KR20090000486A - 리세드로네이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 a) 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염 및 아인산을 1,4-디옥산 용매에 넣고 용해시키는 단계; b) 상기 a) 단계의 용액에 포스포러스 트리할라이드를 첨가하고 가열하여 반응시키는 단계; c) b)의 생성물을 가수분해하는 단계; 및 d) c)의 생성물을 결정화하는 단계를 포함하는 리세드로네이트 제조방법을 제공한다. 본 발명의 리세드로네이트 제조방법은 반응의 균질성을 확보하고, 반응시 중화열이 발생하지 않으며, 비스포스포릴레이션 반응의 완성도 및 수율(89.7%)에 있어서도 월등히 높은 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 상업적 규모의 제조에 용이하게 적용될 수 있다.
리세드로네이트, 1,4-디옥산, 균질성, 고수율
Description
도 1은 본 발명의 실시예1에 의해 제조된 리세드로네이트의 수소 핵자기공명분광(1H NMR) 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 제조예1에 의해 제조된 리세드로네이트 나트륨염 2.5수화물의 수소 핵자기공명분광(1H NMR) 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 제조예1에 의해 제조된 리세드로네이트 나트륨염 2.5수화물의 X-선 회절 분광도(XRD)를 나타낸 것이다.
본 발명은 비스포스포네이트인 리세드로네이트[1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산]의 제조 방법에 관한 것이다.
비스포스포네이트 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 파제트 질환(Paget's disease, 변형성 골염) 및 이소성 화골(heterotropic ossification)등과 같은 골(bone)질환 및 칼슘 대사 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 골(bone)질환 및 칼슘 대사질환은 골다공증, 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 골용해성 골 전이, 진행성 골화성 근염, 전신성 석회 침착증, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염 및 기타 염증성 질병을 포함한다.
약학적으로 유용한 비스포스포네이트로는 에티드로네이트 [Etidronate, (1-히드록시에틸리덴 비스포스폰산)], 파미드로네이트 [Pamidronate, (3-아미노-1-히드록시프로필리덴 비스포스폰산)], 알렌드로네이트 [Alendronate, (4-아미노-1-히드록시부틸리덴 비스포스폰산)], 이반드로네이트 [Ibandronate, (1-히드록시-3-(메틸펜틸아미노)프로필리덴 비스포스폰산)] 및 본 발명의 대상인 리세드로네이트 [Risedronate, (1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산)]등이 알려져 있다.
리세드로네이트를 제조하기 위해 공지된 하기의 방법들은 공통적으로 비스포스포릴레이션 반응을 통해 반응물을 포스포네이트화시키고, 수성 염산을 첨가한 다음 가열하여 형성된 인 중간체를 가수분해시켜 비스포스포네이트를 제조한다. 이 포스포네이트화 과정에서 반응물의 균질성 유지는 반응의 완결과 재현성에 가장 큰 영향을 미친다. 특히, 반응물의 점도가 높고 불균질하게 고형화되는 경우 수율이 낮고 일정치 않기 때문에, 상업적 생산이 용이하지 못하다.
미국 등록특허 제5,583,122호(Procter & Gamble Co.)에는 클로로벤젠을 용매로 사용하여 리세드로네이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 용매를 사용하지 않거나 반응 생성물이 용해되지 않는 불활성 유기희석제, 특히 헥산 또는 염소화 탄화수소(클로로벤젠, 테트라클로로에탄, 테트라클로로에틸렌 및 트리클로로에틸렌)를 사용하는 방법은 비스포스포릴레이션 반응의 균질성을 유지하지 못하기 때문에, 혼합물의 반응 진행 중 점도의 증가 및 고형화를 유발한다. 이러한 비스포스포네이트를 제조시 발생되는 전형적인 단점으로, 일정치 않고 낮은 수율 과 산업적 생산적용에 적합하지 않은 여러 중간처리 단계의 추가를 필요로 하게 되어 상업적 적용이 어렵다.
대한민국 등록특허 제261202호(Merk & Co.)와 참고문헌 [J. Org . Chem . 1995, 60, 8310-8312. An improved procedure for the preparation of 1-hydroxy-1,1-bisphos phonic acids.]에는 반응물의 비균질성과 고형화를 개선하기 위해 메탄설폰산을 사용하여 리세드로네이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법의 수행 시 메탄설폰산의 이용으로 비스포스포릴레이션 반응이 진행되는 반응물이 고형화되지 않고 균일한 용액 형태를 유지하여 반응결과의 재현성이 보장되지만 낮은 수율(38%)로 인해 상업적 활용이 제한된다.
