KR20080103714A - 간 기능 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효성분으로서 하나 이상의 희토원소(rare earth elements), 또는 그의 염 또는 산화물을 함유하는 간(肝) 기능 개선용 조성물에 관한 것으로서, 알코올의 과다 섭취에 따른 간세포 손상에 대한 보호 및 간 기능 강화, 및 알코올 및 아세트알데히드 분해효소 활성화에 의한 알코올 및 아세트알데히드 분해 효과가 우수하므로, 간 보호 및 기능 강화, 알코올 및 아세트알데히드 분해 촉진, 및 숙취 예방 및 해소에 효과적으로 사용될 수 있다.
희토, 간, 알코올, 아세트알데히드, 알코올 분해효소, 숙취
Description
도 1a는 사람 유래 간암세포주에 혼합희토가 미치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 1b는 사람 유래 간암세포주에 각각의 희토원소가 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 2는 사람 유래 간암세포주에 에탄올이 미치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 3a는 사람 유래 간암세포주에서 에탄올 처리 후 에탄올과 혼합희토가 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 3b는 사람 유래 간암세포주에서 혼합희토 처리 후 에탄올과 혼합희토가 미치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 3c는 사람 유래 간암세포주에서 혼합희토와 에탄올 동시 처리에 의한 영향을 나타낸 그래프이며;
도 4a는 사람 유래 간암세포주에서 에탄올과 혼합희토가 지질 과산화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 4b는 사람 유래 간암세포주에서 에탄올과 혼합희토가 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성에 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 5는 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 혼합희토가 미치는 영향을 나 타낸 그래프이고;
도 6은 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 에탄올이 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 7a는 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 에탄올 처리 후 에탄올과 혼합희토가 미치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 7b는 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 혼합희토 처리 후 에탄올과 혼합희토가 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 7c는 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 혼합희토와 에탄올의 동시 처리에 의한 영향을 나타낸 그래프이고;
도 8a는 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 에탄올과 혼합희토가 지질 과산화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 8b는 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 에탄올과 혼합희토가 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성에 미치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 9a는 랫트에서 에탄올과 본 발명에 따른 조성물이 지질 과산화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 9b는 랫트에서 에탄올과 본 발명에 따른 조성물이 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성에 미치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 10은 랫트에서 에탄올과 혼합희토가 알코올 분해효소 활성에 미치는 영향을 나타낸 그래프이며;
도 11은 랫트에서 에탄올과 혼합희토가 아세트알데히드 분해효소 활성에 미 치는 영향을 나타낸 그래프이고;
도 12는 랫트에서 에탄올 및 본 발명에 따른 조성물 처리 시 혈중 알코올 농도를 나타낸 그래프이며;
도 13은 랫트에서 에탄올 및 본 발명에 따른 조성물 처리 시 혈중 아세트알데히드 농도를 나타낸 그래프이고;
도 14는 마우스에서 본 발명에 따른 조성물이 체중 증가에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 희토원소를 함유하는 간(肝) 기능 개선용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 유효성분으로서 하나 이상의 희토원소, 또는 그의 염 또는 산화물을 함유함으로써, 알코올의 과다 섭취에 따른 간세포 손상에 대한 보호 및 간 기능 강화, 및 알코올 및 아세트알데히드 분해효소 활성화에 의한 알코올 및 아세트알데히드 분해 효과가 우수하므로, 간 보호 및 기능 강화, 알코올 및 아세트알데히드 분해 촉진, 및 숙취 예방 및 해소에 효과적으로 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
과다한 음주는 일시적으로 두근거림, 두통, 갈증, 멀미, 위장장애, 설사 등의 숙취현상(hangover)을 유발하며, 만성적으로는 지방간, 간경화 등의 질환을 일 으킬 수 있다. 숙취의 원인은 다양하지만, 가장 큰 원인은 간세포에 축적된 에탄올이나 아세트알데히드의 독작용에 의해 발생하는 것이다.
음주를 하게 되면 처음에 알코올은 식도 및 구강 점막에서 소량 흡수된다. 이후 약 10%의 알코올이 위장에서 흡수되며 나머지 90%는 소장에서 흡수되게 된다. 장관에서 흡수된 에탄올의 90% 이상은 간에서 대사되며, 2~10%의 에탄올은 뇌, 신장 등의 신체조직에서도 대사가 이루어지며, 일부는 대사경로를 거치지 않고 폐나 신장을 통해 배출된다.
에탄올은 주요하게 간에서 알코올 탈수소효소(alcohol dehydrogenase; ADH) 경로와 마이크로좀 에탄올 산화계(microsomal ethanol-oxidizing system; MEOS) 경로의 두 가지 경로를 거쳐 대사된다. ADH 경로에서 에탄올은 ADH에 의해 독성 물질인 아세트알데히드로 전환되고 수소원자를 방출하며, 아세트알데히드가 아세트알데히드 탈수소효소(acetaldehye dehydrogenase; ALDH)에 의해 아세트산으로 전환된다. 이로 인하여 NAD(nicotinamide adenine dinucleotide)+가 NADH로 환원되며, NADH/NAD+의 비율이 변하게 된다. NADH의 높은 농도는 젖산을 축적하고, 신장에서 요산의 분비를 감소시킨다. 그 결과 저혈당과 젖산 산혈증 및 통풍이 생길 수도 있다. 또한 NADH의 증가로 간의 지방 분해를 억제하여 지방이 축적하게 된다. 적당한 에탄올의 섭취 시에는 에탄올이 ADH에 의해 대사된다. 반면에 장기적으로 또는 과량의 에탄올의 섭취 시에는 MEOS 경로를 거쳐 대사가 이루어지게 된다. MEOS의 주요 성분은 사이토크롬(cytochrome) P450 효소인데, ADH처럼 에탄올을 아세트 알데히드로 전환시킨다. 이 반응에서 NADP(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)와 물이 생성되는 한편 부산물로 고반응성 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)이 생성되어 간의 손상을 일으킨다. 에탄올의 섭취가 MEOS의 활성을 유도하고, MEOS는 에탄올뿐만 아니라 다른 약물도 대사시킨다.
또한 에탄올은 산화적 스트레스를 유발한다. 산화적 스트레스는 지질 과산화를 일으키고, 심지어 세포를 사멸시킨다. 에탄올로 유도된 산화적 스트레스는 많은 과정과 요인에 의해 이루어진다. 우선 에탄올의 대사과정에서 NADH가 생성되므로 호흡사슬에 수소원자를 제공하고 산소를 이용하여 더 많은 ROS가 생성되게 된다. 아세트알데히드는 단백질과 지질과 작용하여 라디칼을 유도 생성하고 미토콘드리아에 손상을 주어 ATP 생성을 감소시키며, 세포의 구조와 기능에 영향을 미치게 되고 조직에 산소가 부족하게 만든다. 뿐만 아니라 에탄올이 사이토카인(cytokine)을 활성화하고 내독소(endotoxin)가 혈류와 간에 진입하여 간의 세포를 손상시킨다. 사이토크롬 P4502E1(CYP2E1)은 에탄올의 대사과정에서 ROS를 생성하고, 철 이온은 ROS 생성을 촉진한다. 또한 크산틴 탈수소효소(xanthine dehydrogenase)가 크산틴 산화효소(xanthine oxidase)로 전환하는 과정에 ROS가 생성된다. 이와 같이, 만성적인 에탄올의 섭취는 산화적 스트레스를 일으키고 이로 인하여 간접적으로 항산화 방어계를 저하시키며, 에탄올을 급성 또는 만성으로 투여하면 많은 조직에 산화적 스트레스를 주게 된다.
