ES2340816T3 - Utilizacion de metabolitos de bupropion para el tratamiento de los trastornos inflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, en la que el compuesto presenta la fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.
Description
Utilización de metabolitos de bupropión para el
tratamiento de los trastornos inflamatorios.
La presente invención se refiere a la
utilización de metabolitos de bupropión para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de los trastornos
inflamatorios.
Los episodios inflamatorios de origen
inmunitario son una causa significativa de muchas enfermedades
inflamatorias crónicas en las que la inflamación prolongada causa
la destrucción tisular y produce extensos daños y la insuficiencia
eventual del órgano afectado. La causa de estas enfermedades es
desconocida, así que con frecuencia se denomina inmunitaria, ya que
parece originarse en una propia conexión del sistema inmunitario de
la persona. Las enfermedades incluyen las que implican a múltiples
órganos, tales como el lupus eritematoso generalizado (SLE) y la
esclerodermia. Otros tipos de enfermedad autoinmunitaria pueden
implicar tejidos u órganos específicos tal como el tejido
musculoesquelético (artritis reumatoide, espondiloartritis
anquilosante), el tubo digestivo (enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa), el sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de
Parkinson y síndrome de la fatiga crónica), las células beta
pancreáticas (diabetes mellitus dependiente de insulina), las
glándulas suprarrenales (enfermedad de Addison), los riñones
(síndrome de Goodpasture, nefropatía de IgA, nefritis intersticial),
las glándulas exocrinas (síndrome de Sjögren y pancreatitis
autoinmunitaria) y la piel (psoriaris y dermatitis atópica).
Además, existen enfermedades inflamatorias
crónicas cuya etiología es más o menos conocida pero cuya
inflamación es también crónica y sin remisión. Éstas además
presentan una destrucción masiva del tejido/órgano e incluyen
enfermedades tales como osteoartritis, enfermedad periodontal,
nefropatía diabética, neumopatía obstructiva crónica,
arteriosclerosis, enfermedad del injerto contra el hospedador,
enfermedad inflamatoria pélvica crónica, endometriosis, hepatitis
crónica y tuberculosis. En estas enfermedades, la destrucción del
tejido con frecuencia daña la función del órgano, dando como
resultado reducciones progresivas en la calidad de vida y la
insuficiencia de órganos. Estas dolencias son una causa principal
de enfermedad en el mundo en desarrollo y son poco tratadas por las
terapias actuales.
La inflamación de las estructuras cutáneas
(dermatitis) es un conjunto común de enfermedades que incluye la
queratosis actínica, acné rosácea, acné vulgar, dermatitis alérgica
de contacto, angioedema, dermatitis atópica, penfigoide vesicular,
reacciones cutáneas por fármacos, eritema multiforme, lupus
eritematoso, fotodermatitis, psoriasis, artritis psoriásica,
esclerodermia y urticaria. Estas enfermedades se tratan utilizando
una amplio conjunto de terapias muchas de las cuales presentan
efectos secundarios muy graves.
Los tratamientos actuales que modifican
enfermedades (si existen) para enfermedades de origen inmunitario
incluyen anticuerpos neutralizantes, citotóxicos, corticoesteroides,
inmunosupresores, antihistamínicos y antimuscarínicos. Estos
tratamientos están asociados con frecuencia a vías de administración
inconvenientes y a efectos secundarios graves, que conducen a
cuestiones de cumplimiento. Además, determinadas clases de fármacos
son sólo eficaces para determinados tipos de enfermedades
inflamatorias, por ejemplo antihistaminas para la rinitis.
El bupropión es un antidepresivo comercializado
con inhibición de la reabsorción de la serotonina y la noradrenalina
como mecanismo central de su acción. En la bibliografía se describe
que los metabolitos de bupropión tienen utilidad terapéutica en
varias enfermedades del sistema nervioso central.
