CN101426501A - β-氨基醇用于治疗炎性病症和疼痛的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其盐是可用于治疗或预防与T－细胞增殖相关的病症或由促炎细胞因子调节的病症的化合物：其中R1、R2或R3中至少一个不是H，并且各自独立地是H、烷基、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、SOMe、SO2NH2、S烷基或CH2SO2烷基；R4是H或烷基。

Description

β-氨基醇用于治疗炎性病症和疼痛的用途
技术领域
本发明涉及β-氨基醇用于治疗炎性病症和疼痛的用途。
背景技术
免疫驱动的炎性事件是许多慢性炎性疾病的重要原因，在这些慢性炎性病症中，长期的炎症引起组织破坏并导致广泛的损伤，最终导致被影响器官的衰竭。这些疾病的原因还不清楚，因为其似乎来源于个体免疫系统的自身启动，故常将其称为自身免疫病。病症包括涉及多个器官的那些病症，比如系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病。其它类型的自身免疫疾病可涉及特定组织或器官比如肌肉骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊椎炎)、胃肠道(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化、运动神经元病、帕金森病和慢性疲劳综合征)、胰腺β-细胞(胰岛素依赖型糖尿病)、肾上腺(艾迪生病)、肾脏(古德帕斯丘综合征、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(干燥综合征(Sjogren’ssyndrome)和自身免疫性胰腺炎)以及皮肤(银屑病和特应性皮炎)。
此外，有些慢性炎性疾病其病因或多或少是已知的，但其炎症仍是慢性且持续的。这些疾病也表现出大块组织/器官的破坏，包括以下病症：如骨关节炎、牙周病、糖尿病肾病、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化(artherosclerosis)、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、慢性肝炎和结核病。在这些疾病中，组织破坏常损伤器官功能，导致生命质量的进行性降低和器官衰竭。这些病症是发展中世界的主要发病原因，并且当前的治疗对其疗效很差。
皮肤结构的炎症(皮炎)是一组常见的病症，其包括光化性角化病、酒渣鼻、寻常痤疮、变应性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮(bullous pemiphigoid)、皮肤药物反应、多形红斑、红斑狼疮(lupus erythrametosus)、日光性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病和荨麻疹。这些疾病通过各种疗法来治疗，其中许多疗法具有非常严重的副作用。
当前免疫驱动病症的疾病缓解性治疗(如果有的话)包括中和抗体、细胞毒素、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗组胺剂和抗毒蕈碱剂。这些治疗常与不方便的施用途径和严重的副作用相关，导致顺应性问题。此外，某些药物种类仅对某些类型的炎性疾病有效，例如抗组胺剂仅对鼻炎有效。
已知的β-氨基醇是利米特罗。已知β-氨基醇通过在α和β肾上腺素受体上的激动作用和拮抗作用而具有抗高血压活性、血管舒张活性、拟交感神经活性、支气管扩张活性或心脏兴奋活性。
发明内容
出乎意料地，发现某些β-氨基醇是细胞因子的抑制剂并且具有抗炎性质。根据本发明，利用通式(I)化合物或其盐治疗例如上述的疼痛或炎性病症：
Figure A200780008386D00051
其中R1、R2和R3独立地是H、烷基、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、SOMe、SO2NH2、S烷基或CH2SO2烷基，但不都是H；和
R4是H或烷基。
具体实施方式
可用于本发明的式(I)化合物包括(但不限于)：
(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3-氯-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，5-二羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2，3-二羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2，3，4-三羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-氨基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，5-二甲基氨基甲酰基氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-哌啶-2-基甲醇
(2，5-二甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-氨基-3-氰基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2-氯-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，4-二乙酰基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，4-二氯-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2，5-二甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3-羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-硝基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2-羟基喹啉-5-基)-哌啶-2-基甲醇
