, 및 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 65 ㎎/㎏, 2 내지 70 ㎎/㎏, 3 내지 70 ㎎/㎏, 4 내지 65 ㎎/㎏, 5 내지 65 ㎎/㎏, 또는 6 내지 60 ㎎/㎏의 범위이다.

유리한 약동학 프로파일은 상기 화합물의 필요한 용량을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는, 하루에 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 하루에 2 회 투여에 적합한 제형 또는 투여형의 투여에 의해 획득될 수 있다. 하나의 태양에서, 상기 매일 1 회 또는 2 회 투여되는 화합물의 필요한 용량은 약 1 내지 100 ㎎/㎏, 1 내지 90 ㎎/㎏, 1 내지 80 ㎎/㎏, 1 내지 75 ㎎/㎏, 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 60 ㎎/㎏, 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 1 내지 35 ㎎/㎏, 2 내지 35 ㎎/㎏, 2.5 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 20 ㎎/㎏, 또는 3 내지 15 ㎎/㎏이다.

본 발명의 실시태양에서, 매일 2 회 투여되는 상기 필요 용량은 약 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/ ㎏, 가장 바람직하게는 3 내지 30 ㎎/㎏이다.

본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 필요한 매일 용량은 약 1 내지 80 ㎎/㎏, 및 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 65 ㎎/㎏, 2 내지 70 ㎎/㎏, 3 내지 70 ㎎/㎏, 4 내지 65 ㎎/㎏, 5 내지 65 ㎎/㎏, 또는 6 내지 60 ㎎/㎏의 범위이다.

본 발명의 태양에서, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)의 정점 내지 골 혈장 및/또는 뇌척수액 수준의 변화를 최소화하고 특히 지속적인 치료 유효량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하는 투여형 및 제형을 제공한다.

본 발명의 태양은 투여 기간, 특히 24 시간의 투여 기간에 걸쳐 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)의 치료 유효량을 생성시키는 상기 화합물의 양을 포함하는 제형에 관한 것이다. 하나의 실시태양에서, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 치료 유효량은 약 1 내지 100 ㎎/㎏, 1 내지 90 ㎎/㎏, 1 내지 80 ㎎/㎏, 1 내지 75 ㎎/㎏, 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 60 ㎎/㎏, 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 1 내지 35 ㎎/㎏, 2 내지 35 ㎎/㎏, 2.5 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 30 ㎎/㎏, 3 내지 20 ㎎/㎏, 3 내지 15 ㎎/㎏이다. 특정 태양에서, 매일 2 회 투여되는 상기 치료량은 약 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 3 내지 30 ㎎/㎏이다. 하나의 실시태양에서, 매일 2 회 투여되는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 치료 유효량은 bid 투여되는 약 3 내지 30 ㎎/㎏이다. 또 다른 실시태양에서, 매일 투여되는 사이클로 헥산 폴리알콜 화합물의 치료 유효량은 약 1 내지 80 ㎎/㎏, 및 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 65 ㎎/㎏, 2 내지 70 ㎎/㎏, 3 내지 70 ㎎/㎏, 4 내지 65 ㎎/㎏, 5 내지 65 ㎎/㎏, 또는 6 내지 60 ㎎/㎏의 범위이다.

본 발명의 추가의 태양은 하루에(24 시간의 기간에 걸쳐) 2 회 초과 투여된 투여형으로부터 획득되는 경우와 통계학적 유의수준으로 상이하지 않은 화합물의 정점 농도, C_max를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는, 하루에 1 또는 2 회 투여하기 위한 단위 용량 제형에 관한 것이다.

본 발명의 실시태양은 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 상기 화합물의 정점 혈장 농도, C_max를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 투여형에 관한 것이다. 실시태양에서, 상기 C_max는 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖이다. 특정 실시태양에서, 상기 C_max는 약 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 65 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 5 내지 40 ㎍/㎖, 5 내지 30 ㎍/㎖, 또는 5 내지 20 ㎍/㎖이다.

본 발명의 실시태양은 투여에 이어서 정점 혈장 농도의 약 20 내지 80%, 25 내지 75%, 25 내지 70%, 25 내지 65%, 또는 30 내지 65%, 바람직하게는 약 30 내지 60%인 상기 화합물의 정점 CSF 농도, C_max를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 투여형에 관한 것이다.

본 발명의 실시태양은 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 상기 화합물의 정점 CSF 또는 뇌 농도, C_max를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 투여형에 관한 것이다. 특정 실시태양에서, 상기 C_max는 약 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 65 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 5 내지 40 ㎍/㎖, 5 내지 30 ㎍/㎖, 또는 5 내지 20 ㎍/㎖이다. 다른 특정 실시태양에서, 상기 화합물의 용량은 약 1 내지 75 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 55 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 25 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 또는 1 내지 15 ㎍/㎖의 상기 화합물의 정점 CSF 농도, C_max를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 하루에 3 회 이상의 상기 화합물의 투여형에 의해 생성되는 것과 같은, 곡선 아래 면적(AUC)에 의해 한정되는 바와 같은 흡수 정도를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는, 하루에 1 회 또는 2 회 투여하기 위한 제형 또는 투여형에 관한 것이다. 특정 태양에서, 상기 AUC, 특히 AUC_{0 - inf}는 약 20 내지 600 ㎍.h/㎖, 50 내지600 ㎍.h/㎖, 100 내지 600 ㎍.h/㎖, 100 내지 300 ㎍.h/㎖, 또는 100 내지 250 ㎍.h/㎖, 15 내지 125 ㎍.h/㎖, 20 내지 135 ㎍.h/㎖, 80 내지 270 ㎍.h/㎖, 80 내지 200 ㎍.h/㎖, 80 내지 150 ㎍.h/㎖, 80 내지 125 ㎍.h/㎖, 또는 80 내지 100 ㎍.h/㎖이다.

본 발명의 추가의 태양은 약 20 내지 600 ㎍.h/㎖, 50 내지 600 ㎍.h/㎖, 100 내지 600 ㎍.h/㎖, 100 내지 300 ㎍.h/㎖, 또는 100 내지 250 ㎍.h/㎖, 15 내지 125 ㎍.h/㎖, 또는 20 내지 135 ㎍.h/㎖, 80 내지 270 ㎍.h/㎖, 80 내지 200 ㎍.h/㎖, 80 내지 150 ㎍.h/㎖, 80 내지 125 ㎍.h/㎖, 또는 80 내지 100 ㎍.h/㎖의 혈장에 대한 AUC를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 제형 또는 투여형에 관한 것이다.

본 발명의 더욱 추가의 태양은 상기 혈장 수준에 대한 AUC의 약 40 내지 75%, 45 내지 70%, 50 내지 70%, 55 내지 70%, 55 내지 65%, 또는 60 내지 65%, 바람직하게는 30 내지 60%의 CSF에 대한 AUC를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 제형 또는 투여형에 관한 것이다.

본 발명의 다른 태양은 하루에(24 시간의 기간에 걸쳐) 2 회 초과 투여된 투여형으로부터 획득되는 경우와 통계학적 유의수준으로 상이하지 않은 화합물의 최소 농도, C_min를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는, 하루에 1 또는 2 회 투여하기 위한 제형 또는 투여형에 관한 것이다.

추가의 태양에서, 본 발명은 1 내지 100 시간, 1 내지 80 시간, 1 내지 70 시간, 1 내지 50 시간, 1 내지 42 시간, 1 내지 33 시간, 3 내지 50 시간, 16 내지 32 시간, 5 내지 30 시간, 10 내지 30 시간, 1 내지 28 시간, 1 내지 25 시간, 10 내지 25 시간, 1 내지 24 시간, 10 내지 24 시간, 13 내지 24 시간, 1 내지 23 시간, 1 내지 20 시간, 1 내지 18 시간, 1 내지 15 시간, 1 내지 14 시간, 1 내지 13 시간, 1 내지 12 시간, 1 내지 10 시간, 1 내지 8 시간, 1 내지 7 시간, 1 내지 5 시간, 1 내지 4 시간, 1 내지 3 시간 또는 3 내지 5 시간의 제거 t_1/2를 제공하는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 제형 또는 투여형을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 AUC_{0 - inf}에 의해 측정시, 단일 매일 투여형의 생체이용률의 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90%, 바람직하게는 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90%의 상대 생체이용률을 갖는 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물)을 포함하는 매일 2 회 투여형을 제공한다.

본 발명의 투여형 및 제형은 0차 동역학에 따르는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을 제공할 수 있다, 즉 상기 화합물의 혈장, 뇌 및/또는 CSF 수준은 전달 기간 전체를 통해 대략 일정하게, 바람직하게는 선택된 C_min 이상으로 남아있다. 하나의 태양에서, 상기 투여형은 매일 2 회 투여용이며 두 번째 용량 투여 후 C_min은 첫 번째 용량 투여 후의 C_min보다 크다. 따라서, 투여형, 제형 및 방법은 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 상기 화합물의 정점에서 골 사이의 수준의 변화를 최소화하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 0차 방출 속도를 제공할 수 있다. 하나의 태양에서, 본 발명은 일단 정상 상태 수준이 성취되었으면 0차 방출 프로파일을 생성시키는, 따라서 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(예를 들어 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물)의 필수적으로 편평한 혈장, 뇌 또는 CSF 수준을 생성시키는 상기 화합물을 포함하는 제형 또는 투여형을 제공한다.

본 발명의 0차 또는 거의 0차 방출 투여형은 투여 회수를 감소시켜 환자의 편에서 투여 순응성을 개선시킬 수 있다.

본 발명은 투여 기간에 걸쳐 제 1 시점 및 제 2 시점에서의 투여를 위한, 사 이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형에 관한 것으로, 이때 상기 투여형은 유리한 약동학 프로파일을 제공하기에 충분한 용량의 화합물을 포함하고, 이에 의해 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 화합물의 농도 또는 정점 농도가 상기 투여 기간 동안 현저하게 변하지 않는다. 하나의 태양에서, 상기 총 투여 기간은 약 8, 12, 18, 20, 24 또는 48 시간이다. 상기 태양의 실시태양에서, 상기 제 2 투여시점은 상기 제 1 시점에 이어서 약 4 내지 20 시간, 4 내지 18 시간, 4 내지 12 시간, 4 내지 14 시간, 특히 6 내지 14, 6 내지 12, 6 내지 8, 8 내지 12 또는 8 내지 10 시간이다. 또 다른 태양에서, 상기 제 2 시점에서 상기 화합물의 투여는, 상기 제 1 시점에 이어서 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 상기 화합물의 농도 또는 정점 농도로부터 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 30%, 20%, 15%, 20%, 5% 또는 3%를 초과하여 변하지 않는 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 상기 화합물의 농도 또는 정점 농도를 생성시킨다. 하나의 태양에서, 상기 유리한 약동학 프로파일은 상기 제 1 투여시점에서부터 제 2 투여 시점까지 약 30%, 20%, 10% 또는 5% 보다 더 변하지 않는 0차 방출 프로파일이다. 하나의 태양에서, 상기 0차 방출 프로파일은 상기 제 1 시점에서부터 제 3 시점(상기 제 2 시점에 이어서 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 또는 16 시간 이상이다)까지 약 20%, 10% 또는 5% 보다 더 변하지 않는다. 다른 태양에서, 상기 화합물은 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물이다. 특정 태양에서, 상기 화합물의 용량은 약 1 내지 100 ㎎/㎏, 1 내지 90 ㎎/㎏, 1 내지 80 ㎎/㎏, 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 60 ㎎/㎏, 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 또는 3 내지 30 ㎎/㎏이다.

본 발명은 투여 기간에 걸쳐 제 1 시점 및 제 2 시점에서 환자에게 투여하기 위한, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형에 관한 것으로, 이때 상기 투여형은 제 1 시점 후의 C_min보다 큰 제 2 시점 후의 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 C_min을 제공하기에 충분한 화합물의 용량을 포함한다. 하나의 태양에서, 상기 제 2 시점 후의 C_min은 상기 제 1 시점 후의 C_min보다 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과이다. 하나의 태양에서, 상기 총 투여 기간은 약 8, 12, 18, 20, 24 또는 48 시간이다. 상기 태양의 실시태양에서, 상기 제 2 시점은 상기 제 1 시점에 이어서 약 4 내지 20 시간, 4 내지 18 시간, 4 내지 14 시간, 4 내지 12 시간, 특히 6 내지 14, 6 내지 12, 6 내지 8, 8 내지 12 또는 8 내지 10 시간이다. 특정 태양에서, 상기 화합물의 용량은 약 1 내지 100 ㎎/㎏, 1 내지 90 ㎎/㎏, 1 내지 80 ㎎/㎏, 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 60 ㎎/㎏, 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 또는 3 내지 30 ㎎/㎏이다. 본 발명의 상기 태양의 실시태양에서, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 상기 제 2 시점에 이어서, 특히 상기 제 2 시점에 이어서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 또는 그 이상에 이어서 환자에게 주기적으로 투여하여, 상기 제 1 시점 또는 제 2 시점 후의 C_min, 바람직하게는 상기 제 2 시점 후의 C_min과 실질적으로 동일한 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 C_min을 제공할 수 있다.

본 발명은 투여 기간에 걸쳐 제 1 시점 및 제 2 시점에서 환자에게 투여하기 위한, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형에 관한 것으로, 이때 상기 투여형은 제 2 시점 후의 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 C_min이 제 1 시점 후의 C_min보다 크도록 상기 환자에서 화합물의 농도를 유지시키기에 충분한 화합물의 용량을 포함한다. 하나의 태양에서, 상기 제 2 시점 후의 C_min은 상기 제 1 시점 후의 C_min보다 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과이다. 하나의 태양에서, 상기 총 투여 기간은 약 8, 12, 18, 20, 24 또는 48 시간이다. 상기 태양의 실시태양에서, 상기 제 2 시점은 상기 제 1 시점에 이어서 약 4 내지 20 시간, 4 내지 18 시간, 4 내지 14 시간, 4 내지 12 시간, 특히 6 내지 14, 6 내지 12, 6 내지 8, 8 내지 12 또는 8 내지 10 시간이다. 특정 태양에서, 상기 화합물의 용량은 약 1 내지 100 ㎎/㎏, 1 내지 90 ㎎/㎏, 1 내지 80 ㎎/㎏, 1 내지 70 ㎎/㎏, 1 내지 60 ㎎/㎏, 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 또는 3 내지 30 ㎎/㎏이다. 본 발명의 상기 태양의 실시태양에서, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 상기 제 2 시점에 이어서, 특히 상기 제 2 시점에 이어서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 또는 그 이상에 이어서 환자에게 주기적으로 투여하여, 상기 제 1 시점 또는 제 2 시점 후의 C_min, 바람직하게는 상기 제 2 시점 후의 C_min과 실질적으로 동일한 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 C_min을 제공할 수 있다.

본 발명은 전형적으로 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 필요한 혈장, 뇌 및/또는 CSF 약물 농도, 또는 필요한 용량(예를 들어 매일 용량)을 제공하기에 충분하 고 제형이 유리하거나 개선된 시험관 내 용해 프로파일을 나타내도록 하는 양으로 존재하는, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물 또는 에피-사이클로헥산헥솔 화합물을 포함하는, 하루에 1 회 또는 하루에 2 회, 바람직하게는 하루에 2 회 투여하기에 적합한 경구 제형의 투여에 의해 획득되는 유리한 약동학 프로파일을 갖는 제형 또는 투여형에 관한 것이다.

하나의 태양에서, 제형 또는 투여형은 하기의 시험관 내 용해 프로파일을 나타낸다:

a) 전체 화합물의 약 15 내지 약 30%가 측정 3 시간 후에 방출된다;

b) 전체 화합물의 약 50 내지 약 70%가 측정 3 시간 후에 방출된다;

c) 전체 화합물의 약 65 내지 약 95%가 측정 12 시간 후에 방출된다;

d) 전체 화합물의 88% 이상이 측정 18 시간 후에 방출된다.

또 다른 태양에서, 제형 또는 투여형은 하기의 시험관 내 용해 프로파일을 나타낸다:

a) 전체 화합물의 약 15 내지 약 25%가 상기 장치에서 측정 3 시간 후에 방출된다;

b) 전체 화합물의 약 45 내지 약 69%가 상기 장치에서 측정 9 시간 후에 방출된다;

c) 전체 화합물의 약 59 내지 약 90%가 상기 장치에서 측정 12 시간 후에 방출된다;

d) 전체 화합물의 90% 이상이 상기 장치에서 측정 18 시간 후에 방출된다.

하나의 태양에서, 제형 또는 투여형은 하기의 시험관 내 용해 프로파일을 나타낸다:

a) 전체 화합물의 약 35 내지 약 50%가 측정 3 시간 후에 방출된다;

b) 전체 화합물의 약 70 내지 약 90%가 측정 9 시간 후에 방출된다;

c) 전체 화합물의 약 80 내지 약 90%가 측정 12 시간 후에 방출된다;

d) 전체 화합물의 99% 이상이 측정 18 시간 후에 방출된다.

본 발명의 태양은 본 발명에 개시한 바와 같은 용해 프로파일을 갖는 qd 또는 bid 투여형에 관한 것이다. 본 발명의 경구 투여형은 또한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물의 완전 흡수를 생성시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 태양은 약 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1 또는 15:1, 바람직하게는 25:1의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 대 아밀로이드 펩타이드의 화학량론적 관계를 제공하는 양으로 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형을 제공한다.

본 발명의 투여형 또는 제형은 비 제한적으로 지연된 방출 또는 서방성 투여형을 포함하는 즉시 방출 투여형 또는 비-즉시 방출 전달 시스템일 수 있다. 특히, 상기 투여형 또는 제형은 지연된 방출에 이어서 즉시 방출 또는 지속적인 방출을 나타낼 수 있다.

따라서, 본 발명은 시간에 따라 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 실질적으로 안정된 방출을 제공함으로써 약물 농도 스파이크를 완화시키거나 제거하면서 보다 지속적인 약물 혈장, 뇌 또는 CSF 수준 반응을 유리하게 성취하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방성 투여형을 제공한다.

하나의 태양에서, 투여 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 방출 속도로 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물의 방출을 제공하여, 상기 화합물의 실질적으로 일정한 혈장 농도를 생성시키는 양으로 상기 화합물을 포함하는 서방성 경구 투여형을 제공한다. 상기 실질적으로 일정한 혈장 농도는 바람직하게는 본 발명에 개시된 하나 이상의 치료 효과와 상관이 있다. 실시태양에서, 상기 혈장 농도는 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖이다. 특정 실시태양에서, 상기 혈장 농도는 약 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 65 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 5 내지 40 ㎍/㎖, 5 내지 30 ㎍/㎖, 또는 5 내지 20 ㎍/㎖이다.

또 다른 태양에서, 투여 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 방출 속도로 하나 이상의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 특히 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물의 방출을 제공하여, 상기 화합물의 실질적으로 일정한 뇌 또는 CSF 농도를 생성시키는 양으로 상기 화합물을 포함하는 서방성 경구 투여형을 제공한다. 상기 실질적으로 일정한 CSF 농도는 바람직하게는 본 발명에 개시된 하나 이상의 치료 효과, 즉 연장된 치료 기간에 걸쳐 상기 화합물의 실질적으로 일정한 치료 유효성과 상관이 있다.

서방성 경구 투여형의 실시태양에서, 상기 투여형은 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 CSF 농도를 제공한다.

서방성 경구 투여형의 실시태양에서, 상기 투여형은 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 뇌 중 상기 화합물의 농도를 제공한다.

서방성 경구 투여형의 특정 실시태양에서, 상기 투여형은 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내 지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 C_max를 제공한다. 특정 실시태양에서, 상기 C_max는 약 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 65 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 5 내지 40 ㎍/㎖, 5 내지 30 ㎍/㎖, 또는 5 내지 20 ㎍/㎖이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 동일 용량의 상기 화합물을 즉시 방출 투여형의 형태로 환자에게 투여 시 측정된 C_max의 약 95%, 90%, 85%, 80% 또는 75% 미만인 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 CSF 농도, C_max를 생성시키는, 환자, 특히 포유동물에게 경구 투여와 같은 투여에 적합한 사이클로헥산헥솔의 서방성 투여형에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 동일 용량의 상기 화합물을 즉시 방출 제형의 형태로 환자에게 투여 시 측정된 C_max의 약 95%, 90%, 85%, 80% 또는 75% 미만인 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 혈장 농도, C_max를 생성시키는, 환자, 특히 포유동물에게 경구 투여와 같은 투여에 적합한 사이클로헥산헥솔의 서방성 투여형에 관한 것이다.

하나의 실시태양에서, 상기 서방성 투여형은 복용에 이은 제 1 시간 내에 상 기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 약 70 중량% 또는 80 중량% 이하를 방출하고 적어도 0.01 내지 50 ㎎A/hr, 0.1 내지 50 ㎎A/hr, 0.1 내지 40 ㎎A/hr, 0.1 내지 35 ㎎A/hr, 0.1 내지 30 ㎎A/hr, 0.1 내지 20 ㎎A/hr, 0.1 내지 10 ㎎A/hr, 0.1 내지 5 ㎎A/hr, 1 내지 50 ㎎A/hr, 1 내지 40 ㎎A/hr, 1 내지 35 ㎎A/hr, 1 내지 30 ㎎A/hr, 1 내지 20 ㎎A/hr, 1 내지 10 ㎎A/hr, 1 내지 5 ㎎A/hr, 2 내지 50 ㎎A/hr, 2 내지 40 ㎎A/hr, 2 내지 35 ㎎A/hr, 2 내지 30 ㎎A/hr, 2 내지 20 ㎎A/hr, 2 내지 10 ㎎A/hr, 2 내지 5 ㎎A/hr, 3 내지 50 ㎎A/hr, 3 내지 40 ㎎A/hr, 3 내지 35 ㎎A/hr, 3 내지 30 ㎎A/hr, 3 내지 20 ㎎A/hr, 3 내지 10 ㎎A/hr, 3 내지 5 ㎎A/hr, 1 내지 3 ㎎A/hr, 0.1 내지 30 ㎎A/hr의 방출 속도, 바람직하게는 0.01, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 35 ㎎A/hr을 초과하지 않는 속도, 보다 바람직하게는 20, 25 또는 30 ㎎A/hr을 초과하지 않는 속도로 상기 화합물을 방출시킨다.