대한민국 등록특허 제681740호(Procter & Gamble Co.)에는 비스포스포릴레이션 반응에 염기(트리에틸아민, 트리메틸아민, 탄산칼륨, 피리딘 및 모르폴린)를 첨가함으로서, 반응 혼합물의 점도를 개선하여 반응물의 균질성을 유지하고 향상된 수율로 리세드로네이트를 제조할 수 있는 방법이 기재되어 있다. 상기의 제조방법에서 선택된 염기가 모르폴린일때 가장 이상적인 결과를 보이며, 리세드로네이트의 수율은 77.6%로 향상된다. 그러나 상기 제조 방법에서는 3-피리딜 아세트산에 대해 1당량 내지 4당량에 해당하는 과량의 염기가 사용되며, 반응물에 염기 첨가시 3-피리딜 아세트산과 산-염기 반응으로 인한 중화열이 발생하므로 급격한 온도상승에 대한 주의가 요구된다.
이에, 본 발명자들은 리세드로네이트를 제조하는 기존의 방법들을 개선하여 리세드로네이트를 고수율로 안전하게 제조할 수 있는 방법을 연구하던 중 놀랍게도 1,4-디옥산을 반응용매로 사용시, 반응의 균질성을 확보할 수 있고 중화열이 발생하지 않으며, 월등히 높은 비스포스포릴레이션 반응의 완성 효과를 얻을 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 a) 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염 및 아인산을 1,4-디옥산 용매에 넣 고 용해시키는 단계;
b) 상기 a) 단계의 용액에 포스포러스 트리할라이드를 첨가하고 가열하여 반응시키는 단계;
c) b)의 생성물을 가수분해하는 단계; 및
d) c)의 생성물을 결정화하는 단계를 포함하는 리세드로네이트 제조방법을 제공한다;
본 발명의 ‘리세드로네이트’[RISEDRONATE]는, 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산을 나타내며, 하기 구조를 가진다.
본 발명의 a) 단계의 ‘3-피리딜 아세트산’은 하기 구조를 가진다.
본 발명의 a) 단계에 있어서, “염”은 약제학적으로 허용되는 염을 의미하 며, 바람직한 하기 구조의 염은 염산염이다.
본 발명의 a) 단계의 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염에 대한 아인산의 비율은 생성물의 수율상 2.0당량 내지 6.0당량인 것이 바람직하다.
본 발명의 a) 단계의 1,4-디옥산에 대한 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염의 비율이 0.1g/㎖ 내지 10g/㎖인 것이 바람직하다. 바람직하게는 1,4-디옥산에 대한 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염의 비율이 1g/㎖ 내지 2g/㎖이다. 이 범위 내에서 반응시 d) 단계에서 알코올 첨가에 따른 리세드로네이트의 이상적인 결정화 수율이 보장되는 효과를 얻을 수 있기 때문이다.
본 발명의 a) 단계는 가열을 통해 용해시킬 수 있다. 바람직하게는 40℃ 내지 90℃로 가열하여 용해시키며, 더 바람직하게는 40℃ 내지 60℃로 가열한다.
또한, 본 발명의 b) 단계는 45℃ 내지 95℃에서 가열하여 반응된다. 바람직하게는 80℃ 내지 90℃이다.
본 발명의 b) 단계의 포스포러스 트리할라이드를 a) 단계의 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염에 대해 1.6당량 내지 2.0당량 사용하는 것이 바람직하다. 이 단계 반응시 포스포러스 트리할라이드는 3-피리딜 아세트산을 활성화시켜 아인산과 원활히 반응시키는 역할을 하며, 이를 위해서 2.0당량 이상의 포스포러스 트리할라이드를 필요로 하게 된다. 하지만, 2.0당량 이상 과량의 포스포러스 트리할라이드를 사용할 경우 수율 향상 등의 효과는 발생하지 않으며, 비교 실시예3에서와 같이 1.6당량 이하의 포스포러스 트리할라이드를 사용할 경우, 현저한 수율의 감소가 발생하기 때문에 1.6당량 내지 2.0당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 b) 단계의 포스포러스 트리할라이드는 할로겐으로 삼중 치환된 포스포러스이다. 예를 들어, 옥시염화인(POCl3), 옥시브롬화인(POBr3), 삼브롬화인(PBr3), 삼염화인(PCl3)이다. 바람직한 것은 삼염화인(PCl3)이다.