Sorprendentemente, se ha observado que los
metabolitos seleccionados de bupropión son moduladores de citocinas
y poseen propiedades antiinflamatorias. Según la presente invención
una enfermedad inflamatoria, por ejemplo descrita anteriormente, se
trata mediante la utilización de un compuesto de fórmula general
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del
mismo.
Aunque el propio bupropión tiene actividad
moduladora de citocina muy débil en el modelo de liberación de
citocina inducido por liposoma, los compuestos de fórmula (I) son
moduladores de citocina sorprendentemente potentes. El bupropión es
metabolizado de manera no estereoselectiva en cuatro enantiómeros de
fórmula (I), pero estos compuestos representan una proporción
relativamente pequeña del metabolismo total del fármaco
precursor.
Los compuestos para utilización en la invención
son quirales, y se sobreentenderá que la presente invención incluye
cualquier diastereómero y enantiómero de (I). Un diastereómero y
enantiómero preferido de (I) tiene poca o ninguna actividad de
reabsorción de monoamina pero presenta potente actividad moduladora
de citocina. Estas actividades pueden determinarse mediante la
utilización de los ensayos in vitro e in vivo
apropiados. Los compuestos particularmente preferidos incluyen el
par eritro de diastereómeros y los eritro enantiómeros
individuales. Estos compuestos particularmente preferidos son
(1S,2R)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol
y
(1R,2S)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol.
Se sobreentiende que los compuestos para utilización en la
invención incluyen sales farmacéuticamente activas, por ejemplo el
hidrocloruro.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
se utilizan para tratar enfermedades que incluyen, pero no son
exclusivas de, las enfermedades autoinmunitarias que implican
múltiples órganos, tales como el lupus eritematoso diseminado (SLE)
y la esclerodermia, tejidos u órganos específicos tal como el tejido
musculoesquelético (artritis reumatoide, espondiloartritis
anquilosante), tubo digestivo (enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa), el sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de
Parkinson y síndrome de fatiga crónica), las células beta
pancreáticas (diabetes mellitus dependiente de insulina), las
glándulas suprarrenales (enfermedad de Addison), los riñones
(síndrome de Goodpasture, nefropatía de IgA, nefritis
intersticial), las glándulas exocrinas (síndrome de Sjögren y
pancreatitis autoinmunitaria) y la piel (psoriasis y dermatitis
atópica), enfermedades inflamatorias crónicas tales como
osteoartritis, enfermedad periodontal, nefropatía diabética,
neumopatía obstructiva crónica, arteriosclerosis, enfermedad del
injerto contra el hospedador, enfermedad inflamatoria pélvica
crónica, endometriosis, hepatitis crónica y tuberculosis,
hipersensibilidades (tipo I) mediadas por IgE tales como rinitis,
asma, anafilaxia y dermatitis. Los procesos de dermatitis incluyen
la queratosis actínica, acné rosácea, acné vulgar, dermatitis
alérgica de contacto, angioedema, dermatitis atópica, penfigoide
vesicular, reacciones cutáneas por fármacos, eritema multiforme,
lupus eritematoso, fotodermatitis, psoriasis, artritis psoriásica,
esclerodermia y urticaria. Pueden tratarse también enfermedades
oculares, tales como la retinopatía diabética, la degeneración
macular, membrana neovascular coroidea, edema macular cistoideo,
membrana epirretiniana, orificio macular, xeroftalmia, uveítis y
conjuntivitis.
