KR20090023546A

KR20090023546A - 염증성 질환의 치료를 위한 부프로피온 대사산물의 용도

Info

Publication number: KR20090023546A
Application number: KR1020087023353A
Authority: KR
Inventors: 존 브루; 로빈 마크 배니스터; 앤드류 더글라스 박스터
Original assignee: 소세이 리서치 앤드 디벨롭먼트 리미티드
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2009-03-05
Also published as: US8030357B2; ES2340816T3; US20090318562A1; NO20083871L; WO2007102019A1; AU2007222217B2; ATE456949T1; BRPI0708633A2; DK1993524T3; GB0604824D0; CA2646884A1; DE602007004664D1; MX2008011507A; AU2007222217A1; IL193945A0; PT1993524E; HK1120216A1; JP2009529520A; CN101415410A; PL1993524T3

Abstract

T-세포 증식과 관련되거나 프로-염증성 시토킨에 의해 개재되는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 화합물은 식(I) 또는 그것의 염이다.

염증성 질환, 부프로피온 대사산물, 시토킨 조절자

Description

염증성 질환의 치료를 위한 부프로피온 대사산물의 용도{THE USE OF BUPROPION METABOLITES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS}

본 발명은 염증성 질환의 치료를 위한 부프로피온 대사산물의 용도에 관한 것이다.

면역-유래 염증성 사상은 장기 염증이 조직 파괴를 일으키고 감염된 기관의 광범위한 손상과 궁극적인 기능정지를 가져오는 많은 만성 염증성 질환의 심각한 원인이다. 이들 질병의 원인은 알려져 있지 않고, 따라서 그들은 종종 자가면역으로 불리는데, 그들이 개인의 면역 시스템에 스스로 맞서는 것으로부터 기원되는 것으로 보이기 때문이다. 병태는 전신성 홍반성 낭창(SLE)과 공피증과 같은 다발 기관에 관여하는 것을 포함한다. 다른 타입의 자가면역 질환은, 근골격 조직(류마티스 관절염, 강직성 척추염), 위장관(크론병 및 궤양성대장염), 중추신경계(알츠하이머, 다발성 경화증, 운동 신경원성 질환, 파킨슨병 및 만성피로 증후근), 췌장 베타세포(인슐린-의존성 당뇨병), 부신(애디슨병), 신장(굿파스처증후군, 면역글로블린에이 신장병증, 간질신장염), 외분비선(소그랜 증후근 및 자가면역 췌장염), 및 피부(건선 및 아토피 피부염)와 같은 특정 조직 또는 기관과 관련된다.

이에 더하여, 병인은 어느 정도 알려져 있지만 염증이 만성적이고 경감되지 않는 만성 염증성 질병이 있다. 이들은 또한 대규모의 조직/기관 파괴를 나타내고 골관절염, 치주질환, 당뇨병성 신병증, 만성폐쇄폐질환, 아테롬성 동맥경화증, 이식편대숙주병, 만성 골반 염증성 질환, 자궁내막증, 만성 간염 및 결핵과 같은 병태를 포함한다. 이들 질병에서, 조직 파괴는 종종 기관 작용을 손상시켜, 삶의 질의 점진적 감소와 기관 상실을 가져온다. 이들 병태는 개발도상국에서 질병의 주요 원인이고 최근 치료법에 의해 잘 치료되지 않는다.

피부 구조물의 염증(피부염)은 광선각화증, 홍반성 여드름, 심상성 좌창, 알러지성 접촉성 피부염, 혈관부종, 아토피 피부염, 수포성 유천포창, 피부약물반응, 다형홍반, 홍반 루푸스, 광선피부염, 건선, 건선성 관절염, 피부경화증 및 두드러기를 포함하는 일반적인 군의 병태이다. 이들 질병은 다양한 치료법을 사용하여 치료되고, 그들 중 다수는 심각한 부작용을 갖는다.

현재의 면역-유래 병태에 대한 (어느) 질환-변경 치료법은 중화항체, 세포독성제, 코르티코스테로이드, 면역억제약, 항히스타민제 및 항무스카린제를 포함한다. 이들 치료법은 종종 불편한 투여 경로와 심각한 부작용과 연관되어 불평을 일으킨다. 더우기, 특정 약물류는 예를 들면, 비염에 대한 항히스타민제와 같이, 특정 타입의 면역질환에만 효과적이다.