본 발명의 태양은 사용 환경(예를 들어 혈장, 뇌 또는 CSF) 내로 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출하는 투여형에 관한 것이나,단 상기 투여형은 (1) 사용 환경 내로 들어간 후 제 1 시간 내에 상기 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 약 70 중량%, 80 중량%, 또는 90 중량% 이하를 방출하고 (2) 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 약 0.01 내지 40 ㎎A/hr, 0.1 내지 40 ㎎A/hr, 1 내지 40 ㎎A/hr, 2 내지 40 ㎎A/hr, 3 내지 40 ㎎A/hr, 3 내지 40 ㎎A/hr, 3 내지 35 ㎎A/hr, 3 내지 30 ㎎A/hr, 3 내지 20 ㎎A/hr, 3 내지 10 ㎎A/hr, 3 내지 5 ㎎A/hr, 1 내지 3 ㎎A/hr, 0.1 내지 30 ㎎A/hr의 방출 속도, 바람직하게는 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 35 ㎎A/hr을 초과하지 않는 속도, 보다 바람직하게는 20, 25 또는 30 ㎎A/hr을 초과하지 않는 속도로 방출한다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물 방출 속도의 낮은 속도는 특히 저 체중 및/또는 노령 환자의 경우 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서 복용 후 약 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 35 ㎎A/hr의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 방출 속도는 본 발명의 실시태양의 범위 내에 있는 프로파일을 나타낸다. 상기 속도는 상기 투여형이 제거되기 전에 치료 충분량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 전달하기에 충분할 수 있다. 따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 투여형은 약 3, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 ㎎A/hr의 속도로 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출한다.

본 발명은 동일 용량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 즉시 방출 투여형의 형태로 포유동물에게 투여 시 측정된 C_max의 약 80% 미만인 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 혈장 또는 CSF 농도, C_max를 생성시키는, 환자, 특히 포유동물에게 경구 투여와 같은 투여에 적합한 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 투여형을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 서방성 투여형은 (1) 복용 후 제 1 시간 내에 상기 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 약 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량% 이하를 방출하고 (2) 적어도 약 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 35 ㎎A/hr의 속도로 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출한다.

하나의 태양에서, 본 발명에 따른 서방성 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 투 여형은 24 시간 내, 바람직하게는 18 시간 내, 가장 바람직하게는 16 시간 내, 8 시간 내 또는 6 시간 내에 상기 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 약 60 중량%, 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량% 이상을 방출한다. 다른 태양에서, 본 발명에 따른 투여형은 약 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 35 ㎎A/hr을 초과하지 않는 속도로 24 시간 전에 상기 중의 실질적으로 모든 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출한다.

하나의 태양에서, 본 발명에 따른 조절된 방출 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 매일 2 회 투여형은 4 시간 내, 바람직하게는 6 시간 내, 가장 바람직하게는 8 시간 내에 상기 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 약 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량% 이상을 방출한다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 매일 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 매일 2 회 용량으로 투여 시 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 혈장 농도, C_max를 생성시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 투여형을 제공한다. 특정 실시태양에서, 상기 C_max는 약 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 65 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 5 내지 40 ㎍/㎖, 5 내지 30 ㎍/㎖, 또는 5 내지 20 ㎍/㎖이다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 매일 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 매일 2 회 용량으로 투여 시 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 CSF 농도, C_max를 생성시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 투여형을 제공한다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 단일용량 또는 매일 2 회, 바람직하게는 매일 2 회 용량으로 투여 시 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 혈장 농도, C_max를 생성시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 투여형을 제공한다. 특정 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 4 내지 12, 6 내지 12 또는 8 내지 12 시간에 걸쳐 방출된다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 단일용량 또는 매일 2 회, 바람직하게는 매일 2 회 용량으로 투여 시 약 1 내지 125 ㎍/㎖, 1 내지 100 ㎍/㎖, 1 내지 90 ㎍/㎖, 1 내지 80 ㎍/㎖, 1 내지 70 ㎍/㎖, 1 내지 60 ㎍/㎖, 1 내지 50 ㎍/㎖, 1 내지 40 ㎍/㎖, 1 내지 30 ㎍/㎖, 1 내지 20 ㎍/㎖, 1 내지 10 ㎍/㎖, 1 내지 5 ㎍/㎖, 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 100 ㎍/㎖, 5 내지 70 ㎍/㎖, 5 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 100 ㎍/㎖, 10 내지 90 ㎍/㎖, 10 내지 80 ㎍/㎖, 10 내지 70 ㎍/㎖, 10 내지 60 ㎍/㎖, 10 내지 50 ㎍/㎖, 10 내지 40 ㎍/㎖, 10 내지 30 ㎍/㎖, 또는 10 내지 20 ㎍/㎖의 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 CSF 농도, C_max를 생성시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 투여형을 제공한다. 특정 실시태양에서, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 4 내지 12, 6 내지 12 또는 8 내지 12 시간에 걸쳐 방출된다.

추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 5 내지 125 ㎍/㎖, 5 내지 약 100 ㎍/㎖, 5 내지 약 70 ㎍/㎖, 5 내지 약 50 ㎍/㎖, 10 내지 약 120 ㎍/㎖, 10 내지 약 100 ㎍/㎖, 10 내지 약 90 ㎍/㎖, 10 내지 약 80 ㎍/㎖, 10 내지 약 70 ㎍/㎖, 10 내지 약 50 ㎍/㎖, 또는 10 내지 약 40 ㎍/㎖의 최대 사이클로헥산 폴리알콜 화합 물 혈장 농도, C_max를 생성시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 투여형을 제공하며, 이때 C_max에서의 혈장 수준은 투여 후 24 시간 혈장 수준의 2 배를 초과하지 않는다.

본 발명의 태양에서, 서방성 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 투여형은 동량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 즉시 방출 투여형에 대한 C_max에 비해 감소된 C_max를 제공한다. 특정 태양에서, 서방성 투여형은 즉시 방출 형태의 동량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물에 의해 제공된 C_max의 약 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 이하인 C_max를 나타낸다.

본 발명의 투여형은 즉시 방출 투여형의 동량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물에 비해 서방성 C_max 만큼 비례적으로 많이 감소하지 않는 전체 혈액 약물 노출을 추가로 제공할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 서방성 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 투여형은 즉시 방출 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 투여형에 의해 생성되는 C_max의 50%, 55%, 60%, 65% 또는 70%인 C_max를 나타내고, 상기 즉시 방출 투여형에 의해 제공되는 경우의 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 초과의 AUC를 나타낸다.

투여형 또는 제형은 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 형태, 예를 들어 비 제한적으로 경구, 비 경구, 정맥 내(일시주사 또는 주사), 복강 내, 피하 또는 정맥 내 투여에 적합한 형태일 수 있다. 투여형 또는 제형은 그의 임상적인 환경에 관계없이, 아밀로이드 형성, 침착, 축적 및/또는 지속의 억제를 위해 환자에 의해 소모되는 형태, 예를 들어 환제, 정제, 캐플릿, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 로젠지, 향낭, 교갑, 베지캡, 액체 점적제, 엘릭서, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에) 좌약, 멸균 주사용 용액, 및/또는 멸균 패키징된 분말일 수 있다.

본 발명의 태양에서 투여형 또는 제형은 비 제한적으로 정제, 캐플릿, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 환제, 분말, 과립, 엘릭서, 팅크, 현탁액, 시럽 및 유화액을 포함한 경구 투여형 또는 제형이다. 본 발명의 또 다른 태양에서 투여형 또는 제형은 비 제한적으로 멸균 수성 또는 비 수성 용매, 예를 들어 물, 등장성 염수, 등장성 글루코스 용액, 완충 용액, 또는 편의상 비 경구 투여에 사용되는 다른 용매 중의 활성 물질을 포함하는 비 경구 투여형이다.

본 발명의 태양에서, 투여형은 압착 정제, 코팅된 정제, 삼투 정제, 및 당해 분야에 공지된 다른 형태를 포함한 정제이다. 본 발명의 다른 태양에서, 상기 투여형은 당해 분야에 널리 공지된 캡슐이다. 본 발명의 더욱 다른 태양에서, 상기 투여형은 결합제 및 다른 부형제와 혼합된 미세입자를 포함하는 작고, 둥근 고체 투여형을 포함하는 환제이다(예를 들어 표준 텍스트 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition. 2005, University of the Sciences in Philadelphia(Editor), Mack Publishing Company] 및 [The United States Pharmacopeia: The National Formulary(USP 24 NF19), 1999년 발행]을 참조하시오).

투여형 및 제형을 유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일 을 생성시키는 구조를 획득하기 위해 당해 분야에 공지된 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 고체 용량 경구 즉시 방출 투여형은 시마 랩스(Cima Labs), 푸이츠 테크놀로지스 리미티드(Fuisz Technologies Ltd.), 프로그래팜(Prographarm), 알피 쉐러(R.P. Scherer), 및 야마노우치-샤클리(Yamanouchi-Shaklee)에 의해 판매된다. 서방성 투여형을 표준 기법, 예를 들어 비 제한적으로 하기에 개시된 것들을 포함한 표준 기법을 사용하여 제조할 수 있다: 미국 특허 제 5,980,942(Katzhendler et al.) 호; 하이프로멜로스 및 에틸셀룰로스를 사용하는 수용성 약물을 함유하는 조절된 방출 기질 정제의 개발. Dasbach, T et al., The Dow Chemical Company, Midland, Mich. 48674; 습식 과립화 중 다양한 서방성 제형들에 대한 공정 조건의 영향. Inbasekaran P. and Balwinski, K. The Dow Chemical Company, Midland, Mich. 48674; 하이프로멜로스 및 MCC를 함유하는 서방성 친수성 기질 정제의 직접적인 압착: Effects of a Lubricant T.D. Cabelka Technical Service and Development for METHOCEL Cellulose Ethers Larkin Laboratory, The Dow Chemical Company, Midland, Mich. 48674 USA; 및, 하이프로멜로스를 기본으로 하고 롤 충전 기술을 사용하여 제조된 조절된 방출 제형의 실험실 규모에서 완전 생산 규모 평가 Sheskey1, P. et al., The Dow Chemical Company Larkin Laboratory Midland, Mich. 48674.2 The Vector Corporation Marion, Iowa 52302.

본 발명의 투여형 또는 제형은 전형적으로는 활성 성분의 유효성 또는 활성을 방해하지 않고 환자에게 독성이 없는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 담체, 부형제 또는 비히클은 비 제한적으로 희석제, 결합 제, 접착제, 윤활제, 붕해제, 벌크화제, 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 및 잡다한 물질, 예를 들어 본 발명의 제형 또는 투여형을 제조하거나 전달하여 유리한 약동학 프로파일을 제공하기 위해서 필요할 수 있는 흡수제를 포함한다. 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 예를 하기에 논의한다.

본 발명의 투여형 또는 제형의 제조에 유용한 희석제는 미정질 셀룰로스(예를 들어 Avicel FMC Corp., Philadelphia, Pa.), 예를 들어 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제가 첨가된 미정질 셀룰로스의 등급들, 왁스, 예를 들어 파라핀, 개질된 식물성 오일, 카나우바 왁스, 수소화된 피마자 오일, 밀랍 등뿐만 아니라 중합체, 예를 들어 셀룰로스, 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 에테르, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 비닐 아세테이트와 에틸렌의 공중합체, 폴리스타이렌 등을 포함한다. 본 발명의 태양에서 상기 미정질 셀룰로스의 평균 입자 크기는 일반적으로 약 90 내지 약 200 ㎛의 범위이다. 미정질 셀룰로스는 약 10 내지 약 70 중량%의 양, 특히 약 30 내지 70 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 투여형 또는 제형은 수용성 결합제 또는 방출 개질제, 예를 들어 당, 염, 수용성 중합체, 예를 들어 셀룰로스, 예를 들어 에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스, 폴리(N-비닐-2-피롤리디논)(PVP), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리프로필피롤리돈, 폴리(비닐 알콜)(PVA), 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 천연 및 합성 검(예를 들어 아카시아, 알기네이트, 및 검 아라블) 및 다른 상기와 같은 천연 및 합성 물질, 및 왁스를 포함한다. 적합한 수용성 물질은 락토오스, 슈크로스, 글루코스 및 만니톨뿐만 아니라 HPC, HPMC 및 PVP를 포함한다.

정제 형태의 본 발명의 투여형 또는 제형은 정제 또는 펀치가 다이에 들러붙는 것을 방지하기 위해 윤활제를 임의로 포함할 수 있다. 윤활제의 예로는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 가벼운 광물성 오일, 마그네슘 스테아레이트, 광물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트가 있다. 윤활제는 약 0.25 중량% 내지 약 4.0 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 투여형 또는 제형은 상기 투여형을 파괴하고 환상 폴리알콜 화합물을 방출하도록 붕해제를 임의로 포함할 수 있다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴아크릴린 칼륨, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트가 있다. 투여형에 포함된 붕해제의 양은 분산 성질 및 선택된 붕해제의 성질을 포함한 인자들에 따라 변할 것이다. 붕해제는 일반적으로는 투여형의 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%를 차지할 수 있다.

본 발명의 투여형 또는 제형은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출 속도를 증가시키고, 방출된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 총량을 증가시키고, 흡수 및 결과적으로, 특히 6 시간 이상의 기간에 걸쳐 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방 출하는 기질 제형으로부터 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 생체 이용률을 잠재적으로 증가시키기 위해 용해성 산 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 용해성 산 부형제의 예로는 말산, 시트르산, 에리쏘브산, 아스코르브산, 아디프산, 글루탐산, 말레산, 아코니틴산, 및 아스파트산 및 용해성 부형제, 예를 들어 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 글리세라이드 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 에스터, 폴리프로필렌 글리콜 에스터, 다가 알콜 에스터, 폴리옥시에틸렌 에테르, 솔비탄 에스터, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터, 사카라이드 에스터, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 서방성 투여형 또는 제형은 환원성 탄수화물을 임의로 포함할 수 있다. 환원성 탄수화물은 일반적으로는 전자 공여를 통해 환원제로서 작용할 수 있는 유리 알데하이드 또는 케톤 그룹을 함유하는 당 및 그의 유도체이다. 적합한 환원성 탄수화물은 모노사카라이드 및 다이사카라이드를 포함하며, 보다 구체적으로 락토오스, 글루코스, 프럭토스, 말토오스 및 다른 유사한 당을 포함한다. 투여형 또는 제형은 약 20 중량% 미만의 환원성 탄수화물을 포함할 수 있다.

본 발명의 투여형 및 제형에 사용될 수 있는 부형제는 전분, 만니톨, 카올린, 칼슘 설페이트, 무기 염(예를 들어 염화 나트륨), 분말화된 셀룰로스 유도체, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴록사머, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.

본 발명의 투여형 또는 제형은 또한 수성 매질에 불용성이고 열가소성인 중 합체, 즉 중합체 기재 방출 조절 성분을 포함할 수 있다. 상기와 같은 중합체의 예로는 셀룰로스 에테르, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등이 있다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성을 성취하기 위한 전략은 당해 분야에 공지되어 있으며 비 제한적으로 확산 시스템(예를 들어 수용조 장치 및 기질 장치), 용해 시스템, 예를 들어 캡슐화된 용해 시스템(예를 들어 단시간 알약) 및 기질 용해 시스템, 복합 확산/용해 시스템, 삼투 시스템, 이온 교환 수지 시스템(표준 텍스트 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition. 2005, University of the Sciences in Philadelphia(Editor), Mack Publishing Company]에 개시되어 있음)을 포함한다.

서방성 투여형의 부류는 멀티미립자가 존재하거나 존재하지 않는 정제를 포함한다. 정제는 결합제, 붕해제, 또는 당해 분야에 공지된 다른 부형제와 혼합되고, 이어서 압착력을 사용하여 정제로 성형시킨 멀티미립자를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리디논, 폴리에틸렌 글리콜, 및 당, 예를 들어 슈크로스, 글루코스, 덱스트로, 및 락토오스를 포함한다. 적합한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 정제는 투여 후 이산화 탄소를 발생시켜 상기 정제의 붕해를 돕는 발포제(산-염기 조합)를 포함한다. 멀티미립자, 결합제 및 다른 부형제를 상기 정제의 성형 전에 과 립화할 수 있다. 널리 공지된 습식- 또는 건식-과립화 공정, 직접 압착 또는 비 압착 공정을 사용하여 멀티미립자 정제를 제조할 수 있다.

서방성 투여형은 멀티미립자 및 임의로 부형제를 경질 또는 연질의 용해성 용기 또는 외피로 둘러싸는 고체 투여형을 포함하는 캡슐의 형태일 수 있다. "캡슐"은 또한 상기 투여형의 바디가 사용 환경에서 체류하는 동안 실질적으로 완전하게 남아있는 투여형을 포함한다. 투여 시, 상기 캡슐의 외피는 전형적으로 용해 또는 붕해되어, 상기 캡슐의 내용물을 방출한다. 캡슐을 당해 분야에 널리 공지된 공정을 사용하여 제조할 수 있다.

서방성 투여형은 또한 환제, 즉 결합제 및 다른 부형제와 혼합된 멀티미립자를 포함하는 작고 둥근 고체 투여형의 형태일 수 있다. 투여 시, 상기 환제는 붕해되어, 상기 멀티미립자가 상기 중에 분산되게 한다. 환제를 당해 분야에 널리 공지된 공정을 사용하여 제조할 수 있다.

다성분 투여형

하나의 실시태양에서, 본 발명은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 박동성 방식으로 전달하여 즉시 방출 투여형의 2 회 연속 용량과 유사한 혈장 프로파일을 제공하는 멀티미립자 개질된 방출 조성물을 제공한다.

더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 연속적인 방식으로 전달하는 멀티미립자 개질된 방출 조성물을 제공한다.

더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 제 1 부분을 투여 시 즉시 방출하고 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 하나 이상의 후 속 부분을 초기 시간 연장 후에 방출하는 멀티미립자 개질된 방출 조성물을 제공한다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 상기 입자들이 경우에 따라 개질된 방출 코팅제 및/또는 개질된 방출 기질 물질을 함유할 수 있는 멀티미립자 개질된 방출 조성물을 제공한다.

본 발명의 하나의 태양에 따라, 활성 성분 함유 입자를 포함하는 제 1 성분, 및 활성 성분 함유 입자를 포함하는 하나 이상의 후속 성분을 갖는 약학 조성물을 제공하며, 이때 각각의 후속 성분은 성분들 중 하나 이상이 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 입자를 포함하는 상기 제 1 성분과 상이한 방출 속도 및/또는 방출 지속기간을 갖는다. 약물 함유 입자를 개질된 방출 코팅제로 코팅할 수 있다. 한편으로, 또는 또한, 상기 약물 함유 입자는 개질된 방출 기질 물질을 포함할 수 있다. 경구 전달에 이어서, 상기 조성물은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 박동성 방식으로 전달한다. 하나의 실시태양에서, 상기 제 1 성분은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 즉시 방출을 제공하고, 상기 하나 이상의 후속 성분은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 지속적인 방출을 제공한다. 상기와 같은 실시태양에서, 상기 즉시 방출 성분은 치료학적으로 유효한 혈장 농도 수준까지의 투여 시간을 최소화함으로써 작용 개시를 재촉하는 작용을 하며, 상기 하나 이상의 후속 성분은 혈장 농도 수준의 변화를 최소화하고/하거나 투여 기간 전체를 통해 치료학적으로 유효한 혈장 농도를 유지시키는 작용을 한다.

상기 개질된 방출 코팅제 및/또는 개질된 방출 기질 물질은 활성 성분 함유 입자의 제 1 집단으로부터의 활성 성분의 방출과 활성 성분 함유 입자의 후속 집단으로부터의 활성 성분의 방출 사이에 지체 시간을 유발시킬 수 있다. 하나보다 많은 활성 성분 함유 입자 집단이 개질된 방출을 제공하는 경우, 상기 개질된 방출 코팅제 및/또는 개질된 방출 기질 물질은 활성 성분 함유 입자의 상이한 집단들로부터의 활성 성분의 방출제에 지체 시간을 유발시킬 수 있다. 이러한 지체 시간의 지속기간은 상기 개질된 방출 코팅층의 조성 및/또는 양을 변경시키고/시키거나 사용되는 개질된 방출 기질 물질의 조성 및/또는 양을 변경시킴으로써 변화시킬 수 있다. 따라서, 상기 지체 시간의 지속 기간을 목적하는 혈장 프로파일, 예를 들어 즉시 방출 제형으로부터의 매일 2 회 투여 프로파일을 모방하도록 디자인할 수 있다.

투여 시 상기 개질된 방출 조성물에 의해 생성되는 혈장 프로파일은 연속적으로 제공되는 2 개 이상의 즉시 방출 투여형의 투여에 의해 생성되는 혈장 프로파일과 실질적으로 유사하기 때문에, 본 발명의 개질된 방출 조성물이 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 투여에 특히 유용하다. 따라서 본 발명의 또 다른 태양에서 상기 조성물을 연속적으로 제공되는 2 개 이상의 즉시 방출 투여형의 투여와 관련된 혈장 농도 수준의 변화를 최소화하거나 제거하는 혈장 프로파일을 생성시키도록 디자인할 수 있다. 상기와 같은 실시태양에서, 상기 조성물은 치료학적으로 유효한 혈장 성분 수준까지의 투여 시간을 최소화함으로써 작용 개시를 재촉하는 즉시 방출 성분, 및 투여 기간 전체를 통해 치료학적으로 유효한 혈장 농도 수준과 함께 지속적인 방출 프로파일을 유지시키는 하나 이상의 개질된 방출 성분이 제공될 수 있다.

각 성분 중의 활성 성분은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 활성 성분으로서 단지 사이클로헥산 폴리알콜 화합물만을 포함하는 성분을 포함할 수 있다. 한편으로, 상기 조성물은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 제 1 성분, 및 사이클로헥산 폴리알콜 화합물과 함께 투여하기에 적합한, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 이외의 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 후속 성분, 또는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 이외의 활성 성분을 함유하는 제 1 성분 및 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 하나 이상의 후속 성분을 포함할 수 있다. 2 개 이상의 활성 성분을, 상기 활성 성분들이 서로 상용성인 경우 동일한 성분에 혼입시킬 수 있다. 상기 조성물의 하나의 성분 중에 존재하는 활성 성분은, 그의 생체 이용률 또는 치료 효과를 개질시키기 위해서, 상기 조성물의 또 다른 성분 중에 예를 들어 증강제 화합물 또는 감작제 화합물을 동반할 수 있다.

본 발명에 사용된 바와 같은 "증강제"란 용어는 인간과 같은 동물에서 위장관을 통한 순 운반을 촉진시킴으로써 활성 성분의 흡수 및/또는 생체 이용률을 증강시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 증강제는 비 제한적으로 중간 쇄 지방산, 그의 염, 에스터, 에테르 및 유도체, 예를 들어 글리세라이드 및 트라이글리세라이드; 비 이온성 계면활성제, 예를 들어 에틸렌 옥사이드를 지방산, 지방 알콜, 알킬페놀 또는 솔비탄 또는 글리세롤 지방산 에스터와 반응시켜 제조할 수 있는 것들; 시토크롬 P450 억제제, P-당단백질 억제제 등; 및 이들 작용제 중 2 개 이상의 혼합물을 포함한다.

하나보다 많은 약물 함유 성분이 존재하는 실시태양에서, 각각의 성분 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 비는 목적하는 투여 섭생에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 제 1 성분 및 후속 성분들 중에 존재하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 치료학적으로 유효한 혈장 농도 수준, 바람직하게는 일정한 수준을 생성시키기에 충분한 임의의 양일 수 있다.