Estos compuestos pueden utilizarse según la
invención cuando al paciente se le administra también o en
combinación con otro agente terapéutico seleccionado de entre
corticoesteroides (incluyendo los ejemplos cortisol, cortisona,
hidrocortisona, dihidrocortisona, fludrocortisona, prednisona,
prednisolona, deflazacort, flunisolida, beconasa,
metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona),
fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARD)
(incluyendo los ejemplos azulfidina, aurotiomalato, bucilamina,
clorambucilo, ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato, mizoribina,
penicilamina y sulfasalazina), inmunosupresores (incluyendo los
ejemplos azatioprina, ciclosporina, micofenolato), inhibidores de
COX (incluyendo los ejemplos aceclofenaco, acematicina, alcofenaco,
alminoprofeno, aloxipirina, amfenaco, aminofenazona, antrafenina,
aspirina, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bencidamina,
bitibufeno, cecoxib, clortenoxacina, salicilato de colina,
clometacina, dexketoprofeno, diclofenaco, diflunisal, emorfazona,
epirizol, etodolac, feclobuzona, felbinac, fembufeno, fenclofenaco,
flurbiprofeno, glafenina, salicilato de hidroxietilo, ibuprofeno,
indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, ketorolaco, lactil
fenetidina, loxoprofeno, ácido mefenámico, metamizol, mofebutazona,
mofezolac, nabumetona, naproxeno, nifenazona, oxametacina,
fenacetina, pipebuzona, pranoprofeno, propifenazona, procuazona,
rofecoxib, salicilamida, salsalato, sulindac, suprofeno, tiaramida,
tinoridina, ácido tolfenámico, zomepiraco) anticuerpos
neutralizantes (incluyendo los ejemplos etanercept e infliximab),
antibióticos (incluyendo los ejemplos doxiciclina y
minociclina).
Puede utilizarse cualquier vía adecuada de
administración. Por ejemplo, cualesquiera de las vías de
administración oral, tópica, parenteral, ocular, rectal, vaginal,
inhalación, bucal, sublingual e intranasal pueden ser adecuadas. La
dosis de agente activo dependerá de la naturaleza y grado de la
enfermedad, de la edad y dolencia del paciente y de otros factores
conocidos por los expertos en la materia. Una dosis típica es de
0,1, por ejemplo 10 a 100 mg administrados una a tres veces al
día.
\newpage
El esquema y la síntesis siguientes ilustran la
preparación de los compuestos de fórmula I.
Un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 2 l
provisto de un embudo de decantación se cargó con
3-cloropropiofenona (1) (110 g, 0,65 moles) y 770
ml de CH_{3}CN. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 0ºC
bajo nitrógeno. Se añadió bromo (33,4 ml, 0,65
moles) gota a gota a la solución al principio a 0ºC pero durante la
adición (se añadió aproximadamente ¼ de bromo) se retiró el baño de
hielo [nota: la reacción se arrastró mediante una solución acuosa
al 30% de metabisulfito sódico]. La mezcla de reacción se dejó
calentar a 30ºC hasta que se produjo la reacción (desarrollo de gas
y decoloración). La adición total duró 1,5 horas. Una vez
completada la adición, la mezcla de reacción se enfrió a
continuación a 0ºC y se añadió con cuidado una solución saturada de
bicarbonato sódico (\sim550 ml). Se separaron las capas y se
extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 440 ml). Se secaron
las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico anhidro, se
filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido amarillo
pálido (152 g, rendimiento cuantitativo) que no requieren ninguna
purificación más y se utilizaron directamente en la etapa
siguiente.
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H} 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,41 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 1,89 (d, 3H).
Se disolvió
2-bromo-1-(3-clorofenil)propan-1-ona
(2) (152 g, 0,65 moles) en 600 ml de acetonitrilo (calidad HPLC) en
un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 2 l equipado con un
condensador y un embudo de decantación. Se añadió gota a gota
terc-butilamina (172,5 ml, 1,63 moles) a la mezcla
resultante, a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo a continuación durante aproximadamente
5 horas. Durante este tiempo la evolución de la reacción se
controló por análisis de TLC (sílice, hexano:acetato de etilo,
90:10). Durante el consumo del material de partida, se enfrió la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró a través de
celite y se lavó el celite con aproximadamente 250 ml de acetato de
etilo. Se lavó el filtrado con una solución 2 M de KOH (350 ml). Se
separaron las capas y se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar un
aceite naranja pálido (147 g, rendimiento cuantitativo) que no
necesitó ninguna purificación más.
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H} 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,56 (d, 1H),
7,43 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,04 (singlete ancho, 1H), 1,35 (d,
3H), 1,05 (s, 9H).