부프로피온은 작용의 중심 메카니즘으로서 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수 억제를 갖는 시판되는 항-우울제이다. 부프로피온의 대사산물은 중추신경계의 여러 질병에 치료적 유용성을 갖는 것으로 문헌에 기재되어 있다.

놀랍게도, 선택된 부프로피온 대사산물이 시토킨의 조절자이고 항-염증성 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따르면, 상기와 같은 염증성 병태는 일반식 (I)의 화합물 또는 그것의 염의 사용에 의해 치료된다.

부프로피온 자체는 시토킨 방출의 LPS-유도 모델에서 매우 약한 시토킨 조절 활성을 갖는 반면, 식(I)의 화합물은 놀랍게도 강력한 시토킨 조절자이다. 부프로핀은 식(I)의 모든 4개의 거울상이성질체로 비-입체선택적으로 대사되지만, 이들 화합물들은 모약물의 전체 대사작용의 비교적 작은 부분을 나타낸다.

본 발명에 사용하기 위한 화합물은 키랄이고, 본 발명이 식(I)의 어느 부분입체이성질체와 거울상이성질체를 포함한다는 것을 이해할 수 있다. 식(I)의 바람직한 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체는 모노아민 재흡수 활성이 없거나 또는 거의 없지만, 강력한 시토킨 조절 활성을 나타낸다. 이들 활성은 인비트로 및 인비보 조사에서의 적절한 사용에 의해 결정될 수 있다. 특히 바람직한 화합물은 부분입체이성질체의 에리트로-쌍과 개개의 에리트로 거울상이성질체들을 포함한다. 이들 특히 바람직한 화합물은 (1S,2R)-에리트로-2-(1,1-디메틸에틸)아미노-1-(3-클로로페닐)프로판-1-올 및 (1R,2S)-에리트로-2-(1,1-디메틸에틸)아미노-1-(3-클로로페닐)프로판-1-올이다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 약제학적으로 활성인 염, 예를 들면 염화수소를 포함한다는 것을 이해한다.

본 발명에 따른 식(I)의 화합물은, 전신성 홍반성 낭창(SLE)과 공피증과 같은 다발 기관, 근골격 조직(류마티스 관절염, 강직성 척추염), 위장관(크론병 및 궤양대장염), 중추신경계(알츠하이머, 다발성 경화증, 운동 신경원성 질환, 파킨슨병 및 만성피로 증후근), 췌장 베타세포(인슐린-의존성 당뇨병), 부신(애디슨병), 신장(굿파스처증후군, 면역글로블린에이 신장병증, 간질신장염), 외분비선(소그랜 증후근 및 자가면역 췌장염), 및 피부(건선 및 아토피 피부염)와 같은 특정 조직 및 기관이 관련된 자가면역 질환, 골관절염, 치주질환, 당뇨병성 신병증, 만성폐쇄폐질환, 아테롬성 동맥경화증, 이식편대숙주병, 만성 골반 염증성 질환, 자궁내막증, 만성 간염 및 결핵과 같은 만성 염증성 질환, 비염, 천식, 아나필락시스 및 피부염과 같은 IgE 조절된(타입 I) 과민증을 포함하는 면역 질환의 치료에 사용되지만, 상기 질환들로 제한되는 것은 아니다. 피부염 병태는 광선각화증, 홍반성 여드름, 심상성 좌창, 알러지성 접촉성 피부염, 혈관부종, 아토피 피부염, 수포성 유천포창, 피부약물반응, 다형홍반, 홍반 루푸스, 광선피부염, 건선, 건선성 관절염, 피부경화증 및 두드러기를 포함한다. 당뇨병성망막병증, 황반변성, 맥락막신생혈관막, 낭포황반부종, 망막앞막, 황반원공, 눈마름증, 포도막염 및 결막염과 같은 안질환을 또한 치료할 수 있다.