본 발명의 c) 단계에서 가수분해는 물 또는 물 및 염산을 이용할 수 있다.
본 발명의 d) 단계에서 결정화 용매는 당업자에게 알려진 결정화 용매를 이용할 수 있다. 예를 들어, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올이 있다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 제조방법을 예시할 뿐이며, 본 발명의 영역을 제한하지 않는다.
[ 실시예 1] 1,4-디옥산을 이용한 리세드로네이트의 제조
3000㎖ 플라스크에 기계적 교반기를 장착하고, 3- 피리딜 아세트산 염산염 100g(0.577mol), 아인산 237g(2.890mol) 및 1,4-디옥산 60㎖을 상기 플라스크에 넣고 60℃에서 교반하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이후, 반응용액을 40℃로 냉각하고, 삼염화인(PCl3) 100㎖(1.146mol)을 5분에 걸쳐 가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 40℃로 냉각하여 정제수 600㎖와 농염산 67㎖을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반하여 가수분해한 후, 반응물을 25℃로 냉각하여 결정을 석출시켰다. 이후 2-프로판올 1600㎖를 천천히 가하여 결정을 추가 생성 후 빙조에서 1시간 교반하였다. 생성물을 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 147g(0.519mmol)의 리세드로네이트를 89.7%의 수율로 수득하였다. 수득한 리세드로네이트의 수소 핵자기공명분광법(1H NMR)은 다음과 같으며(도1), 1H NMR은 200MHz의 분해능을 갖는 VERIAN의 GEMINI 200을 이용하여 측정하였다: 1H NMR 200MHz (NaOD/D2O): δ8.43(s, 1H), 8.23(dd, J=5, 1.5Hz, 1H), 8.02(dt, J=7.8, 2.1Hz, 1H), 7.40(dd, J=7.8, 5Hz, 1H), 3.23(t, J=12Hz, 2H).
[ 실시예 2] 1,4-디옥산을 이용한 리세드로네이트의 제조
1000㎖ 플라스크에 기계적 교반기를 장착하고, 3- 피리딜 아세트산 염산염 50g(0.288mol), 아인산 121g(1.440mol) 및 1,4-디옥산 30㎖을 상기 플라스크에 넣고 60℃에서 교반하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이후, 반응용액을 40℃로 냉각하고, 삼염화인(PCl3) 50㎖(0.575mol)을 10분에 걸쳐 가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 40℃로 냉각하여 정제수 340㎖를 첨가하고, 90℃에서 12시간 교반하여 가수분해한 후, 반응물을 25℃로 냉각하여 결정을 석출시켰다. 이후 2-프로판올 800㎖를 천천히 가하여 결정을 추가 생성 후 빙조에서 1시간 교반하였다. 생성물을 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 64.78g(0.229mmol)의 리세드로네이트를 79.5%의 수율로 수득하였다. 수득한 리세드로네이트의 1H NMR은 실시예1에 개시된 값과 동일하였다.
[실시예 3] 1,4-디옥산을 이용한 리세드로네이트의 제조.
3-피리딜 아세트산 3.47g(0.025mol), 아인산 4.97g(0.060mol) 및 1,4-디옥산 2.0㎖을 교반기가 설치된 플라스크에 넣고 75℃로 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이후, 반응용액을 40℃로 냉각한 후, 삼염화인(PCl 3 ) 4.4㎖(0.050mol)을 첨가한 후, 반응물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 40℃로 냉각한 후, 정제수 22.5㎖와 농염산 2.5㎖을 첨가하고, 1시간 환류시켜 가수분해하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고 메탄올 40㎖를 천천히 가하여 결정을 생성하 였다. 빙조(5℃)에서 1시간 추가 교반 후 생성물을 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 4.53g(0.016mmol)의 리세드로네이트를 64.1%의 수율로 수득한다. 수득한 리세드로네이트의 1H NMR은 실시예1에 개시된 값과 동일하였다.