Se disolvieron 147 g (0,65 moles) de
2-terc-butilamino-1-(3-clorofenil)propan-1-ona
(3) en bruto en 1.500 ml de etanol, en un matraz de fondo redondo
de 2 l. La solución resultante se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno y se
añadió NaBH_{4} (27,1 g, 0,72 moles) en porciones durante la
agitación. Durante la adición la temperatura se mantuvo por debajo
de 5ºC. Una vez se completó la adición final, la mezcla de reacción
se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se controló por
análisis de TLC (sílice, hexano:acetato de etilo, 50:50). Al consumo
completo del material de partida (aproximadamente 1 hora), se le
añadieron a continuación 147 ml de HCl (37%) hasta que se observó
pH 1. Se añadió a continuación KOH sólido (\sim25 g) en una
cantidad mínima de agua hasta que el pH se ajustó entre 7 y 8. Se
concentró la mezcla a presión reducida. El residuo resultante se
basificó más con KOH sólido (\sim25 g) en una cantidad mínima de
agua, ajustando el pH entre 10 y 11. La mezcla se extrajo en MTBE
(2 x 500 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron
para dar un aceite marrón en bruto.
Purificación: El material en bruto (127 g) se
purificó por cromatografía con gradiente de elución en gel de
sílice (hexano: acetato de etilo, 90/10 \rightarrow hexano:
acetato de etilo, 5:95). Se combinaron las fracciones puntuales
individuales y se redujeron a presión reducida hasta peso constante.
Esto produjo un sólido de bajo punto de fusión como mezcla de
diastereómeros (90,6 g, 58% de rendimiento).
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H} 7,16-7,37 (m, 10H, ambos
diastereómeros), 4,55 (d, 1H, isómero principal), 3,84 (d, 1H,
isómero menor), 3,08 (m, 1H, isómero mayor), 2,61 (m, 1H, isómero
menor), 1,15 (s, 9H, isómero mayor), 1,14 (s, 9H, isómero menor),
1,01 (d, 3H, isómero menor), 0,77 (d, 3H, isómero mayor).
^{13}C-RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H} 145,16, 144,19, 134,12, 134,00, 129,63,
129,42, 129,22, 127,65, 127,25, 126,97, 126,30, 125,57, 125,14,
124,35, 74,24, 71,95, 54,54, 51,84, 51,32, 51,29, 30,34, 30,18,
30,04, 20,39, 18,83, 17,81.
Espect. de masas: 242 in +ve ESI
Análisis de HPLC: Isómero eritro 72,85%, isómero
threo 25,51%
Los isómeros eritro por separado, y el par treo
diastereómero de
2-terc-butilamino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol
se obtuvieron por HPLC quiral de preparación, utilizando una
columna 330 x 50 CHIRALPAK® AD de 20 \mum, una fase móvil de
CO_{2}/etanol 90/10 + dietilamina al 1%, un caudal de 60 ml/min y
una longitud de onda de detección UV a 230 nm a una temperatura de
25ºC. Se separaron 99 g de
2-terc-butilamino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol
en bruto utilizando este procedimiento para dar:
30,3 g de un líquido marrón claro
Tiempo de retención 10,1 min
Análisis por HPLC (% de área a 230 nm) >
98
Pureza isomérica > 99
\vskip1.000000\baselineskip
29,6 g de un aceite marrón oscuro
Tiempo de retención 11,7 min
Análisis por HPLC (% de área a 230 nm) >
97
Pureza isomérica > 99
\vskip1.000000\baselineskip
18,5 g de un aceite marrón pálido
Tiempo de retención 12,4 y 14,6 min
Análisis por HPLC (% de área a 230 nm) >
98,5
Pureza diastereomérica > 99
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis siguientes proporcionan pruebas de
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró un vehículo o artículo de ensayo a
ratones Balb C ByJ de 7 semanas (24-28 g), por vía
i.p. (5 ml/kg) u oral (10 ml/kg). 30 minutos después estos animales
se sometieron a una prueba de provocación con una inyección
intraperitoneal de 1 ml/kg de LPS. Tras 2 horas de la prueba de
provocación con LPS se recogieron muestras bajo anestesia ligera de
isoflurano en tubos normales por punción
retro-orbital. Se dejaron coagular las muestras a
temperatura ambiente y a continuación se centrifugaron a 6.000 g
durante 3 min. a 4ºC. Se guardó el suero a -20ºC hasta su
utilización. Se analizaron por duplicado las concentraciones de
TNF\alpha e IL-10 en el suero por la técnica
ELISA.
