KR20080098670A - 이온-채널 리간드로서의 아미드 유도체, 및 이를 사용한 제약 조성물 및 방법 - Google Patents
이온-채널 리간드로서의 아미드 유도체, 및 이를 사용한 제약 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080098670A KR20080098670A KR1020087023097A KR20087023097A KR20080098670A KR 20080098670 A KR20080098670 A KR 20080098670A KR 1020087023097 A KR1020087023097 A KR 1020087023097A KR 20087023097 A KR20087023097 A KR 20087023097A KR 20080098670 A KR20080098670 A KR 20080098670A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- benzamide
- methyl
- compound
- alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 65
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 title description 16
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 title description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 319
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 274
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 216
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 70
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 51
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 5
- FFEXJOBIEUWQNB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-(1h-indol-7-yl)-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1NC=C2 FFEXJOBIEUWQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- KDDNPSQYEXEDEI-VQHVLOKHSA-N tert-butyl 3-[[2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoyl]amino]-7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(CCN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 KDDNPSQYEXEDEI-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 2
- QWTFGOKTDBNLFZ-UHFFFAOYSA-N (6-formyl-3,4-dihydro-2h-pyran-5-yl) n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=C(C=O)OCCC1 QWTFGOKTDBNLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMFBMMZSTPOIFY-VOTSOKGWSA-N 2-methyl-n-(1,5-naphthyridin-3-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(C=CC=N2)C2=C1 RMFBMMZSTPOIFY-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- ITVVTWPMRMFHRL-SOFGYWHQSA-N 2-methyl-n-(1,7-naphthyridin-8-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=NC=CC2=CC=CN=C12 ITVVTWPMRMFHRL-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims 1
- CVPMOJWPRNZCBS-CMDGGOBGSA-N 2-methyl-n-(1,8-naphthyridin-2-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 CVPMOJWPRNZCBS-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims 1
- NJRUDWURCAJYHC-VOTSOKGWSA-N 2-methyl-n-(1,8-naphthyridin-3-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(N=CC=C2)C2=C1 NJRUDWURCAJYHC-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- FKODFOTZXROQNC-VQHVLOKHSA-N 2-methyl-n-(1-methylsulfonyl-2,3-dihydroindol-6-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2S(C)(=O)=O)C2=C1 FKODFOTZXROQNC-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims 1
- SYQPTUBMRWLXOD-AATRIKPKSA-N 2-methyl-n-(2-methyl-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C=1N=C2SC(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C SYQPTUBMRWLXOD-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- PCKSCKUJNKMOQI-GQCTYLIASA-N 2-methyl-n-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(CCNC2)C2=C1 PCKSCKUJNKMOQI-GQCTYLIASA-N 0.000 claims 1
- IAHMBSHNMXDOSU-CMDGGOBGSA-N 2-methyl-n-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(CCCC2)C2=C1 IAHMBSHNMXDOSU-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims 1
- PFDJPFLGSYCPSY-CMDGGOBGSA-N 2-methyl-n-(7-oxo-8h-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC(O)=N2)C2=N1 PFDJPFLGSYCPSY-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims 1
- SBJACHMJNBTTHY-MDZDMXLPSA-N 2-methyl-n-(8-oxo-6,7-dihydro-5h-naphthalen-2-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCCC2=O)C2=C1 SBJACHMJNBTTHY-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 1
- SUVFEGIECUQGMX-SNAWJCMRSA-N 2-methyl-n-([1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(SC=N2)C2=C1 SUVFEGIECUQGMX-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- ZKRLIQYEVBAIQH-GXDHUFHOSA-N 2-methyl-n-quinolin-3-yl-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-2-methylprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C(/C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 ZKRLIQYEVBAIQH-GXDHUFHOSA-N 0.000 claims 1
- TYHKLNUUTPOEGS-VOTSOKGWSA-N 2-methyl-n-quinoxalin-6-yl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 TYHKLNUUTPOEGS-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- JMKYFKZCZVZTCG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentylethynyl)-n-[3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound C=1C=C(C(=O)NC=2C=C3OCC(CO)NC3=CC=2)C(C)=CC=1C#CC1CCCC1 JMKYFKZCZVZTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVMCWYQXLMOVMV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopropylethynyl)-n-[3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound C=1C=C(C(=O)NC=2C=C3OCC(CO)NC3=CC=2)C(C)=CC=1C#CC1CC1 AVMCWYQXLMOVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSFFCQYNKLMMBD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-fluoro-n-isoquinolin-5-yl-3-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C#CC(C)(C)C)C(OC)=C(F)C(C(=O)NC=2C3=CC=NC=C3C=CC=2)=C1 JSFFCQYNKLMMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDCFCFVDKDKFIN-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methyl-n-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(NC=C2)C2=C1 YDCFCFVDKDKFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMMNPRXBBOLYLM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-(1,3-dioxoisoindol-5-yl)-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC2=O)C2=C1 RMMNPRXBBOLYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCRHVNRNYJNLDF-GOSISDBHSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-[(3r)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N[C@H](CO)CO2)C2=C1 LCRHVNRNYJNLDF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- LCRHVNRNYJNLDF-SFHVURJKSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-[(3s)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N[C@@H](CO)CO2)C2=C1 LCRHVNRNYJNLDF-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- ILUKVGXPSWCYOW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-[2-(hydroxymethyl)-1,3-benzothiazol-5-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(SC(CO)=N2)C2=C1 ILUKVGXPSWCYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGUMMMDQMJISS-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-[7-(hydroxymethyl)quinolin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(C=C(CO)C=C2)C2=C1 PXGUMMMDQMJISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEIJKWKBMGFJDH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-isoquinolin-5-yl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=CN=CC=C12 UEIJKWKBMGFJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBJUSOHZTXVFLB-VOTSOKGWSA-N 7-[[2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoyl]amino]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=C(C=N2)C(O)=O)C2=C1 JBJUSOHZTXVFLB-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019804 backache Diseases 0.000 claims 1
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims 1
- NBIKRYAYZICNPU-VOTSOKGWSA-N ethyl 6-[[2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoyl]amino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1N=C2SC(C(=O)OCC)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C NBIKRYAYZICNPU-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- DGVNBTPBUBMCSL-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-5-yl)-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(SC=N2)C2=C1 DGVNBTPBUBMCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDVBPGXSJOEUKZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl)-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)C)C=C1C CDVBPGXSJOEUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQFROHYREKGGNE-MDZDMXLPSA-N n-(1-acetyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-7-yl)-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)CCCC2=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C WQFROHYREKGGNE-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 1
- RWSFUTZCOATCGG-FNORWQNLSA-N n-(1-acetylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C=1N=C2N(C(=O)C)C=CC2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C RWSFUTZCOATCGG-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 1
- LWZKAZSVYHGKFY-UHFFFAOYSA-N n-(1-chloroisoquinolin-5-yl)-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C(Cl)N=CC=C12 LWZKAZSVYHGKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUZJXDPDNIQHEJ-SOFGYWHQSA-N n-(1h-indol-6-yl)-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CN2)C2=C1 WUZJXDPDNIQHEJ-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims 1
- IFOJLUSSXGVYFF-BQYQJAHWSA-N n-(2-acetyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2SC(C(=O)C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C IFOJLUSSXGVYFF-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- VYICSWRDBKRADJ-UHFFFAOYSA-N n-(3h-benzimidazol-5-yl)-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 VYICSWRDBKRADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCZJNIAMHPCYPE-AATRIKPKSA-N n-(7-acetyl-1,5-naphthyridin-3-yl)-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C1=NC2=CC(C(=O)C)=CN=C2C=C1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C GCZJNIAMHPCYPE-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- PNBPQWQURAWEBT-MDZDMXLPSA-N n-(7-hydroxynaphthalen-1-yl)-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=CC=C(O)C=C12 PNBPQWQURAWEBT-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 1
- DHUYODWUKHLCNS-ZNFPLGDCSA-N n-[(7r)-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C[C@H](O)CC2 DHUYODWUKHLCNS-ZNFPLGDCSA-N 0.000 claims 1
- DHUYODWUKHLCNS-SCOAYWHSSA-N n-[(7s)-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C[C@@H](O)CC2 DHUYODWUKHLCNS-SCOAYWHSSA-N 0.000 claims 1
- KDOSOWJHTCPUIW-PKNBQFBNSA-N n-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C(=O)C(C)(C)C)C2=C1 KDOSOWJHTCPUIW-PKNBQFBNSA-N 0.000 claims 1
- IYDVPPRNLRABBI-SOFGYWHQSA-N n-[1-(2-hydroxyacetyl)-2,3-dihydroindol-6-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C(=O)CO)C2=C1 IYDVPPRNLRABBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims 1
- MZJLBMXSLABQLQ-BQYQJAHWSA-N n-[2-(1-hydroxyethyl)-1,3-benzothiazol-5-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2SC(C(O)C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C MZJLBMXSLABQLQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- GERNEAGDIDIMFX-CMDGGOBGSA-N n-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-benzothiazol-5-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(SC(=N2)C(C)(C)O)C2=C1 GERNEAGDIDIMFX-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims 1
- BPYHPLKWLZTWMG-VOTSOKGWSA-N n-[2-(hydroxymethyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(OC(CO)=N2)C2=C1 BPYHPLKWLZTWMG-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- WOGBLNTVMPWLDO-VOTSOKGWSA-N n-[2-(hydroxymethyl)-1h-indol-5-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(NC(CO)=C2)C2=C1 WOGBLNTVMPWLDO-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- QRACJFOPQGGRCP-SNAWJCMRSA-N n-[2-(hydroxymethyl)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(SC(CO)=N2)C2=C1 QRACJFOPQGGRCP-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- AVCURUYPAQXTFR-VOTSOKGWSA-N n-[3-(1,2-dihydroxyethyl)quinolin-7-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical class CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=C(C=N2)C(O)CO)C2=C1 AVCURUYPAQXTFR-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- ZMULAGLZRLCJLI-BQYQJAHWSA-N n-[3-(1-hydroxyethyl)quinolin-7-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C1=CC2=CC(C(O)C)=CN=C2C=C1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C ZMULAGLZRLCJLI-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- HBISIMYMRVCKTM-VOTSOKGWSA-N n-[3-(2-hydroxyethoxymethyl)quinolin-7-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=C(COCCO)C=N2)C2=C1 HBISIMYMRVCKTM-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- AOBFVCHWTSAQGS-CMDGGOBGSA-N n-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)quinolin-7-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=C(C=N2)C(C)(C)O)C2=C1 AOBFVCHWTSAQGS-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims 1
- HJIBGWQWJFYOAB-AATRIKPKSA-N n-[7-(1-hydroxyethyl)-1,5-naphthyridin-3-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C1=NC2=CC(C(O)C)=CN=C2C=C1NC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1C HJIBGWQWJFYOAB-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- OSXWYGQKMSHPDA-SNAWJCMRSA-N n-[7-(hydroxymethyl)-1,5-naphthyridin-3-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(C=C(CO)C=N2)C2=C1 OSXWYGQKMSHPDA-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- VYUIPNXDNNVNLE-SNAWJCMRSA-N n-[7-(hydroxymethyl)-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-3-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(CC(CO)OC2)C2=C1 VYUIPNXDNNVNLE-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- NOEWPFAUCZJUBU-VOTSOKGWSA-N n-[7-(hydroxymethyl)quinolin-3-yl]-2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(C=C(CO)C=C2)C2=C1 NOEWPFAUCZJUBU-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 307
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 146
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 136
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000047 product Substances 0.000 description 113
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 81
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 65
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 64
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 43
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 32
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 28
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 26
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 22
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 10
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 10
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 10
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 10
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 10
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 8
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 8
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QLHVJBXAQWPEDI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLHVJBXAQWPEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- PKXMOLFFGAJJBR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-formylquinolin-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC2=CC(C=O)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PKXMOLFFGAJJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVUGDGRIYQQKIT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-6-amine Chemical compound O1CCNC2=CC(N)=CC=C21 UVUGDGRIYQQKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSLATXDXLWMLMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(O)=O JSLATXDXLWMLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSWMGHRLUYADNA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCNC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 WSWMGHRLUYADNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 4
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- HVZSDYBMRDOGIM-LURJTMIESA-N [(3s)-7-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl]methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N[C@@H](CO)COC2=C1 HVZSDYBMRDOGIM-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- UWDMTHJPTMJZNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C UWDMTHJPTMJZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N oxazepin-3-one Chemical compound O=C1NOC=CC=C1 LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- RVRYKAOPVKOSDA-UHFFFAOYSA-N (3-aminoquinolin-7-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=CC(N)=CN=C21 RVRYKAOPVKOSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSRIKCXVBZGOJP-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 QSRIKCXVBZGOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLTOJMHMRFXWIN-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2SC(COC(=O)C(C)(C)C)=NC2=C1 HLTOJMHMRFXWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRVVVUXATAUVJA-UHFFFAOYSA-N (7-aminoquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=NC2=CC(N)=CC=C21 LRVVVUXATAUVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGCTXYASCKFIBX-ONEGZZNKSA-N 2-fluoro-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1F LGCTXYASCKFIBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- KDPGSOQQLFHDNA-SNAWJCMRSA-N 2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O KDPGSOQQLFHDNA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C=C FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAAZURWLYOBNOA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)anilino]-2-nitroprop-2-enal Chemical compound OCC1=CC=CC(NC=C(C=O)[N+]([O-])=O)=C1 YAAZURWLYOBNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBDOTHADHLYQBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentylethynyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC=C1C#CC1CCCC1 YBDOTHADHLYQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 3
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXZJQNKLEDFLAB-UHFFFAOYSA-N [phenyl(2,2,2-trifluoroethyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CC(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 LXZJQNKLEDFLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDMTRHBYMKOHG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(7-formyl-1,5-naphthyridin-3-yl)carbamate Chemical compound C1=NC2=CC(C=O)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HNDMTRHBYMKOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- XBKQGLGLECLKKO-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopentane Chemical compound C#C[C]1[CH][CH][CH][CH]1 XBKQGLGLECLKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- RSNZHOLRRUOJHK-WAYWQWQTSA-N methyl 2-methoxy-4-[(z)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(\C=C/C(F)(F)F)C=C1OC RSNZHOLRRUOJHK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 3
- JBXJLZRTTCGLNR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,6-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F JBXJLZRTTCGLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMRAFODMVAVALE-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(phenylmethoxycarbonylamino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VMRAFODMVAVALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GWQKWQLYAAJHRT-UHFFFAOYSA-N pyridine-3,5-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CN=CC(N)=C1 GWQKWQLYAAJHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N 0.000 description 2