이들 화합물은 본 발명에 따라 환자에게 투여되거나 또는 코르티코스테로이드(예를 들면, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 디히드로코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 디플라자코르트, 플루니솔리드, 비코나즈, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 딕사메타손을 포함), 질병 변경 항-루마티스 약물(DMARD)(예를 들면, 아즐피딘, 아우로티오말레이트, 부실라민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미조리빈, 페니실라민 및 술파살라진을 포함), 면역억제제(예를 들면, 아자티오프린, 시클로스포린, 미코페놀레이트를 포함), COX 억제제(예를 들면, 아세클로페나크, 아세메타신, 알코페나크, 알미노프로펜, 알록시피린, 암페나크, 아미노페나존, 안트라페닌, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤지다민, 부티부펜, 실레콕시브, 클로르테녹사신, 콜린 살리실레이트, 클로메타신, 덱스케토프르펜, 디클로페나크, 디플루니살, 에모르파존, 에피리졸, 에토돌라크, 페클로부존, 펠비나크, 펜부펜, 펜클로페나크, 플루르비프로펜, 글라페닌, 히드록시에틸 살리실레이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토롤라크, 락틸 페네티딘, 록소프로펜, 메페나민산, 메타미졸, 메페부타존, 메페졸라크, 나부메톤, 나프록센, 니페나존, 옥사메타신, 페나세틴, 피페부존, 프라노프로펜, 프로피페나존, 프로퀴나존, 로페콕시브, 살리실아미드, 살살레이트, 술린다크, 수프로펜, 티아라미드, 티노리딘, 톨페나민산, 조메피라크를 포함), 중화 항체(예를 들면, 에타네르셉트와 인플릭시마브를 포함), 항생제(예를 들면, 독시시클린 및 미노실린)으로부터 선택되는 또 다른 약제와 결합하여(in combination) 투여될 수 있다.

어느 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들면, 구강, 국소, 비경구적, 눈, 직장, 질, 흡입, 볼, 설하 그리고 비강 전달 경로가 적합할 수 있다. 활성제의 투여량은 병태의 특성 및 정도, 환자의 연령 및 병태 그리고 본 분야의 당업자에게 알려진 다른 인자에 의존한다. 통상적인 투여량은 1일 1 내지 3회, 0.1mg부터이고, 예를 들면, 10 내지 100mg이다.

다음의 도해 및 합성법은 식 I의 화합물의 제조를 설명한다.

2- 브로모 -1-(3- 클로로페닐 )프로판-1-온(2)

점적 깔대기가 장착된 3-구 2L 둥근바닥 플라스크에 3-클로로프로피오페논(1)(110g, 0.65mol)과 CH₃CN 770 ml을 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 브롬(33.4 ml, 0.65 mol)을 초기 0℃에 적가하고 첨가 동안(브롬의 약 ¼ 첨가) 빙조를 제거하였다[주의: 반응물을 메타중아황산나트륨의 30% 수용액을 통해 불순물을 제거하였다]. 반응 혼합물을 반응이 개시될 때까지(기체 발생 및 탈색) 30℃로 가온시켰다. 전체 첨가는 1.5시간이 걸렸다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메타중아황산나트륨 포화용액을 조심 스럽게 첨가하였다(~500ml). 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(3×440 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 연황색 고체를 얻었고(152g, 정량적 수득률), 이것은 어느 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ_H 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 1.89 (d, 3H).

2- tert - 부틸아미노 -1-(3- 클로로페닐 )프로판-1-온(3)

조 2-브로모-1-(3-클로로페닐)프로판-1-온(2) (152g, 0.65mol)을 컨덴서와 점적 깔대기가 갖춰진 3-구 2L 둥근바닥 플라스크 중의 아세토니트릴(HPLC 등급) 600ml에 용해시켰다. Tert-부틸아민(172.5ml, 1.63mol)을 실온 및 질소하에서 생성된 혼합물에 적가하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 환류하여 가열하였다. 이 시간 동안, 반응 진행을 TLC 분석(실리카, 헥산:에틸아세테이트, 90:10)을 통해 모니터링하였다. 출발물질의 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸아세테이트 약 250ml로 세척하였다. 여과물을 KOH 2M 용액(350ml)로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축건조시켜 연 오렌지색 오일을 얻었고(147g, 정량적 수득량), 이것은 어느 추가 정제 단계를 요구하지 않았다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ_H 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.04 (넓은 일중항, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.05 (s, 9H).

