JP5106428B2 - 炎症性疾患の治療のためのブプロピオン代謝産物の使用 - Google Patents
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Description
免疫主導型の炎症性事象は、多くの慢性炎症性疾患の重大な原因であり、長期の炎症が、組織破壊を引き起こし、侵された臓器の広範な損傷および最終的な不全をもたらす。これらの疾患の原因は未知であり、したがって多くの場合、自己免疫性と呼ばれるが、これは、これらの疾患が、自己を攻撃する個体の免疫系に由来すると思われるためである。病状には、多臓器が関与するもの、例えば、全身性紅斑性狼瘡(SLE)および強皮症などが含まれる。他の種類の自己免疫疾患は、特定の組織または臓器、例えば、筋骨格組織(関節リウマチ、強直性脊椎炎)、消化管(クローン病および潰瘍性大腸炎)、中枢神経系(アルツハイマー病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病および慢性疲労症候群)、膵β細胞(インスリン依存性糖尿病)、副腎(アジソン病)、腎臓(グッドパスチャー症候群、IgA腎症、間質性腎炎)、外分泌腺(シェーグレン症候群および自己免疫性膵炎)、ならびに皮膚(乾癬およびアトピー性皮膚炎)などに関与しうる。
ブプロピオン自体は、サイトカイン放出のLPS誘発性モデルにおいて、非常に弱いサイトカイン調節活性しか有さないが、式(I)の化合物は、驚いたことに、強力なサイトカイン調節因子である。ブプロピオンは、非立体選択的に代謝されて、式(I)の4種のすべてのエナンチオマーを生成するが、これらの化合物は、親薬物の全代謝の比較的小さな部分に相当する。
滴下漏斗を備えた3口の2L丸底フラスコに、3−クロロプロピオフェノン(1)(110g、0.65mol)および770mlのCH3CNを入れた。得られる反応混合物を、窒素下で0℃に冷却した。臭素(33.4ml、0.65mol)を、最初は0℃で、この溶液に液滴で加えたが、添加の間に(約1/4の臭素を加えた際に)、氷浴を取り除いた[注:反応物は、メタ重亜硫酸ナトリウムの30%水溶液によって洗浄した]。反応混合物を、反応が開始するまで(ガス発生および脱色)、30℃に加温した。全体の添加は、1.5時間かかった。添加を完了した後、次いで反応混合物を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(約550ml)を慎重に加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3×440ml)。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、淡黄色固体を得た(152g、定量的収率)。これは、いずれのさらなる精製も必要とせず、次のステップに直接用いた。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH 7.99(s,1H)、7.88(d,1H)、7.55(d,1H)、7.41(m,1H)、5.20(m,1H)、1.89(d,3H)。
冷却器および滴下漏斗を装着した3口の2L丸底フラスコ中で、粗製物の2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オン(2)(152g、0.65mol)を、600mlのアセトニトリル(HPLCグレード)中に溶解させた。室温および窒素下で、得られる混合物に、tert−ブチルアミン(172.5ml、1.63mol)を液滴で加えた。次いでこの反応混合物を、約5時間加熱還流した。この間に、反応の進行を、TLC分析(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、90:10)によってモニターした。出発材料が消失し次第、反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過し、セライトを約250mlの酢酸エチルで洗浄した。濾液を、2MのKOH溶液(350ml)で洗浄した。層を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥することによって、淡橙色油状物質を得た(147g、定量的収率)。これは、いずれのさらなる精製も必要としなかった。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δH 7.98(s,1H)、7.87(d,1H)、7.56(d,1H)、7.43(m,1H)、4.29(m,1H)、2.04(bs,1H)、1.35(d,3H)、1.05(s,9H)。
2L丸底フラスコ中で、147g(0.65mol)の粗製物の2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オン(3)を、1500mlのエタノール中に溶解させた。得られた溶液を、窒素下で0℃に冷却し、NaBH4(27.1g、0.72mol)を、攪拌しながら少しずつ加えた。添加の間、温度は5℃未満に維持した。最後の添加を完了した後、反応混合物を室温にし、TLC分析(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、50:50)によってモニターした。出発材料が完全に消失し次第(約1時間)、147mlのHCl(37%)を、pH1が観測されるまで加えた。次いで、pHが7〜8に調節されるまで、最小量の水中の固体KOH(約25g)を加えた。この混合物を、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、最小量の水中の固体KOH(約25g)でさらに塩基性化し、pHを10〜11に調節した。この混合物を、TBME中に抽出した(2×500mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮することによって、粗製物の褐色油状物質を得た。
HPLC分析:erythro異性体 72.85%、threo異性体 25.51%