(4-羟基-3-甲磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-苯基甲氧基-3-甲磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，4-二苯基甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-甲磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-羟基-磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2-氯-4-羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2-氟-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-氟-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-溴-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-羟基-3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，5-二叔丁基羰基氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，5-二异丙基羰基氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
苯基-哌啶-2-基甲醇
(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(萘-2-基)-哌啶-2-基甲醇
(3，4，5-三羟基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(2，5-二甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-苄氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3，4-二苄氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(3-甲基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-甲基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-乙酰胺-3-氯-苯基)-哌啶-2-基甲醇
(4-乙氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇以及
(4-硝基-苯基)-哌啶-2-基甲醇
应当理解，用于本发明的化合物包括其盐(例如盐酸盐)、代谢物和前药。用于本发明的化合物是手性的，应当理解，本发明包括(I)的任何非对映异构体和对映异构体。
(I)的优选的非对映异构体或对映异构体对α或β肾上腺素受体的活性很小或无活性。可利用合适的体外方法测定该活性。特别优选的化合物包括赤式-(S)-4-氨基-3，5-二氯苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇、苏式-(S)-4-氨基-3，5-二氯苯基-(S)-哌啶-2-基-甲醇和赤式-(S)-4-氨基-3，5-二氯苯基-(R)-哌啶-2-基甲醇。
根据本发明的式(I)化合物用于治疗炎性疾病，包括但不限于涉及多个器官的自身免疫疾病，比如系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病，涉及特定组织或器官比如肌肉骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊椎炎)、胃肠道(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化、运动神经元病、帕金森病和慢性疲劳综合征)、胰腺β-细胞(胰岛素依赖型糖尿病)、肾上腺(艾迪生病)、肾脏(古德帕斯丘综合征、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(干燥综合征和自身免疫性胰腺炎)以及皮肤(银屑病和特应性皮炎)的自身免疫疾病，慢性炎性疾病比如骨关节炎、牙周病、糖尿病肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、慢性肝炎和结核病，IgE介导的(I型)超敏性比如鼻炎、哮喘、过敏性反应和皮炎。皮炎病症包括光化性角化病、酒渣鼻、寻常痤疮、变应性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形红斑、红斑狼疮、日光性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病和荨麻疹。还可治疗眼睛的病症，比如糖尿病视网膜病变、黄斑变性、脉络膜新生血管膜、黄斑囊样水肿、视网膜前膜(epi-tetinal membrane)、黄斑裂孔(macular hole)、干眼、葡萄膜炎和结膜炎。