2- tert - 부틸아미노 -1-(3- 클로로페닐 )프로판-1-올(4)

조 2-브로모-1-(3-클로로페닐)프로판-1-온(3) 147g(0.65ml)을 2L 둥근 바닥 플라스크 중의 에탄올 1500ml에 용해시켰다. 생성 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고, NaBH₄ (27.1 g, 0.72 mol)을 교반하면서 천천히 부분적으로 첨가하였다. 첨가 중, 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 최종 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 TLC 분석(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 50:50)로 모니터링 하였다. 출발물질이 완전히 소비된 후(약 1시간), HCl(37%) 147 ml를 pH 1이 될 때까지 첨가하였다. 최소량의 물 중의 고체 KOH (~25 g)을 pH가 7~8이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 추가의 최소량의 물 중의 고체 KOH(~25g)으로 더욱 염기화하고, pH를 10~11으로 조절하였다. 혼합물을 TBME (2×500 ml)으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 브린으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고 그리고 농축시켜 정제되지 않은 갈색 오일을 생성하였다.

정제: 조 물질(127g)을 실리카겔 상의 농도 구배 용출 크로마토그래피로 정제하였다(헥산: 에틸아세테이트 90/10 → 헥산: 에틸아세테이트, 5:95). 단일 스팟 분획들을 결합하고 감압하에 일정 중량으로 감소시켰다. 부분입체이성질체의 혼합물로서 낮은 녹는점 고체를 얻었다(90.6 g, 58% 수득률).

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.16-7.37 (m, 10H, 두 부분입체이성질체 모두 ), 4.55 (d, 1H, 주 이성질체), 3.84 (d, 1H, 부 이성질체), 3.08 (m, 1H, 주 이성질체), 2.61 (m, 1H, 부 이성질체), 1.15 (s, 9H, 주 이성질체), 1.14 (s, 9H, 부 이성질체), 1.01 (d, 3H, 부 이성질체), 077 (d, 3H, 주 이성질체).

¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ_H 145.16, 144.19, 134.12, 134.00, 129.63, 129.42, 129.22, 127.65, 127.25, 126.97, 126.30, 125.57, 125.14, 124.35, 74.24, 71.95, 54.54, 51.84, 51.32, 51.29, 30.34, 30.18, 30.04, 20.39, 18.83, 17.81.

질량 스펙트럼: 242 in +ve ESI

HPLC 분석: 에리트로 이성질체 72.85%, 트레오 이성질체 25.51%

2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)프로판-1-올의, 분리된 에리트로 이성질체와, 트레오 부분입체이성질체의 쌍을, 330×50 CHIRALPAK^®AD 20 ㎛ 칼럼 (이동상 90/10 CO₂/에탄올 + 1% 디메틸아민, 유속 60 ml/분 및 UV 검출 파장 230 nm, 25℃)을 사용하여 예비 CHIRAL HPLC에 의해 얻었다. 이 방법을 사용하여 조 2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)프로판-1-올 99g을 분리하여 다음을 얻었다:

(-)-( 에리트로 )-2- tert - 부틸아미노 -1-(3- 클로로페닐 )프로판-1-올(5)

밝은 갈색 오일 30.3g

보유 시간 10.1분

HPLC 분석(230nm에서 면적 %) >98

이성질체성 순도 >99

(+)-( 에리트로 )-2- tert - 부틸아미노 -1-(3- 클로로페닐 )프로판-1-올(6)

진한 갈색 오일 29.6g

보유 시간 11.7분

HPLC 분석(230nm에서 면적 %) >97

이성질체성 순도 >99

(+/-)-( 트레오 )-2- tert - 부틸아미노 -1-(3- 클로로페닐 )프로판-1-올(7)

연한 갈색 오일 18.5g

보유 시간 12.4분 및 14.6분

HPLC 분석 (230nm에서 면적%) >98.5

부분입체이성질체 순도 >99

(+/-)-( 에리트로 )-2- tert - 부틸아미노 -1-(3- 클로로페닐 )프로판-1-올(8)

다음의 조사는 본 발명의 증거를 제공한다.