상기 성분들 각각으로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 전달을 위한 시간 방출 특성을, 상기 각 성분의 조성을 개질시킴, 예를 들어 존재할 수 있는 부형제 및/또는 코팅제 중 임의의 것을 개질시킴으로써 변화시킬 수 있다. 특히, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을 상기 입자상의 개질된 방출 코팅제(존재하는 경우)의 조성 및/또는 양을 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 하나보다 많은 개질된 방출 성분이 존재하는 경우, 상기 성분들 각각에 대한 개질된 방출 코팅제는 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 개질된 방출이 개질된 방출 기질 물질의 혼입에 의해 촉진되는 경우, 상기 활성 성분의 방출을 상기 사용되는 개질된 방출 기질 물질의 선택 및 양에 의해 조절할 수 있다. 상기 개질된 방출 코팅제는 각각의 성분 중에, 각각의 특정한 성분에 대해 목적하는 지연 시간을 제공하기에 충분한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 상기 개질된 방출 코팅제는 각각의 성분 중에, 성분들 간의 목적하는 시간 지체를 제공하기에 충분한 임의의 양으로 존재할 수 있다.

각 성분으로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출에 대한 지체 시간 및/또는 시간 지연을 또한 상기 각 성분들의 조성을 변경시킴, 예를 들어 존재할 수 있는 임의의 부형제 및 코팅제를 개질시킴으로써 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 제 1 성분은 투여 시 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 즉시 방출되는 즉시 방출 성분일 수 있다. 상기 제 2 및 후속 성분(들)은 예를 들어 바로 앞에서 개시한 바와 같은 시간 지연된 즉시 방출 성분, 또는 한편으로 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 연장된 기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되는 시간 지연된 서방성 또는 연장된 방출 성분일 수 있다.

당해 분야의 숙련가들에 의해 인식되는 바와 같이, 혈장 농도 곡선의 정확한 성질은 바로 앞에서 개시된 상기 인자들 모두의 조합에 의해 영향을 받을 것이다. 특히, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 각 성분 중의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 흡수 개시 및 전달 사이의 지체 시간을, 상기 각 성분들의 조성 및 코팅제(존재하는 경우)를 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 따라서, 각 성분의 조성(활성 성분(들)의 양 및 성질 포함)의 변화 및 상기 지체 시간의 변화에 의해 다수의 방출 및 혈장 프로파일을 획득할 수 있다. 각 성분으로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출 사이의 지체 시간의 지속기간과 각 성분으로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출의 성질(즉 즉시 방출, 서방성 등)에 따라, 혈장 프로파일은 연속적이거나(즉 단일 최대를 갖거나) 또는 상기 혈장 프로파일의 정점이 잘 분리되고 명확히 한정되거나(예를 들어 상기 지체 시간이 긴 경우) 또는 즉시 방출 투여형의 bid 투여 스케줄의 경우와 같은 정도(예를 들어 상기 지체 시간이 짧은 경우)로 겹쳐질 수 있게 박동성일 수 있다.

본 발명의 조성물을 포함하는 단일 투여 단위의 투여로부터 생성되는 혈장 프로파일은 상기가 2 개의 투여 단위의 연속 투여를 필요로 하지 않으면서 활성 성분의 2 개의 펄스를 전달하는 것이 바람직한 경우 유리하다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을 목적하는 방식으로 변경시키는 임의의 코팅 물질을 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 코팅 물질은 비 제한적으로 중합체 코팅 물질, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이말리테이트, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 암모니오 메트아크릴레이트 공중합체, 예를 들어 상표명 유드라지트(Eudragit)(등록상표) RS 및 RL로 판매되는 것, 폴리아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트 공중합체, 예를 들어 상표명 유드라지트(등록상표) S 및 L로 판매되는 것들, 폴리비닐 아세탈다이에틸아미노 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 쉘락; 하이드로젤 및 젤 형성 물질, 예를 들어 카복시비닐 중합체, 나트륨 알기네이트, 나트륨 카멜로스, 칼슘 카멜로스, 나트륨 카복시메틸 전분, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분 및 셀룰로스 기재 가교결합된 중합체(여기에서 가교결합도는 물의 흡수 및 중합체 기질의 팽창을 촉진할 정도로 낮다), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 전분, 미정질 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메트아크릴레이트 공중합체(유드라지트(등록상표) RS-PM, Rhom & Haas), 풀루란, 콜라겐, 카제인, 아가, 아라비아 검, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, (팽창성 친수성 중합체) 폴리(하이드록시알킬 메트아크릴레이트)(분자량 ∼5k-5,000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 ∼10k-360k), 음이온 및 양이온성 하이드로젤, 낮은 아세테이트 잔사를 갖는 폴리비닐 알콜, 아가 및 카복시메틸 셀룰로스의 팽창성 혼합물, 말레산 무수물 및 스타이렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 아이소부틸렌의 공중합체, 펙틴(분자량 ∼30k-300k), 폴리사카라이드, 예를 들어 당, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알진 및 구아, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스(등록상표) 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 ∼100k-5,000k), 아쿠아키프(AquKeep)(등록상표) 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 다이에스터, 가교결합된 폴리비닐 알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 나트륨 전분 글루콜레이트(예를 들어 엑스플로탭(Explotab(등록상표); Edward Mandell C. Ltd); 친수성 중합체, 예를 들어 폴리사카라이드, 메틸 셀룰로스, 나트륨 또는 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 나이트로 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어 폴리옥스(등록상표), Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라젠, 전분, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스터, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메트아크릴산과의 공중합체, 다른 아크릴산 유도체, 솔비탄 에스터, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 나트륨, 칼슘, 칼륨 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가 및 검, 예를 들어 아라비아, 카라야, 로커스트 빈, 트라가칸트, 카라기난, 구아, 잔탄, 스클레로글루칸 및 이들의 혼합물 및 블렌드를 포함한다. 당해 분야의 숙련가에 의해 인식되는 바와 같 이, 부형제, 예를 들어 가소제, 윤활제, 용매 등을 상기 코팅제에 첨가할 수 있다. 적합한 가소제로는 예를 들어 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 다이부틸 타르트레이트; 다이에틸 프탈레이트; 다이메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트라이아세틴; 시트레이트; 트라이프로피오인; 다이아세틴; 다이부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 트라이에틸 시트레이트; 다가 알콜, 글리세롤, 아세테이트 에스터, 글리세롤 트라이아세테이트, 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 다이벤질 프탈레이트, 다이헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 다이아이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 다이옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트라이아이소옥틸 트라이멜리테이트, 다이에틸헥실 프탈레이트, 다이-n-옥틸 프탈레이트, 다이-i-옥틸 프탈레이트, 다이-i-데실 프탈레이트, 다이-n-운데실 프탈레이트, 다이-n-트라이데실 프탈레이트, 트라이-2-에틸헥실 트라이멜리테이트, 다이-2-에틸헥실 아디페이트, 다이-2-에틸헥실 세바케이트, 다이-2-에틸헥실 아젤레이트, 다이부틸 세바케이트가 있다.

상기 개질된 방출 성분이 개질된 방출 기질 물질을 포함하는 경우, 임의의 적합한 개질된 방출 기질 물질 또는 개질된 방출 기질 물질들의 적합한 조합을 사용할 수 있다. 상기와 같은 물질은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "개질된 방출 기질 물질"이란 용어는 시험관 내 또는 생체 내에, 분산되어 있는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을 개질시킬 수 있는 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 실시에 적합한 개질된 방출 기질 물질은 비 제한적으로 미정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 알킬셀룰로스, 예를 들어 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메트아크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따른 개질된 방출 조성물을 박동 방식으로 활성 성분의 방출을 촉진하는 임의의 적합한 투여형에 혼입시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 투여형은 즉시 방출 및 개질된 방출 성분을 구성하는 활성 성분 함유 입자의 상이한 집단들의 블렌드를 포함하며, 상기 블렌드를 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 한편으로, 활성 성분 함유 입자들의 상이한 개별적인 집단들을 소형 정제에 압착시키고(임의로 추가적인 부형제와 함께) 이를 후속적으로 적합한 비율로 캡슐에 충전시킬 수 있다. 또 다른 적합한 투여형은 다층 정제의 투여형이다. 이 경우 상기 개질된 방출 조성물의 제 1 성분을 한 층에 압착시키고, 후속 성분을 후속적으로 상기 다층 정제의 후속 층으로서 첨가한다. 본 발명의 조성물을 구성하는 입자들의 집단을 급속히 용해되는 투여형, 예를 들어 발포성 투여형 또는 고속용융 투여형에 추가로 포함시킬 수도 있다.

하나의 실시태양에서, 상기 조성물은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 2 개 이상의 성분: 제 1 성분 및 하나 이상의 후속 성분을 포함한다. 상기와 같은 실시태양에서, 상기 조성물의 제 1 성분은 상기 제 1 성분 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 거의 모두가 상기 투여형의 투여 시 신속히 방출되거나, 신속하지만 시간 지연 후에 방출되거나(지연 방출되거나) 또는 시간에 따라 서서히 방출되는 프로파일을 포함한 다양한 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 하나의 상기와 같은 실시태양에서, 상기 제 1 성분 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 환자에게 투여 시 신속하게 방출된다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "신속하게 방출되는"은 한 성분의 활성 성분의 약 20 내지 60% 이상이 투여 후 대략 1 시간 이내에 방출되는 방출 프로파일을 포함하며, "지연된 방출"이란 용어는 한 성분의 활성 성분이 시간 지연 후 방출되는(신속히 또는 느리게) 방출 프로파일을 포함하고, "조절된 방출" 및 "연장된 방출"이란 용어는 한 성분 중에 함유된 활성 성분의 대략 40 내지 80% 이상이 느리게 방출되는 방출 프로파일을 포함한다.

상기와 같은 실시태양의 제 2 성분은 또한 즉시 방출 프로파일, 지연된 방출 프로파일 또는 조절된 방출 프로파일을 포함한 다양한 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 하나의 상기와 같은 실시태양에서, 상기 제 2 성분은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 시간 지연 후에 방출되는 지연된 방출 프로파일을 나타낸다.

사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 즉시 방출 성분, 또는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 미세입자, 및 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 하나 이상의 개질된 방출 성분, 또는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 미세입자를 포함하는 본 발명의 투여형의 투여에 의해 생성되는 혈장 프로파일은 연속적으로 제공되는 2 개 이상의 IR 투여형의 투여에 의해 생성된 혈장 프로 파일, 또는 별도의 IR 및 개질된 방출 투여형의 투여에 의해 생성되는 혈장 프로파일과 실질적으로 유사할 수 있다. 따라서, 본 발명의 투여형이, 약동학적 매개변수들의 유지를 목적으로 할 수 있지만 복잡한 경우, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 투여하는데 특히 유용할 수 있다.

하나의 실시태양에서, 상기 조성물 및 상기 조성물을 함유하는 고체 경구 투여형은 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출하며, 따라서 상기 제 1 성분 중에 함유된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 거의 모두가 하나 이상의 후속 성분들로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출 전에 방출된다. 상기 제 1 성분이 IR 성분을 포함하는 경우, 예를 들어 상기 하나 이상의 후속 성분으로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을, 상기 IR 성분 중의 거의 모든 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 방출될 때까지 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 상기 하나 이상의 후속 성분으로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을 개질된 방출 코팅제 및/또는 개질된 방출 기질 물질의 사용에 의해 상기 상세히 나타낸 바와 같이 지연시킬 수 있다.

본 발명에 개시된 바와 같이, 본 발명은 또한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 박동성 또는 연속적인 방식으로 전달할 수 있는 다양한 유형의 개질된 방출 시스템을 포함한다. 상기 시스템은 비 제한적으로 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 갖는 필름, 또는 중합체 기질 중의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 미세 입자(모놀리식 장치); 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 또는 이를 함유하는 미세입자가 중합체에 의해 함유된 시스템(수용조 장치); 수용조 및 기질 장치 형태의 중합 체성 콜로이드 입자 또는 미세캡슐레이트(미세입자, 미소구 또는 나노구); 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 또는 이를 함유하는 미세입자가 친수성 및/또는 여과성 첨가제, 예를 들어 제 2 중합체, 계면활성제 또는 가소제 등을 함유하여 다공성 장치, 또는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 방출이 삼투압에 의해 조절될 수 있는 장치를 제공하는 중합체에 의해 함유된 시스템(수용조와 기질 장치 모두); 장 코팅제(적합한 pH에서 이온화 가능하며 용해성이다); (공유적으로) 결합된 펜던트 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 분자를 갖는 (용해성) 중합체 및 방출 속도가 동적으로, 예를 들어 삼투 펌프에 의해 조절되는 장치를 포함한다.

서방성 코팅제에 사용되는 중합체는 필수적으로 생체적합성이고, 이상적으로는 생분해성이다. 천연 중합체, 예를 들어 아쿠아코트(Aquacoat)(등록상표)(FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(마이크론 이하의 크기로 기계적으로 구형화된 에틸셀룰로스, 수성, 슈도-라텍스 분산액), 및 또한 합성 중합체, 예를 들어 유드라지트(등록상표)(Rhom and Haas) 범위의 폴리(아크릴레이트, 메트아크릴레이트) 공중합체 모두의 예가 당해 분야에 공지되어 있다.

모놀리식 장치(기질 장치)

모놀리식(기질) 장치를 약물의 방출을 조절하는데 사용할 수 있다. 이는 상기가 수용조 장치에 비해 제작이 비교적 용이하고 수용조 장치의 멤브레인의 균열로부터 발생할 수 있는 우발적인 고 용량의 위험이 존재하지 않기 때문에 가능하다. 상기와 같은 장치에서, 활성제는 중합체 기질 내의 분산액으로서 존재하며, 전형적으로는 중합체/약물 혼합물의 압착에 의해 또는 용해 또는 용융에 의해 형성된다. 모놀리식 장치의 투여량 방출 성질은 상기 중합체 기질 중의 약물의 용해도, 또는 다공성 기질의 경우, 상기 입자의 기공 네트워크 내의 싱크 용액에 대한 용해도, 및 또한 상기 약물이 중합체 중에 분산되어 있는지 또는 중합체에 용해되어 있는지에 따라, 상기 네트워크의 비틀림(상기 필름의 투과성보다 더 큰 정도로)에 따라 변할 수 있다. 저 부하 약물(0 내지 5% W/V)의 경우, 상기 약물은 용해-확산 기전(기공의 부재 하에서)에 의해 방출될 것이다. 보다 고 부하(5 내지 10 W/V)에서, 상기 방출 기전은 상기 약물이 상실됨에 따라 상기 장치의 표면 부근에 형성되는 공동의 존재에 의해 복잡해질 것이며, 상기와 같은 공동은 상기 약물의 방출 속도를 증가시키는 환경으로부터의 유체로 충전된다.

투과성을 향상시키는 수단으로서 기질 장치(및 수용조 장치)에 가소제(예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜), PEG라 약기함), 계면활성제, 또는 보조제(즉 유효도를 증가시키는 성분)를 가하는 것은 통상적이다(대조적으로 가소제는 일시적일 수 있고 단순히 필름 형성을 돕는 작용을 하며, 따라서 투과성을 감소시킬 수 있지만).

(소수성) 기질 장치상의 계면활성제는 3 가지 가능한 기전에 의해 약물의 방출 속도를 증가시킬 수 있다: (i) 증가된 용해, (ii) 상기 용해 매질에 대한 개선된 "습윤성", 및 (iii) 계면활성제 여과의 결과로서 기공 형성에 의해 약물의 방출 속도를 증가시킬 수 있다. 적합한 계면활성제의 예로는 유드라지트 브랜드의 계면활성제, 예를 들어 유드라지트(등록상표) RL 100, 유드라지트(등록상표) RS, 유드라지트(등록상표) RL, 및 RS 100(솔비톨에 의해 가소화됨)이 있다. 방출에 대한 가장 큰 영향은 상기 기질 내부로의 용해 매질의 접근을 허용하는 상기 기질 중의 붕괴의 형성으로 인해 보다 용해성인 계면활성제에 의해 발휘된다. 약물을 함유하지 않는 중합체로 코팅된 중합체/약물 기질로 이루어진 복합 장치가 또한 존재한다. 상기와 같은 장치는 수성 유드라지트(등록상표) 격자로부터 형성될 수 있으며 외피를 통한 코어로부터의 약물의 확산에 의해 연속적인 방출을 제공한다. 유사하게, 상기 약물을 함유하는 중합체 코어를 생성시키고 위액에 의해 부식되는 외피로 코팅할 수 있다. 상기 외피로부터의 약물 화합물의 방출 속도는 비교적 선형일 수 있으며(상기 외피를 통한 속도 제한 확산 과정의 함수) 상기 외피 두께에 반비례하는 반면, 개시된 바와 같은 코어 단독으로부터의 방출은 시간에 따라 감소할 수 있다.

본 발명에 의해 고려되는 서방성 투여형은 기질 시스템을 포함하며, 상기 시스템에서 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 생체 내에서 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을 늦추는 작용을 하는 또 다른 물질의 기질 중에 용해, 매몰 또는 분산된다. 기질 시스템은 지속적인 방출 기간 동안 실질적으로 완전하게 남아있는 기질 정제일 수 있다. 기질 정제를 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출을 방해하는 중합체로 부분 코팅할 수 있다. 투여형의 제조에 유용한 기질 물질은 미정질 셀룰로스(예를 들어 AviceltE FMC Corp., Philadelphia, Pa.)를 포함한다. 서방성 투여형은 하이드로젤 기질 중에 분산된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 비 부식성 기질 시스템일 수 있다. 하이드로젤의 형성을 위한 물질의 예는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드, 예를 들어 칼슘 알기네이트, 및 폴리(에틸렌 옥사이드), 특히 폴리(2-하이드록시에틸 메트아크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(메트아크릴산, 폴리(N-비닐-2-피롤리디논), 폴리(비닐 알콜) 및 이들의 서로 및 소수성 단량체, 예를 들어 메틸 메트아크릴레이트, 비닐 아세테이트 등과의 공중합체; 및 큰 폴리(에틸렌 옥사이드) 블록을 함유하는 친수성 폴리유레탄을 포함한다. 하이드로젤은 중합체들의 상호침투 네트워크를 포함할 수 있으며, 이는 첨가 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있다. 기질 정제를 당해 분야에 통상적인 타정 방법에 의해 제조할 수 있다.

기질 시스템은 다수의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 함유 입자를 포함하는 멀티미립자를 함유할 수 있고, 이때 각각의 입자는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물과, 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 수성 매질 내로의 용해 속도를 제한할 수 있는 기질을 형성하도록 선택된 하나 이상의 부형제와의 혼합물을 포함한다. 적합한 기질 물질은 수 불용성 물질, 예를 들어 왁스, 셀룰로스, 또는 다른 수 불용성 중합체, 특히 미정질 셀룰로스를 포함한다. 기질 시스템은 또한 수용성 방출 개질제, 방출 개질제, 용해성 산 또는 게면활성제 유형 부형제 등을 포함한다. 기질 멀티미립자는 당해 분야의 방법들, 예를 들어 비 제한적으로 압출/구형화 공정 또는 회전 과립화 공정을 사용하여, 또는 상기 화합물, 기질 형성 부형제 및 다른 기질 물질을 시드 코어 상에 코팅하거나, 또는 왁스 과립을 형성시킴으로써 생성될 수 있다. 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 기질 멀티미립자는 일단 형성되었으면 압착성 부형제, 예를 들어 락토오스, 미정질 셀룰로스, 이칼슘 포스페이트 등과 블렌딩할 수 있으며, 상기 블렌드를 압착시켜 정제를 형성시킬 수 있다. 붕해제를 또 한 기질 시스템에 사용할 수 있다. 상기 방법에 의해 제조된 정제는 수성 매질 중에 놓일 때 붕해되며, 이에 의해 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출하는 멀티미립자를 노출시킨다. 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 기질 멀티미립자를 또한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 기질로부터 상기 기질의 확산, 부식 또는 용해, 또는 이들 기전의 조합에 의해 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출시키고, 멀티미립자를 임의로 포함하는 친수성 기질 정제를 제공한다.

기질 시스템 투여형을 코팅 또는 부분 코팅시켜 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 방출 속도를 개선시킬 수 있다. 하나의 태양에서, 기질 정제를 불투과성 코팅제로 코팅하고, 상기 정제의 내용물을 노출시키는 구멍 또는 개구를 제공한다(예를 들어 미국 특허 제 4,792,448 호(Ranade), 및 문헌[Hansson et al., J. Pharm. Sci. 77(1988)322-324]을 참조하시오). 코팅 물질의 예로는 필름 형성 중합체 및 왁스, 특히 열가소성 중합체, 예를 들어 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 에틸셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트가 있다.

장용 필름

장용 코팅제는 당해 분야에 개시된 바와 같이 pH 민감성 중합체로 이루어진다. 전형적으로 상기 중합체는 카복실화되며 낮은 pH에서 물과 매우 적게 상호작용하는 반면, 높은 pH에서 상기 중합체는 이온화하여 상기 중합체의 팽윤 또는 용해를 야기한다. 따라서 코팅제는 위의 산성 환경에서 완전히 남아있어, 약물을 상기 환경으로부터 보호하거나 위를 상기 약물로부터 보호하지만, 장의 보다 알칼리 성 환경에서는 용해되도록 디자인할 수 있다. 상기 정제 또는 투여형의 코어는 상기 약물의 방출 속도가 시간에 따라 유지되도록 하는 서방성에 적합할 수 있다.

수용조 장치

본 발명의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 서방성 투여형은 멤브레인-조절식 또는 수용조 시스템을 포함할 수 있다. 개질된 방출에 대한 전형적인 접근은 약물을 전체적으로(예를 들어 코어로서) 중합체 필름 또는 피막 내에 캡슐화하거나 함유하는 것이다(즉 미세캡슐 또는 스프레이/팬 코팅된 코어). 다양한 기법들이 상기 확산 과정에 영향을 미칠 수 있고, 수용조 장치에 쉽게 적용될 수 있으며(예를 들어 첨가제의 영향, 중합체 작용성(및 따라서 싱크-용액 pH) 다공도, 필름 주조 조건 등), 따라서 중합체의 선택은 수용조 장치의 개발에 중요하게 고려되어야 한다. 사이클로헥산헥솔의 운반이 적합한 경계 조건에 대한 용액-확산 기전에 의한 것인 수용조 장치(및 모노리식 장치)의 방출 특성을 모델링한다. 활성제가 포화된 현탁액 중에 있는 경우, 방출 구동력은 상기 장치가 더 이상 포화되지 않을 때까지 일정하게 유지시켜 실질적으로 연속적인 방출 프로파일을 제공한다. 한편으로, 상기 방출 속도 동역학은 탈착 조절될 수 있으며, 시간의 제곱근의 함수, 또 다른 개질된 방출일 수 있다. 수용조 투여형의 예는 멤브레인 코팅된 확산 기재 캡슐, 정제, 또는 멀티미립자를 포함하는 시스템을 포함한다. 상기 투여형에서, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 수용조는 속도 제한 멤브레인에 의해 둘러싸여 있다. 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 대량 수송 기전, 예를 들어 멤브레인에의 용해에 이은 상기 멤브레인을 가로지른 확산 또는 상기 멤브레인 내 액체 충전된 기공 을 통한 확산을 수반하는 기전에 의해 상기 멤브레인을 가로지른다. 개별적인 수용조 시스템 투여형은 넓거나, 예를 들어 단일의 큰 수용조를 함유하는 정제이거나, 또는 멀티미립자를 포함하는 시스템, 예를 들어 다수의 수용조 입자(각각은 멤브레인으로 개별적으로 코팅된다)를 함유하는 캡슐일 수 있다. 수용조 시스템에 사용하기 위한 코팅제는 비 다공성이고 사이클로헥산 폴리알콜 화합물에 투과성이거나(예를 들어, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물은 상기 멤브레인을 통해 직접 확산될 수 있다) 또는 다공성일 수 있다. 상기 멤브레인을 당해 분야에 공지된 서방성 코팅제, 예를 들어 셀룰로스 에스터 또는 에테르, 아크릴 중합체, 유드라지트 브랜드 중합체, 예를 들어 유드라지트 RS100(등록상표), 또는 중합체들의 혼합물로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 하나의 태양에서, 상기 수용조 시스템은 정제이다. 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 함유하는 정제 코어를 제약 산업의 다양한 표준 기법들에 의해 제조할 수 있다. 코어를 상기 수용조 또는 정제 코어 중의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 목적하는 속도로 코팅제를 통해 확산될 수 있게 하는 속도 제한 코팅제로 코팅할 수 있다.