- PBOJTZDTLIMEKZ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)methanol Chemical compound C1C(CO)OCC2=CC(N)=CN=C21 PBOJTZDTLIMEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJZPNFTLUHLCL-UHFFFAOYSA-N (3-nitroquinolin-7-yl)methanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=NC2=CC(CO)=CC=C21 YEJZPNFTLUHLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNGBIVMJCCRHI-UHFFFAOYSA-N (5-amino-1,3-benzoxazol-2-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C2OC(CO)=NC2=C1 PNNGBIVMJCCRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPGSCMKDMTVIQL-UHFFFAOYSA-N (5-nitro-1,3-benzoxazol-2-yl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(CO)=NC2=C1 PPGSCMKDMTVIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYHWCTZZGSZCSK-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methanol Chemical compound NC1=CN=C2NC(CO)=NC2=C1 FYHWCTZZGSZCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRUJRJMYUXXUSF-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(N)=CC=C21 YRUJRJMYUXXUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WESGTRBLNOIOAT-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanol Chemical compound O1CC(CO)OC2=CC(N)=CC=C21 WESGTRBLNOIOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBXCJGLYBOPNC-UHFFFAOYSA-N (6-amino-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound NC1=CN=C2SC(COC(=O)C(C)(C)C)=NC2=C1 AOBXCJGLYBOPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLXPZDUMCLSXNP-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2NC(CO)=NC2=C1 LLXPZDUMCLSXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKMWYJAIRWTNV-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2OC(CO)COC2=C1 OTKMWYJAIRWTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDNBIAZIBFUJF-UHFFFAOYSA-N (7-amino-1,5-naphthyridin-3-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=NC2=CC(N)=CN=C21 WCDNBIAZIBFUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNEULGXVJNHSPI-UHFFFAOYSA-N (7-amino-3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-yl)methanol Chemical compound N1C(CO)COC2=CC(N)=CN=C21 JNEULGXVJNHSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDPWWVYKZISEM-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-yl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2NC(CO)COC2=C1 JBDPWWVYKZISEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTNIZGZNNIWTGC-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=NC2=CC(N)=CN=C21 QTNIZGZNNIWTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPKFQSDUAVZNS-UHFFFAOYSA-N 1-(7-amino-1,5-naphthyridin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(N)C=NC2=CC(C(O)C)=CN=C21 VOPKFQSDUAVZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPSYNMDBUGKTJA-UHFFFAOYSA-N 1-(7-amino-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C(=O)C)CCCC2=C1 QPSYNMDBUGKTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPSJGMOPLDVMY-UHFFFAOYSA-N 1-(7-aminoquinolin-3-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound C1=C(C(O)CO)C=NC2=CC(N)=CC=C21 YKPSJGMOPLDVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNMHETKYZJVHRX-UHFFFAOYSA-N 1-(7-aminoquinolin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(N)C=CC2=CC(C(O)C)=CN=C21 RNMHETKYZJVHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGMSPEMFJFMGQB-UHFFFAOYSA-N 1-(7-nitro-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C(=O)C)CCCC2=C1 NGMSPEMFJFMGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABMIIJPKPFSMLK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-nitroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1Cl ABMIIJPKPFSMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDELEGMETMZLAF-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinolin-5-amine Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1Cl DDELEGMETMZLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMGAOBAAEGMMTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-7-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C)CCCC2=C1 OMGAOBAAEGMMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVELJVEBLWGK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,5-dinitropyridin-2-one Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C1=O QARVELJVEBLWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQYGCGBKBKFJY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-nitro-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)CCCC2=C1 UIQYGCGBKBKFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-6-(pyridin-3-ylmethyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1C IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQVLISNHYKCNPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(CCO)C(=O)C2=C1 WQVLISNHYKCNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUTBRXNIQXBGDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-aminoquinolin-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C(N)C=CC2=CC(C(C)(O)C)=CN=C21 WUTBRXNIQXBGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTWRUPRGVCBKMN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine Chemical compound C1OC2=CC(N)=CC=C2OC1COCC1CC1 JTWRUPRGVCBKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUUDGMMGVYWLDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxymethyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1OC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2OC1COCC1CC1 AUUDGMMGVYWLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQQAWBBQRVPSH-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)-2,3-dihydropyran-4-one Chemical compound O1C=CC(=O)CC1COCC1=CC=CC=C1 IRQQAWBBQRVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQRZWENPZZUNLY-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxan-4-one Chemical compound C1C(=O)CCOC1COCC1=CC=CC=C1 FQRZWENPZZUNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXLVADZLQKGFIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitropyridin-3-ol Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=C1O UXLVADZLQKGFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGPNWDUJYGQDBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC=C1C#CC1CC1 QGPNWDUJYGQDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELFOIULUYBCAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-5-fluorobenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C#CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C=C1F FELFOIULUYBCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMEXSIHGKGMYMR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C#CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 YMEXSIHGKGMYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDRRRZJVWMKLL-ONEGZZNKSA-N 2-chloro-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1Cl NIDRRRZJVWMKLL-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- CLLFQPBIXZENEP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(2-cyclopropylethynyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC=C1C#CC1CC1 CLLFQPBIXZENEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGCTXYASCKFIBX-ARJAWSKDSA-N 2-fluoro-4-[(z)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(\C=C/C(F)(F)F)C=C1F LGCTXYASCKFIBX-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- UIFLWCVSMBQUIW-PLNGDYQASA-N 2-methoxy-4-[(z)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C/C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O UIFLWCVSMBQUIW-PLNGDYQASA-N 0.000 description 2
- LHINJMDFIRCFDS-SOFGYWHQSA-N 2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-2-methylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 LHINJMDFIRCFDS-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- RIWUNNUSWKGWQR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2SC(C)=NC2=C1 RIWUNNUSWKGWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVNGEFNOFLAGN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-6-amine Chemical compound NC1=CN=C2SC(C)=NC2=C1 ZWVNGEFNOFLAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTLJVHOQFMQFGV-UHFFFAOYSA-N 3'-nitrospiro[1,3-dioxolane-2,6'-7,8-dihydro-5h-quinoline] Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C2CCC21OCCO2 YTLJVHOQFMQFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGCGEVOTPBDZSR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxymethyl]quinolin-7-amine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=CC(COCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CN=C21 SGCGEVOTPBDZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXNPMKKQEZAHDO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-6-ol Chemical compound C1CC(O)CC2=CC(N)=CN=C21 BXNPMKKQEZAHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUEPJELQLAYHSH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1N MUEPJELQLAYHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1N ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKFNQQQFLVOIQQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-6-ol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CC(O)CCC2=N1 DKFNQQQFLVOIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJORXSGGOFONAJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-7,8-dihydro-5h-quinolin-6-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 IJORXSGGOFONAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFYJLEWTXAOALX-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-7-(phenylmethoxymethyl)-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridine Chemical compound O1CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C2CC1COCC1=CC=CC=C1 HFYJLEWTXAOALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFJNHBZKSAECAW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentylethynyl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C#CC2CCCC2)=C1 RFJNHBZKSAECAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SICVWYNZRQRPMS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopropylethynyl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C#CC2CC2)=C1 SICVWYNZRQRPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXUADJCHCNSPRU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C#CC1=CC(F)=C(C(O)=O)C(F)=C1 IXUADJCHCNSPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQPMWQYALCZAMS-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C#CC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 VQPMWQYALCZAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBVNWLOEWDTNME-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#CC(C)(C)C)=CC=C1C(O)=O UBVNWLOEWDTNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCAOHVXRTOYCBT-BQYQJAHWSA-N 4-[(e)-3,3-dimethylbut-1-enyl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(C)(C)C)=CC=C1C(O)=O GCAOHVXRTOYCBT-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrocatechol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILRVFNGCZLKLIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(2-hydroxyethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)N(CCO)C(=O)C2=C1 ILRVFNGCZLKLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZYICLSWZHMIFL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2-dimethyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(N)C=C2NC(=O)C(C)(C)OC2=C1 SZYICLSWZHMIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZMZOOLFKYCJS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3h-[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound NC1=CN=C2NC(=O)OC2=C1 KPZMZOOLFKYCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEPGYMHEMLZMBC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(N)=CC=C21 GEPGYMHEMLZMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAEICBYKFYZGIT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-amine Chemical compound O1CCNC2=C1C=C(N)C(Cl)=C2 PAEICBYKFYZGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTFDVLNZVNSPIA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-nitro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(Cl)=C2 XTFDVLNZVNSPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGPJBUCCBWWQEP-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3h-[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2NC(=O)OC2=C1 WGPJBUCCBWWQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNYXDJBNODSRRC-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 UNYXDJBNODSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAVAZNINDKYVRW-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2SC=NC2=C1 HAVAZNINDKYVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZRUEGCSBTYQBU-UHFFFAOYSA-N 7-(phenylmethoxycarbonylamino)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XZRUEGCSBTYQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNAHMPOYVQFEV-UHFFFAOYSA-N 7-(phenylmethoxymethyl)-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound O1CC2=CC(N)=CN=C2CC1COCC1=CC=CC=C1 KGNAHMPOYVQFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXHIJDUZDJCOAG-UHFFFAOYSA-N 7-amino-6-chloro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=C1C=C(N)C(Cl)=C2 RXHIJDUZDJCOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEZRUTBAKJLDST-UHFFFAOYSA-N NC1=CN=CCO1 Chemical compound NC1=CN=CCO1 VEZRUTBAKJLDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004697 Polyetherimide Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- XZXNGMQCDZNJPU-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-6-amine Chemical compound NC1=CN=C2SC=NC2=C1 XZXNGMQCDZNJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVKFFMWGFFEDEE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-aminophenyl)carbamate Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 LVKFFMWGFFEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPYGXJGWWFOPPR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-ethenylquinolin-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC2=CC(C=C)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XPYGXJGWWFOPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEFZOUJRJJKODA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(5-aminopyridin-3-yl)carbamate Chemical compound NC1=CN=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YEFZOUJRJJKODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFOJBABHRDRHCH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)quinolin-7-yl]carbamate Chemical compound C1=CC2=CC(C(C)(O)C)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IFOJBABHRDRHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDOHMRLXIWAZMB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxymethyl]quinolin-7-yl]carbamate Chemical compound C1=CC2=CC(COCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDOHMRLXIWAZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLAGQOTXTYCZPE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[7-(1-hydroxyethyl)-1,5-naphthyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C1=NC2=CC(C(O)C)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLAGQOTXTYCZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRSHUOVFAZLXIN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[7-(hydroxymethyl)-1,5-naphthyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C1=NC2=CC(CO)=CN=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FRSHUOVFAZLXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- KKYBVLDQTWQETN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl KKYBVLDQTWQETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMBMCMOZIGSBOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-sulfanylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)=S YMBMCMOZIGSBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXNNAAPKOZHPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-6-(2-cyclopropylethynyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1CC1 ZCXNNAAPKOZHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLOCBKAVLKAKJG-CSKARUKUSA-N ethyl 2-methyl-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-2-methylprop-1-enyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(\C=C(/C)C(F)(F)F)C=C1C LLOCBKAVLKAKJG-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- PQBRIHAMEUCCRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)C)C=C1C PQBRIHAMEUCCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMXUMBUBBNVSAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound NC1=CN=C2SC(C(=O)OCC)=NC2=C1 QMXUMBUBBNVSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCBRIXHVURQFLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2SC(C(=O)OCC)=NC2=C1 WCBRIXHVURQFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- MJOSTGQUYOBKLD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC=C1C#CC1CC1 MJOSTGQUYOBKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNIKGKDPDDAGGB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(C#CC(C)(C)C)C=C1Cl NNIKGKDPDDAGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYLCYHXZTVFHTL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)C)C=C1Cl PYLCYHXZTVFHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTMVVAXABVYJEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1Cl UTMVVAXABVYJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSNZHOLRRUOJHK-AATRIKPKSA-N methyl 2-methoxy-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1OC RSNZHOLRRUOJHK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- WATDVNZUMFLAII-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-cyclopentylethynyl)-2-fluorobenzoate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1C#CC1CCCC1 WATDVNZUMFLAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYJCAYAZRFSAG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2,6-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(C#CC(C)(C)C)C=C1F KDYJCAYAZRFSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRVWUIMXPHOEQU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-fluoro-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)C)C(OC)=C1F HRVWUIMXPHOEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMVUQZMUIATJV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)C)C=C1F LTMVUQZMUIATJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVIMRONGEFMAMH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)C)C=C1OC HVIMRONGEFMAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHHHVHDUHKQRRZ-CMDGGOBGSA-N methyl 4-[(e)-3,3-dimethylbut-1-enyl]-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(C)(C)C)C=C1C JHHHVHDUHKQRRZ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- WPGAGRPPDYAZAD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1OC WPGAGRPPDYAZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUDAKRNJXBCEOW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1OC HUDAKRNJXBCEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFIKECDXFYDQT-UHFFFAOYSA-N methyl 7-aminoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CN=C21 BBFIKECDXFYDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N phenyl mercaptan Natural products SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001601 polyetherimide Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 208000036273 reactive airway disease Diseases 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- HAKIPUNRBDRMAX-VOTSOKGWSA-N tert-butyl 2-fluoro-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(F)(F)F)C=C1F HAKIPUNRBDRMAX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- HAKIPUNRBDRMAX-SREVYHEPSA-N tert-butyl 2-fluoro-4-[(z)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(\C=C/C(F)(F)F)C=C1F HAKIPUNRBDRMAX-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- GZGKPLAINCFIGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-fluoro-4-formylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1F GZGKPLAINCFIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPGZHSAOCVWZMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ZPGZHSAOCVWZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-amino-3-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSC[C@](C)(N)C(O)=O NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-4-(3-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N (2s,4s)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1CC1=CC=CC(F)=C1 RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 1
- HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N (3s,4r)-4,8-dihydroxy-3-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](OC)CC(=O)C2=C1O KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- SMZDIZPCTUMGCS-UHFFFAOYSA-N (5-amino-1h-indol-2-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1 SMZDIZPCTUMGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJZZHXZNOCXEA-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2h-indazol-3-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C2NN=C(CO)C2=C1 JQJZZHXZNOCXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPZOSGMXMDDMP-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2h-indazol-3-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C2C(CO)=NNC2=C1 NTPZOSGMXMDDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVZSDYBMRDOGIM-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(CO)COC2=C1 HVZSDYBMRDOGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NCNYEGJDGNOYJX-NSCUHMNNSA-N (e)-2,3-dibromo-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\Br)=C(/Br)C=O NCNYEGJDGNOYJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNXLNQOZROTKK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-n-isoquinolin-5-yl-5-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C3=CC=NC=C3C=CC=2)=NN1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZBNXLNQOZROTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJIGPOHHQXLJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-n-isoquinolin-5-yl-5-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C3=CC=NC=C3C=CC=2)=NN1C1=CC=CC(F)=C1 BJIGPOHHQXLJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKCYSMZYSMYRW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-(1-phenylpyrrolidin-3-yl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NC1CN(C=2C=CC=CC=2)CC1 GJKCYSMZYSMYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCC1=NC2=C(C)N=C(C)C=C2N1C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC(C3(CCCC3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC=CC=C1 XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYHJOLGUSRZSO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(1-phenylpyrrolidin-3-yl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC(C1)CCN1C1=CC=CC=C1 DWYHJOLGUSRZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDATTQMCPGIMG-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1=CNN=N1 IDDATTQMCPGIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXZRZGZJZYBBH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(C)(C)OC2=C1 YKXZRZGZJZYBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- HCQGVISMHVQRMT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-5-methyl-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl)acetic acid Chemical compound C1C(N)(CC(O)=O)CC2(C)C1CC2 HCQGVISMHVQRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZQGQKSWZXRCF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-nitro-1,3-benzoxazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(CCl)=NC2=C1 AQZQGQKSWZXRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-4-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1C#N KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC=C(Cl)C=C1C#N HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 2-[(1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CC[C@H]2[C@@](CN)(CC(O)=O)C[C@H]21 JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethyldisulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCSSCCN=C(N)N IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZARYBZGMUVAJMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-nitrophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1O ZARYBZGMUVAJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGPBLSIXOYNEM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxy-5-nitropyridine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1Cl XXGPBLSIXOYNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMGQPMRCPGVBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C#CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 ZEMGQPMRCPGVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPGSOQQLFHDNA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-enyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(C=CC(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O KDPGSOQQLFHDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPKYOVQTAWECK-CMDGGOBGSA-N 2-methyl-n-quinolin-3-yl-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(\C=C\C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 OXPKYOVQTAWECK-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZYZNFZLGIZTGQL-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2SC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 ZYZNFZLGIZTGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1C=NNO1 BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFNJUWGIQQBW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoroprop-1-yne Chemical compound FC(F)(F)C#C PRDFNJUWGIQQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXHXOTZMFCXSH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-ene Chemical compound CC(C)(C)C=C PKXHXOTZMFCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMWHIJWZOJWNP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-amine Chemical compound N1CCOC2=CC(N)=CC=C21 XEMWHIJWZOJWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-1-propanamine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYAWDXOVVDQAG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-N-isoquinolin-5-yl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)N2C(C=CN2)(C(=O)NC3=CC=CC4=C3C=CN=C4)N)C(F)(F)F AGYAWDXOVVDQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- LEYGXCHCFDAQCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-ynyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C#CC(F)(F)F LEYGXCHCFDAQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACENGYNMIBHPKD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1[N+]([O-])=O ACENGYNMIBHPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSDPLFQCRLAHF-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N([N+](=O)[O-])CSC2=C1 XWSDPLFQCRLAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MVCYLOISBZIRSR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopropylethynyl)-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=C(F)C=C1C#CC1CC1 MVCYLOISBZIRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIVDIVYLGDLLC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopropylethynyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC=C1C#CC1CC1 GAIVDIVYLGDLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRQZJZQVKRHQC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopropylethynyl)-2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(S(=O)(=O)C)=CC(C#CC2CC2)=C1 UWRQZJZQVKRHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHIMNJFPCLUMC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C(C(O)=O)=CC=C1C#CC(C)(C)C YYHIMNJFPCLUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSIWDUTSRXVMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-methyl-n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)C)C=C1C OVSIWDUTSRXVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHPJGPQWZEZRX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F IRHPJGPQWZEZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C(Cl)=O PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DKMIWBBIVNNAMG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1I DKMIWBBIVNNAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSIRYCPDUFGICB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(C)CCOC2=C1 FSIRYCPDUFGICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNRSIDIGUGCSU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-propoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-propan-2-ylazetidin-3-yl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(C3)C(C)C)N=C2C(=O)N1 SUNRSIDIGUGCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- WPGKHCFLRHQQBR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C=3CCNCC=3C=CC=2)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WPGKHCFLRHQQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBBWAFNMUOVAZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-quinolin-5-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C3=CC=CN=C3C=CC=2)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QKBBWAFNMUOVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJZLSUJEAETDD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-quinolin-7-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C=C3N=CC=CC3=CC=2)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VZJZLSUJEAETDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZFNXOUWRSUBK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-quinolin-8-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BUZFNXOUWRSUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTOGNYOQHDCAN-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 MLTOGNYOQHDCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOQJNCSAEMIZOU-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1N JOQJNCSAEMIZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPSMSUYMARCRX-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2h-indazole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=CC2=C(C=O)NN=C21 UYPSMSUYMARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDASSZXVCIBITR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1COCC2=CC(N)=CN=C21 MDASSZXVCIBITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UXMAGPQBCODAEJ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2,2-dimethyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound NC1=CC=C2NC(=O)C(C)(C)OC2=C1 UXMAGPQBCODAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCFDUNYLMTXFC-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound N1CCOC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 YKCFDUNYLMTXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKZSCXYMSXOAO-UHFFFAOYSA-N 7-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 MXKZSCXYMSXOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTODPPMEPQZQJ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CC(O)CC2=C1C=CC=C2N SSTODPPMEPQZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N Atagabalin Chemical compound C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010036281 Cyclic Nucleotide-Gated Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000012003 Cyclic Nucleotide-Gated Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020097 DPC11870-11 Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-SECBINFHSA-N Levofenfluramine Chemical compound CCN[C@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N Metanicotine Natural products CNCCC=CC1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OPZKBPQVWDSATI-KHPPLWFESA-N N-Vanillyloleamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OPZKBPQVWDSATI-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- UAHNRXBOHAUQEX-SSDOTTSWSA-N [(3r)-7-amino-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl]methanol Chemical compound N1[C@H](CO)COC2=CC(N)=CC=C21 UAHNRXBOHAUQEX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- UAHNRXBOHAUQEX-ZETCQYMHSA-N [(3s)-7-amino-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl]methanol Chemical compound N1[C@@H](CO)COC2=CC(N)=CC=C21 UAHNRXBOHAUQEX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OBMPJXWHIMIXSH-UHFFFAOYSA-N benzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1.SC1=CC=CC=C1 OBMPJXWHIMIXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- RNQNYWDTTQFRTL-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1.C1CCOC1 RNQNYWDTTQFRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004112 carboxyamino group Chemical group [H]OC(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004831 chlorcyclizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N danishefsky's diene Chemical compound CO\C=C\C(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 1
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N desmethylsertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- DVFJMQCNICEPAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 DVFJMQCNICEPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N hexaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N imagabalin Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940018564 m-phenylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002057 metharbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- IQSSFSZWVSPLSG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-cyclopentylethynyl)-2-methylbenzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC=C1C#CC1CCCC1 IQSSFSZWVSPLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIGMHTZDYRUGA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-chloro-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C=C1Cl STIGMHTZDYRUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTZFGXVYPYHCG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-fluoro-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC)=C1F QZTZFGXVYPYHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKDBSOOYVOEUQR-UHFFFAOYSA-N mucobromic acid Natural products OC1OC(=O)C(Br)=C1Br PKDBSOOYVOEUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanethioamide Chemical compound CN(C)C=S SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N n-(4-(2-((3-chlorophenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophecarboxamidine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-pyridin-2-ylquinazolin-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(C(=CC=C4)NS(C)(=O)=O)CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=N1 OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRWESBUIKRJMS-UHFFFAOYSA-N n-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-methyl-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1N(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 NYRWESBUIKRJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- CPNKPIYIMJJWTI-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-5-yl-5-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C3=CC=NC=C3C=CC=2)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPNKPIYIMJJWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKKDKUMUWRTAIA-UHFFFAOYSA-N nitridooxidocarbon(.) Chemical compound [O]C#N HKKDKUMUWRTAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJUJHTVDYXQON-UHFFFAOYSA-N nitro benzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJJUJHTVDYXQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 1
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N octaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=CC3=C3)C3=CC2=C1 WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N oleamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- FATBGEAMYMYZAF-UHFFFAOYSA-N oleicacidamide-heptaglycolether Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZKBPQVWDSATI-UHFFFAOYSA-N oleoyl vanillylamide Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OPZKBPQVWDSATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229950010717 olvanil Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N ovalene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3C5=C6C(C=C3)=CC=C3C6=C6C(C=C3)=C3)C4=C5C6=C2C3=C1 LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- OVLXOTUWFLHWQT-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)NC2=N1 OVLXOTUWFLHWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N palmityl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- UYLUJGRCKKSWHS-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-one Chemical compound CC=C=O UYLUJGRCKKSWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBULVIMVCHZSV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylurea Chemical class NC(=O)NC1CCNC1 XGBULVIMVCHZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RZAUIOKDXQWSQE-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-amine Chemical compound C1=CC=NC2=CC(N)=CC=C21 RZAUIOKDXQWSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229950007903 sarizotan Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCCIGIZBACKHDO-BFAXJPPBSA-M sodium;(e)-2-nitro-3-oxoprop-1-en-1-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]\C=C(/C=O)[N+]([O-])=O MCCIGIZBACKHDO-BFAXJPPBSA-M 0.000 description 1
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- WNUQCGWXPNGORO-NRFANRHFSA-N sonepiprazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCN(CC[C@H]2C3=CC=CC=C3CCO2)CC1 WNUQCGWXPNGORO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950001013 sonepiprazole Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/52—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
Abstract
Description
본원은 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,106호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/775,949호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,058호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,057호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/775,930호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,033호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/775,945호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,056호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,105호, 2006년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,064호, 2006년 8월 24일자로 출원된 미국 가출원 제60/839,903호 및 2006년 8월 24일자로 출원된 미국 가출원 제60/839,994호 (이의 내용들은 전체가 본원에 참고로 도입됨)의 이익을 청구한다.
본 발명은 신규 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 포유동물에서 통증 및 염증-관련 증상, 예컨대 (비제한적으로) 관절염, 파킨슨병, 알츠하이 머병, 뇌졸중, 포도막염, 천식, 심근경색증, 통증 증후군 (급성 및 만성, 또는 신경병증성)의 치료 및 예방, 외상성 뇌 손상, 급성 척수 손상, 신경퇴행성 장애, 탈모증 (모발 손실), 염증성 장 질환, 요실금, 만성 폐쇄성 폐 질환, 과민성 장 질환, 골관절염 및 자가면역 장애를 예방하고/거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
신체에서의 신호전달 경로의 연구는 이온 채널의 존재를 보여주었고, 그들의 역할을 설명하려고 노력하였다. 이온 채널은 두 구별되는 특성, 즉 특이적 신호 (예컨대, 막 전압, 또는 화학적 리간드의 직접 결합)에 의해 개폐 (개방 및 폐쇄)되고, 일단 개방되면, 매우 빠른 속도로 세포막을 가로질러 이온을 운반하는 특성을 갖는 내재성 막 단백질이다.
많은 유형의 이온 채널들이 있다. 이온에 대한 선택성을 기준으로, 이온 채널들은 칼슘 채널, 칼륨 채널, 나트륨 채널 등으로 분류될 수 있다. 칼슘 채널은 다른 유형의 이온들보다 칼슘 이온에 대해 더 투과적이고, 칼륨 채널은 다른 이온들보다 칼륨 이온을 선택하고, 다른 것들도 마찬가지다. 또한, 이온 채널은 그들의 개폐 메카니즘에 따라 분류될 수 있다. 전압-개폐 이온 채널에서는, 개방 가능성이 막 전압에 따라 달라지는 반면, 리간드-개폐 이온 채널에서는 개방 가능성이 소분자 (리간드)의 결합에 의해 조절된다. 리간드-개폐 이온 채널이 리간드로부터 신호를 받기 때문에, 그들은 또한 리간드에 대한 "수용체"로 여겨질 수 있다.
리간드-개폐 이온 채널의 예로는 nAChR (니코틴성 아세틸콜린 수용체) 채널, GluR (글루타메이트 수용체) 채널, ATP-민감성 칼륨 채널, G-단백질 활성화 채널, 시클릭-뉴클레오티드-개폐 채널 등이 포함된다.
일시적 수용체 전위 (TRP) 채널 단백질은, 많은 조직 및 세포 유형에서 발현되는 크고 다양한 단백질 족을 구성한다. 이러한 채널 족은 신경 성장 인자, 페로몬, 후각, 혈관의 긴장도 및 대사 스트레스 등에 대한 반응을 매개하며, 다양한 유기체, 조직 및 세포 유형 (비-흥분성 평활근 및 뉴런 세포 포함)에서 발견된다. 또한, TRP-관련 채널 단백질은 여러 질환, 예컨대 여러 종양 및 신경퇴행성 장애 등에 관여한다 (예를 들어, 문헌 [Minke, et al., APStracts 9:0006P (2002)] 참조).
통각수용기는 특화된 1차 구심성 뉴런이고, 통각을 유발하는 일련의 뉴런 중 제1 세포이다. 상기 세포에서의 수용체는 다양한 화학적 또는 물리적 유해 자극에 의해 활성화될 수 있다. 통각수용기의 필수적인 기능으로는 활동 전위를 유발하는 탈분극으로의 유해한 자극의 전달, 중추신경계에서 1차 감각 부위로부터 시냅스로의 활동 전위의 전도, 및 시냅스전 말단에서 활동 전위의 신경전달물질 방출로의 전환 (이들 모두는 이온 채널에 의존함)이 포함된다.
특히 관심이 있는 한 TRP 채널 단백질은 바닐로이드 수용체이다. VR1로도 알려져 있는 바닐로이드 수용체는 캡사이신(capsaicin), 열 및 산 자극을 비롯한 일련의 다양한 자극, 지질 이중층 대사 생성물 (아난다미드(anandamide)), 및 리폭시게나제 대사산물에 의해 활성화되거나 감작화되는 비-선택적 양이온 채널이다 (예를 들어, 문헌 [Smith, et al., Nature, 418:186-190 (2002)] 참조). VR1은 1 가 양이온들은 차별하지 않으나, Ca2 + > Mg2 + > Na+ = K+ = Cs+의 투과도 순서로 2가 양이온들에 대한 주목할만한 선호도를 나타낸다. 세포외 Ca2 +가 탈감작화, 즉 특정 화학적 또는 물리적 신호에 대한 뉴런의 전반적인 반응을 감소시킴으로써 뉴런을 특정 자극에 대해 적합화되도록 하는 과정을 매개하기 때문에, Ca2 +는 VR1 기능에 특히 중요하다. VR1은 래트, 마우스 및 인간에서의 1차 감각 뉴런에서 고도로 발현되고, 진피, 골, 방광, 위장관 및 폐를 비롯한 많은 내장 기관의 신경을 자극한다. 또한, VR1은 CNS, 핵, 신장, 위 및 T-세포를 비롯한 다른 뉴런 및 비-뉴런 조직에서 발현된다. VR1 채널은, 6개의 막-관통 도메인을 가지며 TRP 이온 채널 족에 대해 가장 높은 상동성을 갖는 이온 채널 상족의 구성원이다.
VR1 유전자 넉아웃(knockout) 마우스는 열 및 산 자극에 대해 감소된 감각 민감도를 갖는다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Caterina, et al. Science, 14:306-313 (2000)] 참조). 이는 VR1이 통증 반응의 발생뿐만 아니라 감각 신경의 기저 활성의 유지에도 기여한다는 개념을 지지한다. VR1 효능제 및 길항제는 다양한 기원 또는 병인의 통증, 예를 들어 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통 및 두통 (예컨대, 편두통, 군발성 두통 및 긴장성 두통)의 치료용 진통제로서 유용하다. 이는 또한, 관절염의 치료를 위한 항염증제로서, 및 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 포도막염, 천식, 심근경색증, 통증 증후군 (급성 및 만성 [신경병증성])의 치료 및 예방, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 신경퇴행성 장애, 탈모증 (모발 손실), 염증성 장 질환, 과민성 장 질환 및 자가면역 장애, 신장 장애, 비만증, 섭식 장 애, 암, 정신분열증, 간질, 수면 장애, 인지 장애, 우울증, 불안증, 혈압, 지질 장애, 골관절염 및 아테롬성 동맥경화증의 치료를 위한 제제로서 유용하다.
따라서, 바닐로이드 수용체와 상호작용하는 본 발명의 화합물과 같은 화합물들은 상기 증상들을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 역할을 할 수 있다.
상이한 구조의 다양한 바닐로이드 화합물이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 유럽 특허 출원 제EP 0 347 000호 및 제EP 0 401 903호, 영국 특허 출원 제GB 2226313호 및 국제 특허 공보 제WO 92/09285호에 개시되어 있다. 특히 주목할만한 바닐로이드 화합물 또는 바닐로이드 수용체 조절제의 예는 고추 식물로부터 단리된 캡사이신 또는 트랜스 8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드인 캡사제핀(capsazepine) (문헌 [Tetrahedron, 53, 1997, 4791]), 및 올바닐(olvanil) 또는 N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)올레아미드 (문헌 [J. Med. Chem., 36, 1993, 2595])이다.
국제 특허 공보 제WO 02/08221호에는 바닐로이드 수용체, 특히 제I형 바닐로이드 수용체 (캡사이신 또는 VR1 수용체로도 알려짐)에 높은 선택성 및 높은 친화도로 결합하는 디아릴 피페라진 및 관련 화합물이 개시되어 있다. 상기 화합물들은 만성 및 급성 통증 증상, 가려움 및 요실금의 치료에 있어서 유용하다고 회자된다.