根据本发明，这些化合物可在患者还施用或联合施用选自以下的另一种治疗剂时使用，所述治疗剂为皮质类固醇(实例包括皮质醇、可的松、氢化可的松、双氢可的松、氟氢可的松、强的松、强的松龙、去氟可特、氟尼缩松、氯地米松、甲基强的松龙、去炎松、倍他米松和地塞米松)、缓解病情的抗风湿药(DMARD)(实例包括柳氮磺胺吡啶、金硫苹果酸盐(aurothiomalate)、布西拉明、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特、甲氨喋呤、咪唑立宾、青霉胺和水杨酸偶氮磺胺吡啶)、免疫抑制剂(实例包括硫唑嘌呤、环孢菌素、霉酚酸酯(mycophenolate))、COX抑制剂(实例包括醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯酚酸(alcofenac)、阿明洛芬、阿洛普令(aloxipirin)、氨芬酸、氨基比林、安特非宁(antraphenine)、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯噁洛芬、苄达明、布替布芬、塞来昔布、氯乙嗪(chlorthenoxacine)、水杨酸胆碱、氯美辛(chlometacin)、右旋酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、氯苯泰松、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、水杨酸羟乙酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、乳酰基氨基苯乙醚(lactyl phenetidin)、氯索洛芬、甲灭酸、安乃近、莫非保松、莫非唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、奥沙美辛、非那西丁、哌布宗(pipebuzone)、普拉洛芬、异丙安替比林、丙喹酮、洛芬昔布、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、佐美酸)、中和抗体(实例包括依那西普(etanercept)和英夫单抗)、抗生素(实例包括多西环素和米诺环素)。
式(I)化合物在动物模型中表现出止痛活性。可利用合适的体内方法测定这些化合物的活性。
本发明还涉及治疗患有慢性、急性或神经病理性疼痛的患者(包括人和/或乳业、肉业或毛皮业中饲养的或作为宠物的哺乳动物)的方法，更具体而言，涉及包括将式(I)止痛剂作为活性成分进行施用的治疗方法。
因此，式(I)化合物可尤其用于治疗疼痛病症，比如急性和慢性疼痛(以及但不限于与癌症、手术、关节炎、牙科手术、创伤、肌肉骨骼损伤或疾病、内脏疾病相关的疼痛)以及偏头痛。另外，疼痛病症可以是神经病理性的，这些病症的实例是疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、药物引起的神经病、HIV介导的神经病、反射性交感神经营养不良或灼痛、纤维肌痛、肌筋膜痛、嵌压性神经病、幻肢痛和三叉神经痛。神经病理性病症包括与中风、多发性硬化、脊髓损伤、蛛网膜炎、肿瘤、脊髓空洞症、帕金森病和癫痫相关的中枢性疼痛。
联合使用式(I)化合物与用于疼痛治疗的其它药物常常是有利的。这样的其它药物可以是阿片类或非阿片类比如巴氯芬。尤其是对于治疗神经性疼痛而言，与加巴喷丁共施用是优选的。可使用的其它化合物包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、麻醉性止痛药、局部麻醉剂、NMDA拮抗剂、神经抑制剂、抗惊厥剂、止痉剂、抗抑郁剂或肌肉松弛剂。
可采用任何合适的施用途径。例如，口服、局部、胃肠外、眼睛、直肠、阴道、吸入、口腔、舌下和鼻内递送途径中任何途径都可以是合适的。活性剂的剂量将取决于所述病症的性质和程度、患者的年龄和状况、以及本领域技术人员公知的其它因素。典型的剂量是0.1mg(例如10mg)至100mg，每日1至3次给予。
可通过下述方案中所示的多步合成方法制备用于本发明的化合物。
Figure A200780008386D00101
通过以下步骤进行合成：利用合适的试剂还原被取代芳环的羧酸基，之后将其氧化成相应的醛，然后可使醛与卤代吡啶部分进行反应。利用合适的催化剂通过氢化方法促使该环饱和以得到作为外消旋混合物的靶分子。本领域一般技术人员应当理解，可根据需要对存在于分子中的官能团进行保护和脱保护。
可直接通过纯化技术(比如研磨)或间接地例如通过初始转化成中间体酯(然后其可通过研磨/相似方法纯化，然后被水解成母体化合物)而实现单个的非对映异构体对的分离。然后可利用手性HPLC将每个非对映异构体对进一步分离成为其纯的异构体成分。
下述合成举例说明用于本发明化合物的制备。
3，5-二氯-4-二苄基氨基苯甲酸(2)
在氮气气氛下，将4-氨基-3，5-二氯苯甲酸(1)(25.0g，0.121mol)溶解在THF(250mL)和DMF(50mL)的混合物中。0℃下加入溴苄(62.3g，0.364mol)并搅拌，10分钟内分批加入氢化钠(60％ w/w在矿物油中，19.4g，0.485mol)。有氢气快速放出并排放到大气中。完成NaH添加后，将混悬液温热至室温并继续搅拌16小时。此后，将混悬液冷却至0℃并加入H2O(100mL)。然后进一步用1M HCl水溶液(250mL)稀释混合物。将水层萃取到乙酸乙酯中、干燥(MgSO4)、过滤并在真空下部分地浓缩。加入甲苯(100mL)，将溶液共沸而得到浅黄色固体。用庚烷研磨，然后抽滤得到3，5-二氯-4-二苄基氨基苯甲酸(2)(41.3g，88％)。
δH(DMSO-d6；250MHz)4.31(4H，s，CH 2 Ph)，7.33-7.25(10H，m，ArH)，7.81(2H，s，ArH)，失去COOH.
(3，5-二氯-4-二苄基氨基苯基)甲醇(3)
将3，5-二氯-4-二苄基氨基苯甲酸(2)(40.57g，0.105mol)溶解在THF(390mL)中，然后先冷却至0℃，再在20分钟内滴加硼烷四氢呋喃络合物(1M在THF中，210mL，0.21mol)。完成添加后，将溶液温热至室温并继续搅拌5小时或直到通过TLC分析确定反应完成。通过滴液漏斗缓慢加入MeOH(100mL)，一旦气体放出停止，即在真空下浓缩溶液而得到无色油。可在硅胶(洗脱液4:1庚烷:乙酸乙酯)上进一步纯化粗油或将粗油用作下面反应中的原料(37.3g)。
δH(CDCl3；250MHz)4.26(4H，s，CH 2 Ph)，4.59(2H，s，CH 2 OH)，7.19-7.37(12H，m，ArH)，失去OH.