ROS를 소거하는 효소는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase; SOD), 카탈라아제(catalase; CAT) 및 글루타티온 과산화효소(glutathione peroxidase)이다. SOD는 슈퍼옥사이드 라디칼을 제거하는 역할을 하며, 진핵세포의 세포질에 존재하는 CuZn-SOD, 미토콘드리아에 존재하는 Mn-SOD 및 원핵세포에 존재하는 Fe-SOD 등이 있다. 이러한 효소들은 ROS에 의한 독성을 예방하는데 중요한 역할을 한다. 카탈라아제는 호기성 세포의 퍼옥시좀(peroxysome)에 존재하는 것으로 H2O2를 물과 산소로 분해하여 라디칼을 없애는 역할을 하는 효소이다. H2O2를 물로 전환하는 과정에 카탈라아제 이외에 글루타티온 과산화효소가 작용하는데, 이때 GSH(글루타티온)가 GSSG(글루타티온 이황화물)로 산화되어 세포 내 산화-환원 상태를 변화시킨다. 또한 세포에서는 GSH가 중요한 항산화제의 역할을 한다. 에탄올은 미토콘드리아의 GSH를 소모하며, 고농도의 GSH는 호흡사슬에서 생성된 ROS를 소거한다. 미토콘드리아는 GSH를 합성하지 못하지만 GSH는 세포질에서 운반 단백질에 의해 막을 거쳐 미토콘드리아에 진입한다. 에탄올은 이 운반 단백질의 기능을 저해하기 때문에 미토콘드리아의 GSH를 감소시킨다. 에탄올을 분해하면서 아세트알데히드는 특이하게 시스테인(cysteine)과 결합하여 간 세포의 GSH 활성을 소거하여 새로운 GSH의 생성을 억제한다. GSH와 시스테인은 직접 간 세포에 들어가지 못하기 때문에 시스테인의 전구체인 아세틸 시스테인 또는 S-아데노실 메티오닌(S-adenosyl methionine)을 투여하여 세포에서 시스테인을 적당한 수준으로 유지시켜 항산화 효과를 나타낸다. ROS 생성과 GSH 소모의 증가는 지질 과산화를 일으킨다. 이 과정에서 독성 화합물이 생성되어 간세포의 손상을 초래하고, 알코올성 간 질환을 일으킨다.
보통 적당량의 알코올이 유입되면 상술한 산화체계가 원활하게 작용하여 알코올로 인한 바람직하지 않은 제반 증상이 일어나지 않지만, 다량의 알코올 유입 시에는 대사체계의 균형이 파괴되어 세포 내 항상성을 유지하지 못하게 된다. 이러한 상황 하에서 가장 영향을 많이 받는 곳이 간인데, 이로 인해 장기적으로 지방간, 간경변증 등 여러 가지 간 기능 장애가 발생하고, 단기적으로는 두통 또는 두중감, 집중력 감퇴, 속쓰림 및 소화불량 등이 초래된다. 일반적으로 숙취라 함은 상기의 단기적인 증상만을 의미하지만, 넓은 의미로는 과도한 알코올 섭취 후 다음날 나타나는 단기적인 증상 및 간 기능 장애와 같은 장기적인 증상을 모두 포함한다.
이와 같은 에탄올의 분해기작 뿐 아니라 에탄올의 독성학에 대한 연구도 다양하게 이루어졌는데, 에탄올의 독성은 신경학적 측면에서 관찰될 뿐만 아니라 유전학적으로도 영향을 미친다는 보고가 있다. 최근 들어, 에탄올의 독성을 경감시키거나 독성의 발현을 저해할 수 있는 많은 물질에 대한 연구와 실험이 진행되고 있으며, 그 결과 천연식품이나 한약 재료로부터 추출한 성분을 함유한 다양한 건강보조식품이 개발되고 있다. 이러한 연구의 일환으로서, 이담, 간장해독, 간혈류 개선, 지방의 흡수 촉진 및 미세담도를 통한 노폐물 배설 작용을 하는 콜린산류를 이용한 조성물이 시판되고 있다. 그 예로는 간질환 환자의 간 기능 개선, 간 기능 장애에 의한 전신권태, 소화불량, 식욕부진, 육체피로 등에 효과가 있다고 알려져 있는 우루소데옥시콜린산(ursodeoxycholic acid); 담석 용해제로 시판되고 있으며, 지방간 치료에 효과가 있어 경구 투여 시 간 기능 개선 및 간 지방량 감소 효과가 있는 타우로우루소데옥시콜린산(tauro-ursodeoxycholic acid), 담석 용해제로 시판되고 있는 케노데옥시콜린산(chenodeoxycholic acid) 및 디하이드로콜린산(dehydrocholic acid) 등이 있다. 그러나 상기 콜린산류를 이용한 조성물은 스트레스에 의한 부신 무게의 증가 및 비장의 위축 예방, 부신의 아스코르빈산 함량 변화 억제 및 혈액의 생화학적 변화 억제 등 스트레스로 인해 유발되는 일반적인 증상에 효과가 있음이 입증되었을 뿐, 숙취를 해소하거나 간장을 보호하는 효과에 대해서는 전혀 보고되어 있지 않다. 또한, 한약제 또는 민간요법제로서 숙취해소에 유용한 효과가 있다고 알려져 있는 인삼, 가시오가피 등을 주성분으로 하는 각종 제형의 의약품들이 개발되었다. 그 중 인삼을 주성분으로 하는 자양강장 드링크제가 다수 시판되고 있으며, 기타 꿀, 비타민 등의 각종 성분들도 적당량으로 조성하여 자양강장제로 시판되고 있다. 인삼, 가시오가피(문헌 [Brekhman et al., Lloydia , 32(1):46-51, 1969]), 오씨뭄(Ocimum sanctum Linn), 티노스포라말라바리카(tinospora-malabarica)(문헌 [Sen, P., Maiti, PC and Ray, A. Indian J. Exp. Biol., 30:592-596, 1992]) 등의 생약과 멜라토닌 등의 생체물질이 숙취해소 작용을 나타낸다고 보고되어 있기는 하나, 음주에 의해 유발되는 다양한 숙취 증상 중에서 일부 증상에만 효과가 있거나 숙취해소 효과가 미미한 것으로 나타났다. 한편, 예로부터 콩나물, 북어, 녹두 등이 음주 후의 숙취 해소용 음식으로 이용되어 왔으며, 최근에는 콩나물을 주원료로 한 식물 엑기스를 함유한 제품과 미배아와 대두 추출물을 함유한 제품이 소개되고 있다. 특히, 콩나물에는 ADH의 작용을 도와 알코올 분해를 촉진시킴으로써 간을 보호한다고 알려져 있는 아스파라긴산이 풍 부하게 함유되어 있으며, 아스파라긴산이 함유된 숙취 해소용 음료도 시판되고 있다. 이러한 드링크제나 음료는 음주 후에는 단독으로, 또한 음주 전에는 고알콜 함량의 주류에 첨가하여 음용되고 있다.
상기와 같이 음주 후 숙취 해소를 위한 다양한 노력에도 불구하고, 숙취를 효과적으로 완화하거나 해소할 수 있는 치료제나 음료의 개발은 그 요구에 비하여 아직까지 미미한 실정이며, 이들 역시 제제의 안전성면에서 여전히 해결해야 할 많은 문제점이 지적되어왔다. 또한, 일부 생약제를 함유하는 드링크제는 전신권태, 복부팽만감, 구토 또는 복통 등을 유발하는 경우가 있을 뿐 아니라, 일부 드링크제는 고가의 생약제를 사용함으로써 비싼 가격으로 판매되는 등의 문제점이 있다.