국제 특허 공보 제WO 02/16317호, 제WO 02/16318호 및 제WO 02/16319호는 바닐로이드 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는 화합물이 위-십이지장 궤양을 치료하는데 유용하다는 것을 시사한다.
국제 특허 공보 제WO 2005/046683호 (2005년 5월 26일에 공개되고, 본 출원 인과 공동 명의임)에는 VR1 길항제로서의 활성이 입증되고, VR1 활성과 관련된 증상의 치료에 유용하다고 여겨지는 일련의 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제US 3,424,760호 및 제US 3,424,761호 둘 다에는 진통제, 중추신경계 및 정신약리학적 활성을 나타낸다고 알려진 일련의 3-우레이도피롤리딘이 기재되어 있다. 상기 특허에는 화합물 1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-페닐우레아 및 1-(1-페닐-3-피롤리디닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아가 구체적으로 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제WO 01/62737호 및 제WO 00/69849호에는 NPY 수용체 아형 Y5와 관련된 장애 및 질환, 예컨대 비만증의 치료에 유용하다고 언급된 일련의 피라졸 유도체가 개시되어 있다. WO 01/62737에는 화합물 5-아미노-N-이소퀴놀린-5-일-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드가 구체적으로 개시되어 있다. WO 00/69849에는 화합물 5-메틸-N-퀴놀린-8-일-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 5-메틸-N-퀴놀린-7-일-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 5-메틸-N-퀴놀린-3-일-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드, N-이소퀴놀린-5-일-5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 5-메틸-N-퀴놀린-5-일-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 1-(3-클로로페닐-N-이소퀴놀린-5-일-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드, N-이소퀴놀린-5-일-1-(3-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 1-(3-플루오로페닐)-N-이소퀴놀린-5-일-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-N-이소퀴놀린-5-일-5-메틸-1N-피라졸-3-카르복스아미드, 5-메틸-N-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)-1- [3-(트리플루오로메틸)페닐]-1N-피라졸-3-카르복스아미드, 5-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드가 구체적으로 개시되어 있다.
독일 특허 출원 제2502588호에는 일련의 피페라진 유도체가 기재되어 있다. 상기 출원에는 화합물 N-[3-[2-(디에틸아미노)에틸]-1,2-디히드로-4-메틸-2-옥소-7-퀴놀리닐]-4-페닐-1-피페라진카르복스아미드가 구체적으로 개시되어 있다.
본 발명자들은 특정 화합물들이 VR-1 길항제로서 놀라운 효능 및 선택성을 갖는다는 것을 본 발명에서 발견하였다. 특정 화합물들이 개선된 수용해도 및 대사 안정성을 나타내기 때문에, 본 발명의 화합물들은 VR-1 길항제로서 특히 유리한 것으로 여겨진다.
발명의 요약
본 발명에 따라 본원에 설명된 화합물들이 포유류 이온 채널, 예컨대 VR1 양이온 채널을 변형시킬 수 있다는 것이 드디어 밝혀졌다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 전신 투여에 의해 진통제 활성을 갖는 강력한 VR1 길항제이다. 본 발명의 화합물은 적은 독성, 우수한 흡수율, 우수한 반감기, 우수한 용해도, 낮은 단백질 결합 친화도, 적은 약물-약물 상호작용, HERG 채널에서의 낮은 억제 활성, 감소된 QT 장기화 및 우수한 대사 안정성을 나타낼 수 있다. 이러한 발견으로 치료적 가치를 갖는 신규 화합물들이 얻어졌다. 또한, 이로 인해 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 갖는 제약 조성물이 얻어졌고, 포유동물에서 광범위한 증상, 예컨대 비제한적으로, 다양한 기원 또는 병인의 통증, 예를 들어 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통 및 두통 (예컨대, 편두통, 군발성 두통 및 긴장성 두통)을 치료하거나 예방하거나 완화시키기 위한 용도가 얻어졌다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 생체 내에서 이온 채널을 변형시킬 수 있는 하기 화학식 I를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 그의 입체이성질체 및 호변이성질체가 제공된다:
식 중,
W, Z 및 X 각각은 독립적으로 N 또는 CR4이고; Y는 CR4 "이고;
L은 -(CR5=CR6)- 또는 -(C≡C)-이고;
R1은 치환되거나 치환되지 않은 비시클로아릴 또는 비시클로헤테로아릴이고;
R3은 CR6'R7R8이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록실 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, 아미노 C1-C6 알콕시, 치환된 아미노 C1-C6 알콕시, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알콕시, 시클로알킬 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알 킬아릴아미노, 아릴 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 아릴, 아릴 C1-C6 알킬, 술폭시드, 술폰, 술파닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐, 황산, 황산 에스테르, 아지도, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 시클로헤테로알킬, 디 C1-C6 알킬아미노, 할로, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 히드록실, 니트로 또는 티오이고;
R4 "는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 술폰 또는 할로이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6'은 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R7 및 R8 각각은 독립적으로 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, R3-L이 CR3R6=CR5를 나타내는 화학식 IA의 화합물이 제공된다. 이러한 화합물은 이하 화학식 IA'의 화합물로 지칭된다:
[화학식 IA']
(식 중, R3은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, R5 및 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨).
화학식 IA'의 화합물에서, R5 및 R6은 예를 들어, 독립적으로 수소 또는 Me를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, R5 및 R6은 수소를 나타낸다.
다른 실시양태에서, R3-L이 R3C≡C-인 화학식 IA의 화합물이 제공된다. 이러한 화합물은 이하 화학식 IA"의 화합물로 지칭된다:
[화학식 IA"]
(식 중, R3은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음).
일반적으로, 화학식 I의 화합물에서, L은 바람직하게는 -(C=C)- 또는 -C≡C-이다. 따라서, 특정 실시양태에서, L은 -(C=C)-이다. 특정 실시양태에서, L은 -C≡C-이다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, R3은 예를 들어, CR6'R7R8 (식 중, R6'은 수소, 할로, C1-C6 알킬 또는 히드록실 C1-C6 알킬을 나타내고; R7 및 R8 각각은 독립적으로 할로, C1-C6 알킬 또는 히드록실 C1-C6 알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성함)을 나타낼 수 있다. 예를 들어, R7은 저급 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낼 수 있다. 예를 들어, R8은 저급 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낼 수 있다. 특정 예에서, R6'은 수소를 나타낼 수 있고, R7 및 R8은 메틸을 나타낼 수 있다. 별법으로, R6', R7 및 R8 각각은 메틸을 나타낼 수 있다. 별법으로, R6', R7 및 R8 각각은 플루오로를 나타낼 수 있다. 별법으로, R6'은 수소를 나타낼 수 있고, R7 및 R8은 함께 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제1 실시양태에서, R3은 CF3, i-프로필, t-Bu 또는 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R3은 CF3, t-Bu, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 이외의 다른 실시양태에서, R3은 CF3, t-Bu 또는 시클로프로필이다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R3은 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필일 수 있다.
추가의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R3은 CF3일 수 있다.
추가의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R3은 t-Bu일 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은 나프틸일 수 있거나, 또는 별법으로, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로나프틸일 수 있다. 추가로, R1은 또한 치환되거나 치환되지 않은 비시클로헤테로아릴일 수 있으며, 특정 실시양태에서, 비시클로헤테로아릴은 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조디옥산, 벤조피란, 인돌 및 벤즈이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 비시클로헤테로아릴은 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디옥산 및 벤족사진일 수 있다. 특정 실시양태에서, 비시클로헤테로아릴 상의 치환기는 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 특정 실시양태에서, 비시클로헤테로아릴 상의 치환기는 t-부틸, 시아노, 트리플루오로알킬, 할로, 니트로, 메톡시, 아미노 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀린-5-일, 퀴놀린-3-일, 벤조디옥산-6-일 또는 벤족사진-6-일일 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A1, A2, A3, A4, B1 및 B2 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 히드록시 C1-C6 알킬임)일 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A5 및 A8 각각은 독립적으로 CR4'R4', NR4', O, S, SO 또는 SO2이고; A6 및 A7 각각은 독립적으로 CR4', NR4', CR4'R4' 또는 CO이고; B3 및 B4 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이며; R4'가 C에 부착된 경우, 각각의 R4'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고, R4'가 N에 부착된 경우, 각각의 R4'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 점선으로 된 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄)일 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A9, A10 및 A11 각각은 독립적으로 CR4', CR4'R4', CO, CS, N, NR4', O, S, SO 또는 SO2이고; B5 및 B6 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이며; R4'가 C에 부착된 경우, 각각의 R4'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고, R4'가 N에 부착된 경우, 각각의 R4'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 점선으로 된 결합 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄)일 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A1, A2, A3, A4, B1 및 B2 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고; R4'는 C1-C6 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬임)일 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환 되지 않은 (식 중, A5 및 A8 각각은 독립적으로 CH2, CHMe, NH, NMe, O, S, SO 또는 SO2이고; R4'는 C1-C6 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬임)일 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A9, A10 및 A11 각각은 독립적으로 CH, CH2, N, NH, O 또는 S이고; B5 및 B6 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고; 점선으로 된 결합 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄)일 수 있다.
한 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 상기 단락에서 정의 된 바와 같고, R4'는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4'는 치환된 알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, R4'는 히드록시 알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, R4'는 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시프로필이다. 다른 특정 실시양태에서, R4'는 히드록시메틸이다.
한 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 (식 중, A1, A2, A3, A4, B1 및 B2 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4d는 알킬, 히드록실, 알콕시 또는 기 -NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4e 및 R4f는 함께, 4 내지 8개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로헤테로알킬 고리를 형성함)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 이다.
다른 특정 실시양태에서, R4d는 예를 들어 -NMe2, 메톡시, 히드록실, 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다. 다른 특정 실시양태에서, R4d는 예를 들어 -NR4eR4f를 나타낼 수 있으며, 여기서, R4e는 H, Me 또는 -CH2-CH2-OH이고; R4f는 H, Me, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-C(OH)H-CH2OH, -CH2-CH2-Cy1 또는 -CH2-C(OH)H-CH2-Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 (식 중, A1, A2 및 A3 각각은 독립적으로 CR4', S, O, N 또는 NR4'이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4d는 알킬, 히드록실, 알콕시 또는 기 -NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4e 및 R4f는 함께, 4 내지 8개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로헤테로알킬 고리를 형성함)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 이다.
다른 특정 실시양태에서, R4d는 예를 들어 -NMe2, 메톡시, 히드록실, 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다. 다른 특정 실시양태에서, R4d는 예를 들어 -NR4eR4f를 나타낼 수 있으며, 여기서, R4e는 H, Me 또는 -CH2-CH2-OH이고; R4f는 H, Me, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-C(OH)H-CH2OH, -CH2-CH2-Cy1 또는 -CH2-C(OH)H-CH2-Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 (식 중, A1, A3 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4', O, NR4', S, SO 또는 SO2이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4d는 알킬, 히드록실, 알콕시 또는 기 -NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4e 및 R4f는 함께, 4 내지 8개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로헤테로알킬 고리를 형성함)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 이다.
다른 특정 실시양태에서, R4d는 예를 들어 -NMe2, 메톡시, 히드록실, 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다. 다른 특정 실시양태에서, R4d는 예를 들어 -NR4eR4f를 나타낼 수 있으며, 여기서, R4e는 H, Me 또는 -CH2-CH2-OH이고; R4f는 H, Me, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-C(OH)H-CH2OH, -CH2-CH2-Cy1 또는 -CH2- C(OH)H-CH2-Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 (식 중, A1, A2, A3, A4, B1 및 B2 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 이다.
한 실시양태에서, n은 0 내지 4이다. 다른 실시양태에서, n은 0 내지 3이다. 이외의 다른 실시양태에서, n은 0 내지 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0 또는 2이다.
한 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 중 하나는 Me이다. 이외의 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 Me이다.
한 실시양태에서, R4k는 예를 들어 H, Me 또는 Et를 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, R4k는 i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH, COCH2OMe, CONHMe, CONMe2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1 또는 COCH2Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 (식 중, A1, A2 및 A3 각각은 독립적으로 CR4', CR4'R4', S, SO, SO2, O, N 또는 NR4'이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 이다.
한 실시양태에서, n은 0 내지 4이다. 다른 실시양태에서, n은 0 내지 3이다. 이외의 다른 실시양태에서, n은 0 내지 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0 또는 2이다.
한 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 중 하나는 Me이다. 이외의 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 Me이다.
한 실시양태에서, R4k는 예를 들어 H, Me 또는 Et를 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, R4k는 i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH, COCH2OMe, CONHMe, CONMe2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1 또는 COCH2Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 (식 중, A1 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4', O, NR4' 또는 S이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 로부터 선택된다.
한 실시양태에서, n은 0 내지 4이다. 다른 실시양태에서, n은 0 내지 3이다. 이외의 다른 실시양태에서, n은 0 내지 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0 또는 2이다.
한 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 중 하나는 Me이다. 이외의 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 Me이다.
한 실시양태에서, R4k는 예를 들어 H, Me 또는 Et를 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, R4k는 i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH, COCH2OMe, CONHMe, CONMe2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1 또는 COCH2Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 또는 (식 중, A1은 CR4'R4'이고; A2 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4' 또는 CO이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 로부터 선택된다.
한 실시양태에서, n은 0 내지 4이다. 다른 실시양태에서, n은 0 내지 3이다. 이외의 다른 실시양태에서, n은 0 내지 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0 또는 2이다.
한 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 중 하나는 Me이다. 이외의 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 Me이다.
한 실시양태에서, R4k는 예를 들어 H, Me 또는 Et를 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, R4k는 i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH, COCH2OMe, CONHMe, CONMe2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1 또는 COCH2Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 또는 (식 중, A1은 CR4'R4'이고; A2 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4' 또는 CO이고; A3은 S, SO 또는 SO2이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알 킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 로부터 선택된다.
한 실시양태에서, n은 0 내지 4이다. 다른 실시양태에서, n은 0 내지 3이다. 이외의 다른 실시양태에서, n은 0 내지 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0 또는 2이다.
한 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 중 하나는 Me이다. 이외의 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 Me이다.
한 실시양태에서, R4k는 예를 들어 H, Me 또는 Et를 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, R4k는 i-Pr, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-NMe2, COMe, COCH2NMe2, COCH2OH, COC(Me2)OH, COCH2OMe, CONHMe, CONMe2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, COCy1 또는 COCH2Cy1이고; Cy1은 이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, R1은 (식 중, A1, A2, A3, A4, B1 및 B2 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4m은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4n은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 또는 1임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 는 이다.
한 실시양태에서, n은 0 내지 4이다. 다른 실시양태에서, n은 0 내지 3이다. 이외의 다른 실시양태에서, n은 0 내지 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0 또 는 2이다.
한 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 중 하나는 Me이다. 이외의 다른 실시양태에서, R4g 및 R4h 각각은 Me이다.
한 실시양태에서, R4m은 H, Me 또는 -CH2-CH2-OH이다. 다른 실시양태에서, R4n은 H, Me, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe 또는 -CH2-CH2-NMe2이다. 이외의 다른 실시양태에서, 기 -NR4mR4n은 이다.
화학식 I의 화합물에 대한 한 특정 실시양태에서, 화합물은 (식 중, R4p는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, 카르브알콕시 [C(O)(C1-C6 알콕시)], 아실 [C(O)(C1-C6 알킬)] 또는 히드록시 C1-C6 알킬임), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 그의 입체이성질체, 동위원소 변형체 및 호변이성질체이다.