2−tert−ブチルアミノ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オールの別々のエリトロ(erythro)異性体およびトレオ(threo)ジアステレオマー対は、25℃の温度で、330×50 CHIRALPAK(登録商標)AD 20μmカラム、90/10 CO2/エタノール+1%のジエチルアミンの移動相、60ml/分の流速、および230nmでのUV検出を用いて、分取Chiral HPLCによって得た。99gの粗製物の2−tert−ブチルアミノ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オールを、この方法を用いて分離することによって、以下の化合物を得た。
30.3gの薄褐色油状物質
保持時間:10.1分
HPLC分析(230nmでの面積%)>98
異性体純度>99
(+)−(erythro)−2−tert−ブチルアミノ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オール(6)
29.6gの暗褐色油状物質
保持時間:11.7分
HPLC分析(230nmでの面積%)>97
異性体純度>99
(+/−)−(threo)−2−tert−ブチルアミノ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オール(7)
18.5gの淡褐色油状物質
保持時間 12.4分および14.6分
HPLC分析(230nmでの面積%)>98.5
ジアステレオマー純度>99
(+/−)−(erythro)−2−tert−ブチルアミノ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オール(8)
生後7週間のBalb C ByJマウス(24〜28g)に、腹腔内(5ml/kg)または経口(10ml/kg)投与のいずれかによって、ベヒクルまたは試験物質を投与した。30分後、これらの動物に、1mg/kgのLPSの腹腔内注射を行った。LPSを投与して2時間後、軽度のイソフルラン麻酔下で、眼窩後穿刺によって血液試料を、通常の管に採取した。試料を室温で凝血させ、次いで4℃で3分間、6000gで遠心分離した。血清は、使用するまで−20℃で保管した。血清TNFα濃度および血清IL−10濃度を、ELISA技法によって二連で分析した。
絶食させた(18時間)オスのWistarラット(105〜130g)を計量し、足を脛骨足根骨関節まで水銀中に浸すことによって、水銀足容積測定装置での基礎測定値を、右後肢について測定した。引き続いて、ベヒクル、参照物質および試験物質を、強制経口投与(10ml/kg)によって投与した。処置から30分後に、0.9%生理食塩水中2%のカラギーナン0.1mlを、右後肢の足底部に注射した。カラギーナン投与から1、2、3、4、および5時間後に、足容積測定装置で右肢を再び測定した。足体積の影響は、時間にわたる足体積についての曲線下面積として表した。活性(足体積の阻害)は、%抗炎症活性対ビヒクル対照として表した。
0日目に、オスのWistarラット(180〜200g)に、フロイントアジュバント(鉱油中のマイコバクテリウム ブチリカム(Mycobacterium butyricum)の懸濁液)を右肢への足底部注射によって接種した。同等の(matched)オスのWistarラットに、0.9%の生理食塩水で同様に偽接種を行った。2日目に、動物を計量した。3、4、7、9および11日目に、動物を計量し、脛骨足根骨関節まで足を浸すことにより、足容積測定によって、右後肢および左後肢の両方を測定した。11日目に、左後肢の体積が20%増加したラットを、研究の継続のために選択した。同日に、継続ラットに、試験物質を経口的に(蒸留水中10ml/kg)投与し、その時から研究が完了するまで1日1回投与した。左後肢および右後肢の体積を、11、14、15、16、18および21日目に測定した。
8〜10週齢のオスのBDF1マウス(約30g)を、通常の条件で収容した。研究の開始時に、通常の水を、3%のデキストラン硫酸溶液と交換することによって、結腸炎症を誘発した。同時に、アクタリットおよび陽性対照のブデソニドを1日に2回、7日間直腸内に投与した。8日目に、動物を屠殺し、大腸を取り出した。下部の3分の2を、組織学的重症度について評価した(スコアシステム;1の軽度から4の重度)。マウスを、累積的直腸出血スコア、下痢スコア、および累積的潜血測定について評価した。
順化したSJLマウスを、脳炎誘発性接種原として作用する、フロイント完全アジュバント(CFA)中のプロテオリピドタンパク質(PLP)の皮下注射によって感作した。接種原は、200μlの容積中125μgのPLP/300μgのCFAの濃度で、皮下に投与した。48時間後、百日咳毒素(PTX)の腹腔内注射を、20μg/kgの用量で投与することによって、血液脳関門透過性を増大させた。
Claims (8)
- 前記関節炎が、関節リウマチまたは変形性関節症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、一対のジアステレオマーのラセミ混合物または非ラセミ混合物である、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、エリトロ対のジアステレオマーのラセミ混合物または非ラセミ混合物である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、(1S,2R)−erythro−2−(1,1−ジメチルエチル)アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オールまたは(1R,2S)−erythro−2−(1,1−ジメチルエチル)アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1−オールである、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 治療の対象が、コルチコステロイド、細胞毒、抗生物質、免疫抑制剤、または非ステロイド性抗炎症薬から選択される別の治療剤もまた投与される、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物および前記別の治療剤が、組み合わせて提供される、請求項7に記載の医薬組成物。
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