한편, 희토원소(rare earth elements)는 지각 속에 약 0.016%가 함유되어있는 미량의 금속원소로서, 원소주기율표 중 원자번호 57에서 71까지 15개(La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Lu)와 제3A족 2개(Sc, Y)를 합하여 모두 17개 원소가 함유된 광물을 말한다. 이들은 물리적인 성질과 화학적인 성질이 거의 비슷한 원소들끼리 서로 결합되어 있으며, 각각의 원소로 분리하는 것은 복잡하지만 각 원소간의 조금씩 다른 차이로 각기 단일 원소로 분리하는 것도 가능하다. 희토원소는 짝이온과 함께 이온결합한 염(salt)의 형태, 예를 들어, 황산염, 질산염, 탄산염, 아세트산염, 인산염, 염화물 등의 형태나, 수산화물(hydroxides)을 비롯한 산화물(oxides) 형태로 존재할 수 있다. 희토원소는 발견된 지 200여년 밖에 되지 않고 일반인에게는 잘 알려져 있지 않지만, 그 이용가치는 매우 큰 바, 희토원소들이 지니고 있는 특이한 전자 구조에 의하여 독특한 물리적, 화학적 성능 을 나타내기 때문에 영구자석, 초전도체, 형광재료와 같이 기계, 석유화학, 광화학 등에 이용되고 있으며, 최근에는 농업, 임업, 축산업 등 여러 분야에서도 응용이 시도되고 있다. 나아가 생물학적 효과로서 희토원소는 고등식물의 광합성작용과 엽록소 형성을 촉진하며, 싹의 발아 촉진, 뿌리 활력, 호흡작용 활성화, 체내 양분이동 촉진, 수분조절, 세포분열 촉진, 호르몬 전이 이송 촉진, 영양원소 흡수와 체내이동 촉진, 물질대사 활성화, 잎 내의 RNA와 단백질 합성증가 등의 기능을 나타내며, 잎의 노화과정을 지연시키며, 녹조류의 단백질 함량을 높여주고, 광합성과 산소방출 활성을 촉진시켜 단백질과 엽록소형성을 촉진시킨다. La3+은 사람 적혈구 세포막의 (Na+,K+)-ATP 효소와 Mg2+-ATP 효소의 활성을 증가시켜 체내 Ca2+ 이온의 기능을 강화하는 것으로 알려져 있고(문헌 [The Journal of Biological Chemistry; 1986; 261(20); 9552-9557]), 일부 희토원소는 항세균 효과를 가지며(문헌 [Chem. Pharm. Bull.; 2003; 51(5); 494-498], 활성산소 생성을 억제하여 항산화 작용을 나타내고(문헌 [Biochemical and Biophysical Research Communication; 2006. 2; 342; 86-91]), 성장 비육 돈(豚)에서 체중증가와 사료전환율을 증진(문헌 [J. Anim. Physiol. a. Anim. Nutr.; 2001; 85; 263-270])시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 희토는 저독성 물질에 속하며, 소화기관을 통한 흡수는 아주 적고, 특별한 체내 축적 현상이 없으며, 기형을 초래하거나 돌연변이를 일으키거나 암을 유발하는 작용도 없는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Environmental Health Perspectives; 1996; 104; 85-95]). 그러나 지금까지 희토원소나 그의 염이나 산화물 또는 혼합희토가 간 보호 또는 기능 강화, 알코올 또는 아세트알데히드 분해 촉진, 또는 숙취 예방 또는 해소 효과를 갖는다는 것은 전혀 교시되거나 암시된 바 없었다.
본 발명자들은 인체에 부작용이 없으면서 간 보호 및 기능 강화, 알코올과 아세트알데히드 분해 촉진, 및 숙취 예방 및 해소용 조성물을 개발하기 위하여 연구를 거듭하던 중, 하나 이상의 희토원소를 함유하는 조성물이 인체에 대한 부작용 없이 뛰어난 탁월한 간 보호 및 기능 강화, 알코올과 아세트알데히드 분해 촉진, 및 숙취의 예방 및 해소 효과를 가짐을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서 본 발명의 목적은 간 보호 및 기능 강화, 알코올과 아세트알데히드 분해 촉진, 및 숙취 예방 및 해소에 효과적으로 사용될 수 있는 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 유효성분으로서, 란탄(La), 세륨(Ce), 프라세오디뮴(Pr), 네오디뮴(Nd), 프로메튬(Pm), 사마륨(Sm), 유로퓸(Eu), 가돌리늄(Gd), 테르븀(Tb), 디스프로슘(Dy), 홀뮴(Ho), 에르븀(Er), 툴륨(Tm), 이테르븀(Yb), 루테튬(Lu), 스칸듐(Sc) 및 이트륨(Y), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 희토원소, 또는 그의 염 또는 산화물을 함유하는, 간 기능 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 간 보호 및 기능 강화, 알코올 또는 아세트알데히드 분해 촉진, 또는 숙취 예방 또는 해소 효과를 갖는다. 본 조성물은 희토원소, 또는 그의 염 또는 산화물을 조성물 총중량에 대하여 0.0001~10중량%로 함유하는 것이 바 람직하다. 본 조성물에서, 희토원소는 세륨(Ce)을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유할 수 있으며, 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 과립제, 츄잉정, 환제, 분말, 엘릭시르(elixir), 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 새세이(sachet), 멸균 주사용액 또는 멸균 분말로부터 선택된 제형으로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
희토원소들은 서로 유사한 물리화학적 성질을 공유하는 바, 본 발명에서 사용가능한 희토원소의 종류에 특별한 제한이 있는 것은 아니며, 희토원소 중 어느 하나를 단독으로 또는 기타 희토원소와의 혼합물로서 사용할 수 있으며, 세륨(Ce)을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 희토원소의 염 또한, 약제학적 또는 식품학적으로 허용되는 무독성의 것인 한, 사용가능하며, 그 예로는 황산염, 질산염, 탄산염, 아세트산염, 인산염, 염화물 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 희토원소의 산화물(예를 들어, Ce2O3, La2O3 등) 또한, 약제학적 또는 식품학적으로 허용되는 무독성의 것인 한, 제한 없이 사용가능하다. 본 발명에서, 희토원소의 산화물은 희토원소의 수산화물(예를 들어, Ce(OH)3, La(OH)3 등)을 포함하는 개념이다.
본 발명의 조성물에서, 희토원소는 미세분말로 분쇄하여 사용할 수 있으며, 조성물 총중량에 대하여 0.0001∼10중량%, 특히 0.001∼1중량%로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물을 약학적 제제의 형태로 제조하는 경우, 유효성분을 약제학적으로 허용되는 통상적인 담체와 함께 배합하여 투여 목적에 따라, 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 과립제, 츄잉정, 환제, 분말, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽과 경구 투여용 제제 또는 에어로졸, 새세이, 멸균 주사용액 또는 멸균 분말 등과 같은 비경구 투여용 제제의 형태로 제형화할 수 있다.
경구 투여의 목적으로 본 발명의 활성 화합물을 정제, 캡슐제, 과립제, 츄잉정, 환제, 분말, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽 등의 제제로 제형화하는 경우에는, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 인산이칼슘 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 슈크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제 및 페퍼민트, 메틸 살리실산염 또는 과일향과 같은 향미제가 포함될 수 있다. 단위 투여형이 캡슐제인 경우에는 상기 성분 외에도 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액상 담체가 포함될 수도 있다.