화학식 I의 화합물에 대한 한 특정 실시양태에서, 화합물은 (식 중, R4a는 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 술폰 [S(O)2(C1-C6 알킬)] 또는 할로이고; R4p는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, 카르브알콕시 [C(O)(C1-C6 알콕시)], 아실 [C(O)(C1-C6 알킬)] 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고; R5 및 R6 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 그의 입체이성질체, 동위원소 변형체 및 호변이성질체이다. 한 실시양태에서, R5 및 R6 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나는 Me이다. 한 실시양태에서, R4a는 Me이다. 다른 실시양태에서, R4p는 H, Me 또는 CH2OH이다. 특정 실시양태에서, R4p는 H이다. 이외의 다른 특정 실시양태에서, R4a는 Me이고, R4p는 CH2OH이고, R5 및 R6 각각은 H이다.
화학식 I의 화합물에 대한 한 특정 실시양태에서, 화합물은 (식 중, R4a는 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 술폰 [S(O)2(C1-C6 알킬)] 또는 할로이고; R4p는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, 카르브알콕시 [C(O)(C1-C6 알콕시)], 아실 [C(O)(C1-C6 알킬)] 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고; R5 및 R6 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 그의 입체이성질체, 동위원소 변형체 및 호변이성질체이다. 한 실시양태에서, R5 및 R6 각각은 H이다. 다른 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나는 Me이다. 한 실시양태에서, R4a는 Me이다. 다른 실시양태에서, R4p는 H 또는 Me이다. 특정 실시양태에서, R4p는 H이다. 이외의 다른 특정 실시양태에서, R4a는 Me이고, R4p는 H이고, R5 및 R6 각각은 H이다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, W, Z 및 X는 예를 들어 각각 CR4, 특히 CH를 나타낼 수 있다. 별법으로, X는 N을 나타내고, W 및 Z는 각각 CR4를 나타낼 수 있다. 다른 예시적 화합물에서, X 및 Z 각각은 CR4, 특히 CH를 나타낸다. 화합물의 다른 예에서, W는 N이다. 이외의 다른 예시적 화합물에서, Y는 N이다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, W, X 및 Z 각각은 CR4이며, R4는 H, 할로, 알콕시, 술포, 알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬로부터 선택된다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, W, X 및 Z 각각은 CR4이며, R4는 H, 할 로 또는 알킬로부터 선택된다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, W, X 및 Z 각각은 CR4이며, R4는 H, F, Cl 또는 Me로부터 선택된다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, Y는 CR4 "이며, R4 "는 C1-C6 알킬, 트리할로 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, Y는 CR4 "이며, R4 "는 CH3, CF3, Cl 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, W 및 X 각각은 CH이고, Y 및 Z 각각은 독립적으로 C-CH3, C-Cl 또는 C-F이다.
화학식 I, IA' 및 IA"의 화합물에서, W 및 X 각각은 CH이고, Y 및 Z 각각은 독립적으로 C-CH3 또는 C-F이다.
이외의 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 설명되고, 이는 본원 하기 표 1에 기재되어 있는 포괄적인 목록의 화합물로부터 선택될 수 있다. 상기 표에는 합성되었거나 합성될 수 있고, 일군의 화합물로서 생체 내 이온 채널의 변형 능력에서 활성이 입증되었으며, 이에 따라 캡사이신 및 바닐로이드 수용체와 관련하여 본원에 기재된 치료 용도로 기능할 수 있는 100개가 넘는 화합물이 포함되어 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 통증 및 관련된 통각과민증 및 이질통의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물은 신경병증성 통증 및 관련된 통각과민증 및 이질통 (예를 들어, 삼차 또는 포진 신경통, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 교감신경성 지속 통증 및 구심로차단 증후군, 예컨대 팔신경얼기 찢김(brachial plexus avulsion))의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 관절염의 치료를 위한 항염증제로서, 및 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 포도막염, 천식, 심근경색증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 신경퇴행성 장애, 탈모증 (모발 손실), 염증성 장 질환 및 자가면역 장애, 신장 장애, 비만증, 섭식 장애, 암, 정신분열증, 간질, 수면 장애, 인지 장애, 우울증, 불안증, 혈압, 지질 장애 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 제제로서 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 생체 내에서 이온 채널을 변형시킬 수 있는 화합물을 제공한다. 이렇게 변형된 대표적인 이온 채널로는 전압-개폐 채널 및 리간드-개폐 채널 (양이온 채널, 예컨대 바닐로이드 채널 포함)이 포함된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 제약 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 유효량의 하나 이상의 상기 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 열거된 증상 중에서 특히, 예를 들어 관절염, 포도막염, 천식, 심근경색증, 외상성 뇌 손상, 급성 척수 손상, 탈모증 (모발 손실), 염증성 장 질환 및 자가면역 장애와 관련될 수 있는 증상에 걸리기 쉽거나 또 는 상기 증상을 앓고 있는 포유동물 (인간 및 하등 포유류 종 포함)을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
또다른 치료 방법의 측면에서, 본 발명은 통증 반응을 유도하는 증상, 또는 감각 신경의 기저 활성의 유지에서의 불균형에 관한 증상에 걸리기 쉽거나 또는 상기 증상을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 화합물들은 다양한 기원 또는 병인의 통증, 예를 들어 급성, 염증성 통증 (예컨대, 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 통증); 다양한 신경병증성 통증 증후군 (예컨대, 포진후 신경통, 삼차신경통, 반사성 교감신경 영양장애, 당뇨병성 신경병증, 귈리안 바레(Guillian Barre) 증후군, 섬유근육통, 환상 팔다리 통증, 유방절제후 통증, 말초 신경병증, HIV 신경병증, 및 화학요법-유발 및 기타 의인성(iatrogenic) 신경병증); 내장 통증 (예컨대, 위식도 역류 질환, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 및 다양한 부인과 및 비뇨기과 장애와 관련된 통증), 치통 및 두통 (예컨대, 편두통, 군발성 두통 및 긴장성 두통) 치료용 진통제로서 유용하다.
추가의 치료 방법의 측면에서, 본 발명은 증상-치료 유효량 또는 증상-예방 유효량의 하나 이상의 상기 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 다발성 경화증; 신경염증에 의해 매개되거나 이를 유발하는 질환 및 장애, 예컨대 외상성 뇌 손상, 뇌졸중 및 뇌염; 중추-매개 정신과 질환 및 장애, 예컨대 조울증, 양극성 질환, 불안증, 정신분열증, 섭식 장애, 수면 장애 및 인지 장애; 간질 및 발작 장애; 전립선, 방광 및 장 기능장애, 예컨대 요실금, 배뇨 지연, 직장 과민증, 대변 실금, 양성 전립선 비 대증 및 염증성 장 질환; 과민성 장 증후군, 과민성 방광; 호흡기 및 기도 질환 및 장애, 예컨대 알레르기성 비염, 천식 및 반응성 기도 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환; 염증에 의해 매개되거나 이를 유발하는 질환 및 장애, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 심근경색증, 다양한 자가면역 질환 및 장애, 포도막염 및 아테롬성 동맥경화증; 가려움, 예컨대 건선; 탈모증 (모발 손실); 비만증; 지질 장애; 암; 혈압; 척수 손상; 및 신장 장애에 걸리기 쉽거나 또는 상기 증상을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원 하기에 개시된 대표적인 합성 프로토콜 및 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
기타 목적 및 이점들은 하기의 예시적 도면과 함께, 계속되는 상세한 설명의 고찰로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다.
도 1: 그래프는 기재된 실험 조건 하에서, 3 nM의 ID 번호 225의 화합물에 의한 캡사이신 유발된 세포내 칼슘 반응의 유의한 억제를 도시한다.
도 2: 그래프는 기재된 실험 조건 하에서, 3 nM의 ID 번호 187의 화합물에 의한 캡사이신 유발된 세포내 칼슘 반응의 유의한 억제를 도시한다.
도 3: 그래프는 기재된 실험 조건 하에서, 3 nM의 ID 번호 96의 화합물에 의한 캡사이신 유발된 세포내 칼슘 반응의 유의한 억제를 도시한다.
도 4: 그래프는 기재된 실험 조건 하에서, 3 nM의 ID 번호 45의 화합물에 의한 캡사이신 유발된 세포내 칼슘 반응의 유의한 억제를 도시한다.
도 5: 그래프는 기재된 실험 조건 하에서, 3 nM의 ID 번호 233의 화합물에 의한 캡사이신 유발된 세포내 칼슘 반응의 유의한 억제를 도시한다.
도 6: 그래프는 기재된 실험 조건 하에서, 3 nM의 ID 번호 167의 화합물에 의한 캡사이신 유발된 세포내 칼슘 반응의 유의한 억제를 도시한다.
정의
본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법을 기재하는 경우, 하기 용어들은 달리 제시되지 않는다면 하기 의미를 갖는다. 또한, 하기 정의될 임의의 잔기는 다양한 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 그의 범주 내에 상기 치환된 잔기들을 포함하도록 의도되는 것으로 이해해야 한다. 비제한적인 예로써, 그러한 치환기로는 예를 들어 할로 (예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 아릴 및 디-C1-C6 알킬아미노가 포함될 수 있다.
"아실"은 R이 본원에 정의된 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 라디칼 -C(O)R을 나타낸다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"아실아미노"는 R'이 본원에 정의된 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R이 본원에 정의된 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 라디칼 -NR'C(O)R을 나타낸다. 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카르보닐아미노 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"아실옥시"는 R이 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬인 기 -OC(O)R을 나타낸다.
"치환된 알케닐"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알케닐기를 나타낸다.
"알콕시"는 R이 알킬인 기 -OR을 나타낸다. 특히 알콕시기로는, 예로써 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 있다.
"치환된 알콕시"는 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알콕시기를 나타낸다.
"알콕시카르보닐아미노"는 R이 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이고, R'이 알킬 또는 시클로알킬인 기 -NRC(O)OR'을 나타낸다.
"지방족"은 구성 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 배열, 및 방향족 불포화의 부재를 특징으로 하는 히드로카르빌 유기 화합물 또는 기를 나타낸다. 지방족으로는 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐 및 알키닐렌이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 통상적으로, 지방족 기는 1 또는 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다.
"알킬"은 특히 약 11개 이하의 탄소 원자, 특히 저급 알킬로서 1 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. 탄화수소 쇄는 직쇄형이거나 분지형일 수 있다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-옥틸, tert-옥틸 등과 같은 기들로 예시된다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 용어 "알킬"은 또한 하기 정의된 "시클로알킬"을 포함한다.
"치환된 알킬"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 헤테로아릴, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 특히 약 11개 이하의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기들로 예시된다.
"치환된 알킬렌"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬렌기를 나타낸다.
"알케닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 바람직하게는 약 11개 이하의 탄소 원자, 특히 2 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 특히 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상, 특히 1 내지 2개의 올레핀 불포화 부위를 갖는 1가 올레핀계 불포화 히드로카르빌기를 나타낸다. 특정 알케닐기로는 에테닐 (-CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2), 비닐 및 치환된 비닐 등이 있다.
"알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 특히 약 11개 이하의 탄소 원자, 더욱 특히 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상, 특히 1 내지 2개의 올레핀 불포화 부위를 갖는 2가 올레핀계 불포화 히드로카르빌기를 나타낸다. 상기 용어는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를 들어, -CH=CHCH2- 및 -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-) 등과 같은 기들로 예시된다.
"알키닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 특히 약 11개 이하의 탄소 원자, 더욱 특히 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상, 특히 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 아세틸렌계 불포화 히드로카르빌기를 나타낸다. 특정한 알키닐기의 비제한적인 예로는 아세틸렌계 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 등이 있다.
"치환된 알키닐"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알키닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알카노일" 또는 "아실"은 R이 수소 또는 상기 정의된 알킬인 기 R-C(O)-를 나타낸다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 하나의 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유래된 1가 방향족 탄화수소 기를 나타낸다. 통상적인 아릴기로는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유래된 기가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"치환된 아릴"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다.
"융합된 아릴"은 제2 아릴 고리 또는 지방족 고리와 2개의 공통 고리 탄소를 갖는 아릴을 나타낸다.
"알카릴"은 하나 이상의 상기 정의된 알킬기로 치환된 상기 정의된 아릴기를 나타낸다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 하나 이상의 상기 정의된 아릴기로 치환된 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
"아릴옥시"는 "아릴"이 상기 정의된 바와 같은 -O-아릴기를 나타낸다.
"알킬아미노"는 R' 및 R" 각각이 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 기 알킬-NR'R"을 나타낸다.
"아릴아미노"는 R' 및 R" 각각이 수소, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 기 아릴-NR'R"을 나타낸다.
"알콕시아미노"는 R이 본원에 정의된 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내는 라디칼 -N(H)OR을 나타낸다.
"알콕시카르보닐"은 알콕시가 본원에 정의된 바와 같은 라디칼 -C(O)-알콕시를 나타낸다.
"알킬아릴아미노"는 R이 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내고, R'이 본원에 정의된 아릴인 라디칼 -NRR'을 나타낸다.
"알킬술포닐"은 R이 본원에 정의된 알킬 또는 시클로알킬기인 라디칼 -S(O)2R을 나타낸다. 대표적인 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"알킬술피닐"은 R이 본원에 정의된 알킬 또는 시클로알킬기인 라디칼 -S(O)R을 나타낸다. 대표적인 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"알킬티오"는 R이 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 본원에 정의된 알킬 또는 시클로알킬기인 라디칼 -SR을 나타낸다. 대표적인 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 나타낸다.
"치환된 아미노"는 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 각각의 R이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R기 둘 모두가 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기 -N(R)2를 나타낸다. R기 둘 모두가 수소인 경우, -N(R)2는 아미노기이다.
"아미노카르보닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는 R 기들이 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기 -C(O)NRR을 나타낸다.
"아미노카르보닐아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는 2개의 R 기가 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기 -NRC(O)NRR을 나타낸다.
"아미노카르보닐옥시"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는 R 기들이 결합하여 알킬렌기를 형성하는 기 -OC(O)NRR을 나타낸다.
"아릴알킬옥시"는 아릴알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴알킬 라디칼을 나타낸다.
"아릴아미노"는 R이 본원에 정의된 아릴기를 나타내는 라디칼 -NHR을 의미한다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 라디칼 -C(O)-O-아릴을 나타낸다.
"아릴술포닐"은 R이 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴기인 라디칼 -S(O)2R을 나타낸다.
"아지도"는 라디칼 -N3을 나타낸다.
"카르바모일"은 각각의 R 기가 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 본원에 정의된 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴인 라디칼 -C(O)N(R)2를 나타낸다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 나타낸다.
"카르복시아미노"는 라디칼 -N(H)C(O)OH를 나타낸다.
"시클로알킬"은 1 내지 3개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지고 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리 (융합된 고리계 및 가교된 고리계 포함)를 갖는 시클릭 히드로카르빌기를 나타낸다. 이러한 시클로알킬기로는, 예를 들어 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등, 및 다중 고리 구조, 예컨대 아다만타닐 등이 있다.
"치환된 시클로알킬"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
"시클로알콕시"는 R이 시클로알킬인 기 -OR을 나타낸다. 이러한 시클로알콕시기로는 예로써 시클로펜톡시, 시클로헥속시 등이 있다.
"시클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리 (융합된 고리계 및 가교된 고리계 포함)를 가지고 하나 이상, 특히 1 내지 2개의 올레핀 불포화 부위를 갖는 시클릭 히드로카르빌기를 나타낸다. 이러한 시클로알케닐기로는 예로써 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로프로페닐 등과 같은 단일 고리 구조가 있다.
"치환된 시클로알케닐"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알케닐기를 나타낸다.
"융합된 시클로알케닐"은 제2 지방족 또는 방향족 고리와 2개의 공통 고리 탄소 원자를 가지고, 시클로알케닐 고리에 방향족성을 부여하도록 위치된 올레핀 불포화를 갖는 시클로알케닐을 나타낸다.
"시아네이토"는 라디칼 -OCN을 나타낸다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 나타낸다.