LPS 마우스 조사

7주령 BaIb C ByJ 마우스(24-28g)에 i.p(5ml/kg) 또는 경구(10ml/kg) 투여에 의해, 비히클 또는 시험 제품을 투여하였다. 30분 후, 이들 동물을 LPS 1mg/kg 복강내 주사로 공격하였다. LPS 도전 2시간 후, 혈액 샘플을 약한 이소플루란 마취하에 완와 후방 천공으로 정상 튜브에 모았다. 샘플이 실온에서 응고되도록 하고 그리고 나서 3분 동안 4℃에서 6000g로 교반하였다. 혈청을 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 혈청 TNFα 및 IL-10 수준을 ELISA 기술로 이중분석하였다.

부프로핀(3)은 투여된 최상의 투여량에서 LPS에 의해 유도된 TNF 알파 분비에 작은 영향을 미치는 반면, IL-10 분비에 대한 효과는 존재하지 않았다. 부프로핀의 환원형(7) (트레오 라세미체) 및 (8) (에리트로 라세미체) 모두는 시토킨 조절 효과를 가졌다. (7)은 가장 강력한 약제로, 모든 투여량에서 TNF 알파를 억제하고 높은 투여량에서 IL-10 분비를 강화시켰다. (8)은 상당히 덜 강력한 시토킨 조절자로, 최고의 투여량에서 TNF 알파에 작은 억제 효과를 갖고, 어느 투여량에서도 IL-10에 효과를 갖지 않는다.

에리트로 거울상이성질체 (5) 및 (6) 모두는 양호한 시토킨 조절 프로파일을 가졌다. (5)는 LPS 자극 후 THFα 생산을 억제하지만, IK-10 수준에는 영향을 미치지 않았다. 그러나 (6)은 THFα를 억제하고 IL-10 분비를 강화하였다. 두 분자 모두 그들의 항-염증성 및 면역조절 치료법으로서 그들의 잠재력을 강조하는 시토킨 조절 프로파일을 갖는다.

카라게닌 포 조사

단식시킨(18시간) 수컷 위스타 래트(105~130g)을 체중을 재고 기초 수은 족 용적측정장치 기록을 오른쪽 뒷발에 대해 발을 정강발목뼈 관절까지 수은에 담가 취하였다. 이어서, 비히클, 참조 항목 및 시험 제품을 경구 섭식으로 투여하였다(10ml/kg). 처리 1시간 반 후, 0.9% 살린 중의 2% 카라게닌 0.1ml를 오른쪽 뒷발의 하위족저 영역에 주사하였다. 오른쪽 발을 카라게닌 투여 1, 2, 3, 4 및 5시간 후 다시 족용적측정장치로 측정하였다. 발 부피 효과를 시간에 따른 발 부피의 곡선의 면적으로 표현하였다. 활성(발 부피의 억제)을 %항염증활성 대 비히클 대조 로 표시하였다.

화합물 (5)와 (6)은 각각 족저내(intraplantar) 카라게닌 유래 발 부종에 대한 투여량-의존 항-염증성 효과를 나타낸다.

래트 애쥬반트 조사

수컷 위스터 래트(180~200g)에 프로인트 애주반트(미네랄 오일 중의 미코박테리움 부티리쿰의 현탁액)을 제0일에 오른쪽 발에 하위족저 주사로 접종하였다. 동일한 방법으로 매치된 수컷 위스타 래트에 모조 접종을 0.9% 살린으로 접종하였다. 제2일에 동물의 체중을 측정하였다. 제 3, 4, 7, 9 및 11일에, 동물의 체중을 측정하고 오른쪽과 왼쪽 뒷발 모두를 족 용적측정장치를 사용하여 발을 정강발목뼈 관절까지 수은에 담가 측정하였다. 제11일에, 추가 연구를 위해 왼쪽 뒷발 부피가 20%까지 증가된 래트를 선택하였다. 같은 날에, 연속적으로 그날로부터 매일 1회 연구가 끝날 때까지, 래트에 시험 제품을 경구적으로 투여하였다(증류수 중의 10 ml/kg). 왼쪽과 오른쪽 발 부피를 제11, 14, 15, 16, 18 그리고 21일에 측정하였다.

두 화합물 (5)와 (6)은 애주반트 관절염에 대해 보호 효과를 나타내었다. (5)는 상위 두 개의 투여량에서 발 부종이 감소하였고, 반면 (6)은 모든 투여량(3, 10 및 30 mg/kg)에서 발 염증을 억제하였다.