[실시예 4] 1,4-디옥산을 이용한 리세드로네이트의 제조.
3-피리딜 아세트산 3.47g(0.025mol), 아인산 4.97g(0.060mol) 및 1,4-디옥산 2.0㎖을 교반기가 설치된 플라스크에 넣고 75℃로 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이후, 반응용액을 40℃로 냉각한 후, 삼염화인(PCl 3 ) 4.4㎖(0.050mol)을 첨가한 후, 반응물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 40℃로 냉각하고 정제수 25㎖를 첨가한 후, 1시간 환류시켜 가수분해하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고 메탄올 40㎖를 천천히 가하여 결정을 생성하였다. 빙조(5℃)에서 1시간 추가 교반 후 생성물을 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 4.25g(0.015mmol)의 리세드로네이트를 60.4%의 수율로 수득한다. 수득한 리세드로네이트의 1H NMR은 실시예1에 개시된 값과 동일하였다.
[비교 실시예1] 클로로벤젠을 이용한 리세드로네이트의 제조
3-피리딜 아세트산 69.5g(0.507mol), 아인산 99.5g(1.0201mol)을 클로로벤젠 700.0㎖에 용해 후 100℃로 가열하였다. 삼염화인(PCl3) 105.0㎖(1.203mol)을 첨가 한 후, 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 이후, 층 분리가 된 반응물을 상온(25℃)로 냉각한 후, 반응부에 접착되어 고체화된 반응물로부터 클로로벤젠을 제거(decant)하였다. 반응물에 정제수 500㎖를 첨가하고, 3시간 환류시킨 후, 가온된 반응물을 셀라이트 여과하였다. 이후, 25℃로 냉각시키고, 메탄올 1000㎖를 천천히 가하여 결정을 생성시켰다. 빙조(5℃)에서 1시간 추가 교반 시키고, 생성물을 여과한 후, 50℃에서 감압 건조하여 리세드로네이트를 52.0g(0.184mmol)(수율: 36.3%)로 수득하였다. 수득한 리세드로네이트의 1H NMR은 실시예1에 개시된 값과 동일하였다.
[비교 실시예2] 모르폴린을 이용한 리세드로네이트의 제조
3-피리딜 아세트산 염산염 3.0g(0.017mol), 아인산 7.16g(0.086mol) 및 모르폴린 4.5㎖(0.052mol)을 조심히 혼합하고, 60℃로 가열하였다. 혼합물을 70℃로 가열하여 용액이 될 때까지 교반한 후, 다시 반응용액을 60℃로 냉각하였다. 이 후, 삼염화인(PCl3) 3.0㎖(0.035mol)을, 내부온도 68℃이하를 유지하며 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 40℃로 냉각한 후, 정제수 20.0㎖와 농염산 2.0㎖을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반하여 가수분해 시켰다. 반응물에 2-프로판올 40.0㎖를 첨가하여 결정화한 후 빙조에서 1시간동안 교반한 후, 생성물을 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 3.50g(0.012mmol)의 리세드로네이트를(수율:72.7%) 수득하였다. 수득한 리세드로네이트의 1H NMR은 실시 예1에 개시된 값과 동일하였다.
[비교 실시예3] 1,4-디옥산을 이용한 리세드로네이트의 제조.
3- 피리딜 아세트산 3.47g(0.025mol), 아인산 4.97g(0.060mol) 및 1,4-디옥산 2.0㎖을 교반기가 설치된 플라스크에 넣고 75℃로 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이후, 반응용액을 40℃로 냉각한 후, 삼염화인( PCl 3 ) 3.5㎖(0.040 mol )을 첨가한 후, 반응물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 40℃로 냉각하고 정제수 22.5㎖를 첨가한 후,정제수 22.5㎖와 농염산 2.5㎖을 첨가하고, 1시간 환류시켜 가수분해하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고 메탄올 40㎖를 천천히 가하여 결정을 생성하였다. 빙조(5℃)에서 1시간 추가 교반 후 생성물을 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 3.96g(0.014mmol)의 리세드로네이트를 56.1%의 수율로 수득한다. 수득한 리세드로네이트의 1H NMR은 실시예1에 개시된 값과 동일하였다.