"디알킬아미노"는 R 및 R'이 독립적으로 본원에 정의된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 나타내는 라디칼 -NRR'을 의미한다.
"에테닐"은 치환되거나 치환되지 않은 -(C=C)-를 나타낸다.
"에틸렌"은 치환되거나 치환되지 않은 -(C-C)-를 나타낸다.
"에티닐"은 -(C≡C)-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. 바람직한 할로기는 플루오로 또는 클로로이다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 나타낸다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 나타낸다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 동일 또는 상이한 치환기(들)로 각각 독립적으로 대체된 기를 나타낸다. 통상적인 치환기로는 -X, -R14, -O-, =O, -OR14, -SR14, -S-, =S, -NR14R15, =NR14, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R14, -OS(O2)O-, -OS(O)2R14, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR14)(O-), -OP(O)(OR14)(OR15), -C(O)R14, -C(S)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -C(O)O-, -C(S)OR14, -NR16C(O)NR14R15, -NR16C(S)NR14R15, -NR17C(NR16)NR14R15 및 -C(NR16)NR14R15 [여기서, 각각의 X는 독립적으로 할로겐이고; 각각의 R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -NR18R19, -C(O)R18 또는 -S(O)2R18이고; R18 및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는 임의로 R18 및 R19는 그들이 모두 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함]가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식에서, R6' 및 R7' 중 하나는 수소일 수 있고, R6' 및 R7' 중 적어도 하나는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로헤테로알킬, 알카노일, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR10COR11, NR10SOR11, NR10SO2R14, COO알킬, COO아릴, CONR10R11, CONR10OR11, NR10R11, SO2NR10R11, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S-아릴, SO아릴, SO2아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R6' 및 R7'은 결합하여, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 8개 원자를 갖는 시클릭 고리 (포화되거나 또는 불포화됨)를 형성할 수 있다. R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로알킬 등이다.
화합물, 또는 화합물 상에 존재하는 기를 설명하기 위해 사용될 경우, "헤테로"는 화합물 또는 기에서의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 헤테로는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 상기 기재된 임의의 히드로카르빌기, 예컨대 알킬 (예를 들어 헤테로알킬), 시클로알킬 (예를 들어 시클로헤테로알킬), 아릴 (예를 들어 헤테로아릴), 시클로알케닐 (예를 들어 시클로헤테로알케닐) 등에 적용될 수 있다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리계의 하나의 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유래된 1가 헤테로방향족 기를 나타낸다. 통상적인 헤테로아릴기로는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 기들이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, 5 내지 10원 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 특정 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유래된 것이다.
대표적인 헤테로아릴의 예로는
대표적인 시클로헤테로알킬의 예로는
대표적인 시클로헤테로알케닐의 예로는
치환기를 함유하는, 헤테로 원자를 갖는 대표적인 아릴의 예로는 , 및 (식 중, 각각의 X는 C-R4, CR4 2, NR4, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카르보닐, NR4, O 및 S로부터 선택됨)가 있다.
"헤테로 치환기"는 본 발명의 화합물의 A, B, W, X, Y 또는 Z 상에 직접 치환기로서 존재하는 R4C기에서의 R4로서 제공될 수 있거나, 또는 화합물에 존재하는 "치환된" 아릴 및 지방족 기의 치환기로서 제공될 수 있는 할로, O, S 또는 N 원자-함유 관능기를 나타낸다.
헤테로 치환기의 예로는
-할로,
-NO2, -NH2, -NHR, -N(R)2,
-NRCOR, -NRSOR, -NRSO2R, OH, CN,
-CO2H,
-R-OH, -O-R, -COOR,
-CON(R)2, -CONROR,
-SO3H, -R-S, -SO2N(R)2,
-S(O)R, -S(O)2R (여기서, 각각의 R은 독립적으로, 임의로 치환된 아릴 또는 지방족임)이 있다. R 기를 함유하는 헤테로 치환기 중에서, 본원에 정의된 아릴 및 알킬 R 기를 갖는 물질들이 바람직하다. 바람직한 헤테로 치환기는 상기 열거된 것들이다.
본원에 사용된 용어 "시클로헤테로알킬"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 안정한 헤테로시클릭 비-방향족 고리 및 융합된 고리를 나타낸다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고, 하나의 헤테로시클릭 고리만을 포함하도록 요구된다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이 있으나 이에 제한되지 않으며, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 로 나타내어진다. 치환기로는, 예를 들어 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카르보닐 또는 티오카르보닐이 있다. 상기 예에서, M은 CR7, NR2, O 또는 S이고; Q는 O, NR2 또는 S이다. R7 및 R8은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"디히드록시포스포릴"은 라디칼 -PO(OH)2를 나타낸다.
"치환된 디히드록시포스포릴"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 히드록실기 중 하나 또는 둘 모두가 치환된 디히드록시포스포릴 라디칼을 나타낸다. 적합한 치환기는 하기에 상세히 기재된다.
"아미노히드록시포스포릴"은 라디칼 -PO(OH)NH2를 나타낸다.
"치환된 아미노히드록시포스포릴"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아미노기가 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노히드록시포스포릴을 나타낸다. 적합한 치환기는 하기에 상세히 기재된다. 특정 실시양태에서, 히드록실기도 또한 치환될 수 있다.
"티오알콕시"는 R이 알킬인 기 -SR을 나타낸다.
"치환된 티오알콕시"는 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기를 포함하고, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기를 갖는 티오알콕시기를 나타낸다.
"술파닐"은 라디칼 HS-를 나타낸다. "치환된 술파닐"은 R이 본원에 기재된 임의의 치환기인 라디칼, 예컨대 RS-를 나타낸다.
"술포닐"은 2가 라디칼 -S(O2)-를 나타낸다. "치환된 술포닐"은 R이 본원에 기재된 임의의 치환기인 라디칼, 예컨대 R-(O2)S-를 나타낸다. "아미노술포닐" 또는 "술폰아미드"는 라디칼 H2N(O2)S-를 나타내고, "치환된 아미노술포닐" 또는 "치환된 술폰아미드"는 각각의 R이 독립적으로 본원에 기재된 임의의 치환기인 라디칼, 예컨대 R2N(O2)S-를 나타낸다.
"술폰"은 기 -SO2R을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R은 H, 저급 알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
"티오아릴옥시"는 R이 아릴인 기 -SR을 나타낸다.
"티오케토"는 기 =S를 나타낸다.
"티올"은 기 -SH를 나타낸다.
유기 합성 분야의 당업자는 헤테로시클릭 고리가 방향족이든지 비-방향족이든지, 안정하고 화학적으로 가능한 헤테로시클릭 고리에서의 헤테로원자의 최대 개수가 고리의 크기, 불포화도 및 헤테로원자의 원자가에 의해 결정된다는 것을 인지할 것이다. 일반적으로, 헤테로시클릭 고리는 헤테로방향족 고리가 화학적으로 가능하고 안정한 한, 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
"제약상 허용되는"은 동물, 더욱 특히 인간에 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 공지된 약전에 열거됨을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약적으로 허용가능하고, 모 화합물의 요망되는 약리적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 염으로는 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캠포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 함께 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우에 형성된 염이 있다. 단지 예로써, 염은 추가로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며; 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등이다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 무독성의 허용가능한, 산성 관능기의 양이온성 반대-이온을 나타낸다. 그러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다.
"제약상 허용되는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 나타낸다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험의 감소 (즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 질환의 증상을 겪거나 증상이 나타나지 않은 대상체에서 질환의 하나 이상의 임상 증상이 발병하지 않도록 유발함)를 나타낸다.
"전구약물"은 절단가능한 기를 가지고 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건 하에서 본 발명의 화합물이 되는, 생체 내에서 제약적으로 활성인 본 발명의 화합물 (유도체 포함)을 나타낸다. 이러한 예로는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"용매화물"은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물의 형태를 나타낸다. 통상적인 용매로는 물, 에탄올, 아세트산 등이 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 결정 형태로 제조될 수 있으며, 용매화 또는 수화될 수 있다. 적합한 용매화물로는 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 수화물이 있고, 추가로 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물이 있다.
"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호전환하여 사용된다.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 질환에 대해 그러한 치료가 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 질환 또는 장애를 완화시키는 것 (즉, 질환 또는 하나 이상의 그의 임상 증상의 발병을 억제하거나 감소시키는 것)을 나타낸다. 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 인식하지 못하는 하나 이상의 물리적 지표를 완화시키는 것을 나타낸다. 이외의 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식할 수 있는 증상의 안정화) 또는 생리적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조절하는 것을 나타낸다. 이외의 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 기타 유도체들은 그들의 산 및 산 유도체 형태에서 활성을 가지고 있으나, 산에 민감한 형태의 경우, 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 종종 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물로는 당업계의 전문의에게 잘 알려진 산 유도체, 예컨대 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 치환되지 않은 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물이 있다. 본 발명의 화합물 상의 산성 기 펜던트로부터 유래된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 바람직한 전구약물이다. 일부 경우에는, 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르이다.
또한, 동일한 분자식을 가지지만, 원자의 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간에서의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해해야 한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 명명한다.
서로의 거울 상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"로 명명하고, 서로의 포개지지 않는 거울 상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"로 명명한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기가 결합한 경우, 1쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징지어질 수 있고, 칸(Cahn) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙, 또는 분자가 편광의 평면을 회전하는 방식 (우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체)로 표시됨)으로 기재된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 부른다.
"호변이성질체"는 특정한 화합물 구조의 상호전환가능한 형태이고, 수소 원자 및 전자의 이동에 따라 달라지는 화합물을 나타낸다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (일반적으로 H)의 이동을 통해 평형 상태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 산 또는 염기로의 처리에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에, 엔올 및 케톤은 호변이성질체이다. 호변이성질체화의 다른 예는 페닐니트로메탄의 액시- 및 니트로- 형태이며, 이는 마찬가지로 산 또는 염기로의 처리에 의해 형성된다. 대표적인 엔올-케토 구조 및 평형화는 하기에 예시된다:
호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상기 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)- 입체이성질체, 또는 그들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 제시되지 않는다면, 본 명세서 및 청구의 범위에서의 특정 화합물의 설명 및 명명은 개별 거울상이성질체, 및 그들의 혼합물, 라세미체 또는 그 밖의 것들을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리에 대한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
화합물
본원에서 제공된 화합물은 포유동물에서 광범위한 증상 중 관절염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 포도막염, 천식, 심근경색증, 통증 증후군 (급성 및 만성, 또는 신경병증성)의 치료 및 예방, 외상성 뇌 손상, 급성 척수 손상, 신경퇴행성 장애, 탈모증 (모발 손실), 염증성 장 질환 및 자가면역 장애 또는 증상을 예방하고/거나 치료하는데 유용하다.
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해서, 본 발명의 통상적인 화합물을 나타내는 하기 구조가 설명되었다. 이들 예는 단지 예시적 목적을 위한 것이지, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다.
이에 따라, 추가 군의 특정 화합물이 제공되었다. 따라서, 상기 본원에서 논의된 바와 같이, 생체 내에서 이온 채널을 변형시킬 수 있는 적합한 화합물은 하기 표 1-1 및 1-2에 열거된 화합물들로부터 선택될 수 있으며, 표에 제시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 그의 입체이성질체 및 호변이성질체 형태로 제조될 수 있다. 그러한 모든 변형체들은 본원에서 고려되고 본 발명의 범주 내에 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 상기 화학식에 따른 화합물의 전구약물 및 유도체를 제공한다. 전구약물은 절단가능한 기를 가지고 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건 하에서 본 발명의 화합물이 되는, 생체 내에서 제약적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체이다. 이러한 예로는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 기타 유도체들은 그들의 산 및 산 유도체 형태에서 활성을 가지고 있으나, 산에 민감한 형태의 경우, 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 종종 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물로는 당업계의 전문의에게 잘 알려진 산 유도체, 예컨대 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 치환되지 않은 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물이 있다. 본 발명의 화합물 상의 산성 기 펜던트로부터 유래된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 바람직한 전구약물이다. 일부 경우에는, 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르이다.
분석 방법
만성 협착 손상 모델 (
CCI
모델):
수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (270 내지 300 g; 일본 쯔쿠바에 소재한 비.더블유., 찰스 리버(B.W., Charles River))를 사용하였다. 베넷(Bennett) 및 시에(Xie)에 의해 기재된 방법에 따라 만성 협착 손상 (CCI) 수술을 수행하였다 (문헌 [Bennett, G.J. and Xie, Y.K. Pain, 33:87-107, 1988]). 요약하면, 동물을 나트륨 펜토바르비탈 (64.8 mg/kg, 복강내 투여)을 사용하여 마취시키고, 좌측 공통 좌골 신경을 대퇴 이두근을 통해 둔개(blunt dissection)함으로써 대퇴 중간 수준으로 노출시켰다. 삼분지(trifurcation)에 근접한 좌골 신경 부분을 부착 조직으로부터 제거하고, 4개의 결찰사 (4-0 실크)로 약 1 mm의 공간을 갖도록 그 둘레를 느슨하게 묶었다. 좌골 신경 결찰을 제외하고는 CCI 수술과 동일하게 모의 수술(sham operation)을 수행하였다. 수술 2주 후, 뒷발바닥 면에 본 프레이 헤어(von Frey hair: VFH)를 적용시켜 기계적 이질통을 평가하였다. 반응을 유도하기 위해 요구되는 VFH의 힘의 최저량을 발 위축 역치 (PWT)로서 기록하였다. VFH 시험은 투여 후 0.5, 1 및 2시간에서 수행하였다. 크루스칼-월리스 시험(Kruskal-Wallis test)에 이어서, 던 시험(Dunn's test) (다중 비교용) 또는 만-휘트니 U-시험(Mann-Whitney U-test) (쌍 비교용)을 이용하여 실험 데이터를 분석하였다.
Caco
-2 투과도
Caco-2 투과도는 문헌 [Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997)]에 기재된 방법에 따라 측정하였다.
Caco-2 세포를 여과 지지체 (팔콘(Falcon) HTS 다중웰 삽입 시스템) 상에서 14일 동안 성장시켰다. 배양 배지를 첨단측 및 기저외측 구획 모두로부터 제거하고, 단층을 분 당 50 사이클의 진탕기 수조 중에서, 미리 가온된 첨단측 완충액 0.3 ml 및 기저외측 완충액 1.0 ml과 함께 37℃에서 0.75시간 동안 사전인큐베이션시켰다. 첨단측 완충액은 행크스(Hanks) 평형 염 용액, 25 mM D-글루코스 일수화물, 20 mM MES 생물학적 완충액, 1.25 mM CaCl2 및 0.5 mM MgCl2 (pH 6.5)로 구성되었다. 기저외측 완충액은 행크스 평형 염 용액, 25 mM D-글루코스 일수화물, 20 mM HEPES 생물학적 완충액, 1.25 mM CaCl2 및 0.5 mM MgC12 (pH 7.4)로 구성되었다. 사전인큐베이션 말기에, 배지를 제거시키고, 완충액 중 시험 화합물의 용액 (10 μM)을 첨단측 구획에 첨가하였다. 삽입물을 새로운 기저외측 완충액을 함유하는 웰로 이동시키고, 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 완충액 중의 약물 농도를 LC/MS 분석으로 측정하였다.
플럭스 속도 (F, 질량/시간)는 수용기측 상의 기질의 누적 외관의 기울기로부터 계산하였고, 겉보기 투과도 계수 (Papp)는 하기 식으로부터 계산하였다:
Papp (cm/초) = (F * VD) / (SA * MD)
(식 중, SA는 수송에 대한 표면적 (0.3 cm2)이고, VD는 공여기 부피 (0.3 ml)이고, MD는 t = 0 에서의 공여기측 상의 약물의 총량임). 모든 데이터는 2개의 삽입물의 평균을 나타낸다. 단층 보전성은 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow) 수송에 의해 결정되었다.