또한, 비경구 투여를 위한 용액 또는 현탁액 형태의 주사제는 비경구적으로, 예를 들면 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 일반적으로, 주사가능한 용액 또는 현탁액은 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 설탕 용액제, 비휘발성 오일, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류 등의 약제학적으로 허용되는 액상 담체 중에 유효량의 활성 화합물을 균질 하게 혼합시켜 제조할 수 있다. 이외에도 필요에 따라 항세균제, 킬레이트제, 완충제, 보존제와 같은 보조제를 포함시킬 수도 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체로는 약제학적으로 순수하고, 실질적으로 무독성이며, 유효성분의 작용을 저해하지 않는 임의의 모든 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기한 약학적 제제 외에도, 기존의 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품 또는 츄잉검이나 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등에 적당량 배합하거나, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강 보조 식품, 또는 식품 첨가제 등에 포함시켜 식품 또는 식품 보조제의 형태로 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상 1 일 1~100 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있지만, 이는 투여대상의 연령, 성별, 식이, 건강상태, 상태의 중증도, 투여방법, 투여시간, 약제혼합 등에 따라 적의 증감될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 상세히 설명하나, 이들에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 간 기능 개선용 조성물의 제조
희토 분말 0.001중량%와 정제수 99.999중량%를 균일하게 혼합한 후 여과하여 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물은 무색이며, 투명하고, pH가 6.5~8.5이었다.
실시예 2 내지 11: 간 기능 개선용 조성물의 제조
상기 실시예 1에서, 혼합희토 대신 La(실시예 2), Ce(실시예 3), Pr(실시예 4), Nd(실시예 5), Pm(실시예 6), Sm(실시예 7), Eu(실시예 8), Gd(실시예 9), Tb(실시예 10) 및 Dy(실시예 11)의 개개 희토 원소를 각각 사용한 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 과정에 의해 각각의 조성물을 제조하였다.
실험예 1: 희토원소가 사람 유래 간암세포주에 미치는 영향 평가
사람 유래 간암세포주인 HepG2(human hepatocellular carcinoma) 세포를 10% 우태아혈청(FBS)과 1% 페니실린-스트렙토마이신이 첨가된 최소필수배지(Minimum Essential Medium; MEM)에서 2×106 세포/㎖의 밀도를 유지하면서 37 ℃(95% O2, 5% CO2, 60% 습도) 항온·항습 배양기에서 배양하였다. 희토원소가 세포의 증식에 미치는 영향을 조사하기 위하여 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl -tetrazolium bromide) 어세이 방법을 사용하였다. MTT 실험을 위해 96 웰 플레이트에 웰 당 2×103 세포/㎖의 각 세포를 분주하여 10% FBS가 포함된 배양액을 처리하였다. 배양기에서 24 시간 동안 세포를 안정화시킨 후 FBS가 포함된 배양액을 FBS가 없는 DMEM으로 갈아주고 각각 1 ㎎, 100 ㎍, 10 ㎍, 1 ㎍, 100 ng, 10 ng, 1 ng, 100 pg, 10 pg 및 1 pg의 혼합희토, 및 10 ng의 개개 희토원소(La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb 및 Dy)를 처리하였다. 일정시간 배양 후 웰 당 50 ㎕의 MTT(2 ㎎/1 ㎖ 멸균 증류수)를 첨가하여 4 시간 동안 반응시키고 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO)를 처리하여 30 분간 흔들어준 후 엘라이자 리더(ELISA reader)(550, Bio-rad)를 이용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
혼합희토의 처리결과를 도 1a에, 개개 희토원소의 처리결과를 도 1b에 각각 나타내었다. 도 1a에 나타낸 바와 같이, 10 ㎍에서 1 pg까지 혼합희토를 처리한 실험군은 혼합희토를 처리하지 않은 무처리군보다 세포의 증식이 활발해짐을 확인할 수 있었다. 특히, 무처리군(100%)에 비해 혼합희토 첨가 24 시간 후에는 136%, 48 시간 후에는 130%, 72 시간 후에는 108%로 증가됨을 확인할 수 있었다. 시간이 길어짐에 따른 증식정도의 감소는 배양접시의 면적의 한계로 세포가 더 자라지 못하고 접촉저해가 일어나기 때문이며, 실험군과 무처리군의 차이가 줄어드는 이유는 무처리군도 정상적인 세포증식이 일어나기 때문이다. 따라서 혼합희토가 세포의 증식에 영향을 미침을 확인할 수 있다. 참고로, 1 ㎎과 100 ㎍에서는 세포 성장에 직접 영향을 나타내는 것이 아니라, 혼합희토의 농도가 너무 높아 배지 내에서 포화되어 침전이 생김으로써 세포증식에 방해를 주었음을 현미경으로 관찰할 수 있었다. 또한, 도 1b에 나타낸 바와 같이, 개개 희토원소로 처리한 경우에도, 세포증식이 무처리군(100%)에 비해 희토원소 첨가 24 시간 후에 최고 140%로 증가되며, 특히 세륨(Ce)으로 처리한 경우 세포증식이 가장 크게 증가됨을 확인할 수 있었다. 따라서 희토원소를 처리함으로써 세포의 증식이 증가함을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 에탄올이 사람 유래 간암세포주에 미치는 영향 평가
실험예 1과 동일한 세포와 배양조건으로 에탄올이 세포의 성장에 미치는 영향을 조사하였다.
MTT 실험을 위해 96 웰 플레이트에 웰 당 2×103 세포/㎖의 각 세포를 분주하여 10% FBS가 포함된 배양액을 처리하였다. 배양기에서 24 시간 동안 세포를 안정화시킨 후 FBS가 포함된 배양액을 FBS가 없는 MEM으로 갈아주고 각각 10%, 5%, 1%, 0.5%, 1%, 0.05%, 0.01%, 0.005% 및 0.001%의 농도로 에탄올을 처리하였다. 일정시간 후 웰 당 50 ㎕의 MTT(2 ㎎/1 ㎖ 멸균 증류수)를 첨가하여 4 시간 동안 반응시키고 DMSO를 처리하여 30 분간 흔들어준 후 엘라이자 리더(550, Bio-rad)를 이용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하여 세포주에 에탄올이 미치는 영향을 조사하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 10%의 에탄올을 처리한 경우에는 거의 모든 세포가 사멸하였으며, 그 외 다른 농도에서는 세포의 성장이 억제되었으며, 반치사 농도(lethal dose 50; LD50)는 5%로 확인되었다. 반치사 농도는 세포의 증식률이 정상세포의 증식률의 절반이 될 때의 농도를 의미한다.
실험예 3: 혼합희토의 세포성장 회복 효과 측정
실험예 1과 동일한 세포와 배양조건으로 혼합희토의 세포성장 회복 효과를 측정하였다.