3，5-二氯-4-二苄基氨基苯甲醛(4)
将如上制备的粗的(3，5-二氯-4-二苄基氨基苯基)甲醇(3)(37.3g，0.105mol)溶解在二氯甲烷(400mL)中并在氮气下加热至回流。以一份加入活化的二氧化锰(MnO2)(23.9g，0.275mol)并继续加热3小时。此后，加入另外的MnO2(23.9g，0.275mol)并加热混合物过夜。TLC分析显示反应不完全，因此加入另外部分的MnO2(3×23.0g)直到认为反应完全。抽吸下通过硅藻土过滤混悬液，然后用THF(500mL)清洗滤饼直到无色。真空下浓缩橙色滤液溶液，然后在冷庚烷中研磨而得到两批浅黄色固体形式的3，5-二氯-4-二苄基氨基苯甲醛(4)(26.4g，78％)。
δH(CDCl3；250MHz)4.32(4H，s，CH 2  Ph)，7.24-7.40(10H，m，ArH)，7.77(2H，s，ArH)，9.84(1H，s，CHO).
3，5-二氯-4-二苄基氨基苯基)哌啶-2-基甲醇(5)
在氮气下和0℃下将2-碘代吡啶(13.53g，0.066mol)溶解在无水THF(200mL)中。1小时内通过滴液漏斗滴加乙基溴化镁溶液(0.79M在THF中，100mL，0.079mol)，然后将混合物温热至室温。在15分钟内滴加在THF(118mL)中的3，5-二氯-4-二苄基氨基苯甲醛(4)(26.4g，0.071mol)，其中观察到轻微的放热。再过2小时后，通过TLC确定反应完成。滴加2M HCl(100mL)猝灭反应，萃取到乙酸乙酯中。分离有机层，用2M NaOH(水溶液)清洗，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发有机溶液而得到黄色油，通过在硅胶(4:1庚烷:EtOAc，然后1:1庚烷:EtOAc)上色谱纯化所述油而得到无色油，发现其为3，5-二氯-4-二苄基氨基苯基)吡啶-2-基-甲醇(5)(19.56g，66％)。
δH(CDCl3；250MHz)4.23(4H，s，CH 2  Ph)，5.66(1H，s，CHOH)，7.13(1H，d，J 7.7，PyrH)，7.15-7.34(13H，m，ArH)，7.71(1H，dd，J 1.7，7.7，PyrH)，8.59(1H，d，J 4.8，PyrH)，失去OH.
赤式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(6)
向2L的Parr氢化器中加入溶解在EtOH(200mL)中的(3，5-二氯-4-二苄基氨基-苯基)吡啶-2-基-甲醇(5)(19.37g，0.043mol)。加入HCl在MeOH中的溶液(1.25M，76mL，0.095mol)，最后加入PtO2(3.1g，0.013mol)。室温下，用氢气将混悬液加压至50p.s.i.。发现氢气被快速吸收，再加入一次氢气之后，通过1H-NMR表明反应已完成。将系统减压，在抽吸下通过硅藻土过滤乙醇混悬液。在真空下浓缩滤液，然后在硅胶(CH2Cl2，然后95:5:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N，然后95:7:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N)上纯化，以得到(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇，为非对映异构体的不可拆分的混合物(6)(10.6g，89％)。将混合物在冰冷的丙酮(25mL)中研磨，产生白色固体结晶。通过过滤分离该白色固体，通过1H-NMR证实为纯的赤式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(1.65g，14％)。真空下浓缩滤液溶液，发现含有非对映异构体的混合物(6)(6.73g)。
赤式δH(CDCl3；250MHz)1.10-1.47(4H，m)，1.47-1.68(2H，m)，2.00-2.30(2H，m)，2.55-2.78(2H，m)，3.10(1H，约d，J 11.8)，4.42(2H，s)，4.49(1H，d，J 4.9，CHOH)，7.19(2H，s，ArH).