인간
도페틸라이드
(
dofetilide
) 결합
HERG 생성물을 발현하는 HEK-293 세포의 세포 페이스트를 25℃에서 1 mM MgCl2, 10 mM KCl을 함유하는 10배 부피의 50 mM 트리스 완충액 (2 M HCl을 사용하여 pH 7.5로 조정됨) 중에 현탁시킬 수 있었다. 세포를 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 균질화시키고 (최대 파워로 20초 동안), 4℃에서 20분 동안 48,000 g으로 원심분리하였다. 펠렛을 동일한 방식으로 1회 더 재현탁시키고, 균질화시키고, 원심분리하였다. 생성된 상층액을 버리고, 최종 펠렛을 재현탁시키고 (10배 부피의 50 mM 트리스 완충액), 최대 파워로 20초 동안 균질화시켰다. 막 균질화액을 분취하고, 사용할 때까지 -80℃에 저장하였다. 단백질 분석 래피드 키트(Protein Assay Rapid Kit) 및 ARVO SX 플레이트 판독기 (월락(Wallac))를 사용하는 단백질의 농도 측정에서 분취액을 사용하였다. 모든 조작, 원액 및 기기는 항상 얼음 상에 유지시켰다. 포화도 분석을 위해, 200 μl의 총 부피로 실험을 수행하였다. 총 결합 또는 비특이적 결합에 대한 최종 농도 (20 μl)에서, 10 μM의 도페틸라이드의 부재 또는 존재 하에 [3H]-도페틸라이드 20 μl 및 막 균질화액 (웰 당 단백질 20 내지 30 μg) 160 μl를 실온에서 60분 동안 인큐베이션시켜 포화도를 각각 측정하였다. 스카트론(Skatron) 세포 수확기를 사용하여 폴리에테르이미드 (PEI)가 침지된 유리 섬유 여과지를 통하여 신속하게 진공 여과시켜 모든 인큐베이션을 종결한 후에, 50 mM 트리스 완충액 (25℃에서 pH 7.5)으로 2회 헹구었다. 팩커드(Packard) LS 계수기를 사용하여 액체 섬광을 계수함으로써 수용체-결합 방사능을 정량하였다.
경쟁 분석에 대해, 화합물을 세미-로그(semi-log) 형식으로 4점 희석액으로서 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 중에 희석시켰다. 모든 희석은 먼저 DMSO 중에서 수행한 다음, 1 mM MgCl2, 10 mM KCl을 함유하는 50 mM 트리스 완충액 (25℃에서 pH 7.5)에 옮겨서 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 하였다. 화합물 (4 μl)을 분석 플레이트에서 3중으로 분배하였다. 총 결합 및 비특이적 결합 웰은 각각 최종 농도에서 비히클 및 10 μM 도페틸라이드로서의 6개 웰로 설정하였다. 방사능리간드를 5.6배의 최종 농도에서 제조하였고, 상기 용액 (36 μl)을 각 웰에 첨가하였다. YSi 폴리-L-리신 섬광 근접 분석 (SPA) 비드 (50 μl, 1 mg/웰) 및 막 (110 μl, 20 μg/웰)을 첨가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션을 계속하였다. 플레이트를 실온에서 추가 3시간 동안 인큐베이션시켜 비드를 고정시켰다. 월락 마이크로베타(MicroBeta) 플레이트 계수기로 계수함으로써 수용체-결합 방사능을 정량하였다.
HERG
분석법
HERG 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK 293 세포를 전기생리학적 연구를 위해 사용하였다. HEK 세포에서의 상기 채널의 안정한 형질감염에 대한 방법론은 다른 곳 (문헌 [Z.Zhou et al., 1998, Biophysical Journal, 74, pp230-241])에서 발견될 수 있다. 실험일 전에, 세포를 배양 플라스크로부터 수확하고, 10% 소태아 혈청 (FCS)을 함유한 표준 최소 필수 배지 (MEM) 중의 커버 글래스 상에 플레이팅하였다. 플레이팅된 세포를 37℃에서 95%O2/5%CO2의 대기를 유지한 인큐베이터에 저장하였다. 수확한지 15 내지 28시간 후에 세포를 연구하였다.
HERG 전류를 전-세포(whole-cell) 방식의 표준 패치 클램프 기술을 이용하여 연구하였다. 실험 동안에, 세포를 하기 조성: 130 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM 글루코스, 5 mM HEPES의 표준 외부 용액 (NaOH를 사용한 7.4의 pH)과 초융합(superfuse)시켰다. 하기 조성: 130 mM KCl, 5 mM MgATP, 1.0 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM EGTA (KOH를 사용한 7.2의 pH)의 표준 내부 용액으로 채울 경우, 전-세포 기록은 패치 클램프 증폭기, 및 1 내지 3 MOhm의 저항을 갖는 패치 피펫을 사용하여 행해졌다. 15 MΩ 미만의 접근 저항 및 1 GΩ 초과의 실(seal) 저항을 갖는 세포만이 추가 실험에 허용되었다. 직렬 저항 보상(series resistance compensation)은 최대치의 80% 이하로 적용하였다. 누전에 의한 삭감은 없었다. 그러나, 허용되는 접근 저항은 기록된 전류의 크기, 및 안전하게 사용될 수 있는 직렬 저항 보상의 수준에 따라 달라진다. 전-세포 배열의 달성, 및 피펫 용액으로의 세포 투석을 위한 충분한 시간 (5분 초과) 후, 막 전류를 유발하기 위해 표준 전압 프로토콜을 세포에 적용하였다. 전압 프로토콜은 다음과 같다. 막을 -80 mV 내지 +40 mV의 보유 전위로부터 1000 밀리초 동안 소극시켰다. 이는 보유 전위로 되돌아가는 하향 전압 램프 (0.5 mV/밀리초의 속도)에 의해 수행하였다. 전압 프로토콜을 매 4초마다 실험 전반에 걸쳐 연속적으로 세포에 적용하였다 (0.25 Hz). 램프 동안에 약 -40 mV로 유발된 피크 전류의 진폭을 측정하였다. 일단 안정한 유발된 전류 반응이 외부 용액 중에서 얻어지면, 비히클 (표준 외부 용액 중 0.5% DMSO)을 이송 펌프에 의해 10 내지 20분 동안 적용하였다. 비히클 제어 조건에서 유발된 전류 반응의 진폭의 최소 변화가 있다면, 0.3, 1, 3 또는 10 mM의 시험 화합물을 10분 동안 적용하였다. 10분의 기간은 공급 용액이 펌프에 의해 용액 저장기에서 기록 챔버로 튜브를 통해 통과하는 시간을 포함한다. 화합물 용액에 대한 세포의 노출 시간은 챔버 웰에서의 약물 농도가 의도한 농도에 도달한 후 5분 초과이다. 이어서 10 내지 20분 동안 헹구어 가역성을 평가하였다. 최종적으로, 무감각적인 내인성 전류를 평가하기 위해 세포를 고용량의 도페틸라이드 (5 mM), 특정 IKr 차단제에 노출시켰다.
모든 실험은 실온 (23±1℃)에서 수행하였다. 패치 클램프 증폭기 및 특정 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여, 유발된 막 전류를 컴퓨터 상에서 온-라인으로 기록하고 500 내지 1 KHz (베셀(Bessel) -3dB)로 필터링하고 1 내지 2 KHz에서 샘플링하였다. 약 -40 mV에서 일반적으로 발생하는 피크 전류 진폭을 컴퓨터 상에서 오프-라인으로 측정하였다.
10개 진폭값의 산술 평균을 약물의 존재 하에 비히클 제어 조건 하에서 계산하였다. 각 실험에서의 IN의 감소%는 하기 화학식을 이용하여 표준화된 전류 값에 의해 획득하였다:
IN = (1 - ID/IC) x 100
(식 중, ID는 약물 존재 하의 평균 전류 값이고, IC는 제어 조건 하의 평균 전류 값임). 개별 실험들을 각 약물 농도 또는 시간-매치된 대조군에 대해 수행하였고, 각 실험에서의 산술 평균을 연구의 결과치로서 정의하였다.
모노-
요오도아세테이트
(
MIA
)-유발된
OA
모델
생후 6주된 수컷 스프래그-돌리 (SD, 재팬 에스엘씨(Japan SLC) 또는 찰스 리버) 래트를 펜토바르비탈을 사용하여 마취시켰다. MIA의 주사 부위 (무릎)를 면도하고, 70% 에탄올로 깨끗하게 하였다. MIA 용액 또는 염수 25 ml를 29G 바늘을 사용하여 우측 무릎 관절에 주사하였다. 우측 (손상됨) 및 좌측 (비처리됨) 무릎을 통한 무게 분포에 대한 관절 손상의 효과를 행동불능 시험기 (영국 노포크에 소재한 린톤 인스트루멘테이션(Linton Instrumentation))를 사용하여 평가하였다. 각 뒷다리에서 발휘되는 힘은 g 단위로 측정하였다. 무게-부하 (WB) 결핍은 각각의 발 상에 부하된 무게 차에 의해 측정하였다. MIA-주사 후 20일째까지, 주 1회 WB를 측정하기 위해 래트를 훈련시켰다. 화합물의 진통 효과는 MIA 주사 후 21일째에 측정하였다. 화합물을 투여하기 전에, WB 결핍의 "사전 값"을 측정하였다. 화합물을 투여한 후, WB 결핍의 감쇠를 진통 효과로서 판단하였다.
래트에서의
완전
프로인드
보조제 (
CFA
)-유발된 열적 및 기계적
통각과민
열적
통각과민
생후 6주된 수컷 SD 래트를 사용하였다. 완전 프로인드 보조제 (CFA, 액체 파라핀 (일본 오사카에 소재한 와코(Wako)) 100 μL 중의 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium Tuberculosis) H37RA (미시건주에 소재한 디프코(Difco)) 300 mg)를 래트의 뒷 발바닥면에 주사하였다. CFA-주사 2일 후, 발바닥 시험 장치 (이탈리아 베레제에 소재한 우고-바실(Ugo-Basil))를 사용하여 열적 통각과민을 상기 기재된 방법 (문헌 [Hargreaves et al., 1988])으로 측정하였다. 임의의 자극 전에 적어도 15분 동안 래트를 시험 환경에 적응시켰다. 복사 열을 뒷 발바닥면에 적용하고, 발 위축 잠복기 (PWL, 초)를 측정하였다. 복사 열의 강도를 10 내지 15초의 안정한 PWL을 제공하도록 조정하였다. 시험 화합물을 체중 100 g 당 0.5 mL의 부피로 투여하였다. 약물 투여 후 1, 3 또는 5시간 후에 PWL을 측정하였다.
기계적
통각과민
생후 4주된 수컷 SD 래트를 사용하였다. CFA (액체 파라핀 (일본 오사카에 소재한 와코) 100 μL 중의 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37RA (미시건주에 소재한 디프코) 300 mg)를 래트의 뒷 발바닥면에 주사하였다. CFA-주사 2일 후, 아날게시-메터(analgesy-Meter) (이탈리아 베레제에 소재한 우고-바실)를 사용하여 압축시켜 발 위축 역치 (PWT, g)를 측정함으로써 기계적 통각과민을 시험하였다. 동물을 조심스럽게 속박시키고, 꾸준히 증가하는 압력을 플라스틱 팁을 통해 뒷 발의 등쪽면에 적용하였다. 발 위축을 유도하는데 요구되는 압력을 측정하였다. 시험 화합물을 체중 100 g 당 0.5 mL의 부피로 투여하였다. 약물 투여 후 1, 3 또는 5시간 후에 PWT를 측정하였다.
제약 조성물
약제로서 이용할 경우, 본 발명의 아미드 화합물은 통상적으로 제약 조성물 형태로 투여된다. 그러한 조성물은 제약 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 제약적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료되는 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 각각의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 비롯한 해당 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 비제한적 예로써 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비내를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 의도된 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 주사 또는 경구용 조성물로서, 또는 경피 투여를 위한 연고, 로션 또는 패치로서 제제화된다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로는, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위하여 단위 투여형으로 제공된다. 용어 "단위 투여형"은 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 나타내고, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 통상적인 단위 투여형으로는 액체 조성물의 경우에는 미리 채워지고 미리 측정된 앰풀 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐제 등이 있다. 이러한 조성물에서, 푸란술폰산 화합물은 일반적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량%, 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 원하는 투여형을 형성하는데 도움을 주는 다양한 비히클 또는 담체, 및 가공 보조제이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁화제 및 분산화제, 착색제, 향미제 등을 갖는 적합한 수성 또는 비-수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 고무 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료 중의 임의의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다.
주사용 조성물은 통상적으로 주사용 멸균 염수 또는 인산염 완충 염수 또는 당업계에 공지된 다른 주사용 담체에 기반한다. 상기와 같이, 이러한 조성물에서 활성 화합물은 통상적으로 종종 약 0.05 내지 10 중량%인 부차적 성분이고, 나머지는 주사용 담체 등이다.
경피 조성물은 통상적으로 활성 성분(들)을 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소용 연고 또는 크림으로서 제제화된다. 연고로서 제제화될 경우, 활성 성분은 통상적으로 파라핀성 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 별법으로, 활성 성분은 예를 들어 수중유형 크림 베이스를 사용한 크림으로 제제화될 수 있다. 이러한 경피 제제는 당업계에 잘 알려져 있고, 일반적으로 활성 성분 또는 제제의 피부 침투 안정성을 증진시키기 위한 추가 성분을 포함한다. 그러한 모든 공지된 경피 제제 및 성분들은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피용 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장기 또는 다공성 막 유형, 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구 투여용, 주사용 또는 국소 투여용 조성물에 대한 상기-기재된 성분들은 단지 대표적인 것들이다. 그 밖의 물질 및 가공처리 기술 등은 본원에 참고로 도입된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 서방형으로 투여되거나 서방 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방 물질의 기재사항은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기 제제 예들은 본 발명의 대표적인 제약 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기 제약 조성물로 제한되지는 않는다.
제제 1 - 정제
화학식 I의 화합물을 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2의 중량비로 건조 분말로서 혼합하였다. 윤활제로서 소량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 정제 압축기에서 240 내지 270 mg의 정제 (정제 당 활성 화합물 80 내지 90 mg)로 제형화하였다.
제제 2 -
캡슐제
화학식 I의 화합물을 전분 희석제와 대략 1:1의 중량비로 건조 분말로서 혼합하였다. 상기 혼합물을 250 mg의 캡슐 (캡슐 당 활성 화합물 125 mg)에 채웠다.
제제 3 -
액제
화학식 I의 화합물 (125 mg), 수크로스 (1.75 g) 및 크산탄 고무 (4 mg)를 블렌딩하고, 10번 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 후에, 사전에 만들어진 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (11:89, 50 mg)의 용액과 혼합하였다. 벤조산나트륨 (10 mg), 향미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 총 부피 5 mL를 제조하였다.
제제 4 - 정제
화학식 I의 화합물을 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2의 중량비로 건조 분말로서 혼합하였다. 윤활제로서 소량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 정제 압축기에서 450 내지 900 mg의 정제 (활성 화합물 150 내지 300 mg)로 제형화하였다.
제제 5 - 주사제
화학식 I의 화합물을 완충된 멸균 염수 주사용 수성 배지 중에 대략 5 mg/ml의 농도로 용해시키거나 현탁시켰다.