DSS 유래 대장염

8-10주령 BDF1 수컷 마우스 (~30 g)을 정상 조건에서 수용하였다. 연구 개시시에 보통의 물을 35 덱스트란 설페이트 용액으로 교환하여 결장 염증을 유도하였 다. 동시에 아크타리크(actarit)와 양성 대조 부데소나이드를 7일 동안 매일 2회씩 직장으로 투여하였다. 제8일에 동물들을 희생시키고 대장을 제거하였다. 아래 ⅔을 조직학적 심각성에 대하여 평가하였다(약함 1 부터 심각함 4까지로 점수화). 마우스를 누적 직장 출혈 점수, 설사 점수 및 누적 잠혈 측정에 대해 평가하였다.

화합물 (5)와 (6)은 상위 투여량 모두에서 경구 덱스트린 설페이트에 의해 유도된 조직학적 점수에 현저한 효과를 나타냈다. (6)은 약간 더 효과적이었다; 큰 개선 효과가 낮은 투여량에서 발견되었다. 이것은 둘 다 염증성 장 질환을 치료하는데 효능을 갖는다는 것을 제안한다.

실험적 자가면역 뇌염

적응된 SJL 마우스를 뇌염생성 접종원으로 작용하는 프로인트 애주반트(CFA) 중의 단백질지질 단백질(PLP)을 피하주사하여 민감화시켰다. 접종원을 부피 200㎕ 중 125μgPLP/300μg CFA의 농도로 피하투여하였다. 48시간 후, 백일해 독소(PTX)를 20μg/kg의 투여량으로 복강내주사로 투여하여 혈-뇌 장벽 투과도를 증가시켰다.

화합물 (6)을 실험 첫날부터 마지막날까지 매일 1회 경구적으로 10 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 코팍손을 복강내로 25 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 실험을 통하여 동물의 안녕을 관찰하기 위해 조심스런 임상 실험과 체중을 측정하였다.

화합물(6)은 SJL 마우스 EAE 모델의 제2의 재발을 완전히 개선하였다는 것을 발견하였다.

Claims

염증성 병태의 치료 또는 예방을 위한 화합물의 용도로, 여기서 상기 화합물은 식(I)의 화합물 또는 그것의 염인 용도:
제1항에 있어서, 상기 병태는 류마티스 관절염, 골관절염 또는 골다공증과 같은 만성 퇴행성 질환인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 다발성 경화증과 같은 만성 탈수초성질환인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 천식 또는 만성폐쇄폐질환과 같은 호흡기 질환인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 염증성 장 질환인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 건선, 피부경화증 또는 아토피 피부염과 같은 피부 병태인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 치주병 또는 치은염과 같은 치과 질환인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 당뇨병성 신병증, 루푸스신염, 면역글로블린에이 신장병증 또는 사구체신염인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 전신홍반루푸스인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 이식편대 숙주질환인 용도.
제1항에 있어서, 상기 병태는 안과 병태인 용도.
제11항에 있어서, 상기 안과 병태는 노인성 황반변성인 용도.
제11항에 있어서, 상기 안과 병태는 당뇨병성 망막병증인 용도.
제11항에 있어서, 상기 안과 병태는 맥락막신생혈관막, 낭포황반부종, 망막 앞막 및 황반원공인 용도.
제11항에 있어서, 상기 안과 병태는 눈마름증인 용도.
제11항에 있어서, 상기 안과 병태는 포도막염인 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 한쌍의 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물인 용도.
제17항에 있어서, 상기 화합물은 부분입체이성질체의 에리트로 쌍의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물인 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 (1S,2R)-에리트로-2-(1,1-디메틸에틸)아미노-1-(3-클로로페닐)프로판-1-올 또는 (1R,2S)-에리트로-2-(1,1-디메틸에틸)아미노-1-(3-클로로페닐)프로판-1-올인 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료의 주체는 또한 코르티코스테로이드, 세포독성제, 항생제, 면역억제약 또는 비-스테로이드성 항-염증성 약물로부터 선택되는 또 다른 치료제를 투여받는 것인 용도.
제20항에 있어서, 상기 화합물(I) 및 상기 또 다른 약제는 결합하여 제공되는 것인 용도.