利用制备型手性HPLC分离赤式非对映异构体对，其中利用260×50mm 
Figure A200780008386D00131
 AD 20μm柱，流动相80正庚烷/20乙醇/0.1二乙胺(v/v/v)，流速120ml/分钟，UV检测波长300nm，环境温度。
赤式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(7)
该化合物以600mg的第一个洗脱异构体形式得到，作为油而分离到。
保留时间6.5分钟
HPLC分析(230nm下的面积％)>99.5
对映体过量(％)>99.5
(赤式)-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(8)
该化合物以600mg的第二个洗脱异构体形式得到，作为油而分离到。
保留时间9.2分钟
HPLC分析(230nm下的面积％)>99.0
对映体过量(％)>99.0
苏式-2-(3，5-二氯-4-氨基苯基)羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3，5-二氯-4-氨基苯基)哌啶-2-基甲醇的非对映异构体混合物(6.73g，0.024mol)溶解在二氯甲烷(44mL)中，然后加入三乙胺(6.8mL，0.049mol)。氮气气氛下将溶液冷却至0℃，然后分批加入二碳酸二叔丁酯(5.81g，0.027mol)。搅拌所得混合物6小时，直到TLC显示原料已耗尽。用1M NaOH水溶液猝灭反应，萃取到二氯甲烷(2×50mL)中。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤、真空下浓缩而得到粘稠的无色油，发现其为2-[(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-羟基-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的非对映异构体混合物(9.24g，99％)。将混合物在冰冷的庚烷(25mL)中进行研磨，结晶出白色固体。过滤分离形成的白色固体，通过1H-NMR发现其为纯的苏式-2-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-羟基-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.46g，27％)。
苏式δH(CDCl3；250MHz)1.30(9H，s，C(CH 3 ) 3 )，1.35-1.80(6H，m)，2.03(1H，d，J 11.5)，2.74(1H，约t，J 12.3)，3.85-3.95(1H，m)，4.13-4.25(1H，m)，4.41(2H，s)，4.79(1H，d，J8.1，CHOH)，7.20(2H，s，ArH).
苏式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(9)
在0℃和氮气气氛下，将苏式-2-(3，5-二氯-4-氨基苯基)羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.50g，0.004mol)混悬在二氯甲烷(25mL)中，滴加三氟乙酸(0.68mL，0.009mol)使得混悬液溶解。3小时后，再加入三氟乙酸(0.25mL，0.0032mol)，在室温下搅拌溶液过夜。用1M NaOH水溶液猝灭反应，萃取到二氯甲烷(2×25mL)中。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤、真空下浓缩而得到近白色固体。用冰冷的庚烷(10mL)进行研磨得到白色固体，通过1H-NMR发现其为纯的苏式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-哌啶-2-基-甲醇(0.893g，79％)。
苏式δH(CDCl3；250MHz)1.10-1.80(7H，m)，1.94(1H，约d，J 8.3)，2.83(1H，约t，J 11.6)，3.29-3.47(1H，m)，3.91(1H，dd，J 1.2，11.6)，4.30-4.70(2H，宽单峰，NH 2)，4.83(1H，d，J 7.0，CHOH)，7.19(2H，s，ArH).