MTT 실험을 위해 96 웰 플레이트에 웰 당 2×103 세포/㎖의 각 세포를 분주하여 10% FBS가 포함된 배양액을 처리하였다. 배양기에서 24 시간 동안 세포를 안정화시킨 후 FBS가 포함된 배양액을 FBS가 없는 MEM으로 갈아주고, 제1그룹은 반치사 농도인 5%의 에탄올을 24 시간 처리하여 세포에 손상을 준 후 10 ng과 1 ng의 혼합희토를 처리하고, 제2그룹은 10 ng과 1 ng의 혼합희토를 처리하고 24 시간 배양 후 5%의 에탄올을 24 시간 처리하여 세포에 손상을 주었으며, 제3그룹은 5%의 에탄올과 1 fg에서 1 ㎎까지 10배씩 증가하는 농도의 혼합희토를 동시에 처리하였다. 일정시간 배양 후 웰 당 50 ㎕의 MTT(2 ㎎/1 ㎖ 멸균 증류수)를 첨가하여 4 시간 동안 반응시키고 DMSO를 처리하여 30 분간 흔들어준 후 엘라이자 리더(550, Bio-rad)를 이용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과를 도 3a 내지 3c에 나타내었다. 도 3a(제1그룹에 대한 결과)에서, 1: 10 ng의 희토 처리군, 2: 1 ng의 희토 처리군, 3: 에탄올 단독 처리군, 4: 에탄올 처리 24 시간 후 10 ng의 희토 처리군, 5: 에탄올 처리 24 시간 후 1 ng의 희토 처리군, 6: 에탄올 처리 24 시간 후 에탄올과 10 ng의 희토 처리군, 7: 에탄올 처리 24 시간 후 에탄올과 1 ng의 희토 처리군, 8: 에탄올 처리 24 시간 후 에탄올과 일반배지 처리군, 9: 일반배지 단독 처리군을 나타낸다. 도 3b(제2그룹에 대한 결과)에서, 1: 10 ng의 희토 처리군, 2: 1 ng의 희토 처리군, 3: 에탄올 단독 처리군, 4: 희토 10 ng 처리 24 시간 후 에탄올 처리군, 5: 희토 1 ng 처리 24 시간 후 에탄올 처리군, 6: 희토 10 ng 처리 24 시간 후 에탄올과 희토 10 ng 처리군, 7: 희토 1 ng 처리 24 시간 후 에탄올과 희토 1 ng 처리군, 8: 희토 10 ng 처리 24 시간 후 일반배지 처리군, 9: 희토 1 ng 처리 24 시간 후 일반배지 처리군, 10: 일반배지 단독 처리군을 나타낸다. 도 3c(제3그룹에 대한 결과)에서, N.Con(negative control)은 5% 에탄올 단독 처리군이며, P.Con(positive control)은 일반배지 배양군을 가리킨다. 상기 도면에 나타낸 바와 같이, 혼합희토를 처리한 실험군은 혼합희토를 처리하지 않은 대조군보다 세포의 증식 및 회복이 활발해짐을 확인할 수 있었다. 특히, 에탄올로 처리한 후 혼합희토를 처리하거나 혼합희토를 처리한 후 에탄올을 처리한 경우에는 그 회복이 다른 처리군에 비해 더 활발해짐을 확인할 수 있었다. 참고로, 1 ㎎과 100 ㎍에서는 혼합희토의 농도가 너무 높아 배지 내에서 포화되어 침전이 생김으로써 세포증식에 방해를 주었음을 현미경으로 관찰할 수 있었다. 한편, 개개 희토원소로 처리한 경우에도, 상기한 것과 실질적으로 동일한 효과를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다.
실험예 4: 사람 유래 간암세포주에서 에탄올과 혼합희토가 지질 과산화와 항산화 효소에 미치는 영향 평가
실험예 1과 동일한 세포를 사용하여 혼합희토가 지질 과산화와 항산화 효소에 미치는 영향을 조사하였다.
세포를 10% FBS가 포함된 MEM 배지에서 37 ℃, 5% CO2의 환경에서 배양하였 다. 준비된 세포를 다시 2×106 세포/㎖로 φ100 페트리디시에 분주한 후 24 시간동안 배양하였다. 그 후 각각 1 ㎎, 100 ㎍, 10 ㎍, 1 ㎍, 100 ng, 10 ng, 1 ng, 100 pg, 10 pg 및 1 pg의 혼합희토와 반치사 농도인 5%의 에탄올을 첨가하여 24 시간 배양하여 지질 과산화 정도와 항산화 효소인 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)의 활성을 측정하였다. 페트리디시에 붙어 있는 세포를 트립신(trypsin)-EDTA로 떼어낸 후 원심분리하여 세포를 모았다. 그 후 초음파분쇄기용 완충용액(sonication buffer)[50 mM Tris-/HCl(pH 7.5), 20 mM HEPES(N-[2-hydroxyethyl] piperazin-N'-[2-ethanesulfonic] acid), 1 mM EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid), 2 mM PMSF(phenylmethanesulfonyl fluoride), 1% Triton-X 100]에 옮겨 담았다. 그 후 4 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 초음파분쇄기(sonicator)로 세포를 파쇄하여 단백질을 얻고, 그 중 일부는 원심분리 없이 일정량을 취한 후 단백질을 정량하여 지질 과산화 측정용으로 사용하고, 나머지는 15,000 rpm, 4 ℃에서 15 분간 원심분리하여 SOD의 활성 측정에 사용하였다.
지질 과산화는 1 부피 반응액(sample)에 2 부피의 TBA(thiobarbituric acid)-TCA(trichloroacetic acid)-HCl 용액(0.25 N HCl에 0.375% TBA/15% TCA)을 가한 후 끊는 물에 15분 동안 중탕하여 식히고, 12,000 g에서 10 분 동안 원심분리하여 그 상층액을 취한 후 UV 분광광도계(UV-2401PC, SHIMADZU)로 535 ㎚에서 흡광도를 측정함으로써 측정하였다.
SOD 활성은 트리스-DE 용액(50 mM Tris-HCl(pH 8.2), 1 mM diethylene -triaminepentaacetic acid), 0.1 M EDTA, 및 피로갈롤(pyrogallol)(10 mM HCl, 20 mM 피로갈롤)을 혼합하고 조직에서 추출한 단백질을 정량한 후 일정량 첨가하여 420 ㎚에서 1 분간 활성을 측정함으로써 측정하였다.
그 결과를 도 4a 및 4b에 나타내었다. 도 4a 및 4b에서, N.Con은 5% 에탄올 단독 처리군이며, P.Con은 일반배지 배양군을 가리킨다. 도 4a에 나타낸 바와 같이, 혼합희토를 처리하지 않은 경우에는 지질 과산화의 정도가 약 200%로 증가한 반면 혼합희토를 처리한 경우에는 5%의 에탄올을 첨가하였음에도 불구하고 에탄올을 첨가하지 않은 경우와 비슷한 지질 과산화 정도를 나타내었다. 또한 도 4b에 나타낸 바와 같이, 혼합희토를 첨가한 경우에는 에탄올을 첨가하지 않은 경우와 비슷한 SOD 활성을 나타냈으나 에탄올만 첨가한 경우에는 SOD 활성이 50%로 감소하였다. 참고로, 1 ㎎과 100 ㎍에서는 혼합희토의 농도가 너무 높아 배지 내에서 포화되어 침전이 생김으로써 세포증식에 방해를 주었음을 현미경으로 관찰할 수 있었다. 한편, 개개 희토원소로 처리한 경우에도, 상기한 것과 실질적으로 동일한 효과를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다.
이상의 결과로, 희토원소가 에탄올에 의한 간세포의 지질 과산화를 억제하거나 감소시키고, 항산화 효소인 SOD의 항상성을 유지시킴을 확인할 수 있다.
실험예 5: 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 희토원소가 미치는 영향 평가
실험동물로 12 주령된 스프라그 도올리(Sprague-Dawley) 수컷 랫트(평균체중 350 g)를 사용하여, 실험 시작 전 일반 고형사료(삼양사)와 물을 자유롭게 섭취하 도록 하고, 1 주간 온도(18±4 ℃), 습도(70±10%), 명암(일일 12 시간 주기)로 예비사육을 통해 적응 기간을 두었다. 그 후 랫트의 복강에 케타민 하이드로클로라이드(ketamine hydrochloride)(60 ㎍/㎏)를 투여하여 마취시킨 후, 우측 서혜부를 절개하여 대퇴 정맥에 24 게이지 정맥 삽입관을 삽관한 후 헤파린(500 IU/㎏)을 주입하여 혈액의 응고를 막은 후 개복하였다. 그 후 간 아래에 있는 문맥(portal vein)에 카테터를 삽입하여 인산완충식염수(phosphate buffer saline; PBS)-EDTA를 가하면서 간에 있는 혈액을 모두 제거하였다. 혈액이 제거된 간을 적출하여 문맥에 있는 카테터를 통하여 0.05%의 콜라게나아제를 가하여 관류시킨 후 조직을 분리하여 개별적인 독립된 간세포를 얻었다. 그 후 인산완충식염수로 세척한 후 3×106 세포/㎖가 되도록 φ60 페트리디시에 분주하여 10% FBS와 10 nmol의 인슐린과 덱사메타손 및 1%의 항생제가 포함된 둘베코즈 변형 이글즈 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM)를 사용하여 37 ℃, 95% O2 , 5% CO2 배양기에서 하루 동안 배양하면서 안정화시켰다. 그 후 각각 1 ㎎, 100 ㎍, 10 ㎍, 1 ㎍, 100 ng, 10 ng, 1 ng, 100 pg, 10 pg 및 1 pg의 혼합희토를 배양액에 첨가하여 간세포의 생존율을 일정시간 배양 후 트립판 블루(typhan blue)로 염색하여 측정하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 혼합희토의 처리에 의한 독성은 관찰되지 않았으며, 48 시간 후에는 무처리군 보다 증식이 더 증가함을 확인할 수 있었다. 참고로, 1 ㎎과 100 ㎍에서는 혼합희토의 농도가 너무 높아 다른 농도에 비해 세포성장이 무처리군과 비슷하였다. 또한 개개 희토원소로 처리한 경우에도 상기한 것과 실질적으로 동일한 효과를 얻을 수 있는 것으로 확인하였다.