수용조 시스템의 또 다른 예는 각 입자가 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성을 제공하도록 디자인된 중합체로 코팅된 멀티미립자를 포함하는 투여형이다. 각각의 멀티미립자 입자는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 및 제조 및 성능을 위해 필요한 하나 이상의 부형제를 포함한다. 당해 분야에 공지된 서방성 코팅제, 특히 중합체 코팅제를 사용하여 멤브레인을 제조할 수 있다. 멤브레인 코팅제를 또한 당해 분야에 공지된 가소제의 첨가에 의해 개질시킬 수 있다.

삼투성에 의해 조절되는 장치

사이클로헥산 폴리알콜 화합물 서방성 투여형은 삼투성 전달 장치 또는 "삼투 펌프"를 포함한다. 삼투 펌프는 반투과성 멤브레인에 의해 둘러싸인 삼투적으로 유효한 조성물을 함유하는 코어를 포함한다. 물은 상기 멤브레인을 통과하지만 물에 용해된 용질은 상기 멤브레인을 물보다 현저하게 느린 속도로 투과한다. 수성 환경에 놓일 때, 상기 장치는 상기 코어 조성물의 삼투 활성으로 인해 물에 용해된다. 상기 주변 멤브레인의 반투과성 성질의 결과로서, 상기 장치의 내용물(사이클로헥산 폴리알콜 및 임의의 부형제 포함)은 상기 멤브레인의 비 다공성 부위를 통과할 수 없으며 삼투압에 의해 구동되어 상기 투여형 중의 개구 또는 통로를 통해 상기 장치를 떠난다. 삼투압의 영향 하에서 코팅층 중의 고의로 반영시킨 약점의 붕괴에 의해 동일 위치에 형성되거나, 또는 상기 코팅층 중에 혼입된 수용성 다공 형성제(porosigen)의 용해 및 제거에 의해 동일 위치에 형성된 상기 통로를 제조 과정 중에 상기 장치에 통합시킬 수 있다. 삼투적으로 유효한 조성물은 일반적으로 수용성 종들을 포함하며, 상기 종들은 콜로이드 삼투압, 및 수 팽창성 중합체를 생성시킨다. 반투과성 멤브레인의 형성에 유용한 물질의 예로는 폴리아미드, 폴리에스터, 및 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 셀룰로스 에테르 및 에스터를 포함한다. 바람직한 물질은 제조 도중 또는 사용 환경에 놓였을 때, 하나 이상의 출구 통로를 자발적으로 형성하는 것들, 예를 들어 제조 도중 상 역전에 의해 또는 상기 멤브레인 중에 존재하는 수용성 성분의 용해에 의해 형성된 기공을 갖는 중합체이 다. 삼투성 전달 장치는 코팅된 2층 정제, 비대칭 멤브레인으로 코팅된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 또는 삼투 캡슐을 포함할 수 있다. 방출 속도는 수성 주변 환경의 유입의 함수로서 실질적으로 일정하게 유지되어, 용해 흡수 부피와 대략적으로 동등한 부피를 전달한다.

코팅된 팽창성 정제

또 다른 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 서방성 투여형은 EP 378404A2 또는 US5792471에 개시된 코팅된 팽창성 정제이다. 상기 정제는 팽창 물질이 압출될 수 있거나 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 운반할 수 있는 구멍 또는 기공을 함유하는 멤브레인으로 코팅된, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 및 팽창 물질(예를 들어 친수성 중합체)을 포함하는 정제 코어를 포함한다. 한편으로, 상기 멤브레인은 수성 환경에 용해되어 상기 팽창 물질 및 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 압출할 수 있는 기공을 제공하는 중합체성 또는 저 분자량 수용성 다공 형성제를 포함할 수 있다. 적합한 다공 형성제는 저 분자량 화합물, 예를 들어 글리세롤, 슈크로스, 글루코스, 및 염화 나트륨 및 수용성 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한다. 구멍 또는 기공을 레이저 또는 다른 기계적 수단을 사용하여 상기 코팅층 중에 구멍을 천공시킴으로써 상기 코팅층에 형성시킬 수 있다. 상기 멤브레인 물질은 임의의 필름 형성 중합체, 예를 들어 수 투과성 또는 불투과성인 중합체를 포함할 수 있으나, 단 정제 코어 상에 침착된 상기 멤브레인은 다공성이거나 또는 수용성 다공 형성제를 함유하거나 또는 물 및 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 방출 출구용의 거시적인 구멍을 가져야 한다. 또한 다공성 또는 다공 형성제 함유 멤브레인에 의해 코팅된, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물/팽창성 물질 코어를 갖는 멀티미립자(또는 비드)가 고려된다. 코팅된 팽창성 정제 투여형은 또한 EP 378404A2 또는 US5792471에 개시된 바와 같이 다층일 수 있다.

본 발명은 또한 서방성 특징 및 즉시 방출 특징의 조합을 포함하는 복합 투여형을 고려한다. 예를 들어, 본 발명의 제형 또는 투여형은 치료 효과의 신속한 개시를 제공하는, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 즉시 방출 부분, 및 치료 효과의 비교적 보다 긴 지속기간을 제공하는, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 서방성 부분을 포함하는 경구 정제의 형태로 존재할 수 있다(복합 투여형이 또한 예를 들어 미국 공개 출원 제 2003009272 호 및 미국 특허 제 6,908,626 호에 개시되어 있다).

용도

본 발명은 장애 및/또는 질병의 치료, 특히 질병 중증도, 질병 증상 및/또는 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 재발의 주기성을 예방 및/또는 개선시키기 위한 본 발명의 제형 또는 투여형의 용도를 고려한다.

하나의 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함으로써, 건강한 환자의 기억력 또는 노화된 손상된 기억력을 갖는 환자의 기억력을 개선시키는 방법을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 기억력, 특히 단기 기억력 및 노화 과정과 관련된 다른 정신적인 기능장애의 개선 방법에 관한 것이다.

하나의 실시태양에서, 기억력의 개선이 필요한 포유동물에게 유효 기억력 개선량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 포유동물은 기억력을 손상시키거나 또는 달리 감소시키는 것으로 공지된 질병, 장애, 쇠약 또는 질환으로 진단되지 않았다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 단백질 폴딩 또는 응집, 또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적, 또는 지속의 장애와 관련된 중추 또는 말초 신경계 또는 전신 기관의 병을 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 아밀로이드 형성, 침착, 축적 및/또는 지속을 억제하고/하거나, 기존 아밀로이드의 용해/파괴를 유발하는 본 발명의 제형 또는 투여형을 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 제형 또는 투여형을 아밀로이드 침착이 일어나는 장애에서 아밀로이드증을 억제하는데 사용할 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 사이클로헥산 폴리알콜 화합물에 의해 파괴되거나 또는 해리될 수 있는 아밀로이드 상호작용과 관련된 병을 치료하는 방법을 제공한다.

하나의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 환자에서 아밀로이드 단백질 조립을 방지, 역전, 감소 또는 억제하거나, 아밀로이드 침착물의 제거를 향상시키거나, 또는 아밀로이드 침착물의 침착을 늦추는 방법을 제공한다.

하나의 태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 아밀로이드 피브릴 형성, 기관 특이적 기능장애(예를 들어 신경변성), 또는 세포 독성을 예방, 역전, 감소 또는 억제시키는 방법을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 제형 또는 투여형을 형태적으로 변경된 단백질에 도입시킴을 포함하는, 동물에서 형태적으로 변경된 단백질 조립 또는 응집을 방지 또는 역전시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 더욱 추가의 태양에서, 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 동물에서 형태적으로 변경된 단백질 조립 또는 응집을 치료하는 방법을 제공한다.

하나의 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 환자에서 시냅스 기능을 증가 또는 유지시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 장애 및/또는 질병, 특히 아밀로이드증, 보다 특히 알쯔하이머병을 치료하는 특정 용도를 갖는다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것으로, 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질병, 보다 특히 알쯔하이머병의 증상이 있는 환자에게 투여 시 유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일을 생성시킨다. 하나의 실시태양에서, 상기 치료는 하기 중 하나 이상에 의해 입증된다: 응집된 Aβ 또는 Aβ 올리고머의 파괴; 증가되거나 복원된 장기적 인 강화작용; 시냅스 기능의 유지 또는 증가; Aβ의 감소된 대뇌 축적, 대뇌 아밀로이드 플라크의 감소된 침착; 뇌 중 감소된 용해성 Aβ 올리고머; 감소된 신경교 활성; 감소된 염증; 및/또는 감소된 인지 감퇴 또는 인지 능력의 개선.

하나의 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 상기와 같은 질병(예를 들어 알쯔하이머병)을 앓고 있는 환자에서 장애 및/또는 질병의 진행을 개선시키거나 또는 질병의 덜 심각한 단계를 획득하는 방법을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 장애 및/또는 질병(예를 들어 알쯔하이머병)의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다.

추가의 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 장애 및/또는 질병을 앓고 있는 환자의 생존을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 장애 및/또는 질병(예를 들어 알쯔하이머병)을 앓고 있는 환자의 수명을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

하나의 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 순한 인지 손상(MCI)을 치료하는 방법을 제공한다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 환자에서 인지 결손 발병 후의 아밀로이드 침착 및 신경병 리학 및 아밀로이드 플라크 신경병리학을 감소 또는 역전시키는 방법을 제공한다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 인지 결손 발병 후의 아밀로이드 침착 및 신경병리학 및 아밀로이드 플라크 신경병리학을 감소 또는 역전시키기에 유효한 양의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 인지 결손 발병 후의 아밀로이드 침착 및 신경병리학 및 아밀로이드 플라크 신경병리학을 감소 또는 역전시키는 방법을 제공한다.

하나의 태양에서, 본 발명은 환자에서 Aβ, Aβ 응집체, 또는 Aβ 올리고머, 특히 Aβ40 또는 Aβ40 응집체 또는 올리고머 및/또는 Aβ42 또는 Aβ42 응집체 또는 올리고머를 치료 유효량의 본 발명의 제형 또는 투여형과 접촉시킴을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 유리한 약동학 프로파일을 생성시키기에 충분한 양의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 본 발명의 제형 또는 투여형을 제공하여 투여에 이은 연장된 기간 동안 응집된 Aβ 또는 Aβ 올리고머를 파괴시킴으로써 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 알쯔하이머병의 치료가 필요한 개인에게 유리한 약동학 프로파일을 생성시키기에 충분한 형태 및 양의 본 발명의 제형 또는 투여형을 투여하여 증가되거나 복원된 장기적인 강화 작용 및/또는 유지된 시냅스 기능을 생성시킴을 포함하는 상기 환자에서 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 제형 또는 투여형을 바람직하게는 경구 또는 전신적으로 투여하여 유리한 약동학 프로파일을 생성시키고 이에 의해 Aβ의 대 뇌 축적, 뇌 중의 대뇌 아밀로이드 플라크, 용해성 Aβ 올리고머의 침착, 신경교 활성, 및/또는 염증을 투여에 이어 연장된 기간 동안 감소시킴을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 하나의 실시태양에서 알쯔하이머병의 치료가 필요한 포유동물에게 본 발명의 제형 또는 투여형을 유리한 약동학 프로파일을 생성시키기에 충분한 양으로 투여하여 특히 투여에 이은 연장된 기간 동안 인지 감퇴를 감소시켜 상기 알쯔하이머병을 치료함을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 하나의 실시태양에서 알쯔하이머병의 치료가 필요한 포유동물에게 본 발명의 제형 또는 투여형을 유리한 약동학 프로파일을 생성시키기에 충분한 양으로 투여하여 특히 투여에 이은 연장된 기간 동안 시냅스 기능을 증가 또는 유지시켜 상기 알쯔하이머병을 치료함을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료가 필요한 포유동물에게 투여에 이은 연장된 기간 동안 응집된 Aβ 또는 Aβ 올리고머를 파괴하기에 충분한 양으로 본 발명의 제형 또는 투여형을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 응집된 Aβ 또는 Aβ 올리고머의 양을 측정하여, 상기 알쯔하이머병을 치료함을 포함하는, 상기 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 응집된 Aβ 또는 Aβ 올리고머의 양을 Aβ에 특이적인 항체 또는 검출 가능한 물질로 표지한 스킬로-이노시톨을 사용하여 측정할 수 있다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 질병 또는 장애, 특히 단 백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속의 장애의 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 인간 환자에게, 본 발명에 개시된 사용 환경, 예를 들어 혈장, 뇌 또는 CSF 중에 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 투여형, 예를 들어 본 발명에 개시된 방출 속도에 따라 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출하는 경구 투여형 중의 치료 유효량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 예를 들어 약 0.01 ㎎A/hr 내지 약 50 ㎎A/hr을 경구 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.

추가의 실시태양에서, 본 발명은 알쯔하이머병의 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 인간 환자에게, 본 발명에 개시된 사용 환경, 예를 들어 혈장, 뇌 또는 CSF 중에 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 투여형, 예를 들어 본 발명에 개시된 방출 속도에 따라 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 방출하는 경구 투여형 중의 치료 유효량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물, 예를 들어 약 0.01 ㎎A/hr 내지 약 5 ㎎A/hr을 경구 투여함을 포함하는, 상기 알쯔하이머병의 치료 방법을 제공한다.

전형적으로는, 본 발명의 방법에 바람직한 투여량 범위는 하루에 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 약 1 ㎎A 내지 5 ㎎A이며, 체중 약 70 ㎏의 평균적인 성인 환자의 경우 하루에 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 약 30 내지 35 ㎎A 정도로 높을 수 있다. 예를 들어 상기 투여량은 약 1 내지 40 ㎍/㎏/일의 범위이거나, 또는 2 내지 30 ㎍/㎏/일을 포함한 다른 범위 이내일 수 있다.

본 발명은 투여 기간 동안 제 1 시점 및 제 2 시점에서 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형을 투여함을 포함하는, 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 여기에서 상기 용량 및/또는 제 1 및 제 2 시점 간의 간격은 유리한 약동학 프로파일을 제공하기에 충분하며, 이때 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 화합물의 농도 또는 정점 농도는 상기 투여 기간 동안 현저하게 변하지 않는다. 하나의 태양에서, 상기 투여 기간은 약 18, 20 또는 24 시간이다. 상기 태양의 실시태양에서, 상기 제 2 시점은 상기 제 1 시점에 이어서 약 4 내지 14 시간, 특히 6 내지 14, 6 내지 12, 또는 8 내지 12 시간이다. 또 다른 태양에서, 상기 제 2 시점에서의 상기 화합물의 투여는 상기 제 1 시점에 이어서 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 상기 화합물의 농도 또는 정점 농도로부터 30%, 20%, 15%, 20%, 5% 또는 3%를 초과하여 변하지 않는 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 상기 화합물의 농도 또는 정점 농도를 생성시킨다. 하나의 태양에서, 상기 유리한 약동학 프로파일은 상기 제 1 투여시점에서부터 제 2 투여 시점까지 약 20%, 10% 또는 5% 이하로 변하지 않는 0차 방출 프로파일이다. 하나의 태양에서, 상기 0차 방출 프로파일은 상기 제 1 시점에서부터 제 3 시점(상기 제 2 시점에 이어서 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 또는 16 시간 이상이다)까지 약 20%, 10% 또는 5% 이하로 변하지 않는다. 다른 태양에서, 상기 화합물은 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물이다. 특정 태양에서, 상기 화합물의 용량은 약 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 3 내지 30 ㎎/㎏이다.

본 발명은 투여 기간 중에 제 1 시점 및 제 2 시점에서 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형을 투여함을 포함하는 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 이때 상기 용량 및/또는 상기 제 1 및 제 2 시점 간의 간격은 제 1 시점 후의 C_min보다 큰 제 2 시점 후의 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 C_min을 제공하기에 충분하다. 하나의 태양에서, 상기 제 2 시점 후의 C_min은 상기 제 1 시점 후의 C_min보다 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 초과이다. 하나의 태양에서, 상기 투여 기간은 약 8, 20 또는 24 시간이다. 상기 태양의 실시태양에서, 상기 제 2 투여시점은 상기 제 1 시점에 이어서 약 4 내지 14 시간, 특히 6 내지 14, 6 내지 12, 또는 8 내지 12 시간이다. 특정 태양에서, 상기 화합물의 용량은 약 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 3 내지 30 ㎎/㎏이다.

본 발명은 투여 기간 중에 제 1 시점 및 제 2 시점에서 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형을 투여함을 포함하는 본 발명에 개시된 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방에 관한 것으로, 이때 상기 용량 및/또는 상기 제 1 및 제 2 시점 간의 간격은 제 2 시점 후의 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 C_min이 제 1 시점 후의 C_min보다 크도록 환자에서 화합물의 농도를 유지시키기에 충분하다. 하나의 태양에서, 상기 제 2 시점 후의 C_min은 상기 제 1 시점 후의 C_min보다 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 초과이다. 하나의 태양에서, 상기 투여 기간은 약 8, 20 또는 24 시간이다. 상기 태양의 실시태양에서, 상기 제 2 투여시점은 상기 제 1 시점에 이어서 약 4 내지 14 시간, 특히 6 내지 14, 6 내지 12, 또는 8 내지 12 시간이다. 특정 태양에서, 상기 화합물의 용량은 약 1 내지 50 ㎎/㎏, 1 내지 40 ㎎/㎏, 2.5 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 40 ㎎/㎏, 3 내지 35 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 3 내지 30 ㎎/㎏이다.

본 발명은 또한 비 제한적으로 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 입실론-세크레타제 억제제, 베타-시트 응집/피브릴발생/ADDL 형성(예를 들어 알젬드), NMDA 길항물질(예를 들어 메만틴), 비-스테로이드성 소염 화합물(예를 들어 이부프로펜, 셀레브렉스), 산화방지제(예를 들어 비타민 E), 호르몬(예를 들어 에스트로젠), 영양분 및 음식물 보충제(예를 들어 은행), 스타틴류 및 다른 콜레스테롤 강하 약물(예를 들어 로바스타틴 및 심바스타틴), 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어 도네제필), 무스카린 작용물질(예를 들어 AF102B(세비멜린, EVOXAC), AF150(S), 및 AF267B), 정신병 치료제(예를 들어 할로페리돌, 클로자핀, 올란자핀), 항우울제, 예를 들어 트라이사이클릭 및 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어 세트랄린 및 시탈로프람 Hbr), 스타틴류 및 다른 콜레스테롤 강하 약물(예를 들어 로바스타틴 및 심바스타틴), 면역치료제 및 Aβ에 대한 항체(예를 들어 ELAN AN-1792), 백신, TAU 단백질을 인산화하는 키나제의 억제제(CDK5, GSK3α, GSK3β)(예를 들어 리튬 클로라이드), Aβ 생산을 조절하는 키나제의 억제제(GSK3α, GSK3β, Rho/ROCK 키나제)(예를 들어 리튬 클로라이드 및 이부프로펜), 네프릴리신(Aβ를 분해하는 효소)을 상향조절하는 약물; 인슐린 분해 효소(Aβ를 분해하는 효소)를 상향조절하는 약물; 질병으로부터 생성되거나 또는 질병과 관련된 합병증의 치료에 사용되는 약제, 또는 부작용을 치료하거나 예방하는 일반적인 약물을 포함하는 하나 이상의 추가적인 치료제들에 의한 복합 치료에서 제형, 투여형 및 방법의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 비 제한적으로 네프릴리신(Aβ를 분해하는 효소)을 상향조절하기 위한 유전자 요법 및/또는 약물 기재 접근법, 인슐린 분해 효소(Aβ를 분해하는 효소)를 상향조절하기 위한 유전자 요법 및/또는 약물 기재 접근법, 또는 줄기 세포 및 다른 세포 기재 요법을 포함하는 하나 이상의 추가적인 치료와의 복합 치료에서 본 발명의 제형 및 투여형을 사용하는 방법을 포함한다. 복합 치료를 동시에 및/또는 연속적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 제형 또는 투여형 및 추가적인 치료제 또는 치료의 조합을 뜻밖의 부가 효과 또는 부가 효과를 초과하는 효과, 즉 상승 효과를 제공하도록 선택할 수 있다. 다른 치료 및 요법은 상이한 기전을 통해 작용할 수 있으며 본 발명과 부가/상승 효과를 가질 수 있다.

하나의 태양에서, 본 발명은 장애 및/또는 질병의 치료에서 유리한 약동학 프로파일, 특히 지속적인 약동학 프로파일을 갖는 약제의 제조를 위한 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 용도를 고려한다. 본 발명은 장애 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제형 또는 투여형의 용도를 추가로 제공한다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 알쯔하이머 병의 연장되거나 지속적인 치료 를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 제형 또는 투여형의 용도를 제공한다.

추가의 실시태양에서 본 발명은 비정상적인 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속을 특징으로 하는 장애의 치료를 위한, 경구 투여를 통해 사용되는 약제의 제조를 위한 본 발명의 제형 또는 투여형의 용도를 제공한다.

본 발명의 제형 또는 투여형의 치료 효능 및 독성을 세포 배양물에서 또는 실험 동물을 사용하여 표준 약학적 과정에 의해, 예를 들어 ED₅₀(집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량) 또는 LD₅₀(집단의 50%에 치명적인 용량) 통계와 같은 통계학적 매개변수를 계산함으로서 측정할 수 있다. 치료 지수는 치료 대 독성 효과의 용량 비이며, ED₅₀/LD₅₀으로서 나타낼 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제형 및 투여형이 바람직하다. 본 발명에 개시된 치료 효과들 중 하나 이상, 특히 지속적인 치료 효과를 환자 또는 질병 모델에서 입증할 수 있다. 예를 들어 치료 효과를 본 발명의 실시예에 개시된 모델에서 입증할 수 있다, 특히 치료 효과를 알쯔하이머병의 증상이 있는 TgCRND8 마우스에서 입증할 수 있다.