El bupropión (3) ejercía un pequeño efecto sobre
la secreción de TNF alfa provocada por LPS a las dosis máximas
administradas mientras que su efecto sobre la secreción de
IL-10 no estaba presente. Las formas reducidas de
bupropión (7) (treo racemato) y (8) (eritro racemato) presentaban
ambas efectos moduladores de citocina. (7) fue el agente más
potente inhibiendo a TNT alfa a todas las dosis administradas y
potenciando la secreción de IL-10 a dosis mayores.
(7) fue un modulador de citocina considerablemente menos potente,
ejerciendo un efecto inhibidor pequeño sobre TNF alfa a la dosis
más alta, y ningún efecto real sobre IL-10 a
cualquier dosis.
Ambos eritro enantiómeros (5) y (6) poseían
buenas características moduladoras de citocina. (5) inhibió la
producción de TNF\alpha tras la estimulación con LPS, pero no tuvo
ningún efecto sobre las concentraciones de IL-10.
(6) inhibió sin embargo tanto a TNF\alpha como a la secreción
potenciada de IL-10. Ambas moléculas tienen un
perfil modulador de citocina que subraya su potencial como sus
tratamientos antiinflamatorio e inmunomodulador.
Se pesaron ratas Wistar macho
(105-130 g) en ayunas (18 horas) y se tomó una
lectura de referencia con pletismómetro de mercurio de la pata
trasera derecha sumergiendo la pata en el mercurio hasta la
articulación tibiotarsiana. Posteriormente, se administraron
vehículos, artículos de referencia y artículos de ensayo por sonda
oral (10 ml/kg). Media hora tras el tratamiento, se inyectó 0,1 ml
de carragenina al 2% en solución salina al 0,9% en un área
subplantar de la pata trasera derecha. Se midió otra vez la pata
derecha con el pletismómetro a las 1, 2, 3, 4 y 5 horas después de
la administración de carragenina. Los efectos sobre el volumen de la
pata se expresaron como el área bajo la curva para el volumen de la
pata a lo largo del tiempo. La actividad (inhibición del volumen de
la pata) se expresó como el % de actividad antiinflamatoria frente
al vehículo de referencia.
Cada uno de los vehículos (5) y (6) presentó un
efecto antinflamatorio dependiente de la dosis contra el edema de
la pata provocado por la carragenina intraplantar.
Se inoculó a ratas Wistar macho (180 a 200 g)
mediante inyección subplantar de adyuvante de Freund (suspensión de
Mycobacterium butyricum en aceite mineral) en la pata derecha
el día 0. Se inyectaron inoculaciones de Sham de la misma manera
con solución salina en ratas Wistar macho emparejadas. El día 2, se
pesaron los animales. Los días 3, 4, 7, 9 y 11, se pesaron los
animales y se midieron tanto su pata trasera derecha como la
izquierda por pletismometría sumergiendo la pata hasta la
articulación tibiotarsiana. El día 11, se seleccionaron las ratas
con volúmenes de la pata trasera izquierda aumentados en un 20% para
la continuación en el estudio. El mismo día, se administró a las
ratas que continuaban el artículo de ensayo por vía oral (10 ml/kg
en agua destilada) y desde entonces una vez al día hasta la
terminación del estudio. Se midieron los volúmenes de la pata
trasera izquierda y derecha los días 11, 14, 15, 16, 18 y 21.