실험예 6: 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 에탄올이 미치는 영향 평가
실험예 5와 동일한 방법으로 분리한 간세포를 3×106 세포/㎖이 되도록 φ60 페트리디시에 분주하여 10% FBS와 10 nmol의 인슐린과 덱사메타손 및 1% 항생제가 포함된 DMEM 배지를 사용하여 37 ℃, 95% O2, 5% CO2 배양기에서 하루 동안 배양하면서 안정화시킨 후 각각 0%, 2%, 4%, 6%, 8% 및 10%의 농도로 에탄올을 배양액에 첨가하여 간세포의 생존률을 일정시간 배양 후 트립판 블루로 염색하여 측정하였다.
그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 각 농도에서 에탄올에 의해 세포의 증식이 억제되었으며, 반치사 농도가 4%인 것으로 확인되었다.
실험예 7: 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에 에탄올과 희토원소가 미치는 영향 평가
실험예 5와 동일한 방법으로 분리한 랫트의 간세포를 3×106 세포/㎖이 되도록 φ60 페트리디시에 분주하여 10% FBS와 10 nmol의 인슐린과 덱사메타손 및 1% 항생제가 포함된 DMEM 배지를 사용하여 37 ℃, 95% O2, 5% CO2 배양기에서 하루 동안 배양하면서 안정화시켰다. 그 후 제1그룹은 4%의 알코올을 24 시간 처리하여 세포 에 손상을 준 후 10 ng과 1 ng의 혼합희토를 처리하고, 제2그룹은 10 ng과 1 ng의 혼합희토를 처리한 후 24 시간 배양한 후 4%의 에탄올을 24 시간 처리하여 세포에 손상을 주었으며, 제3그룹은 4%의 에탄올과 1 fg에서 1 ㎎까지 10배씩 증가하는 농도의 혼합희토를 동시에 처리하였다. 일정시간 배양 후 트립판 블루로 염색하여 생존율을 측정하였다.
그 결과를 도 7a 내지 7c에 나타내었다. 도 7a(제1그룹에 대한 결과)에서, 1: 10 ng의 희토 처리군, 2: 1 ng의 희토 처리군, 3: 에탄올 단독 처리군, 4: 에탄올 처리 24 시간 후 10 ng의 희토 처리군, 5: 에탄올 처리 24 시간 후 1 ng의 희토 처리군, 6: 에탄올 처리 24 시간 후 에탄올과 10 ng의 희토 처리군, 7: 에탄올 처리 24 시간 후 에탄올과 1 ng의 희토 처리군, 8: 에탄올 처리 24 시간 후 에탄올과 일반배지 처리군, 9: 일반배지 단독 처리군을 나타낸다. 도 7b(제2그룹에 대한 결과)에서, 1: 10 ng의 희토 처리군, 2: 1 ng의 희토 처리군, 3: 에탄올 단독 처리군, 4: 희토 10 ng 처리 24 시간 후 에탄올 처리군, 5: 희토 1 ng 처리 24 시간 후 에탄올 처리군, 6: 희토 10 ng 처리 24 시간 후 에탄올과 희토 10 ng 처리군, 7: 희토 1 ng 처리 24 시간 후 에탄올과 희토 1 ng 처리군, 8: 희토 10 ng 처리 24 시간 후 일반배지 처리군, 9: 희토 1 ng 처리 24 시간 후 일반배지 처리군, 10: 일반배지 단독 처리군을 나타낸다. 도 7c(제3그룹에 대한 결과)에서, N.Con(negative control)은 4% 에탄올 단독 처리군이며, P.Con(positive control)은 일반배지 배양군을 가리킨다. 상기 도면에 나타낸 바와 같이, 혼합희토를 처리한 실험군은 혼합희토를 처리하지 않은 대조군보다 세포의 증식 및 회복이 활발해짐을 확인할 수 있 었다. 특히, 에탄올로 처리한 후 혼합희토를 처리하거나 혼합희토를 처리한 후 에탄올을 처리한 경우에는 그 회복이 다른 처리군에 비해 더 활발해짐을 확인할 수 있었다. 참고로, 1 ㎎과 100 ㎍에서는 혼합희토의 농도가 너무 높아 배지 내에서 포화되어 침전이 생김으로써 세포증식에 방해를 주었음을 현미경으로 관찰할 수 있었다. 한편, 개개 희토원소로 처리한 경우에도, 상기한 것과 실질적으로 동일한 효과를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다.
실험예 8: 랫트의 간에서 분리·배양한 간세포에서 에탄올과 희토원소가 지질 과산화와 항산화 효소에 미치는 영향 평가
실험예 5와 동일한 방법으로 분리한 개별적인 랫트의 간세포를 사용하여 희토원소가 지질 과산화와 항산화 효소에 미치는 영향을 조사하였다.
그 결과를 도 8a 및 8b에 나타내었다. 도 8a에서, N.Con은 4% 에탄올 단독 처리군이며, P.Con은 일반배지 배양군을 가리킨다. 도 8a에 나타낸 바와 같이, 혼합희토를 처리하지 않은 경우에는 지질 과산화의 정도가 약 200%로 증가한 반면 혼합희토를 처리한 경우에는 4%의 에탄올을 첨가하였음에도 불구하고 에탄올을 첨가하지 않은 경우와 비슷한 지질 과산화 정도를 나타내었다. 또한 도 8b에 나타낸 바와 같이, 혼합희토를 첨가한 경우에는 에탄올을 첨가하지 않은 경우와 비슷한 SOD 활성을 나타냈으나 에탄올만 첨가한 경우에는 SOD 활성이 50%로 감소하였다. 참고로, 1 ㎎과 100 ㎍에서는 혼합희토의 농도가 너무 높아 배지 내에서 포화되어 침전이 생김으로써 세포증식에 방해를 주었음을 현미경으로 관찰할 수 있었다. 한 편, 개개 희토원소로 처리한 경우에도, 상기한 것과 실질적으로 동일한 효과를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다.
이상의 결과로, 희토원소가 에탄올에 의한 간세포의 지질 과산화를 억제하거나 감소시키고, 항산화 효소인 SOD의 항상성을 유지시킴을 확인할 수 있다.