본 발명의 제형 또는 투여형을 환자에게 약 또는 적어도 약 1 주일, 2 내지 4 주일, 2 내지 6 주일, 2 내지 8 주일, 2 내지 10 주일, 2 내지 12 주일, 2 내지 14 주일, 2 내지 16 주일, 2 내지 6 개월, 2 내지 12 개월, 2 내지 18 개월, 또는 2 내지 24 개월 동안 주기적으로 또는 연속적으로 투여할 수 있다.

본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 상세히 개시할 것이다. 하기의 실 시예들은 예시를 목적으로 제공되며 본 발명을 어떠한 식으로도 제한하고자 하지 않는다. 당해 분야의 숙련가들은, 변화시키거나 개질시켜 필수적으로 동일한 결과를 제공할 수 있는 다양한 사소한 매개변수들을 쉽게 알 것이다.

실시예 1

전임상 약동학 및 대사

스킬로-사이클로헥산헥솔의 경구 투여의 약동학을 조사하기 위해서 3 개의 연구를 수행하였다(표 1):

단일 용량 약동학 - 래트

래트에서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 혈장 약동학(PK)을 15, 50 및 150 ㎎/㎏의 단일 경구 투여 후 평가하였다. 평균 혈장 농도 대 시간의 플롯을 도 1에 나타낸다. 유도된 PK 매개변수를 표 2에 요약한다. 래트에서 단일 경구 투여 후, 최대 혈장 농도(C_max) 및 노출(AUC_{0 -t}) 값은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 용량 수준에 비례하여 증가하였다. 다른 매개변수들은 용량 수준에 따라 변하지 않았다. 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔은 급속히 흡수되었으며, 이때 평균 t_max는 투여 후 1.0 내지 2.2 시간으로 관찰되었다. 스킬로-사이클로헥산헥솔은 비교적 급속히 제거되었으며 반감기(t½)는 2.1 내지 2.7 시간의 범위로 평가되었다. 평균 체류 시간(MRT)의 평가는 일관되었다. 분배 부피(Vdss)는 컸으며, 이는 래트에서 광범위한 스킬로-사이클로헥산헥솔의 분포를 가리켰다.

개

2 개의 연구는 개에서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 경구 투여의 단일 용량 PK을 조사하였다. 상기 14일 연구는 18 마리의 동물을 조사하였다. 평균 혈장 농도 대 시간의 플롯을 도 2에 나타낸다. 유도된 PK 매개변수를 표 3에 요약한다. 상기 연구 1일째에, C_max 및 AUC 값이 스킬로-사이클로헥산헥솔의 용량 수준에 비례하여 증가하였다. 그러나, 용량-표준화된 노출은 용량에 따라 증가하는 경향을 나타내었다. 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔은 급속히 흡수되고 제거되었으며, 이때 t_max는 투여 후 1.2 내지 2.2 시간으로 관찰되었고 t½의 평가는 1.7 내지 2.2 시간의 범위였다. 용량 수준은 t_max 또는 t½에 영향을 미치지 않았다. 낮은 투여 수준(15 ㎎/㎏)에서, Vdss 및 전신 제거율(Cl/F)은 보다 높은 용량에서 나타나는 것보다 더 높았으며, 이는 스킬로-사이클로헥산헥솔의 빠른 분배를 강조한다. 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔의 광범위한 뇌 침투도(하기 참조)는 이 점에 관해서 타당할 수 있다.

스킬로-사이클로헥산헥솔의 단일 경구 용량의 PK를 또한 5 마리의 비글 개에서 용량 범위 발견 연구에서 예비시험 방식으로 조사하였다. 점증 용량을 교차 디자인으로 투여하였다(20, 80 및 240 ㎎/㎏ p.o., 80 및 240 ㎎/㎏ i.v.). 유도된 PK 매개변수를 표 4에 요약한다. 다시 AZD-103은 급속히 흡수되었으며, t_max는 경구투여에 이어서 1.5 내지 2 시간으로 관찰되었다. C_max 및 AUC 값은 용량에 따 라 비례적으로 증가하였으며, 보다 큰 연구에서의 관찰과 일치하였다. t½의 평가는 2 내지 5 시간의 범위였다. 용량이나 투여 경로 모두 t½, MRT, Cl/F 또는 Vdss에 어떠한 분명한 영향도 미치지 않았다. 상기 두 투여 경로에 대한 AUC 값은 매우 광범위한 경구 흡수를 암시하였으며 첫 번째 통과 효과는 무시할만하였다. 80 ㎎/㎏ 용량 수준에서, 경구 생체이용률은 >90%인 것으로 평가되었다(도 3).

반복 용량 약동학

래트

래트에서 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물의 혈장 PK를 매일 2 회 15, 50 및 150 ㎎/㎏의 28일 경구 투여 후에 평가하였다. 평균 혈장 농도 대 시간의 플롯을 도 4에 제공한다. 유도된 PK 매개변수를 표 5에 요약한다. 28일의 투여 후에, C_max 및 AUC0-t 값은 단일 투여 후 관찰된 바와 같이 50 내지 150 ㎎/㎏으로 비례적으로 증가하였다. 그러나, 28일 투여 후의 낮은 용량 수준(15 ㎎/㎏)은 단일 용량에 비해 C_max 및 AUC0-t의 현저한 증가를 나타내었다. 실제로, 상기 용량 수준에서, Vdss, 제거율은 반복 투여의 경우 감소되는 것으로 나타났다. 그러나, C_max 및 AUC0-t의 증가는 보다 높은 용량 수준에서 관찰되지 않았으며, 반복 투여에 의한 스킬로-사이클로헥산헥솔의 축적을 암시하는 증거는 존재하지 않았다. 단일 용량의 경우와 같이, 스킬로-사이클로헥산헥솔은 급속히 흡수되었으며, 이때 평균 t_max는 투여 후 1.2 내지 1.3 시간이었다. t½ 값은 단일 용량으로부터 약간 증가하였으며, 3.1 내지 4.4 시간의 범위였다. MRT의 평가는 일치하였다.

개

개에서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 혈장 PK를 매일 2 회 15, 50 및 150 ㎎/㎏의 14일 경구 투여 후에 평가하였다. 평균 혈장 농도 대 시간의 플롯을 도 5에 제공한다. 유도된 PK 매개변수를 표 6에 요약한다. 상기 연구의 1일째에, C_max 및 AUC 값은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 용량 수준에 비례적으로 증가하였다. 그러나, 용량-표준화된 노출은 용량에 따라 감소하는 것으로 나타났다. 이는 급성 노출 후 관찰된 양의 경향과 대조적이다. 반복 투여에 의한 스킬로-사이클로헥산헥솔의 축적을 암시하는 증거는 존재하지 않았다. 단일 용량의 경우와 같이, 스킬로-사이클로헥산헥솔은 급속히 흡수되었으며, 이때 평균 t_max는 투여 후 1.1 내지 1.8 시간이었다. t½ 값은 단일 용량으로부터 약간 증가하였으며, 2.9 내지 4.7 시간의 범위였다. MRT의 평가는 일치하였다. Vdss 및 Cl/F는 모든 용량 수준에 대해 유사하였다.

뇌 침투도

단일 용량 연구(조사 용량 20, 80, 240 ㎎/㎏)에서 개에게 카테터를 장착하여 일련의 뇌척수액(CSF) 샘플 수집을 허용하였다. CSF는 중추 신경계를 담고 있으며 혈액 뇌 장벽의 내부 상에 위치하고 있다. 중추에서 작용하는 약물은 여전히 뇌 조직을 침투하여 효과를 발휘할 것이지만, CSF에서 약물의 정량화는 뇌-침투도의 총체적인 평가를 제공할 수 있다. 240 ㎎/㎏의 경구 투여에 이은 평균 CSF 및 혈장 농도의 플롯을 도 6에 제공한다. 동일한 개로부터 유도된, CSF 및 혈장에 대 한 PK 매개변수를 표 7에 제공한다.

상기 스킬로-사이클로헥산헥솔의 뇌 내로의 침투는 광범위하고 신속하였다. CSF에서 관찰된 t_max 값은 2.8 내지 4.0 시간의 범위였다. 상기 값은 동일한 동물로부터 유도된 혈장 t_max 값과 매우 유사하였다(2.3 내지 2.8 시간). 이는 혈액 뇌 장벽을 통과하는 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔의 매우 빠른 통과를 암시한다. CSF에서의 평균 C_max 값은 동일한 동물에서 관찰된 혈장 C_max 값의 27 내지 66% 범위였다. 유사하게, CSF에서 AUC_{0 - Inf}는 동일 동물 중의 혈장에 관찰된 경우의 평균 62% 또는 65%이었으며, 이는 스킬로-사이클로헥산헥솔이 높은 뇌 침투를 가짐을 암시한다.

CSF를 또한 부검(최종 용량 투여 후 대략 24 시간째) 시 14일 반복 연구의 끝에서 개로부터 수거하였다. 상기 샘플에서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 평균 수준을 표 8에 나타낸다. CSF 중의 스킬로-사이클로헥산헥솔의 수준은 용량에 따라 증가하였으며 혈장에서 관찰된 프로파일에 따랐다.

약동학 요약

상기 스킬로-사이클로헥산헥솔의 PK는 래트와 개 사이에 강하게 일치하였다. 최대 혈장 농도 및 노출은 상기 두 종 모두에서 대체로 용량 비례하였다. 매일 2 회, 150 ㎎/㎏의 반복된 경구 투여에 이어서, 573 및 523 ㎍/h/㎖의 AUC_{0 -t} 값이 각각 래트 및 개로부터 획득되었다. 상기 두 종 모두에서, 스킬로-사이클로헥산헥솔 이 급속히 흡수되었으며, 짧은 반감기 및 매우 큰 분배 부피를 가졌다. 선형성으로부터의 편차가 상기 두 종 모두에서 관찰되었다. 각각의 경우에 이는 스킬로-사이클로헥산헥솔의 저 용량 수준(15 ㎎/㎏)의 반복 투여 후 제거율 및 분배 부피의 감소로서 나타났다. 상기 어느 종에서도 보다 높은 용량 수준에서 상기와 같은 변화는 관찰되지 않았다. 만성적인 노출 후에 축적은 관찰되지 않았다.

개에서 경구 및 i.v. 투여에 이은 PK 프로파일의 비교는 매우 광범위한 경구 흡수를 암시하였으며, 이때 첫 번째 통과 효과는 무시할만하였다. 상기 평가된 생체이용률은 >90%이다. 따라서 스킬로-사이클로헥산헥솔은 임상적으로 경구 투여된 요법으로서 매우 적합하다. 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔의 매일 2 회 투여가 가장 적합할 수 있다.

상기 스킬로-사이클로헥산헥솔은 개에서 혈액 뇌 장벽을 대단히 유효하게 가로질렀다. 따라서 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔은 알쯔하이머 환자에서 그의 작용 부위가 높은 농도에서 도달하는듯하며, 따라서 그의 표적 약물학적 효과를 발휘할 수 있을 것이다.

유효 농도/용량 수준

시험관 내 연구는 효능에 필요한 아밀로이드 종과 스킬로-사이클로헥산헥솔 수준간에 화학량론적 관계가 있는 듯함을 입증하였다. 25:1의 화학량론적 관계(스킬로-사이클로헥산헥솔:아밀로이드 펩타이드)는 합성 Aβ 피브릴에 대해 임의의 영향을 미치는 것으로 관찰된 최저였다. 자연적으로 발현된 올리고머를 1 내지 2 nM(AD에 대해 타당한 것으로 고려된 수준: Cleary, J.P., et al.,(2005), Nature Neuroscience, 8:79-84)에서 조사한 경우, 임의의 효과를 나타내는 스킬로-사이클로헥산헥솔의 최저 농도는 125 nM이었으며, 이는 100:1의 관계가 Aβ의 올리고머 프로파일을 변경시키는데 유효함을 암시한다. 그러나, 5 μM(0.9 ㎍/㎖)에서 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔은 상기에 관하여 효과의 보다 큰 일관성을 나타내었다.

보다 복잡한 시스템은 상기 스킬로-사이클로헥산헥솔의 유효 국소 농도로서 5 μM(0.9 ㎍/㎖)에 대한 지지를 제공한다. 장기적인 강화 실험에서, 5 μM은 최저의 최대 유효 용량 수준이다(다시, 1-2 nM의 아밀로이드 올리고머 농도의 경우). 상기 농도의 유효성은 래트에서 급성 인지 기능장애 연구에서 확인되었다.

임상에서, 경구 투여에 이어서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 유효 국소 농도를 성취하는 것이 필요할 것이다. 3 개의 연구가 경구 투여에 이은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 유효 용량 범위를 조사하였다. 어린 CRND8 마우스에서(12 내지 16 주된 마우스에게, 증상이 새로운 것일 때 투여하였다), 3.3 ㎎/㎏/일은 행동 및 Aβ 축적에 관하여 효능을 제공하였다. 약간 더 된 CRND8 마우스(5 내지 6 개월)에서, 30 ㎎/㎏/일은 플라크의 감소에 최대 유효성을 나타내었다. Aβ 올리고머를 뇌실내(icv) 주입한 래트에서, 대략 30 ㎎/㎏/일(경구 투여된 최저 용량)은 인지 기능장애의 유효 경감을 제공하였다. 따라서, 2 개의 종, 상이한 동물 연령 및 상이한 종점을 고려할 때, 3 내지 30 ㎎/㎏/일 범위의 용량 수준은 일관되게 효능을 나타내었다.

상기 연구에서 동물들의 뇌중의 스킬로-사이클로헥산헥솔의 수준은 정량화되지 않았다. 그러나, 개에서 약동학 연구는 뇌로의 스킬로-사이클로헥산헥솔의 침 투가 광범위하고 신속함을 보였다. CSF에서의 평균 C_max 및 AUC_{0 - Inf} 값은 혈장에서 관찰된 값의 평균 60%이었다. 14일 동안 스킬로-사이클로헥산헥솔 30 ㎎/㎏/일을 제공받은 개에서, CSF 중의 스킬로-사이클로헥산헥솔의 수준은 혈장과 CSF(최종 투여 후 12 및 24 시간) 모두에서 ∼4 ㎍/㎖이었다. 일반적으로, 래트와 개의 약동학 프로파일들 간에 큰 일관성이 존재한다. 28일 래트 연구에서 최종 투여 후 12 시간째의 스킬로-사이클로헥산헥솔의 평균 혈장 농도는 ∼6 ㎍/㎖이었다. 따라서, 상기 논의된 래트 효능 실험에서 30 ㎎/㎏/일을 제공받은 동물은 유사한 범위의 CSF 수준을 갖는 듯하다. CSF 중의 약물 농도 및 뇌에서의 작용 부위 간에 차이가 있을 것으로 예상된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 수준은 최저 유효 농도(0.9 ㎍/㎖)의 시험관 내 평가와 대체로 일치한다.

상기 다양한 전임상 연구들을 함께 고려할 때, AD 환자에서 효능을 제공할 스킬로-사이클로헥산헥솔의 확률은 ㎍/㎖ 범위의 CSF 중의 상기 화합물의 수준을 유지시킴으로써 최대화될 것으로 보인다. 3 내지 30 ㎎/㎏/일 범위의 용량 수준이면 뇌에서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 μM 농도를 달성하기에 충분할 것이다.

실시예 2

TgCRND8 마우스에서, 스킬로-사이클로헥산헥솔의 투여는 상기 동물이 발현하는 알쯔하이머형 표현형을 예방하고 제한할 수 있다. 스킬로-사이클로헥산헥솔은 이 점에 있어서 관련 입체이성체, 마이오-사이클로헥산헥솔보다 더 유효하다. 알쯔하이머병 모델에서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 추정적인 작용 부위는 뇌이다. 따라서 상기 분자의 뇌 수준에 대한 스킬로-사이클로헥산헥솔 또는 마이오-사이클로헥산헥솔에 의한 치료 효과를 조사하였다. 처리되지 않은 동물에서, 마이오-사이클로헥산헥솔은 뇌 및 CSF 중에서 스킬로-사이클로헥산헥솔보다 더 풍부하였다. 스킬로-사이클로헥산헥솔의 무제한 투여는 뇌 및 CSF 중의 상기 분자 수준의 주된 증가를 제공하였다. 대조적으로, 마이오-이노시톨의 투여는 상기 분자의 뇌 수준의 단지 작은 증가만을 제공하였으며, 스킬로-사이클로헥산헥솔 뇌 노출을 현저하게 감소시켰다. 따라서 스킬로-사이클로헥산헥솔은 마우스에서 중추적으로 작용하는 약제로서 마이오-사이클로헥산헥솔보다 현저하게 더 큰 가능성을 갖는다. 스킬로-사이클로헥산헥솔은 뇌에서 포스파티딜이노시톨 지질에 통합되어 있지 않았고, 다른 이노시톨의 통합에도 영향을 미치지 않았으며, 이는 신호 전달 경로가 영향을 받지 않을 것임을 암시한다.

목적

TgCRND8 마우스의 CSF 및 뇌 중의 이노시톨 수준에 대한 스킬로-사이클로헥산헥솔 처리의 영향에 대한 정보를 제공하는 것.

물질 및 방법

물질

마우스: TgCRND8; 나이: 4 개월

연구 약물:

스킬로-사이클로헥산헥솔(Hokko, Japan에 의해 공급됨)

마이오-사이클로헥산헥솔(Hokko, Japan에 의해 공급됨)

투여량:

연구 약물을 경구 위관영양에 의해 30 ㎎/㎏으로, 또는 음료수에 용해시켜 무제한 투여하였다. 음료수 중에서 투여하는 경우, 연구 약물을 10 ㎎/㎖으로 용해시켰다. 병으로부터 취하는 물의 평균 양은 동물당 하루에 3 ㎖이었다. 평균 마우스 중량은 33 g이었다. 따라서 무제한 투영의 경우 연구 약물의 평균 용량은 24 시간에 걸쳐 900 ㎎/㎏에 접근하였다.

방법

스킬로 - 사이클로헥산헥솔 및 마이오-이노시톨의 정량화

뇌 및 CSF 중의 스킬로-사이클로헥산헥솔 및 마이오-사이클로헥산헥솔 수준을 기체 크로마토그래피/질량 분광측정을 사용하여 분석하였다. D-치로-이노시톨을, 상기가 상기 생물 샘플 중에 존재하지 않으므로 내부 대조군으로서 사용하였다.

유도체화 :

상기 화합물의 휘발성 및 열 안정성을 증가시키고 적합한 정점 분리를 허용하기 위해서, 상기 샘플을 우선 유도체화할 필요가 있다. 유도체화는 앞서 제공된 방법(Shetty, HU, et al., 1995, Anal. Biochem. 224:279-85)(여기에서 상기 사이클로헥산헥솔의 하이드록실 그룹을 아세틸 그룹으로 치환시켰다)을 적응시켰다. 간단히, 마우스 뇌의 절반을 2 x 2 ㎖의 메탄올에 균질화하였다. 생성 현탁액을 원심분리시키고(5 분, 5000 x g) 뇌 조직의 30 ㎎ 당량을 테플론을 댄 뚜껑이 있는 유리 관에 넣었다. 유사하게, 5 내지 15 ㎕의 CSF 샘플을 1 ㎖의 메탄올과 혼합하 고 실온에서 5 분간 정치시켰다. 생성 현탁액을 원심분리시키고(5 분, 5000 x g), 상등액을 유리 관(테플론을 댄 뚜껑)으로 옮겼다. 이어서 각각의 경우에 D-치로-이노시톨을 설정 농도(뇌의 경우 50 ng/㎕, CSF의 경우 1 ng/㎕)로 상기 튜브에 가하였다. 이어서 상기 샘플들을 완전 건조로 증발시켰다(Speedvac; 60 ℃). 잔사를 100 ㎕의 피리딘 시약(피리딘 중의 4-다이메틸아미노피리딘 용액 1 ㎎/㎖) 및 100 ㎕의 아세트산 무수물로 처리하였다. 상기 혼합물을 무수 질소로 플러싱시키고, 단단히 뚜껑을 닫고 상기 튜브를 가열하였다(80 ℃; 30 분).

분석:

유도체화에 이어서, 샘플들을 냉각시키고(RT) 반응하지 않은 아세틸화 시약을 꾸준한 질소 기체 스트림을 사용하여 증발시켰다. 상기 유도체화된 생성물을 재용해시키고(4 ㎖; 헥산-에틸 아세테이트(80:20, v/v)) 1 ㎖의 5% 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 와동(5 분) 및 원심분리(3 분, 1000 x g)에 이어서, 유기 층을 또 다른 튜브로 옮기고 증발시켰다(Speedvac; 40 ℃). 상기 잔사를 100 ㎕; 에틸 아세테이트로 재조성하였다. 이중 1 ㎕을 GC/MS 시스템에 주입하였다. 유사한 과정을 모액 농도의 스킬로- 및 마이오-사이클로헥산헥솔을 사용하여 수행하고, 이어서 이를 사용하여 농도 곡선을 생성시켰다(이 경우 내부 표준을 별도로 유도체화하고 이어서 가하였다).

GC/MS를, 4극자 질량 분광계 및 전자 이온화가 구비된 퍼킨 엘머 터보매스 오토시스템(Perkin Elmer TurboMass Autosystem) XL을 사용하여 수행하였다. 기체 크로마토그래피를 캐리어 기체 헬륨(1 ㎖/분)을 사용하여, 30 m x 0.25 ㎜ x 0.25 ㎛ ZB 5(5% 다이페닐/95% 다이메틸폴리실록산)를 사용하여 수행하였다. 샘플을 1 분에 50 및 5 분에 0의 분할 설정으로 주입하고, 주입기 온도를 300 ℃로 지정하고 초기 오븐 온도를 80 ℃로 지정하였다. 1 분 유지 후에, 상기 온도를 187 ℃까지 45 ℃/분으로 상승시키고 거기에서 15 분간 유지시켰다. 이어서 상기 오븐을 295 ℃까지 45 ℃/분으로 상승시키고 1.5 분간 유지시켰다. 샘플 피크를 뇌 및 CSF 중의 사이클로헥산헥솔 수준의 측정을 위해서 m/z 168을 사용하고 혈장 중의 사이클로헥산헥솔 수준의 측정을 위해서는 m/z 373을 사용하여, 보다 큰 이온 감소된 소음을 모니터링함으로써, 선택된 이온 모니터링을 사용하여 분석하였다. 샘플 피크 면적을 농도 곡선과 비교하였다.