[ 제조예 1] 리세드로네이트 나트륨염의 제조.
상기 실시예1에서 제조된 리세드로네이트 128.6g(0.454mol)을 1,4-디옥산 201.0㎖와 정제수 1,054.0㎖에 넣고 55℃로 가열하였다. 정제수 112.5㎖에 녹인 수산화나트륨 18.3g(0.458mol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도로 유지하면서 결정을 석출하고 4시간 동안 교반 하였다. 열원을 제거 하고 14시간 동안 교반하며 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하였다. 1,4-디옥산(103.0㎖)로 세척하여 생성물을 수획하고, 리세드로네이트 나트륨염을 2.5수화물 형태로 수득하였다[수득량 106.8g(0.305mol, 67.2%), 수함량 13.1%]. 수득한 리세드로네이트 나트륨염 수화물의 수소 핵자기공명분광법(1H NMR)은 다음과 같으며(도2), 1H NMR은 200MHz의 분해능을 갖는 VERIAN의 GEMINI 200을 이용하여 측정하였다;1H NMR 200MHz (D2O): δ8.66(s, 1H), 8.47~8.52(m, 2H), 7.84(dd, J=7.2, 6.7Hz, 1H), 3.38(t, J=12.1Hz, 2H). 또한, 수득한 리세드로네이트 나트륨염 수화물의 X-선 회절 데이타는 BRUKER AXS의 분말 X-선 회절계 모델 D8 FOCUS(2.2KW)를 이용하여 분석범위 5°~40°, 분당 3°의 조사속도 조건하에서 업계에 공지된 방법으로 측정하였으며, 그 결과는 도 3과 같다.
본 발명의 리세드로네이트 제조방법은 반응의 균질성을 확보하고, 반응시 중화열이 발생하지 않으며, 비스포스포릴레이션 반응의 완성도 및 수율(89.7%)에 있어서도 월등히 높은 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 상업적 규모의 제조에 용이하게 적용될 수 있다.
Claims (15)
- a) 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염 및 아인산을 1,4-디옥산 용매에 넣고 용해시키는 단계;b) 상기 a)단계의 용액에 포스포러스 트리할라이드를 첨가하고 가열하여 반응시키는 단계;c) b)의 생성물을 가수분해하는 단계; 및d) c)의 생성물을 결정화하는 단계를 포함하는 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항에 있어서, a) 단계에서 3-피리딜 아세트산을 이용하는 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항에 있어서, a) 단계에서 염이 염산염인 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, a) 단계의 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염에 대한 아인산의 비율이 2.0당량 내지 6.0당량인 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, a) 단계의 1,4-디옥산에 대한 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염의 비율이 0.1g/㎖ 내지 10g/㎖인 리세드로네이트 제조방법.
- 제5항에 있어서, a) 단계의 1,4-디옥산에 대한 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염의 비율이 1g/㎖ 내지 2g/㎖인 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, a) 단계의 반응물을 가열을 통해 용해시키는 리세드로네이트 제조방법.
- 제7항에 있어서, 40℃ 내지 60℃로 가열하는 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, b) 단계를 45℃ 내지 95℃에서 가열하여 반응시키는 리세드로네이트 제조방법.
- 제9항에 있어서, b) 단계를 80℃ 내지 90℃에서 가열하여 반응시키는 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, b) 단계의 포스포러스 트리할라이드를 a) 단계의 3-피리딜 아세트산 또는 그의 염에 대해 1.6당량 내지 2.0당량 사용하는 리세드로네이트 제조방법.
- 제11항에 있어서, 포스포러스 트리할라이드가 옥시염화인(POCl3), 옥시브롬화인(POBr3), 삼브롬화인(PBr3), 삼염화인(PCl3)으로 이루어진 군에서 선택된 것인 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항에 있어서, c) 단계에서 가수분해를 물 또는 물 및 염산을 이용하여 가수분해하는 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항에 있어서, d) 단계에서 결정화를 2-프로판올, 에탄올 및 메탄올로 이 루어진 군에서 선택된 용매를 사용하는 리세드로네이트 제조방법.
- 제1항에 있어서, d) 단계에서 결정화를 c) 단계의 반응액에 용매의 첨가 없이 상온으로 냉각하는 리세드로네이트 제조방법.
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