실험예 9: 랫트에서 에탄올과 본 발명의 조성물이 지질 과산화와 항산화 효소에 미치는 영향 평가
실험동물로 12 주령된 스프라그 도올리 수컷 랫트(평균체중 350 g)를 사용하여, 실험 시작 전 일반 고형사료(삼양사)와 물을 자유롭게 섭취하도록 하고, 1 주간 온도(18±4 ℃), 습도(70±10%), 명암(일일 12 시간 주기)로 예비사육을 통해 적응 기간을 두었다. 그 후 5 주 동안 에탄올(3 g/㎏), 실시예 1의 조성물(100 ㎍/㎏) 및 정제수(100 ㎍/㎏)를 스테인레스 스틸 존데(길이 10 ㎝)를 사용하여 각각 경구 투여하였다. 그 후 쥐의 복강에 케타민 하이드로클로라이드(60 ㎍/㎏)를 투여하여 마취시킨 후 우측 서혜부를 절개하여 대퇴 정맥에 24 게이지 정맥 삽입관을 삽관한 후 헤파린(500 IU/㎏)을 주입하여 혈액의 응고를 막은 후 개복하였다. 그 후 간 아래에 있는 문맥에 카테터를 넣어 PBS-EDTA를 가하면서 간에 있는 혈액을 모두 제거하였다. 그 후 랫트로부터 간을 적출하여 간 표면에 있는 혈액을 PBS로 최대한 제거한 후, 가위로 잘게 자르고 초음파분쇄기용 완충용액(50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 20 mM HEPES, 1 mM EDTA, 2 mM PMSF, 1% Triton-X 100)에 옮겨 담았다. 그 후 4 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 초음파분쇄기로 조직을 분리하여 단 백질을 얻고, 그 중 일부는 원심분리 없이 일정량을 취한 후 단백질을 정량하여 지질 과산화 측정용으로 사용하고, 나머지는 15,000 rpm, 4 ℃에서 15 분간 원심분리하여 다른 실험에 사용하였다.
상기의 방법으로 지질 과산화와 항산화 효소의 활성을 측정하여 그 결과를 도 9a 및 9b에 나타내었다. 지질 과산화의 경우, 도 9a에서 나타낸 바와 같이, 무처리군에 비해 에탄올 처리군과 정제수-에탄올 처리군에서는 지질 과산화가 200%로 증가하였으며, 에탄올로 처리하지 않은 정제수 및 실시예 1 조성물 처리군은 무처리군과 유사한 지질 과산화 정도를 나타내었다. 특히, 실시예 1 조성물-에탄올 처리군의 경우에는 에탄올만 처리한 경우보다 지질 과산화 정도가 낮았다. SOD 활성의 경우, 도 9b에 나타낸 바와 같이, 무처리군에 비해 에탄올 처리군과 정제수-에탄올 처리군에서는 SOD 활성이 50% 정도로 감소하였으며, 에탄올을 처리하지 않은 정제수 및 실시예 1 조성물 처리군은 무처리군과 유사한 SOD 활성을 나타내었다. 특히, 실시예 1 조성물-에탄올 처리군의 경우에는 에탄올만 처리한 경우보다 SOD 활성이 증가하였다. 따라서 본 발명에 따른 조성물을 처리함으로써 에탄올에 의한 지질 과산화를 완화시킬 수 있으며, 항산화 효소인 SOD의 활성을 유지하여 간을 보호하고 그 기능을 강화시키는 것으로 결론내릴 수 있었다.
실험예 10: 랫트에서 에탄올과 희토원소가 알코올 분해효소 활성에 미치는 영향 평가
상기 실험예 9의 방법으로 얻은 간세포를 4 ℃의 생리식염수로 세척하고 0.5 mM의 디티오트레이톨(dithiothreitol)을 함유한 0.5 M 트리스-HCl 완충액(pH 7.2)에 담그고 분쇄하였다. 그 후 1 시간 동안 40,000 g로 원심분리하여 얻은 상층액에서 알코올 탈수소효소(ADH)의 활성을 측정하였다. ADH의 활성은 10 분간 시료를 반응시킨 후 분광광도계(UV-2401PC, 시마즈(SHIMADZU))로 340 ㎚에서 측정하였다. 반응액의 조성은 증류수 1.4 ㎖, 1.0 M 트리스-HCl 완충용액(pH 8.8) 0.75 ㎖, 20 mM NAD+ 0.3 ㎖, 에탄올 0.3 ㎖ 및 원심분리한 상층액 0.25 ㎖을 큐벳(cuvette)에 넣어 총 3 ㎖이 되도록 조절하고, 항온조(30 ℃)에서 5 분간 전배양(preincubation)한 후, 5 분간 340 ㎚에서의 흡광도의 변화를 측정하였다.
그 결과를 도 10에 나타내었다. 도 10에 나타낸 난 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물 처리 시 알코올 탈수소효소(ADH)의 활성이 증가되었다.
실험예 11: 랫트에서 에탄올과 희토원소가 아세트알데히드 분해효소의 활성화에 미치는 영향 평가
상기 실험예 10에서 얻은 원심분리한 상층액에서 아세트알데히드 탈수소효소(ALDH)의 활성을 측정하였으며, 흡광도 340 ㎚에서 NADH의 생성속도를 지표로 사용하였다. 반응액의 조성은 증류수 2.1 ㎖, 1.0 M 트리스-HCl 완충용액(pH 8.0) 0.3 ㎖, 20 mM NAD+ 0.1 ㎖, 1.0 M 아세트알데히드 0.1 ㎖, 3.0 M KCl 0.1 ㎖, 0.33 M 2-머캅토에탄올 0.1 ㎖, 원심분리한 상층액 0.2 ㎖를 큐벳에 넣어 총 3 ㎖이 되도록 조절하고, 30 ℃에서 5 분간 전배양한 후, 5 분간 340 ㎚에서의 흡광도의 변 화를 측정하였다.
그 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물 처리 시 아세트알데히드 탈수소효소(ALDH)의 활성이 증가되었다.
실험예 12: 랫트에서 에탄올 및 본 발명의 조성물이 간 기능에 미치는 영향 평가
알코올 섭취에 의해 유발되는 간 손상에 대해 본 발명의 조성물이 미치는 영향을 조사하기 위하여, 체중 200~250 g의 스프라그 도올리 수컷 랫트 60마리를 각각 10마리씩 여섯 그룹으로 나누어 온도 25±1 ℃로 2 주 이상 사육한 후, 실험 시작 24 시간 전부터 절식시키고 물만 공급하였다. 제1그룹에게는 에탄올을 투여하지 않았으며, 제2그룹에게는 에탄올(3 g/㎏)을 2 주간 공급하였고, 제3그룹에게는 정제수를, 제4그룹에게는 에탄올(3 g/㎏)과 정제수를, 제5그룹에게는 실시예 1의 조성물을, 제6그룹에게는 에탄올(3 g/㎏)과 실시예 1의 조성물을 1%의 양으로 1 일 1회 2 주간 경구 투여하였다. 2 주 후 쥐를 희생시켜 간을 절제한 후 텍사스 인턴(Texas Intern)사의 SF/IC(CH-16)를 사용하여 글루타민-옥살로아세테이트 전이효소(glutamic oxaloacetic transaminase; GOT) 및 글루타민-피루브산 전이효소(glutamic pyruvic transaminase; GTP) 활성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 단위는 mU/㎖이다.