액체 추출 및 가수분해

지질 단리 및 분석에 사용되는 방법을 앞서 제공된 방법(Kersting, MC et al., 2003, J. Eukaryot. Microbiol. 50:164-168)으로부터 적응시켰다. 간단히, 마우스 뇌의 절반을 dH₂O 2 ㎖에 균질화하고 상기 균질물 500 ㎕를 지질 단리에 사용하였다. 지질 및 폴리포스포이노시톨을 단리하기 위해서, 상기 500 ㎕를 3.75 ㎖의 클로로폼/메탄올/농 HCl(10:20:0.1, v/v)을 함유하는 유리 스크류-캡 튜브에 넣고 와동시켰다. 1.25 ㎖의 클로로폼 및 1.25 ㎖의 0.1 M HCl을 가하고 상기 용액을 다시 와동시켰다. 이어서 샘플들을 원심분리시켜(200 g) 상들을 분리시켰다. 지질을 함유하는 유기 상을 질소 기체 하에서 건조시키고, 클로로폼/메탄올(6:1, v/v)에 재현탁시키고 실리카젤 플레이트상에 스트리킹하였다. 상기 플레이트를 헥 산/에틸 에테르/아세트산(70:30:1, v/v)에 넣었다. 일단 용매가 상기 플레이트의 상부로부터 1 ㎝ 이동하였으면, 상기 플레이트를 TLC 탱크로부터 제거하고 공기 건조시켰다. 인지질을 함유하는 원래의 것을 수거하고 상기 지질을 4 개의 클로로폼/메탄올/농 HCl(2:1:0.1, v/v) 세척물을 사용하여 용출시켰다. 상기 지질을 질소 기체 하에서 건조시키고 6N HCl 1 ㎖에 재용해시켰다. 상기 샘플을 산 가수분해시켜(110 ℃, 56 h) 이노시톨 함유 인지질로부터 이노시톨을 유리시켰다. 상기 가수분해산물을 질소 기체 하에서 건조시키고 GCMS 분석 전에 유도체화하였다(상기와 같이). 샘플 피크를 m/z 168을 사용하여, 선택된 이온 모니터링을 사용하여 분석하였다.

연구 디자인

스킬로 - 사이클로헥산헥솔 또는 마이오- 사이클로헥산헥솔을 1 개월 무제한 투여한 다음의 스킬로 - 사이클로헥산헥솔 및 마이오-이노시톨의 뇌 및 CSF 수준:

마우스에게 1 개월 동안 스킬로-사이클로헥산헥솔 또는 마이오-사이클로헥산헥솔을 무제한 투여한 후에 CSF 샘플(스킬로-사이클로헥산헥솔로 처리한 n = 5 동물 및 마이오-사이클로헥산헥솔로 처리한 10 마리 동물) 및 뇌 샘플( 스킬로-사이클로헥산헥솔로 처리한 n = 5 동물 및 마이오-사이클로헥산헥솔로 처리한 15 마리 동물)을 수득하였다. 처리하지 않은 동물들(CSF n = 10, 뇌 n = 17)로부터 또한 샘플을 수득하였다.

뇌에서 스킬로 - 사이클로헥산헥솔의 포스파티딜이노시톨에의 통합:

TgCRND8 마우스에게 1 개월 동안 무제한 투여하였다(무제한 투여 후 CSF 및 뇌 샘플을 제공한 동일 동물; 상기). 이어서 뇌 조직을 수확하고 지질을 검사하였다.

결과

스킬로 - 사이클로헥산헥솔 또는 마이오- 사이클로헥산헥솔을 1 개월 무제한 투여한 다음의 스킬로 - 사이클로헥산헥솔 및 마이오-이노시톨의 뇌 및 CSF 수준:

마우스에게 스킬로-사이클로헥산헥솔 또는 마이오-사이클로헥산헥솔을 1 개월 동안 무제한 투여하였다(음료수 중의 연구 약물). 이어서 스킬로-사이클로헥산헥솔 및 마이오-사이클로헥산헥솔의 수준을 CSF 및 뇌에서 측정하였다(도 7). 처리되지 않은 동물에서, 스킬로-사이클로헥산헥솔 및 마이오-사이클로헥산헥솔은 CSF 및 뇌 조직 모두에서 정량화 가능하였다. 마이오-사이클로헥산헥솔이 상기 두 경우 모두에서 스킬로-사이클로헥산헥솔보다 더 풍부하였다(뇌에서 7 배 이상, CSF에서 3 배 이상). 상기 관찰은 인간에서의 관찰과 일치한다(Michaelis, 1993). 스킬로-사이클로헥산헥솔을 1 개월 동안 무제한 제공받은 동물은 CSF(10 배 증가; p<0.001) 및 뇌(7 배 증가; p<0.001)에서 스킬로-사이클로헥산헥솔이 크게 증가하였다. 마이오-사이클로헥산헥솔의 CSF 수준은 처리되지 않은 동물과 현저하게 상이하지 않았다(p=0.7). 뇌에서 마이오-사이클로헥산헥솔의 수준은 미처리된 동물에서 관찰된 경우보다 현저하게 더 낮았지만(p<0.001), 상기 변화의 크기는 중요하지 않았다(30% 감소). 스킬로-사이클로헥산헥솔의 투여에 따른 관찰과 대조적으로, 1 개월 동안 마이오-사이클로헥산헥솔을 무제한 공급받은 동물은 CSF에서 마이오-사이클로헥산헥솔 수준의 어떠한 현저한 변화도 나타내지 않았다(p=0.35). 뇌 에서 마이오-사이클로헥산헥솔의 수준은 현저하게 증가하였지만(p<0.001), 상기 변화의 크기는 중요하지 않았다(20% 증가). 스킬로-사이클로헥산헥솔의 CSF 수준은 처리되지 않은 동물과 현저하게 상이하지 않았다. 뇌에서 스킬로-사이클로헥산헥솔의 수준은 미처리된 동물에서 관찰된 경우보다 80% 더 낮았다(p=0.008). 따라서 마이오-사이클로헥산헥솔은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 뇌 조직 내로의 분배를 억제한다.

스킬로-사이클로헥산헥솔 및 마이오-사이클로헥산헥솔은 모두 시험관 내에서 아밀로이드-β와 상호작용하며, 아밀로이드-β-유도된 신경독성을 예방할 수 있다. 알쯔하이머병을 치료하기 위해서 아밀로이드-β를 표적화하는 약물의 가장 효과적인 작용 부위는 뇌이다. 도 7은 스킬로-사이클로헥산헥솔의 투여가 뇌 및 CSF에서 상기 약물의 수준을 크게 증가시켰으며 따라서 상기 작용제의 추가적인 개발을 지원함을 나타낸다. 대조적으로, 마이오-사이클로헥산헥솔의 투여는 상기 분자의 뇌 수준을 단지 소량 증가시키며, 스킬로-사이클로헥산헥솔 뇌 노출을 현저하게 감소시킨다. 상기 관찰은 스킬로-사이클로헥산헥솔이 마우스에서 중추적으로 작용하는 약제로서 마이오-사이클로헥산헥솔보다 현저하게 더 큰 잠재성을 가짐을 시사한다.

뇌 내에서 스킬로 - 사이클로헥산헥솔의 포스파티딜이노시톨 지질에의 통합

포스파티딜이노시톨 지질은 신호 전달 경로의 필수 성분이다. 따라서 포스파티딜이노시톨 지질을, 스킬로-사이클로헥산헥솔을 1 개월 무제한 투여받은 마우스의 뇌로부터 단리하여 스킬로-사이클로헥산헥솔이 통합되었는지의 여부를 결정하였다(도 8). 미처리된 마우스로부터의 포스파티딜이노시톨 지질은 상당량의 치로- 및 마이오-사이클로헥산헥솔을 함유하였다. 그러나, 스킬로-사이클로헥산헥솔은 검출할 수 없었다. 1 개월 동안 스킬로-사이클로헥산헥솔을 무제한 투여받은 마우스로부터의 포스파티딜이노시톨 지질의 프로파일은 미처리된 동물과 동일하였다. 스킬로-사이클로헥산헥솔은 뇌 중의 상기 분자의 높은 수준에도 불구하고, 지질에 통합되지 않았다. 더욱 또한, 상기 지질 중의 치로- 및 마이오-사이클로헥산헥솔의 수준은 영향이 없었다. 상기 데이터는 스킬로-사이클로헥산헥솔 투여가 포스파티딜이노시톨 지질의 구성성분에 영향을 미치지 않으며, 따라서 신호 전달 경로에 영향이 없음이 틀림없다.

결론

·미처리된 동물에서, 마이오-사이클로헥산헥솔은 뇌 및 CSF 중에서 스킬로-사이클로헥산헥솔보다 더 풍부하였다.

·스킬로-사이클로헥산헥솔의 무제한 투여는 뇌 및 CSF 중의 상기 약물의 수준을 크게 증가시켰다. 대조적으로, 마이오-사이클로헥산헥솔의 투여는 상기 분자의 뇌 수준에서 단지 소량 증가를 제공하였으며, 스킬로-사이클로헥산헥솔 뇌 노출을 현저하게 감소시켰다. 따라서 스킬로-사이클로헥산헥솔은 마우스에서 중추적으로 작용하는 약제로서 마이오-사이클로헥산헥솔보다 현저하게 더 큰 가능성을 갖는다.

·스킬로-사이클로헥산헥솔은 뇌에서 포스파티딜이노시톨 지질에 통합되지 않았고 다른 이노시톨의 통합에도 영항을 미치지 않았으며, 이는 신호 전달 경로에 영향이 없음이 틀림없다.

실시예 3

요약

앞서, 스킬로-사이클로헥산헥솔의 예방학적 및 치료학적 투여는 TgCRND8 마우스에서 나타난 알쯔하이머형 표현형을 제한하는데 유효한 것으로 나타났다. 하루에 2 회 경구 위관영양에 의해 투여된 3.3 ㎎/㎏/일의 용량은 플라크 부하의 감소 및 인지 기능장애의 현저한 경감을 나타내었다. 대조적으로, 1.0 ㎎/㎏/일은 부분 유효성을 나타내었고, 0.3 ㎎/㎏/일은 미처리된 동물에 비해 효과가 관찰되지 않았다. 상기 연구에서 보다 높은 용량 수준의 스킬로-사이클로헥산헥솔을 투여하여 4 개월 TgCRND8 마우스에서 최대 유효 용량 수준의 스킬로-사이클로헥산헥솔을 확인하였다. 3.3, 10 및 30 ㎎/㎏/일의 용량 수준은 모두 인지 기능장애의 현저한 경감을 나타내었다. 플라크 부하의 평가는 진행중이다. 상기 연구는 3.3 ㎎/㎏/일이 4 개월된, TgCRND8 마우스에서 알쯔하이머형 병리학을 제한하는데 최대로 유효한 용량 수준일 수 있음을 시사한다.

목적

4 개월 TgCRND8 마우스에서 최대로 유효한 스킬로-사이클로헥산헥솔의 용량 수준을 측정하기 위함.

물질 및 방법

마우스:

설명: TgCRND8 마우스는 인간에서 AD와 관련된 2 개의 미스센스 돌연변 이(KM670/671NL 및 V717F)를 갖는 인간 아밀로이드 전구체 트랜스유전자(APP₆₉₅)를 발현한다. 대략 3 개월 된 TgCRND8 마우스는 대뇌 Aβ 수준의 상승 및 대뇌 세포 외 아밀로이드 플라크의 수의 증가를 수반하는 진행성 공간 학습 결손을 나타낸다(Chishti MA, 2001, J. Biol. Chem. 276:21562-21570). 6 개월 될 때까지 TgCRND8 마우스의 뇌에서 Aβ의 수준, 아밀로이드 플라크의 형태, 밀도 및 분포는 잘 확립된 AD를 갖는 인간의 뇌에서 나타나는 것들과 유사하다. AD 인간 환자에서와 같이, 상기 마우스 모델의 생화학, 행동 및 신경병리학적 특징은 가속화된 사망률을 수반한다.

샘플 크기:

위약 n=9

3.3 ㎎/㎏/일 n=5

10 ㎎/㎏/일 n=8

30 ㎎/㎏/일 n=9

나이: 투여 개시 시에 3 개월 된 것

연구 약물:

스킬로-사이클로헥산헥솔(Hokko, Japan에 의해 공급됨)

위약(멸균 수)

투여량 및 스케줄:

TgCRND8 마우스를 3 내지 4 개월 경구 위관영양에 의해 스킬로-사이클로헥산 헥솔로 처리하였다. 투여된 용량 수준은 3.3, 10 및 30 ㎎/㎏/일, 또는 위약이었으며 하루에 2 회 동등한 용량으로 투여하였다. 동물들을 4 개월째에 평가하였다.

방법

행동 시험:

수 미로 시험을 앞서 개시된 바와 같이 수행하였다(Janus C, et al., 2000, Nature 408:979-982). 비 공간적인 예비 훈련 후에, 마우스는 하루에 4 회 시도로 5일간 장소 식별 훈련을 수행하였다. 데이터에 대해 재료 사이 인자로서 처리한(미처리된, 스킬로-사이클로헥산헥솔) 반복 측정 변량 분석(ANOVA)을 수행하였다.

대뇌 플라크 부하

뇌를 제거하고 하나의 반구를 4% 파라폼알데하이드에 고정시키고 가운데 시상봉합 면에서 파라핀 왁스에 매몰하였다. 전신적으로 균일한 랜덤 섹션 세트를 생성시키기 위해서, 5 ㎛의 일련의 섹션을 전체 반구에 걸쳐 수집하였다. 50 ㎛ 간격의 절편 세트를 분석에 사용하였다(10 내지 14 절편/세트). 플라크를 폼산으로 항원 복구 후에 동정하고 1 차 항-Aβ 항체(Dako M-0872)와 배양한 다음 2 차 항체(Dako StreptABC 복합체/양고추냉이 키트)와 배양하였다. 최종 생성물을 DAB로 가시화하고 룩솔 패스트 블루로 카운터-염색하였다. Aβ 플라크 부하를 레이카(Leica) 현미경 및 히타치(Hitachi) KP-M1U CCD 비디오 카메라와 접속된 레코(Leco) IA-3001 상 분석 소프트웨어로 평가하였다. 이어서 오픈랩 상 소프트웨어(Improvision, Lexington, MA)를 사용하여 현미경사진을 플라크 수 및 플라크 면적 측정을 위해 2원 상으로 전환시켰다. 혈관 Aβ 부하를 혈관 또는 그 주변으로 부터 기원하는 Aβ로서 규정하고 유사하게 분석하였다.

결과

공간 기억력의 모리스 수 미로 시험

TgCRND8 마우스를 3 내지 4 개월째에 3.3, 10 및 30 ㎎/㎏/일의 스킬로-사이클로헥산헥솔 또는 위약으로 처리하였다. 상기 처리 기간의 끝에서, 모리스 수 미로를 사용하여 인지 기능을 평가하였다. 상기 분석에서 동물들을 물속에 잠긴 플랫폼이 있는 풀에 며칠 계속 둔다. 숨겨진 플랫폼을 찾기 위한 총 수용 경로 길이를 평가한다. 매일 경험이 증가함에 따라, 상기 수영 경로 길이는 전형적으로 감소한다.

5일의 평가 후에, 수용 경로 길이는 위약을 제공받은 동물에 비해 스킬로-사이클로헥산헥솔(모든 용량 수준)을 제공받은 동물의 경우 현저하게 더 짧았다(도 9, 3.3, 10 및 30 ㎎/㎏/일의 경우 각각 p=0.003, 0.008, 0.002). 3.3 내지 30 ㎎/㎏/일의 용량 수준은 수영 경로 길이에 동등한 효과를 나타내었다. 따라서 3.3 ㎎/㎏/일은 시험 조건(즉 4 개월 된 동물) 하에서 상기 분석에 의해 평가 시 최대로 효능 있는 용량 수준으로 나타났다. 이러한 결과는 3.3 ㎎/㎏/일이 별도의 연구로부터 무제한 처리된 동물과 동둥한 인지 이점을 보인 연구와 일치한다.

결론

스킬로-사이클로헥산헬솔은 4 개월 된 TgCRND8 마우스에서 관찰된 인지 기능장애를 경감시키는데 유효하였다. 매일 2 회 경구 투여된 스킬로-사이클로헥산헥솔 3.3, 10 및 30 ㎎/㎏/일의 용량 수준은 유사한 효능을 나타내었다. 3.3 ㎎/㎏/ 일과 보다 높은 용량 수준간의 효과에 있어서 어떠한 차이도 제시되지 않았다. 따라서 3.3 ㎎/㎏/일이 시험 조건(즉 4 개월 된 동물) 하에서 상기 분석에 의ㅎ 평가 시 최대로 효능 있는 용량 수준인 것으로 보인다.

실시예 4

단위 투여형의 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물을 37 ℃의 온도에서 상기 화합물을 함유하는 시험 용액 900 ㎖을 함유하는 패들 장착된 USP-2 장치에, 50 rpm에서 상기 패들을 교반시키면서 놓음으로써 용해 시험할 수 있다. 상기 투여형이 캡슐인 경우 상기 시험 용액이 또한 트립신 0.1 ㎎/㎖을 함유함을 제외하고 동일한 방식으로 시험한다. 상기 용해 매질의 여과된 분액(전형적으로는 2 또는 10 ㎖)을 다양한 시간 또는 획득 점에서 취한다. 분액을 여과하고 HPLC 분석 또는 다른 적합한 분석을 사용하여 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 함량에 대해 분석한다. 데이터를 x-축 상의 시간에 대해 y-축 상의 방출된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물(활성 사이클로헥산 폴리알콜 화합물) ㎎A로서(또는 방출된 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 기본 중량%) 플롯팅한다. 선택된 양(예를 들어 80 중량%)의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 용량이 방출된 시간을 기록한다. 반복된 별도 용해 시험들을 수행하고 속도를 측정하고 평균해야 한다. 개시된 방법은 상기 투여형으로부터의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물 방출 기전과 독립적인 약물 방출 속도의 분명한 시험을 제공한다.

실시예 5

용량 연구

TgCRND8 마우스: 치료 투여

스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물이 잘 확립된 AD형 표현형을 파괴할 수 있는지를 측정하기 위해서, 치료를 5 개월까지 지연시켰으며, 이때까지 동물들은 전형적으로는 인지 결손이 있었고 풍부한 Aβ 펩타이드 및 플라크 부하를 수반하였다. 동물들을 음료수 중의 AZD-103(10 ㎎/㎖, 24 시간에 걸쳐 대략적인 용량 = 900 ㎎/㎏)로 28일간 처리하였다. 동물들을 인지 기능, 아밀로이드 축적, 플라크 부하 및 시냅스 밀도에 대해 6 개월째에 평가하였다.

·인지 기능의 개선: 상기 처리는 미처리된 대조군에 비해, 현저하게 양호한 행동 수행성능을 생성시켰다(상기 모리스 수 미로에서 수영 경로 길이가 감소하였다)(도 10, p=0.01). 상기 화합물로 28일간 처리된 TgCRND8 마우스에 대한 실제 수용 경로 길이는 비-트랜스제닉 한배 새끼와 분간할 수 없었다(p=0.11).

·뇌에서 아밀로이드 축적의 감소: 치료 투여 섭생은 뇌 중의 불용성 Aβ40 및 Aβ42의 감소된 수준과 관련이 있었다(표 9, 각각 p<0.05).

·플라크 부하의 감소: 치료 투여 섭생은 현저하게 감소된 플라크 부하와 관련이 있었다(면적 및 크기, 표 9, 각각 p<0.05).

·시냅스 밀도의 증가: 치료 투여 섭생은 증가된 시냅스 밀도와 관련이 있었다(p<0.001).

예방학적 상황과 관련하여 수행된 관찰을 치료학적 상황으로 연장시켰다. 이는 다수의 이유로 인해 매우 중요하다. 먼저, 인지 결손의 경감, 및 아밀로이드 및 플라크 부하의 감소가 상기 질병 특성이 이미 매우 진행된 시기에 성취될 수 있 다. 두 번째로, 상기 치료학적 상황은 환자가 일단 진단된 경우 치료되는 인간 질병에 보다 적합하다. 세 번째로, 아밀로이드 축적 및 플라크 부하의 감소는 상기 질병의 근원적인 누적 병리상태의 제한을 나타낸다. 따라서 상기 화합물은 단지 증상에 영향을 미치기 보다는 질병 개질제로서 작용한다.

TgCRND8 마우스: 유효 용량 범위

스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물의 최고로 가능한 용량 수준을 CRND8 마우스 모델에 투여하였다. 일단 광범위한 임상적으로 관련된 활성이 입증되고 복제되었다면, 이어서 상기 화합물의 유효 용량 범위를 조사할 수 있다. TgCRND8 마우스에게 3 내지 4 개월째로부터, 즉 상기 질병 표현형이 새로 확립되는 때로부터 28일간 투여하였다. 상기 연구 디자인은 상기 연구(보다 이른 용량)의 효율성을 향상시키고 획득되는 정보(치료 효과를 검출하기에 충분한 크기의 변화가 있는 때의 투여)를 극대화시키도록 선택되었따. 동물들에게 하루에 2 회 동일 용량으로, 경구 위관영양에 의해, 0.3, 1 또는 3.3 ㎎/㎏/일 또는 비히클의 전체 매일 용량을 투여하였다.

·인지 기능의 개선: 동물들을 4 개월째에 모리스 수 미로를 사용하여 평가하였다(도 11). 상기 3.3 ㎎/㎏/일 그룹은 미처리된 동물에 비해, 5일의 훈련 기간에 현저하게 보다 짧은 수영 경로 길이를 나타내었다(p=0.04). 상기 경로 길이는 음료수 중의 화합물을 무제한 투여한 마우스에서의 선행 실험에서 관찰된 경우와 유사하였다. 이는 상기 3.3 ㎎/㎏/일이 상기 종점에 의해 평가된 바와 같이 상기 실험 고건 하에서 최대 효과를 성취할 수 있음을 암시한다. 대조적으로, 0.3 ㎎/㎏/일 코호트에서 경로 길이는 미처리된 대조군과 분간할 수 없었다.

·플라크 부하의 감소: 동물들을 플라크 부하(플라크 수 및 뇌 플라크 면적: 도 11)에 대해 평가하였다. 0.3 ㎎/㎏/일을 제공받은 동물에서 플라크 매개변수는 미처리된 대조군과 분간할 수 없었다. 대조적으로, 2 개의 매개변수 모두 1 ㎎/㎏/일(플라크 수 p=0.02, 플라크 면적 p=0.011) 및 3.3 ㎎/㎏/일(플라크 수 p<0.0001, 플라크 면적 p<0.001)로 처리 시 현저하게 감소되었다. 3.3 ㎎/㎏/일은 플라크 부하의 가장 큰 감소를 제공하였으며, 이는 1 ㎎/㎏/일을 제공한 경우보다 현저하게 더 컸다(상기 두 매개변수 모두에 대해 p=0.03). 따라서 분명한 용량 반응이 관찰되었다.

따라서 3.3 ㎎/㎏/일 용량은 2 개의 독립적인 종점: 인지 및 플라크 부하 간에 일치하는 의미있는 활성을 입증하였다. 따라서 상기 낮은 용량 수준은 초기 질병의 동물 모델에서 최저 효능 용량으로 간주될 수 있다.