Ambos compuestos (5) y (6) presentaron efectos
protectores frente a la artritis adyuvante. (5) redujo el edema en
la pata a las dos dosis máximas, mientras que (6) inhibió la
inflamación de la pata a todas las dosis (3, 10 y 30 mg/kg).
Se enjaularon en condiciones normales ratones
macho BDF1 (\sim30 g) de 8 a 10 semanas. Al comienzo del estudio
se intercambió agua normal para provocar inflamación del colon con
una solución de sulfato de dextrano al 3%. Simultáneamente se
administraron por vía rectal dos veces al día durante 7 días actarit
y budesonida de referencia positiva. El día 8 se sacrificaron los
animales y se extrajo el intestino delgado. Se evaluó la gravedad
histológica de los dos tercios inferiores (sistema de puntuación; 1
leve a 4 grave). Se evaluaron las puntuaciones de la hemorragia
rectal acumulada, las puntuaciones de las diarreas y las mediciones
Hemoccult acumuladas en ratones.
Ambos compuestos (5) y (6) a la dosis máxima
tenían un efecto marcado sobre las puntuaciones histológicas
provocadas por el sulfato de dextrano por vía oral. (6) fue
dudosamente más eficaz; se observó un gran efecto mejorador a la
dosis menor. Esto sugiere que ambos podrían tener utilidad en el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Se sensibilizaron ratones SJL mediante una
inyección subcutánea de proteína proteolipídica (PLP) en adyuvante
completo de Freund (CFA) que actúa como inóculo encefalitogénico. El
inóculo se administró por vía subcutánea a una concentración de 125
\mug de PLP/300 \mug de CFA en un volumen de 200 \mul. 48
horas después, se administró una inyección intraperitoneal de
vacuna antitosferínica (PTX) a una dosis de 20 \mug/kg, para
aumentar la permeabilidad de la barrera
sangre-cerebro.
Se administró compuesto (6) desde el primer día
del experimento y una vez al día hasta el final, por vía oral a una
dosis de 10 mg/kg. Se administró Copaxona por vía intraperitoneal a
una dosis de 25 mg/kg. En todo el experimento, se toman exámenes
clínicos minuciosos y pesos corporales para observar el buen estado
del animal.
Se descubrió que el compuesto (6) mejoraba
completamente la segunda recaída del modelo EAE de ratón SJL.
Claims (15)
1. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de una enfermedad inflamatoria, en la que el compuesto
presenta la fórmula (I)
o una sal del
mismo.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una enfermedad degenerativa crónica tal como
la artritis reumatoide, la osteoartritis o la osteoporosis.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una enfermedad desmielinizante crónica tal
como la esclerosis múltiple.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una enfermedad respiratoria tal como el asma o
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una enfermedad intestinal inflamatoria tal
como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una enfermedad dermatológica tal como la
psoriasis, la esclerodermia o la dermatitis atópica.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una enfermedad dental tal como la enfermedad
periodontal o la gingivitis.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una nefropatía diabética, nefritis lúpica,
nefropatía de IgA, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico o
enfermedad del injerto contra el hospedador.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad es una enfermedad oftálmica.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que la enfermedad oftálmica es la degeneración macular relacionada
con la edad, la retinopatía diabética, la membrana neovascular
coroidea, el edema macular cistoideo, la membrana epirretiniana, el
orificio macular, la xeroftalmia o la uveítis.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto es una mezcla
racémica o no racémica de un par de diastereómeros.
12. Utilización según la reivindicación 11, en
la que el compuesto es una mezcla racémica o no racémica del par
eritro de diastereómeros.
13.Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto es el
(1S,2R)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol
o el
(1R,2S)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que al sujeto del tratamiento se
le administra asimismo otro agente terapéutico seleccionado de
entre fármacos corticoesteroides, citotóxicos, antibióticos,
inmunosupresores o antiinflamatorios no esteroideos.
15. Utilización según la reivindicación 14, en
la que el compuesto (I) y dicho otro agente se proporcionan en
combinación.
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