| 무처리군 | 에탄올 처리군 | 정제수 처리군 | 에탄올 및 정제수 처리군 | 실시예 1 조성물 처리군 | 에탄올 및 실시예 1 조성물 처리군 | |||||||
| GOT | GPT | GOT | GPT | GOT | GPT | GOT | GPT | GOT | GPT | GOT | GPT | |
| 1 | 8.7 | 7.8 | 12.8 | 10.9 | 8.9 | 8.2 | 11.4 | 10.1 | 8.5 | 7.7 | 9.3 | 8.1 |
| 2 | 8.8 | 8.4 | 14.1 | 15.6 | 10.1 | 7.7 | 10.9 | 9.5 | 7.8 | 6.8 | 10.5 | 7.8 |
| 3 | 9.1 | 7.9 | 13.8 | 10.6 | 8.5 | 8.4 | 8.7 | 13.1 | 8.1 | 9.4 | 6.7 | 11.3 |
| 4 | 9.4 | 9.1 | 14.4 | 9.8 | 8.8 | 10.5 | 14.2 | 8.8 | 10.1 | 8.3 | 11.4 | 8.5 |
| 5 | 8.2 | 7.5 | 10.2 | 12.5 | 7.9 | 7.9 | 9.4 | 11.8 | 12.7 | 7.1 | 7.1 | 6.9 |
| 6 | 11.1 | 6.8 | 15.1 | 9.2 | 12.5 | 7.1 | 11.9 | 8.5 | 7.5 | 7.5 | 8.3 | 8.1 |
| 7 | 7.9 | 7.3 | 9.9 | 8.9 | 8.5 | 10.8 | 12.5 | 9.5 | 8.2 | 6.9 | 9.1 | 7.4 |
| 8 | 8.1 | 7.1 | 11.6 | 9.5 | 7.7 | 6.8 | 9.5 | 12.1 | 6.9 | 10.4 | 9.6 | 7.9 |
| 9 | 8.4 | 9.2 | 12.5 | 13.3 | 8.1 | 7.9 | 13.2 | 8.9 | 7.2 | 6.3 | 9.7 | 7.7 |
| 10 | 8.7 | 8.3 | 11.9 | 10.5 | 8.6 | 8.1 | 12.1 | 9.5 | 7.5 | 7.2 | 10.1 | 6.8 |
| 평균 | 8.84 | 7.94 | 12.63 | 11.08 | 8.96 | 8.34 | 11.38 | 10.18 | 8.45 | 7.76 | 9.18 | 8.05 |
| 표준편차 | 0.92 | 0.81 | 1.76 | 2.12 | 1.41 | 1.31 | 1.77 | 1.58 | 1.74 | 1.27 | 1.46 | 1.26 |
상기 표 1에서 나타낸 바와 같이, 에탄올과 함께 본 발명에 따른 조성물을 투여한 군의 경우 알코올만 투여한 군에 비하여 알코올에 의한 간 손상으로부터 보호 효과가 현저히 우수함을 확인할 수 있었다.
실험예 13: 랫트에서 에탄올 및 본 발명의 조성물이 혈중 알코올 농도에 미치는 영향 평가
본 발명에 따른 조성물의 알코올 분해 정도를 측정하기 위하여, 랫트를 이용하여 혈중 알코올 농도의 감소 속도를 측정하였다. 이를 위하여 체중 200~250 g의 스프라그 도올리 수컷 랫트 25마리를 5마리씩 다섯 군으로 나누고 각각 1 일간 절식시킨 후 실험 개시 30 분전에 하나의 군에게는 실시예 1의 조성물을 경구 투여하고, 나머지 군에게는 증류수를 동일한 양으로 투여하였다. 30 분 후에 에탄올을 3 g/㎏의 농도로 각 군에게 경구 투여하였다. 에탄올 투여 후 1 시간, 3 시간 및 5 시간에는 안와 채혈을 하고, 7 시간에는 심장 채혈을 하여 3,000 rpm에서 10 분간 원심분리하여 혈청을 분리한 후, F-키트 에탄올(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 활용하여 혈청 내 에탄올의 함량을 분석하였다. 참고로, F-키트 에탄올의 작용원리는 에탄올이 ADH에 의해 산화되어 아세트알데히드를 생성하고, 이 과정에서 NAD+의 도움을 받아 NADH를 생성하는데 이 NADH의 양을 흡광도 340 ㎚에서 측정하는 것이다.
그 결과를 도 12에 나타내었다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우 혈중 알코올 농도가 현저하게 떨어짐을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 조성물은 알코올 분해를 촉진함으로써 혈중 알코올 농도를 감소시킴을 알 수 있다.
실험예 14: 랫트에서 에탄올 및 본 발명의 조성물이 혈중 아세트알데히드 농도에 미치는 영향 평가
본 발명에 따른 조성물의 알코올 분해 정도를 측정하기 위하여, 랫트를 이용하여 혈중 알코올 농도의 감소 속도를 측정하였다. 이를 위하여 체중 200~250 g의 스프라그 도올리 수컷 랫트 25마리를 5마리씩 다섯 군으로 나누고 각각 1 일간 절식시킨 후 실험 개시 30 분전에 하나의 군에게는 실시예 1의 조성물을 경구 투여하고, 나머지 군에게는 증류수를 동일한 양으로 투여하였다. 30 분 후에 에탄올을 3 g/㎏의 농도로 각 군에게 경구 투여하였다. 에탄올 투여 후 1 시간, 3 시간 및 5 시간에는 안와 채혈을 하고, 7 시간에는 심장 채혈을 하여 3,000 rpm에서 10 분간 원심분리하여 혈청을 분리한 후, F-키트 아세트알데히드(로슈 다이아그노스틱스)를 활용하여 혈청 내 아세트알데히드의 함량을 분석하였다. 참고로, F-키트 아세트알데리드의 작용원리는 아세트알데히드가 ALDH에 의해 산화되어 아세트산을 생성하고, 이 과정에서 NAD+의 도움을 받아 NADH를 생성하는데 이 NADH의 양을 흡광도 340 ㎚에서 측정하는 것이다.
그 결과를 도 13에 나타내었다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우 혈중 아세트알데히드 농도가 현저하게 떨어짐을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 조성물은 아세트알데히드 분해를 촉진함으로써 혈중 알코올 농도를 감소시킴을 알 수 있다.
실험예 15: 희토원소의 독성 측정
상기 모든 실험에서 동물이나 사람에게 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다. 또한, 20마리의 4 주령 ICR계 마우스에게 2 개월 동안 희토 0.001중량%가 포함된 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 그 결과, 치사한 동물은 한 마리도 없었다. 또한 마우스의 체중변화를 도 14에 나타내었다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 희토를 섭취하지 않은 경우와 유사하게 체중이 증가하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 알코올 및 아세트알데히드 분해 효과가 우수하고, 알코올의 섭취에 의한 간 손상에 대한 회복 및 기능 강화 효과가 뛰어나다. 따라서 본 발명에 따른 조성물은 간 보호 및 기능 강화, 알코올 및 아세트알데히드 분해 촉진, 및 숙취 예방 및 해소에 효과적으로 사용될 수 있다.
Claims (6)
- 유효성분으로서, 란탄(La), 세륨(Ce), 프라세오디뮴(Pr), 네오디뮴(Nd), 프로메튬(Pm), 사마륨(Sm), 유로퓸(Eu), 가돌리늄(Gd), 테르븀(Tb), 디스프로슘(Dy), 홀뮴(Ho), 에르븀(Er), 툴륨(Tm), 이테르븀(Yb), 루테튬(Lu), 스칸듐(Sc) 및 이트륨(Y), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 희토원소, 또는 그의 염 또는 산화물을 함유하는, 간 기능 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 간 보호 및 기능 강화, 알코올 또는 아세트알데히드 분해 촉진, 또는 숙취 예방 또는 해소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 희토원소, 또는 그의 염 또는 산화물을 조성물 총중량에 대하여 0.0001~10중량%로 함유하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 희토원소가 세륨(Ce)을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 과립제, 츄잉정, 환제, 분 말, 엘릭시르(elixir), 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 새세이(sachet), 멸균 주사용액 또는 멸균 분말로부터 선택된 제형으로 제형화되는 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070050783A KR101402895B1 (ko) | 2007-05-25 | 2007-05-25 | 간 기능 개선용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070050783A KR101402895B1 (ko) | 2007-05-25 | 2007-05-25 | 간 기능 개선용 조성물 |
Publications (2)
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| KR20080103714A true KR20080103714A (ko) | 2008-11-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020070050783A KR101402895B1 (ko) | 2007-05-25 | 2007-05-25 | 간 기능 개선용 조성물 |
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-
2007
- 2007-05-25 KR KR1020070050783A patent/KR101402895B1/ko active IP Right Grant
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