용량 반응을 5 내지 6 개월 투여된 동물에서 추가 조사하였다. 질병은 상기 나중의 시험에서 더 진행되며, 따라서 보다 큰 임상 적합성이 있을 수 있다. 상기 조사된 용량 수준은 매일 1 회, 5, 10 및 30 ㎎/㎏/일이었다. Aβ2의 축적을 평가하였다.

·뇌에서 아밀로이드 축적의 감소: 뇌 균질물 중의 Aβ42의 수준을 ELISA에 의해 평가하였다. 용량 반응이 제시되었다. 화합물 10 및 30 ㎎/㎏/일 모두 비히클에 비해, 뇌 중의 용해성 Aβ42의 수준을 현저하게 감소시켰으며(도 12, 10 ㎎/㎏/일: p=0.03; 30 ㎎/㎏/일: p=0.02), 30 ㎎/㎏/일은 명백하게 가장 큰 효과를 나 타내었다.

따라서 용량 반응이 한정되었으며 2 개의 독립적인 조사를 교차 반복하였다.

실시예 6

이노시톨은 8 개의 천연 입체이성체를 갖는 간단한 폴리올이다. 마이오-이노시톨, D-치로- 및 에피-이노시톨이 유리한 결과와 함께 다양한 질병에 대한 잠재적인 치료제로서 검사되었지만, 스킬로-이노시톨에 의한 치료는 앞서 조사되지 않았다. 스킬로-이노시톨은 TgCRND8 마우스에서 인지 결손을 억제하고 질병 병리를 현저하게 경감시켰으며, 이는 상기가 알쯔하이머병(AD)의 치료에 유효할 수 있음을 암시한다. 상기 연구에서, 스킬로-이노시톨은 AD형 병리의 진행된 단계의 동물을 치료하는 지속적인 능력을 갖는 것으로 나타났다. 불용성 Aβ40, Aβ42 및 플라크 축적의 현저한 감소가 처리된 대 미처리된 TgCRND8 마우스의 뇌에서 관찰되었다. 모든 크기의 플라크의 성장이 스킬로-이노시톨 투여에 의해 억제되었다. 상기 스킬로-이노시톨 효과가 CNS 내에 있었음을 입증하기 위해서, 기체 크로마토그래피/질량 분광측정을 사용하여 경구 투여 후 마이오- 및 스킬로-이노시톨 농도를 검사하였다. 더욱이, 스킬로-와 마이오-이노시톨이 얼마나 밀접하게 CNS에서 상호조절하며, 스킬로-이노시톨(CNS 내에서 상승된 경우)이 포스파티딜이노시톨 지질에 통합되는 지의 여부를 조사하였다. 스킬로-이노시톨 처리는 또한 뇌에서 스킬로-이노시톨의 수준을 증가시켰다. 스킬로-이노시톨은 상승된 수준에서조차 지질의 포스파티딜-이노시톨 계열에 통합되지 않는다. 이러한 복합된 결과는 스킬로-이노시톨이 CNS 내부에서 10배의 내생 수준까지 축적되며 포스파티딜이노시톨 지질 생산 을 방해하지 않음을 입증한다.

상기 연구의 목적들 중 하나는 스킬로-이노시톨 처리가 말기의 산발성 알쯔하이머병에 상당하는 아밀로이드 및 Aβ 수준에 유효하게 남아있는지의 여부를 측정하기 위한 것이었다. 두 번째 목적은 이노시톨 경구 투여가 뇌에서 스킬로-이노시톨 농도를 상승시키는지의 여부를 측정하는 것이었다. 마이오-이노시톨은 CNS 내의 오스몰 농도 및 신호 전달 경로를 유지하는데 중요하며, 뇌 중의 이노시톨의 생리학적 농도 및 그의 일부 조절 기전은 이해되고 있지만, 이러한 이해는 여전히 매우 일반적이다[1]. 뇌 내에서 마이오-와 스킬로-이노시톨 간의 상호전환은 광범위하게 연구되지 않았으며, 따라서 상기 연구는 상기 시스템이 얼마나 조심스럽게 조절되는가를 보다 잘 이해하고자 하는 것이다. 보다 구체적으로, 마우스에서 마이오- 또는 스킬로-이노시톨 처리가 2 개의 폴리올 모두의 CNS 농도를 변화시키는지의 여부 및 하나의 농도 변경이 다른 것에 영향을 미치는지의 여부를 조사하였다. 또한 CNS 농도가 증가하는 경우, 스킬로-이노시톨이 지질의 포스파티딜이노시톨 계열에 통합되는지, 이에 의해 신호전달 경로가 변경되는지를 조사하였다.

하기의 물질 및 방법을 상기 연구에 사용하였다.

물질 및 방법

마우스

TgCRND8 마우스를 이계 교배시킨 C3H/C57B16 배경 상에서 유지시켰다[2]. 상기 마우스는 시리안 햄스터 프리온 유전자 프로모터의 조절 하에 APP695 트랜스크립트에 대해 스웨디쉬(KM670/671NL) 및 인디애나(V717F) APP 돌연변이를 시스로 과발현한다. 하나의 마우스 그룹을 5 개월째에 시작하여 2 개월간 음료수를 통해 스킬로-이노시톨 10 ㎎/㎖으로 무제한 처리하고 Aβ 및 플라크 수준에 대한 처리 효과를 측정하였다. 두 번째 마우스 그룹을 마이오- 또는 스킬로-이노시톨로 무제한 처리하고, 이노시톨 수준의 변화를 정량분석하였다. 각각의 마우스는 전형적으로 하루에 상기 유체 2.5 내지 3 ㎖을 소비하였으며, 이는 동물당 스킬로-이노시톨 25 내지 30 ㎎에 상당한다. 모든 실험을 캐나다 동물 보호 협의회의 지침에 따라 수행하였다.

물질

모든 시약을 달리 나타내지 않는 한 시그마(St. Louis, MO, USA) 또는 EMD(Merck, Darmstadt, Germany)로부터 구입하였다. 스킬로-이노시톨은 트랜지션 쎄라퓨틱스(Transition Therapeutics)(Toronto, Ontario, Canada)로부터 획득하였다.

대뇌 Aβ 부하

하나의 뇌 반구를 4% 파라폼알데하이드에 고정시키고 파라핀 왁스에 매몰하였다. 50 ㎛ 간격의 절편 세트를 분석에 사용하였다(5 절편/세트). 플라크를 1 차 Aβ-특이 항체 6F/3D(Dako M-0872)를 사용하여 동정하고 3,3-다이아미노벤지딘(DAB)을 사용하여 가시화하였다. Aβ 플라크 부하를 오픈랩 상 소프트웨어(Improvision)를 평가하였다. 현미경사진을 2원 상으로 전환하고, 플라크로 덮인 뇌 면적 퍼센트 및 플라크 크기 분포를 측정하였다.

혈장 및 대뇌 Aβ 함량

반구 샘플을 완충된 슈크로스 용액에서 균질화한 다음, 0.4% 다이에틸아민 및 100-mM NaCl로 균질화하여 용해성 Aβ 수준을 조사하거나 저온 폼산으로 균질화하여 전체 Aβ를 조사하였다. 샘플을 중화시키고, 희석하고 상업적으로 입수할 수 있는 ELISA 키트(Biosource International)를 사용하여 Aβ40 및 Aβ42 수준에 대해 분석하였다. 상기 샘플들을 3 중 분석하였다. 유사한 방법을 혈장에 대해 사용하였다.

마이오- 및 스킬로-이노시톨의 정량분석

뇌, CSF 및 혈장 중의 스킬로- 및 마이오-이노시톨 농도를 기체 크로마토그래피/질량 분광측정(GC/MS)을 사용하여 정량분석하였다. 상기 화합물의 휘발성 및 열 안정성을 증가시키고 피크 분리를 위해서 상기 샘플을 먼저 유도체화하였다. 유도체화 프로토콜은 셰티(Shetty) 등[3]으로부터 적응시켰다. 간단히, 하나의 뇌 반구를 칭량하고 메탄올 2 x 2 ㎖에 균질화하고, 생성 현탁액을 5,000 x g에서 5 분간 원심분리시켰다. 뇌 조직 30 ㎎(균질화 전 조직의 중량을 기준으로)에 해당하는 상등액의 부피를 분석하였다. 유사하게, 혈장 및 CSF의 경우, 혈장 100 ㎕ 또는 CSF 5 ㎕를 메탄올 1 ㎖과 혼합하고; 상기 용액을 5 분간 실시간 정치시키고, 생성 현탁액을 5000 x g에서 5 분간 원심분리시키고, 상등액을 제거하였다. 모든 상등액에, 내부 표준 D-치로-이노시톨(Wako, Osaka, Japan)을 뇌 및 혈장의 경우 50 ng/㎖ 및 CSF의 경우 1 ng/㎖로 가하였다. 상기 샘플들을 증발건조시키고(Speedvac; 60 ℃); 피리딘 시약(피리딘 중의 4-다이메틸아미노피리딘 용액 1 ㎎/㎖) 100 ㎕ 및 아세트산 무수물 100 ㎕를 가하고, 튜브를 질소로 플러싱시키고 80 ℃에서 30 분간 가열하였다. 유도체화 후에, 반응되지 않은 아세틸화 시약을 일정한 질소 스트림 하에서 증발시켰다. 상기 유도체화된 생성물을 재용해시키고(4 ㎖; 헥산-에틸 아세테이트(80:20, v/v), 5% 탄산 나트륨 1 ㎖로 세척하였다. 와동(5 분) 및 원심분리(3 분, 1000 x g) 후에, 유기층을 증발시켰다(Speedvac; 40 ℃). 잔사를 재조성하고(100 ㎕; 에틸 아세테이트) 상기 중 1 ㎕를 GC/MS 시스템에 주입하였다. 유사한 과정을 스킬로- 및 마이오-이노시톨의 모액 농도를 사용하여 수행하였으며, 이어서 이를 사용하여 표준 농도 곡선을 생성시켰다.

GC/MS를 4 중극 질량 분광계 및 전자 이온화가 있는 퍼킨 엘머 터보매스 오토시스템 XL을 사용하여 수행하였다. GC를 캐리어 기체로서 헬륨(1 ㎖/분)을 사용하여, 30 m x 0.25 ㎜ x 0.25 ㎛ ZB 5 컬럼(5% 다이페닐/95% 다이메틸폴리실록산, Phenomenex, Macclesfield, UK)를 사용하여 수행하였다. 샘플을 1 분에 50 및 5 분에 0의 분할 설정으로 주입하고, 주입기 온도를 300 ℃로 지정하고 초기 오븐 온도를 80 ℃로 지정하였다. 1 시간 유지 후에, 상기 온도를 187 ℃까지 45 ℃/분으로 상승시키고 거기에서 15 분간 유지시켰다. 이어서 상기 온도를 295 ℃까지 45 ℃/분으로 상승시키고 1.5 분간 유지시켰다. 샘플 피크를 m/z 168에서 선택된 이온화 모니터링을 사용하여 분석하였다. 샘플 피크 면적을 표준 농도 곡선과 비교하였다.

액체 추출 및 가수분해

지질 단리 및 분석 방법을 커스팅(Kersting)으로부터 적응시켰다[4]. 간단 히, 하나의 뇌 반구를 dH₂O 2 ㎖에 균질화하고 500 ㎕를 지질 단리에 사용하였다. 뇌 지질의 유기 추출을 하기 과정으로 수행하였다: 3.75 ㎖의 클로로폼/메탄올/농 HCl(10:20:0.1, v/v)에 이어서 1.25 ㎖의 클로로폼 및 1.25 ㎖의 0.1 M HCl을 가하고 상기 용액을 와동시켰다. 이어서 샘플들을 원심분리시켜(200 x g) 상들을 분리시켰다. 지질을 함유하는 유기 상을 질소 기체 하에서 건조시키고, 클로로폼/메탄올(6:1, v/v) 200 ㎕에 재현탁시킨 후 실리카젤 60 F254 플레이트(EM Industries, Merck, Darmstadt, Germany) 상에 스트리킹하였다. 상기 플레이트를 헥산/에틸 에테르/아세트산(70:30:1, v/v)에 넣었다. 일단 용매가 상기 플레이트의 상부로부터 1 ㎝ 이동하였으면, 상기 플레이트를 박층 크로마토그래피 탱크로부터 제거하고 공기 건조시켰다. 포스파티딜이노시톨 지질을 함유하는 원래의 것을 수거하고 상기 지질을 4 개의 1 ㎖의 클로로폼/메탄올/농 HCl(2:1:0.1, v/v) 세척물을 사용하여 용출시켰다. 상기 지질을 질소 하에서 건조시키고 6N HCl 1 ㎖에 재용해시키고 산 가수분해시켰다(110 ℃, 56 h). 상기 가수분해산물을 질소 기체 하에서 건조시키고 GCMS 분석 전에 유도체화하였다(상기와 같이). 샘플 피크를 m/z 168에서, 선택된 이온 모니터링을 사용하여 분석하였다.

통계 분석

통계 분석을 Mac OS X에 대해 소셜 사이언스(Social Sciences) 11에 대한 통계 패키지를 사용하여 수행하였다. 그룹들을 일원 ANOVA를 사용하여 비교하였다. 유의수준의 F 점수가 관찰된 경우(P<0.05), 본페로니(Bonferroni) 사후 검정 시험 을 사용하여 상기 그룹들을 P<0.05에서 통계학적 유의수준 설정으로 비교하였다.

결과

스킬로 -이노시톨 치료는 AD 병리를 감소시킨다

AD형 병리의 최종 단계에 대한 스킬로-이노시톨 치료의 효과를 측정하기 위해서, 5-개월 된 TgCRND8 마우스를 2 개월간 스킬로-이노시톨로 무제한 처리하였다. 상기 연구의 종점은 산발성 AD를 갖는 인간에서 최종 단계 질병에 해당하는 Aβ 및 아밀로이드 부하를 갖는다[5-7]. 분석되는 결과 측정은 뇌 및 혈장 중의 용해성 및 불용성 Aβ40 및 Aβ42, 플라크로 덮인 뇌 퍼센트, 및 처리되지 않은 대조군에 대한 처리된 동물에서의 플라크 크기 분포이었다. 스킬로-이노시톨 처리는 연령 부합된 대조군과 비교할 때 뇌 중의 불용성 Aβ40 및 Aβ42 수준을 현저하게 감소시켰다(F_1.4=12.012; P<0.05; 표 10). 노 및 혈장 중의 용해성 Aβ40 및 Aβ42 수준은 처리 후 현저하지 않은 감소를 보였다. 상기 스킬로-이노시톨 처리는 또한 플라크로 덮인 뇌 면적 퍼센트를 현저하게 감소시켰다(F_1.14=31.281; P=0.0001; 도 13a). 감소된 플라크 부하가 새로운 플라크 형성의 억제 및/또는 확립된 플라크 성장의 감소의 결과인지의 여부를 측정하기 위해서, 처리의 결과로서 플라크 크기의 분포를 분석하였다. 발견은 스킬로-이노시톨 처리가 모든 크기의 플라크의 성장을 억제하는데 유효함을 가리킨다(도 13b).

이노시톨의 정량분석

마이오- 및 스킬로-이노시톨의 경구 투여가 CSF 및 뇌 중의 상기 두 물질의 농도에 어떻게 영향을 미치는가를 측정하기 위해서, GC/MS를 사용하여 CSF 및 뇌 조직 중의 마이오- 및 스킬로-이노시톨 수준의 변화를 분석하였다. 나트륨 마이오-이노시톨 운반인자(SMIT-1) 및 수소 마이오-이노시톨 운반인자는 모두 시험관 내에서 스킬로-이노시톨을 운반하는 것으로 공지되어 있다[15,25]. SMIT-1은 구성상 능동적인 것으로 공지되어 있으며, 마이오- 및 스킬로-이노시톨 모두에 대해 친화성을 갖고, 맥락막 총에서 발현되며; 따라서, 스킬로-이노시톨 경구 투여는 CNS 이노시톨 수준을 변경시키는 것으로 기대할 수 있다. 마이오-이노시톨 경구 투여도 또한 CNS 이노시톨 수준을 변경시키는 것으로 기대할 수 있다.

마이오- 또는 스킬로-이노시톨 처리 후 CSF 및 뇌 이노시톨 수준의 상승을 조사하였다. 5 ㎕ 이상의 마우스 CSF를 사망 전 네 번째 뇌실로부터 통상적으로 단리하였다. 처리되지 않은 동물 중의 마이오- 및 스킬로-이노시톨의 CSF 및 뇌 수준은 앞서 문헌에 보고된 바와 필적할만하였다(도 14). 마이오-이노시톨 농도는 뇌에서 2 내지 15 mM로 보고되고 CSF에서 0.08 내지 0.3 mM인 것으로 보고되며[1], 이는 관찰된 뇌중의 3 mM 및 CSF 중의 0.21 mM에 필적하는 것이다. 스킬로-이노시톨 농도는 마이오-이노시톨 수준의 8 내지 20%[8,9]이고, 이는 상기 결과와 매우 상관있다. 더욱 또한, 처리되지 않은 비-Tg 한배 새끼 마이오- 및 스킬로-이노시톨 농도는 처리되지 않은 TgCRND8 마우스(P=0.96)와 다르지 않았으며, 이는 뇌혈관 아밀로이드와 같은 질병 병리가 이노시톨 수준을 변경시키지 않음을 시사한다.

뇌 내에서 마이오-/스킬로-이노시톨 평형에 대한 이노시톨 투여 효과를 비교하기 위해서, 마우스에게 마이오- 또는 스킬로-이노시톨을 음료수 중에서 10 ㎎/㎖ 의 농도로 무제한 투여하였다. 마이오-이노시톨 및 스킬로-이노시톨 처리는 처리되지 않은 대조군에 비해 CSF 마이오-이노시톨 농도를 현저하게 변경시키지 않았다(각각 P=0.35 및 0.7; 도 14a). 그러나, 스킬로-이노시톨 처리는 CSF 내의 스킬로-이노시톨을 16 배 증가시켰다(F_2.25=69.61; P<0.001; 도 13a). 상기 CSF에서 검출된 스킬로-이노시톨 증가는 혈장으로부터의 직접적인 운반과 뇌 조직으로부터의 유출간의 평형의 변화를 나타낸다.

완전 뇌 균질물을 사용하여 처리된 마우스 중의 이노시톨 농도를 평가하였다. 상기 마이오-이노시톨 무제한 처리는 처리되지 않은 대조군에 대해 뇌 마이오-이노시톨 수준에서 1.2 배 증가를 보이고(F_2.22=36.01; P<0.001) 스킬로-이노시톨 수준에서는 5.4 배 감소를 보였다(F_2.23=247.57; P=0.008; 도 14b). 마이오-이노시톨 처리 후 스킬로-이노시톨의 동반 감소는 뇌 항상성을 안정화시키기 위한 분해쪽으로 상기 이노시톨 평형이 이동한 것을 나타낼 수 있다. 상기 스킬로-이노시톨 무제한 처리는 대조군에 대해 뇌 마이오-이노시톨에서 7.6 배 증가를 보이고(F_2.23=247.6; P<0.001) 뇌 중의 스킬로-이노시톨에서는 0.7 배 감소를 보였다(P<0.001; 도 13b). 이러한 결과는 이노시톨 흡입의 지속적인 증가가 뇌에서 후속적인 증가를 반영함을 암시하며, 이때 스킬로-이노시톨이 가장 현저한 변화를 나타낸다. 보다 작은 마이오-이노시톨의 변화는 CNS 내에서 오스몰농도 및 신호 전달 경로의 유지에 필요한 치밀한 조절을 반영할 수 있다.

매일 1 회 투여가 CNS 스킬로-이노시톨 수준을 증가시키기에 충분한지를 측 정하기 위해서 상기 무제한 스킬로-이노시톨 투여를 1 개월간 매일 1 회 10 내지 100 ㎎/㎏/일 처리와 비교하였다. 최종 처리 후 대략 8 시간째에 상기 마우스를 CSF 이노시톨 수준의 분석을 위해 죽였다. 상기 CSF 분석은 대조용 마우스에 비해 스킬로-이노시톨의 현저하지 않은 용량 의존적인 증가를 보였다(도 15). 무제한 스킬로-이노시톨 처리 후 상기 스킬로-이노시톨 수준은 임의의 단일 투여 섭생 후의 경우보다 현저하게 더 높았다(F_4.17=30.1; P<0.001). 상기 결과는 스킬로-이노시톨의 단일 투여 노출이 CSF 수준을 증가시킴을 암시하지만 수회 투여 섭생이 지속적인 높은 CNS 스킬로-이노시톨 농도에 유리할 수 있음을 암시한다.

마이오-이노시톨은 지질의 포스파티딜이노시톨 계열의 필수 성분일 뿐만 아니라 신호 전달 경로의 필수 성분이다. 상승된 스킬로-이노시톨 뇌 농도의 결과로서 마이오-이노시톨 위에 스킬로-이노시톨이 포스파티딜이노시톨 지질에 통합되는 것을 배제하기 위해서, 뇌 인지질을 단리하여 헤드 그룹 조성을 분석하였다. 스킬로-이노시톨은 상기 대조용 및 스킬로-이노시톨-처리된 마우스의 뇌로부터 단리된 포스파티딜이노시톨 지질에서 검출할 수 없었다. 스킬로-이노시톨은 18.2 분의 용출 시간을 가지며, 17 내지 19 분의 신호에 대한 하나하나의 검사는 스킬로-이노시톨을 동정하지 못했다. 뇌 샘플에서 적은 농도의 스킬로-이노시톨을 제외시킬 수 없지만, 검출 하한은 0.25 ng/㎖이다. 상기 결과는 스킬로-이노시톨이 CNS 내에서 상승된 농도로 존재할 때 마이오-이노시톨을 대용하지 않음을 암시한다.

논의

뇌 중의 스킬로-이노시톨의 내생 수준은 많은 종들에 대해 보고되었다[11,24]. 래트, 토끼 및 소 뇌는 마이오-이노시톨을 스킬로-이노시톨로 전환시키는 에피머라제를 함유한다[10,12,24]. 더욱 또한, 여성에서 마이오-이노시톨 투여는 혈장 내에서 스킬로-이노시톨로의 1% 전환을 나타내었고[13], 래트에서 마이오-이노시톨 처리는 스킬로-이노시톨로의 0.06% 전환을 나타내었으며, 우선적으로는 치로-이노시톨로 60% 전환되었다[14]. 스킬로-이노시톨은 SMIT-1(시험관 내에서 마이오- 및 스킬로-이노시톨, 우선적으로는 마이오-이노시톨을 운반하는 것으로 공지되어 있으며[15], 혈액-CSF 장벽인 맥락막 총에서 발현된다[16])을 사용하여 뇌로 들어갈 수 있다. 상기 연구는 마이오- 및 스킬로-이노시톨이 말초로부터 CNS로 가로지름을 입증한다.