利用制备型手性HPLC分离苏式非对映异构体对，其中利用250×20mm 
Figure A200780008386D0015163214QIETU
 AS-H 5μm柱，流动相80 CO2/20甲醇+1％二乙胺(v/v)，流速60ml/分钟，UV检测波长250nm，温度30℃，出口压力150巴。
苏式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(10)
该化合物以259mg的第一个洗脱异构体形式得到，作为油而分离到。
保留时间16.8分钟
HPLC分析(250nm下的面积％)97.2
对映体过量(％)99.9
苏式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-哌啶-2-基-甲醇(11)
该化合物以282mg的第二个洗脱异构体形式得到，作为油而分离到。
保留时间14.6分钟
HPLC分析(250nm下的面积％)94.7
对映体过量(％)98.8
下述试验举例说明本发明。
β2-激动功能试验
将豚鼠的气管环制备物悬浮在含有吲哚美辛的克氏液(Kreb’ssolution)中。稳定15分钟后，利用卡巴胆碱反复收缩所述制备物，同时用累积剂量不断增加的测试化合物(0.1nM至0.1μM)处理。通过每种测试化合物对卡巴胆碱刺激的气管肌颤搐的剂量依赖性抑制作用来测定其β2-激动作用。
化合物(7)、(8)、(10)和(11)是弱的β2-激动剂。所有4种化合物的IC50值均>2μM，其中所述4种化合物中有3种的值>20μM。
LPS小鼠试验
通过腹膜内(i.p.)(5ml/kg)或口服(10ml/kg)施用方式给7周龄的Balb C ByJ小鼠(24-28g)施用载体或测试物。30分钟后通过腹膜内注射1mg/kg LPS而刺激这些动物。LPS刺激2小时后，在异氟醚浅麻醉下通过眼眶后穿刺将血液样品采集到普通管(normal tube)内。使样品在室温下凝固，然后在6000g和4℃下旋转3分钟。血清储存在-20℃直到使用。利用ELISA技术一式双份地分析血清TNFα和IL-10水平。
化合物(7)、(8)、(10)和(11)均对LPS诱导的小鼠中TNFα和IL1β细胞因子的产生具有影响。两种化合物在所有剂量下均有效地抑制所有的细胞因子。

Claims (24)

1.化合物用于治疗或预防炎性病症或疼痛的用途，其中所述化合物是式(I)化合物或其盐：
Figure A200780008386C00021
其中，R1、R2和R3独立地是H、烷基、CF3、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、SOMe、SO2NH2、S烷基或CH2SO2烷基，但不都是H；和
R4是H或烷基。
2.权利要求1的用途，其中所述病症是慢性退行性疾病，比如类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松。
3.权利要求1的用途，其中所述病症是慢性脱髓鞘疾病，比如多发性硬化。
4.权利要求1的用途，其中所述病症是呼吸疾病，比如哮喘或慢性阻塞性肺病。
5.权利要求1的用途，其中所述病症是炎性肠病，比如溃疡性结肠炎或克罗恩病。
6.权利要求1的用途，其中所述病症是皮肤病症，比如银屑病、硬皮病或特应性皮炎。
7.权利要求1的用途，其中所述病症是牙科疾病，比如牙周病或齿龈炎。
8.权利要求1的用途，其中所述病症是糖尿病肾病、狼疮肾炎、IgA肾病或肾小球肾炎。
9.权利要求1的用途，其中所述病症是系统性红斑狼疮。
10.权利要求1的用途，其中所述病症是移植物抗宿主病。
11.权利要求1的用途，其中所述病症是疼痛病症。
12.权利要求11的用途，其中所述疼痛病症是慢性疼痛，比如慢性背痛、恶性疼痛、包括偏头痛和丛集性头痛的慢性头痛、或关节炎疼痛。
13.权利要求11的用途，其中所述疼痛病症是急性疼痛，比如手术后疼痛、外伤后疼痛或急性疾病引起的疼痛。
14.权利要求11的用途，其中所述疼痛病症是神经病理性疼痛。
15.权利要求1的用途，其中所述病症是眼科病症。
16.权利要求15的用途，其中所述眼科病症是与年龄相关的黄斑变性。
17.权利要求15的用途，其中所述眼科病症是糖尿病视网膜病变。
18.权利要求15的用途，其中所述眼科病症是脉络膜新生血管膜、黄斑囊样水肿、视网膜前膜或黄斑裂孔。
19.权利要求15的用途，其中所述眼科病症是干眼。
20.权利要求15的用途，其中所述眼科病症是葡萄膜炎。
21.前述权利要求中任一项的用途，其中R1、R2和R3独立地是CF3、CONH2、CN、卤素或NH2。
22.前述权利要求中任一项的用途，其中所述化合物是赤式-(S)-4-氨基-3，5-二氯苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇、苏式-(S)-4-氨基-3，5-二氯苯基-(S)-哌啶-2-基-甲醇或赤式-(S)-4-氨基-3，5-二氯苯基-(R)-哌啶-2-基-甲醇。
23.前述权利要求中任一项的用途，其中对治疗患者还施用选自以下的另一种治疗剂：皮质类固醇、细胞毒素、抗生素、免疫抑制剂、非甾体抗炎药、麻醉性止痛药、局部麻醉剂、NMDA拮抗剂、神经抑制剂、抗惊厥剂、止痉剂、抗抑郁剂和肌肉松弛剂。
24.权利要求23的用途，其中以组合形式提供所述化合物(I)和所述的另一种药剂。
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