TgCRND8 마우스를 스킬로-이노시톨로 무제한 처리한 결과 인지가 개선되고 CNS 내에서 독성 용해성 Aβ 종이 감소함은 앞서 입증되었다. 인지 및 병리학적 결과 치수에 대한 용량 의존적인 효과가 추가로 입증되었다. 스킬로-이노시톨 처리 후의 현재 결과는 최종 단계 AD의 인간과 동등한 Aβ 부하에서 마우스의 지속적인 플라크 형성 억제 및 플라크 부하의 감소를 나타낸다. 상기 연구에서, 플라크 형성 및 확대에 대한 스킬로-이노시톨 상호작용 및 억제 기전을 다루기 위해서 처리 및 처리되지 않은 마우스 간의 플라크 크기 분포 변화를 플라크로 덮인 뇌 면적 퍼센트의 변화와 함께 조사하였다. 이러한 비교는 스킬로-이노시톨이 모든 크기의 플라크의 성장을 유효하고 무차별하게 억제시킨다는 중요한 관찰을 나타내었다. 따라서, 스킬로-이노시톨 투여는 플라크 및 Aβ 서브유닛 모두와 구조적으로 상호 작용함으로써 플라크 성장을 억제한다. 플라크 성장의 스킬로-이노시톨 억제에 대해 제안될 수 있는 다수의 가설이 존재한다. 시험관 내 데이터는 신경 성장 인자-분화된 PC-12 세포에 대해 무독성인 작은 Aβ 컨포머의 안정화 및 Aβ42 섬유 형성의 억제를 입증하였다[17]. 생체 내 데이터는 Aβ 단량체 및 삼량체가 함께 증가하는 용해성 고 분자량 올리고머의 감소를 나타내었다. 2 개의 상호 배타적이지 않은 기전이 제안된다: 첫째로, 스킬로-이노시톨은 성장하는 응집체 및 섬유의 β 구조에 삽입됨으로써 플라크 성장을 억제할 수 있으며, 따라서 상기 섬유의 성장 면은 Aβ 펩타이드의 추가적인 첨가에 도움이 되지 않거나, 또는 둘째로, 스킬로-이노시톨이 상기 Aβ 응집체의 성장 테두리를 완료시켜 추가의 조립을 억제할 수 있다. 스킬로-이노시톨 처리가 용해성 Aβ 수준 또는 혈장 수준의 동반 증가 없이 불용성 Aβ40 및 Aβ42의 감소를 생성시킨다는 추가적인 관찰을 근거로, 스킬로-이노시톨 처리의 추가적인 결과는 분해 및 뇌로부터의 제거의 가속화이다.

상기 GS/MS 발견을 근거로, 무제한이지만, 단일 용량은 아닌 스킬로-이노시톨 처리는 뇌 스킬로-이노시톨 수준을 현저하게 상승시켰다. 이러한 발견은 스킬로-이노시톨이 AD의 치료를 구상하는데 중요한 관심사인 높은 CNS 생체이용률을 나타냄을 암시한다. 뇌 스킬로-이노시톨 수준의 상승이 인간에서 AD 치료전략으로서 스킬로-이노시톨의 효능에 필요한 것으로 추정되는 경우, 수회 투여 섭생이 뇌 스킬로-이노시톨 수준의 보다 지속적인 상승을 일으킬 것이므로, 매일 단일 투여보다 바람직할 수도 있다. 이러한 제안의 지지로, 상기 용량 발견 연구는 동등한 용량에서, 스킬로-이노시톨의 매일 2 회 경구 위관영양 투여가 TgCRND8 마우스에서 인 지 결손을 역전시키는데 매일 1 회 투여보다 더 유효함을 입증하였다. 마이오-이노시톨은 시험관 내 효능에도 불구하고 TgCRND8 마우스의 치료에 유효하지 않은 것으로 나타났다[17]. 이는 혈장에서 마이오-이노시톨의 스킬로- 및 치로-이노시톨로의 상호전환, 및 뇌 마이오-이노시톨 수준의 낮은 배수 증가에 기인하거나, 또는 오스몰 농도 및 신호전달 경로에 관여하는 화합물에 대해 예상될 수 있는 바와 같이, CNS 내에서 마이오-이노시톨의 보다 긴밀한 조절을 암시할 수 있다. 대조적으로, 스킬로-이노시톨은 뇌에서 신호전달 경로에 관여하지 않는 것으로 공지되어 있으며, 마우스에서 부작용의 증거는 보이지 않았다.

스킬로-이노시톨을 양성자 핵 자기 공명 분광학[9,18]을 사용하여 사후 조직에 대해 보고된 바와 유사한 수준으로 생체 내 인간 뇌에서 검출할 수 있다. 선행 연구들은 스킬로-이노시톨이 일부 뇌 종양 및 질병 상태에서 상승하며 별아교(astrogliotic) 반응[9,19,20]에 기여함을 제안하였다. 대조적으로, 높은 수준의 스킬로-이노시톨이 정상적인 신경 상태의 건강한 피실험자에서 관찰되었다[8]. 보다 전형적인 12:1 비보다는 5:1의 마이오- 대 스킬로-이노시톨 비에도불구하고 상기 개인에서 부작용은 관찰되지 않았다[8]. 상기 연구는 지속적으로 상승된 스킬로-이노시톨 농도는, 처리되지 않은 동물이 인지 또는 병리학적 부작용을 보이지 않았으므로, 중요하지 않다는 암시를 지지한다.

상기 연구의 추가적인 목적은 뇌 스킬로-이노시톨의 증가가 포스파티딜이노시톨 지질에의 마이오-이노시톨에 우선하는 스킬로-의 통합을 생성시키는지의 여부를 결정하는 것이었다. 지금까지는 단지 섬모충 및 보리 종자만이, 상승된 노출 및 내생 조건의 결과로서 스킬로-이노시톨을 지질에 통합시키는 것으로 나타났으나; 대조적으로 포유동물에서의 연구는 내생적인 스킬로-이노시톨의 지질에의 통합을 검출하지 못했다[21-23]. 상기 연구는 스킬로-이노시톨이 스킬로-이노시톨에 의한 무제한 처리 후에 지질의 포스파티딜이노시톨 계열에 통합되지 않음을 입증한다. 결론적으로, 상기 결과는 경구 투여된 스킬로-이노시톨이 CSF 및 뇌 스킬로-이노시톨 수준 모두를 증가시키고 그 결과 AD의 마우스 모델에서 질병 개질 효과가 생성됨을 입증한다.

실시예 7

혈액-뇌 장벽을 가로지르고 후속적으로 정상상태 뇌 이노시톨 수준을 증가시키는 이노시톨 이성체의 능력을 조사하였다.

목적:

1. 이노시톨의 농도가 말투 투여 후에 뇌에서 변경되는지의 여부를 측정하기 위함. 이노시톨 입체이성체의 말초 투여는 뇌척수액 및 뇌에서 상기 화합물의 농도를 증가시킬 수도 있다.

2. 상기가 포스포이노시티드 또는 지질의 포스파티딜이노시톨 계열에의 증가된 통합을 생성시키는지의 여부를 결정한다.

방법:

상기 가설을 시험하기 위해서, 기체 크로마토그래피/질량 분광측정을 사용하여 경구 용량 투여 후 뇌 및 뇌척수액 중의 이노시톨 수준을 측정하였다. 상기 화합물의 휘발성 및 열 안정성을 증가시키고 적절한 피크 분리를 허용하기 위해서 이 노시톨의 하이드록실 그룹을 아세틸 그룹느로 유도체화하였다(Shetty HU et al., 1995, Anal Biochem 224:279-285로부터 적응시켰다). 이노시톨의 개선된 정량분석은 질량 이온 168의 모니터링에 의해 발견되었다. 포스파티딜이노시톨 지질 및 포스포이노시티드 중의 이노시톨 수준을 박층 크로마토그래피 및 산 가수분해(Kersting et al., 2003, J Eukaryot Microbiol)에 이어서 기체 크로마토그래피/질량 분광측정을 사용하여 이노시톨 단리에 의해 정량화하였다.

결과:

결과를 도 14, 및 16 내지 20에 나타낸다. 말초적으로 투여된 이노시톨은 방사성 표지된 이노시톨 화합물에 의해 모니터 시 혈장 이노시톨 수준의 급속한 증가를 보였다. 일부 이노시톨의 연속 투여는 뇌 및 CSF 모두 중의 농도를 증가시켰다. 이노시톨 수준의 능가는 포스포이노시티드 수준도 지질의 포스파티딜이노시톨 계열에 말초적으로 투여된 이노시톨의 통합도 변경시키지 않았다. 용량 반응 증가가 대부분의 유효 이노시톨 이성체에 대해 관찰되었다.

결론:

상기 결과는 말토 투여 용량이 뇌 정상 상태 이노시톨 수준을 의존적으로 증가시킴을 보인다.

실시예 8

건강한 남성 지원자에서 AZD -103의 경구 용량의 안전성, 허용성 및 약동학 프로파일을 평가하기 위한 1 기의 상승하는 단일 용량, 이중 맹검 , 랜덤화 , 위약-조절된 연구.

목적:

1. 건강한 남성 지원자에게 경구 투여 시 AZD-103의 상승하는 단일 용량의 안전성 및 허용성 평가.

2. 건강한 남성 지원자에게 경구 투여 시 AZD-103의 상승하는 단일 용량의 약동학(PK) 프로파일 평가.

연구 디자인:

AZD-103(스킬로-이노시톨)을 건강한 남성 지원자의 6 개의 연속 코호트에 투여하였다. 각각의 코호트에 상이한 용량 수준의 AZD-103을 제공하였다. 용량 수준을 코호트간에 상승시켰으며, 따라서 첫 번째 코호트는 최저 용량 수준을, 중간 코호트는 중간 용량 수준을, 최종 코호트는 최고로 제시된 용량 수준을 제공받았다. 용량 상승은 앞서 투여된 코호트로부터 안전성 데이터의 관찰에 의존하였다.

48 명의 건강한 남성을 AZD-103 또는 위약을 제공하는 3:1 방식(36 명의 피실험자에게 활성 약물을, 12 명의 피실험자에게는 위약을 제공하였다)으로 랜덤하게 할당하였다. 6 개의 상승하는 용량의 AZD-103을 각각의 피실험자가 단지 하나의 연구 약물 용량을 제공받도록 6 개의 상이한 피실험자 코호트에서 평가하였다. 각각의 코호트는 8 명의 피실험자를 포함하였으며, 이때 6 명의 피실험자는 AZD-103에 대해 랜덤화하고 2 명의 피실험자는 위약에 대해 랜덤화하였다. 투여를 최저 용량에서 출발하여 최고 용량으로 상승시켰다. 출발 용량은 500 ㎎에 이어서 1000 ㎎, 2000 ㎎, 3500 ㎎, 5000 ㎎ 및 7000 ㎎의 용량으로 계획한다.

피실험자에게 제 1 연구일(제1일)에 그의 단일 연구 약물 용량을 제공하였 다. 제1일 당일 전체를 통해, 피실험자들을 안전성에 대해 모니터하고 PK 혈장을 취하였다. 제2일에, 피실험자를 안전성에 대해 모니터하고 PK 혈장을 취하였다. 피실험자들을 최종 안전성 모니터링 및 PK 샘플링 완료 후 제3일에, 대략 그의 단일 연구 약물 용량 투여 후 48 시간째에 귀가시켰다.

코호트 1의 완료 시, 피실험자 안전성 데이터의 포괄적인 안전성 관찰을 수행할 것이며, 코호트 2의 투여는 오직 주 연구자 및 후원자에 의한 만족스러운 공동 관찰시에만 진행할 것이다. 상기 과정을 또한 후속 코호트의 투여를 진행하기 전에 수행할 것이다.

연구 집단: 48 명의 건강한 남성 지원자

연구 처리: 피실험자들에게 위약 또는 AZD-103 캡슐을 제공할 것이다.

안전성 종점: AE 및 SAE의 발생빈도

·실험실 안전성 시험(혈액학, 생화학, 검뇨)

·생명 징후

·ECG

PK 종점:

·AZD-103의 혈장 농도(AUC, C_max, t_max, t_{1 /2}, K_el)

결과:

평균 피크 노출은 코호트 1(500 ㎎)에서 5.82 ㎍/㎖, 코호트 2(1000 ㎎)에서 16.99 ㎍/㎖, 코호트 3(2000 ㎎)에서 33.11 ㎍/㎖, 코호트 4(3500 ㎎)에서 74.62 ㎍/㎖, 코호트 5(5000 ㎎)에서 109.5 ㎍/㎖, 및 코호트 6(7000 ㎎)에서 154.56 ㎍/㎖이었다. 상기 6 개 코호트에서 피실험자들의 개별적인 프로파일을 관찰 시, 평균 AZD-103 T_max(±SD)는 경구 투여에 이어서 4.00±1.55 h(500 ㎎), 3.25±1.47 h(1000 ㎎), 2.75±0.61 h(2000 ㎎), 2.75±0.61 h(3500 ㎎), 2.42±0.66 h(5000 ㎎), 및 2.42±0.67 h(7000 ㎎)이었다.

AZD-103 제거는 코호트 6(7000 ㎎)에서 평가된, 18.37 시간의 평균 말단 제거 반감기를 갖는 2개의 위상을 보인다.

0 시간에서부터 최종 예견 농도까지의 평균 곡선 아래 면적은 코호트 1(500 ㎎)에서 29.86 ㎍·h/㎖, 코호트 2(1000 ㎎)에서 111.8 ㎍·h/㎖, 코호트 3(2000 ㎎)에서 194.21 ㎍·h/㎖, 코호트 4(3500 ㎎)에서 440.63 ㎍·h/㎖, 코호트 5(5000 ㎎)에서 490.84 ㎍·h/㎖, 및 코호트 6(7000 ㎎)에서 859.88 ㎍·h/㎖이었다.

코호트 6(7000 ㎎)의 경우, 0 시간에서부터 무한대까지의 평균 곡선 아래 면적은 885.35 ㎍·h/㎖이었으며, 평균 겉보기 분배 부피는 213.98 L이고 평균 총 신체 제거율은 8.08 L/h이었다.

용량-비례를 용량으로 약동학 매개변수(C_max 및 AUC_{0 -t})를 정규화하여 평가하였다. 평균 용량 정규화된 C_max 값은 500, 1000, 2000, 3500, 5000 및 7000 ㎎ 용량에 대해 각각 0.01, 0.02, 0.02, 0.02, 0.02 및 0.02 (㎍/㎖)/㎎이었다. 평균 용량 정규화된 AUC_{0 -t} 값은 500, 1000, 2000, 3500, 5000 및 7000 ㎎ 용량에 대해 각각 0.06, 0.112, 0.1, 0.13, 0.10 및 0.12 (㎍/㎖)/㎎이었다. 이러한 발견은 상 기 1000 내지 7000 ㎎ 경구 용량 범위에서 AZD-103의 용량-비례와 일치한다.

표 11에 나타낸 바와 같이, 상기 PK 매개변수는 3500 ㎎까지 증가하는 용량에 따라 비례적으로 증가하는 것으로 보인다. C_max 및 AUC의 증가는 상기 5000 ㎎ 투여량에서 비례 미만이며; 이는 흡수 과정에서의 포화를 암시한다. 평균 제거 반감기(t_{1 /2})는 13 내지 24 시간의 범위이나; 혈장 농도 대 시간 프로파일(도 21 및 22)은 상기 AUC의 대략 80 내지 85%가 처음 12 시간에 대해 책임이 있음을 암시한다.

본 발명의 원리를 특정한 바람직한 실시태양에 예시하고 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명이 상기와 같은 원리로부터 이탈됨 없이 배열 및 세부사항이 변경될 수 있음을 알아야 한다. 우리는 하기 청구의 범위 내에 있는 모든 변경들을 청구한다.

본 발명에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원들은 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 그의 내용 전체를 참고로 인용하는 것으로 가리키는 바와 동일한 정도로 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

전임상 약동학 연구

종/처리 지속기간/전체 매일 용량/투여된 용량/PK 타이밍/일/래트/개/단일 용량

래트에서 AZD103의 단일 경구 용량의 평균 약동학 매개변수(±SD)

개에서 AZD103의 단일 경구 용량의 평균 약동학 매개변수±SD

개에서 AZD103의 단일 경구 및 정맥 내 용량의 평균 약동학 매개변수(±SD)

경구/정맥 내/ND: 측정 안 됨

래트에서 매일 2 회, 28일 투여 후 AZD103의 평균 약동학 매개변수±SD

개에서 매일 2 회, 14일 투여 후 AZD103의 평균 약동학 매개변수±SD

개에서 AZD103의 단일 경구 투여 후 혈장 및 CSF에서의 평균 약동학 매개변수±SD

혈장 수준/혈장 및 CSF 평균값을 정확하게 동일한 동물로부터의 데이터를 사용하여 획득한다. 이러한 이유로 인해 여기에 나타낸 혈장 통계치와 표 5에 나타낸 통계치간에 작은 차이가 존재하며, 이는 경구 투여를 제공받은 모든 동물에 근거한다

14일 투여 후 각각 24 및 12 시간 째의 CSF 및 혈장 중 AZD-103의 평균 수준

용량/24 시간째 CSF 수준/12 시간째 혈장 수준

AZD-013은 치료학적으로 투여 시 Aβ 및 플라크 축적을 감소시킨다5-6 개월 월령

스킬로-이노시톨 처리는 Aβ40 및 Aβ42 수준을 감소시킨다.

뇌/습윤 뇌/용해성/불용성/혈장 Aβ 수준/2개월 처리/대조군/스킬로-대조군

단일 경구 투여 후 건강한 성인 남성에서 ELND005의 평균±SD 약동학 매개변수 평가

실시예 6에 언급된 발행물들에 대한 인용

Claims (27)

1. 환자에게 혈장, 뇌 및/또는 뇌척수액 중에 치료 유효 농도의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하거나 또는 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속의 장애 증상의 예방, 치료 또는 억제에 하나 이상의 치료 효과를 제공하기 위해 투여하기에 적합한 양의 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 화합물을 혈장에서 치료 유효 농도 내로 유지하는 투여형.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 화합물의 혈장 농도가 약 0.05 μM 이상인 투여형.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 화합물의 혈장 농도가 약 1 내지 50 μM, 1 내지 20 μM, 1 내지 10 μM, 1 내지 6 μM 또는 1 내지 5 μM 이상인 투여형.
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 화합물을 뇌척수액(CSF)에서 치료 유효 농도 내로 유지하는 투여형.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 화합물의 CSF 농도가 약 0.05 μM 이상인 투여형.
7. 제 6 항에 있어서,

   상기 화합물의 CSF 농도가 약 1 내지 50 μM, 1 내지 20 μM, 1 내지 10 μM, 1 내지 6 μM 또는 1 내지 5 μM 이상인 투여형.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

   하루에 3 회 이상의 상기 화합물의 투여형에 의해 생성되는 바와 동등한 곡선 아래 면적(AUC)에 의해 한정되는 바와 같은 흡수 정도를 제공하는 화합물의 용량을 포함하는, 하루에 1 회 또는 2 회 투여하기 위한 투여형.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

   투여 기간에 걸쳐 하루에 2 회 초과하여 투여되는 투여형에 의해 획득되는 바와 통계학적 유의수준으로 상이하지 않은 상기 화합물의 최소 농도, C_min을 제공하는 화합물의 용량을 포함하는 투여형.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

    1 내지 35 시간의 T_{1 /2}을 제공하는 화합물의 용량을 포함하는 투여형.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

    AUC에 의해 측정 시, 단일의 매일 투여형의 생체이용률의 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상의 생체이용률을 갖는 매일 2회 투여를 위한 투여형.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 약 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1 또는 15:1, 바람직하게는 25:1의 사이클로헥산 폴리알콜 대 아밀로이드 펩타이드의 화학량론적 관계를 제공하는 용량으로 존재하는 투여형.
13. 혈장, 뇌 및/또는 뇌척수액 중에 치료 유효 농도의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 제공하기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 양의 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 투여형으로서, 상기 제형을 상기 사이클로헥산 폴리알콜 500, 1000, 2000, 3500, 5000 또는 7000 ㎎의 용량으로 투여할 때, 각각 43±20%, 130±20%, 215±20%, 467±20%, 507±20%, 또는 885±20%의 평균 AUC_{0 - INF}(μ·h/㎖)를 갖고 각각 5.8±20%, 17±20%, 33±20%, 75±20%, 110±20%, 또는 155±20%의 평균 C_max(μ㎖)를 갖는 평균 혈장 농도 프로파일 이 성취되는 투여형.
14. 제 1 항에 있어서,

    하루에 1 회 또는 하루에 2 회 투여하기에 적합한 투여형.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,

    경구 투여에 적합한 투여형.
16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,

    서방성 투여형인 투여형.
17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 화합물이, 상기 제형이 유리하거나 개선된 시험관 내 용해 프로파일을 나타내기에 충분한 양으로 존재하는, 하루에 1 회 또는 하루에 2 회 경구 투여하기에 적합한 투여형.
18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

    하루에 1 회 투여하기에 적합한 투여형.
19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,

    0차 또는 거의 0차 방출 프로파일을 제공하는 투여형.
20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

    하루에 2 회 투여하기에 적합한 투여형.
21. 투여 기간에 걸쳐 제 1 시점에서의 투여를 위한 제 1 용량 및 제 2 시점에서의 투여를 위한 제 2 용량을 포함하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형으로서, 유리한 약동학 프로파일을 제공하기에 충분한 양의 화합물을 포함하고, 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 화합물의 농도 또는 정점 농도가 상기 투여 기간 동안 현저하게 변하지 않는 투여형.
22. 투여 기간에 걸쳐 제 1 시점에서 환자에게 투여하기 위한 제 1 용량 및 제 2 시점에서 상기 환자에게 투여하기 위한 제 2 용량을 포함하는 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 포함하는 투여형으로서, 제 1 시점 후의 C_min보다 큰 제 2 시점 후의 혈장, 뇌 또는 CSF 중의 C_min을 제공하기에 충분한 양의 화합물을 포함하는 투여형.
23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 스킬로-사이클로헥산헥솔 화합물인 투여형.
24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물이 에피-사이클로헥산헥솔 화합물인 투여형.
25. 알쯔하이머병의 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 투여형을 투여함을 포함하는 상기 알쯔하이머병의 치료 방법.
26. 일정량의 사이클로헥산 폴리알콜 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합함을 포함하고, 상기 혼합물이 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하기에 적합한, 제 1 항의 적합한 투여형의 제조 방법.
27. 약제를 사이클로헥산 폴리알콜 500, 1000, 2000, 3500, 5000 또는 7000 ㎎의 용량으로 투여할 때, 각각 43±20%, 130±20%, 215±20%, 467±20%, 507±20%, 또는 885±20%의 평균 AUC_0-INF(μ·h/㎖)를 갖고 각각 5.8±20%, 17±20%, 33±20%, 75±20%, 110±20%, 또는 155±20%의 평균 C_max(μ㎖)를 갖는 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하여, 단백질 폴딩 및/또는 응집, 및/또는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 또는 지속의 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 상기 약제의 제조를 위한 하나 이상의 상기 사이클로헥산 폴리알콜 화합물의 용도.

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