제제 6 -
국소제
스테아릴 알콜 (250 g) 및 백색 바셀린 (250 g)을 약 75℃에서 용융시킨 후에, 물 (약 370 g) 중에 용해된 화학식 I의 화합물 (50 g), 메틸파라벤 (0.25 g), 프로필파라벤 (0.15 g), 나트륨 라우릴 술페이트 (10 g) 및 프로필렌 글리콜 (120 g)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 응고될 때까지 교반하였다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 포유동물에서 증상의 치료를 위한 치료제로서 사용된다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에서 신경퇴행성, 자가면역 및 염증성 증상을 예방하고/거나 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 여겨진다.
치료 방법의 측면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 상기 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 관절염, 포도막염, 천식, 심근경색증, 외상성 뇌 손상, 급성 척수 손상, 탈모증 (모발 손실), 염증성 장 질환 및 자가면역 장애와 관련된 증상에 걸리기 쉽거나 또는 상기 증상을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
또다른 치료 방법의 측면에서, 본 발명은 통증 반응을 유도하는 증상, 또는 감각 신경의 기저 활성의 유지에서의 불균형에 관한 증상에 걸리기 쉽거나 또는 상기 증상을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 화합물들은 다양한 기원 또는 병인의 통증, 예를 들어 급성, 염증성 통증 (예컨대, 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 통증); 다양한 신경병증성 통증 증후군 (예컨대, 포진후 신경통, 삼차신경통, 반사성 교감신경 영양장애, 당뇨병성 신경병증, 귈리안 바레 증후군, 섬유근육통, 환상 팔다리 통증, 유방절제후 통증, 말초 신경병증, HIV 신경병증, 및 화학요법-유발 및 기타 의인성 신경병증); 내장 통증 (예컨대, 위식도 역류 질환, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 및 다양한 부인과 및 비뇨기과 장애와 관련된 통증), 치통 및 두통 (예컨대, 편두통, 군발성 두통 및 긴장성 두통) 치료용 진통제로서 유용하다.
추가의 치료 방법의 측면에서, 본 발명은 증상-치료 유효량 또는 증상-예방 유효량의 하나 이상의 상기 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 다발성 경화증; 신경염증에 의해 매개되거나 이를 유발하는 질환 및 장애, 예컨대 외상성 뇌 손상, 뇌졸중 및 뇌염; 중추-매개 정신과 질환 및 장애, 예컨대 조울증, 양극성 질환, 불안증, 정신분열증, 섭식 장애, 수면 장애 및 인지 장애; 간질 및 발작 장애; 전립선, 방광 및 장 기능장애, 예컨대 요실금, 배뇨 지연, 직장 과민증, 대변 실금, 양성 전립선 비대증 및 염증성 장 질환; 호흡기 및 기도 질환 및 장애, 예컨대 알레르기성 비염, 천식 및 반응성 기도 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환; 염증에 의해 매개되거나 이를 유발하는 질환 및 장애, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 심근경색증, 다양한 자가면역 질환 및 장애, 포도막염 및 아테롬성 동맥경화증; 가려움, 예컨대 건선; 탈모증 (모발 손실); 비만증; 지질 장애; 암; 혈압; 척수 손상; 및 신장 장애에 걸리기 쉽거나 또는 상기 증상을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
주사량 수준은 전체 약 1 내지 약 120시간, 특히 24 내지 96시간 동안 시간 당 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 이상의 범위이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상의 프리로딩 볼루스(preloading bolus)가 또한 적절한 안정 상태 수준을 달성하기 위하여 투여될 수 있다. 총 최대 용량은 40 내지 80 kg의 인간 환자에 대해 일일 약 2 g을 초과하지 않도록 예상된다.
장기 증상, 예컨대 신경퇴행성 및 자가면역 증상의 예방 및/또는 치료를 위해서는 치료요법이 일반적으로 수개월 또는 수년에 걸쳐 계속되므로, 경구 투여가 환자 편의 및 인내를 위해 바람직하다. 경구 투여에 대해, 일일 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 통상적으로는 3회의 경구 투여가 대표적인 치료요법이다. 상기 투여 패턴을 사용하는 경우, 각 용량은 본 발명의 화합물 또는 그의 유도체를 kg 당 약 0.01 내지 약 20 mg 제공하며, kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg, 특히 약 1 내지 약 5 mg을 제공하는 것이 바람직하다.
경피 용량은 일반적으로, 주사량을 사용하여 달성된 것보다 유사하거나 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.
신경퇴행성, 자가면역 또는 염증성 증상의 발병을 예방하기 위해 사용될 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 유도체는 통상적으로 의사의 진단상 및 관리 하에 상기 기재된 투여량 수준으로 증상의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 것이다. 특정 증상의 발병 위험이 있는 환자로는 일반적으로 증상의 가족력을 가지거나, 또는 유전자 테스팅 또는 스크리닝에 의해 증상이 발병하기가 특히 쉽다고 식별되었던 환자가 포함된다.
본 발명의 화합물은 활성제 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 작용제 (다른 활성 유도체 포함)와 조합하여 투여될 수 있다. VR1 길항제는 특히 통증의 치료에서 또다른 약리적 활성 화합물, 또는 2개 이상의 다른 약리적 활성 화합물들과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, VR1 길항제, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 하기로부터 선택되는 1종 이상의 작용제, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물과 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
· 아편유사제 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
· 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 예를 들어 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
· 바르비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
· 진정제 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
· 진정제 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들어 디펜히드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;
· 진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타콸론 또는 디클로랄페나존;
· 골격 근육 이완제, 예를 들어 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르프레나딘;
· NR2B 길항제, 예를 들어 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논을 비롯한 NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그의 대사산물 덱스트로르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀, EN-3231 [모르피덱스(MorphiDex) (등록상표), 모르핀 및 덱스트로메토르판의 조합 제제], 토피라메이트, 네라멕산 또는 페르진포텔;
· 알파-아드레날린제, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
· 트리시클릭 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
· 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
· 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (aR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,l1-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
· 무스카린성 길항제, 예를 들어 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프슘 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로퓸;
· COX-2 선택적 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 또는 루미라콕시브;
· 콜-타르(coal-tar) 진통제, 특히 파라세타몰;
· 신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프리드, 발라페리돈, 팔린도레, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(Miraxion) (등록상표) 또는 사리조탄;
· 베타-아드레날린제, 예컨대 프로프라놀롤;
· 국소 마취제, 예컨대 멕실레틴;
· 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
· 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 효능제, 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
· 5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907);
· 콜린성 (니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클린 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;
· 트라마돌(Tramadol) (등록상표);
· PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드;
· 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1a,3a,5a)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
· 칸나비노이드;
· 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
· 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물 히드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (비발란(Vivalan) (등록상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
· 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
· 유도성 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘 또는 구아니디노에틸디술파이드;
· 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질;
· 프로스타글란딘 E2 아형 4 (EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐} 아미노)에틸]벤조산;
· 류코트리엔 B4 길항제, 예컨대 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복실산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870,
· 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138) 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴논 (CV-6504);
· 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인;
· 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론.
활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 예를 들어 특정 질환 또는 증상의 치료 목적상, 2개 이상의 제약 조성물 (적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 조성물의 공동투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합될 수 있다는 것은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 손쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적이거나 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제시된 경우, 달리 언급되지 않는다면 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 것처럼, 바람직하지 않은 반응의 진행으로부터 특정 관능기를 보호하기 위해 통상의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 관능기에 대한 적합한 보호기의 선택, 및 보호 및 탈보호에 대한 적합한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기, 및 이의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
표적 화합물은 하기 반응식에 개략된 공지된 반응으로 합성하였다. 생성물은 공지된 표준 절차에 의해 단리 및 정제하였다. 이러한 절차로는 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서, 특히 "일반적 합성" 및 "실시예"에서, 하기 약어가 사용될 수 있다:
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄, 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
히드로겐 클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
MeOH 메탄올
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
산 빌딩 블록의 제조
치환된 벤조산의 제조
중간체 1
2-클로로-6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)니코틴산의 제조
2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산 (2.0 g, 10.42 mmol), 3,3-디메틸부트-1-인 (1.4 mL, 11.46 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.198 g, 1.04 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.46 g, 2.08 mmol)를 실온에서 24시간 동안 트리에틸아민 40 mL 중에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 10-50% MeOH/EtOAc를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 125 mg (5%)을 주황색 고체로서 수득하였다. m/z = 236 (M - 1).
중간체 2
(e)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산의 제조
4-브로모-2-메틸벤조산 (25 g, 0.12 mol), 트리-o-톨릴포스핀 (7.1 g, 0.023 mol), 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드 (9.7 g, 0.035 mol), 칼륨 아세테이트 (22.8 g, 0.232 mol), 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔 (89 g, 0.93 mol), 팔라듐 아세테이트 (1.3 g, 0.0058 mol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (150 mL, 1.6 mol)의 혼합물을 파르(Parr) 기기 안에 씰링하고 120시간 동안 180℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc와 1 N HCl (pH 2-3) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물 (상응하는 (Z)-이성질체를 소량 함유함)을 제공하였다. (Z)-이성질체 및 다른 불순물은 산을 상응하는 메틸 에스테르로 전환시킨 후에 컬럼에 의해 제거할 수 있었다. 메틸 에스테르를 비누화하여 순수한 산 (16.5 g, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 3
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로벤조산의 제조
메틸 4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로벤조에이트.
4-브로모-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.0 mmol)를 트리에틸아민 (5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 구리 요오다이드 (38 mg, 5 mol%)를 첨가한 다음 PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 5 mol%) 및 에티닐시클로펜탄 (0.85 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 씰링된 압력 튜브 안에서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc-헥산 (0-100% 구배)을 사용한 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물 (0.92 g)을 제공하였다.
4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로벤조산.
메틸 4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로벤조에이트를 MeOH 10 mL 및 2 N LiOH 10 mL 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 염기성 층을 EtOAc로 세척하고, 산성화시키고, EtOAc로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (645 mg)을 담갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 233 (M + 1).
중간체 4
2-클로로-6-(시클로프로필에티닐)니코틴산의 제조
에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트.
2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산 (2.0 g, 10.42 mmol)을 EtOH 100 mL 중에 넣고, 농축된 H2SO4 2 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH를 5로 조정한 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 에틸 에스테르 2.1 g을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 220.6 (M + 1).
에틸 2-클로로-6-(2-시클로프로필에티닐)피리딘-3-카르복실레이트.
에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (2.0 g, 9.1 mmol), 에티닐시클로프로판 (톨루엔 중의 70% w/v 용액, 1.6 mL, 13.63 mmol), 구리(I) 요오다이드 (173 mg, 0.9 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.28 g, 1.82 mmol)를 실온에서 24시간 동안 트리에틸아민 40 mL 중에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 10-50% EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (0.7 g, 31%)을 갈색 오일로서 제공하였다. m/z = 250 (M + 1).
2-클로로-6-(시클로프로필에티닐)니코틴산.
상기 에스테르를 다음과 같이 가수분해하였다: 에틸 2-클로로-6-(2-시클로프로필에티닐)피리딘-3-카르복실레이트 (0.7 g, 2.8 mmol) 및 수산화리튬 (0.4 g, 16.86 mmol)을 MeOH 30 mL 및 물 10 mL의 혼합물 중에서 환류하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 0℃의 1 M HCl을 사용하여 잔류 용액을 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 0.4 g (57%)을 제공하였다. m/z = 222.4 (M + 1).
중간체 5
(Z)-2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산 및 (E)-2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로메틸프로프-1-에닐)벤조산의 제조
메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트.
메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (2.4 g, 0.010 mol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (140 mg, 0.00020 mol), 나트륨 포르메이트 (1.02 g, 0.0150 mol) 및 무수 DMF (10 mL)의 현탁액에 CO 스트림을 천천히 통과시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 격렬하게 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 Na2CO3 수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt-헥산 (0 → 50%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 제공하였다.
메틸 (E)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조에이트 및 메틸 (Z)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조에이트.
THF 중의 1 M TBAF 용액 (20 mL, 20 mmol)에 4 Å MS (분말, 16 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (20 mL) 중 메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트 (420 mg, 0.0022 mol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸디페닐포스핀 옥시드 (1.23 g, 0.00432 mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 4 Å MS를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 물 (120 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt-헥산 (0-15%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-메틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 제공한 다음, (Z)-메틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조에이트를 무색 오일로서 제공하였다.
(E)-4-(3,3-3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조산.
(E)-메틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조에이트 (340 mg, 0.0013 mol), MeOH (20 mL) 및 2 N NaOH 수용액 (1.5 mL)의 혼합물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 2.59분, 244.8 (M - 1).
(Z)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조산.
(Z)-메틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메톡시벤조에이트 (60.0 mg, 0.000230 mol), MeOH (10 mL) 및 2 N NaOH 수용액 (0.5 mL)의 혼합물을 5시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 시럽으로서 생성물을 제공하였고, 이는 장기간 동안 실온에서 그대로 두는 동안 회백색 고체로 되었다. LC-MS: 2.49분, 244.8 (M - 1).
중간체 6
4-(시클로프로필에티닐)-2-메틸벤조산의 제조
메틸-4-브로모-2-메틸벤조에이트.
4-브로모-2-메틸벤조산 (5.0 g, 23 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 디에틸 에테르 중의 HCl 용액 (1.0 M, 30 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 환류하고 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 화합물 (5.5 g)을 갈색 오일로서 제공하였다.
4-(시클로프로필에티닐)-2-메틸벤조산.
메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (1.0 g, 4.4 mmol)를 트리에틸아민 (5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 구리 요오다이드 (43 mg, 5 mol%)를 첨가한 다음, PdCl2(PPh3)2 (157 mg, 5 mol%) 및 에티닐시클로프로판 (1.43 ml, 12 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 씰링된 압력 튜브 안에서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc-헥산 (0-100% 구배)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (630 mg)을 제공하였다. 상기 생성물을 MeOH 10 mL 및 2 N LiOH 10 mL 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. MeOH를 증발시키고, 염기성 층을 EtOAc로 세척하고, 산성화시키고, EtOAc로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (461 mg)을 담갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 201 (M + 1).
중간체 7
4-(시클로프로필에티닐)-2-플루오로벤조산의 제조
시클로프로필아세틸렌을 알킨 커플링 파트너로서 사용한 것을 제외하고는 4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸벤조산에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 8
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메톡시벤조산의 제조
메틸 2-메톡시-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트.
Et3N (10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (1.2 g, 0.0049 mol), 구리(I) 요오다이드 (0.093 g, 0.00049 mol), 3,3-디메틸-1-부틴 (0.70 mL, 0.0059 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.34 g, 0.00049 mol)의 혼합물을 50 mL 씰링된 반응 용기에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 반복적으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일 (1.10 g, 91%)을 제공하였다.
2-메톡시-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조산.
메틸 2-메톡시-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트 (1.10 g, 0.00447 mol), MeOH (20 mL) 및 2 N NaOH 수용액 (5 mL)의 혼합물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 헥산으로 추출하였다. 1 N HCl을 사용하여 수성 층을 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 (870 mg, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 3.22분, 233.4 (M + 1).
중간체 9
4-(시클로프로필에티닐)-2,6-디플루오로벤조산의 제조
4-브로모-2,6-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.8 mmol)를 트리에틸아민 (5 mL) 중에 용해시키고, 디클로로팔라듐(비스)트리페닐포스핀 (29 mg, 5 mol%)을 첨가한 다음 구리 요오다이드 (8 mg, 5 mol%) 및 시클로프로필아세틸렌 (0.09 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 씰링된 튜브에서 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0-100% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 에스테르 화합물 178 mg (94%)을 제공하였다. m/z = 237 (M + 1). 상기 에스테르를 4-(시클로펜틸에티닐)-2-플루오로벤조산에 대해 개략된 방법론을 사용하여 가수분해하여 목적하는 산 생성물을 제공하였다.
중간체 10
4-(시클로펜틸에티닐)-2-메틸벤조산의 제조
메틸 4-(시클로펜틸에티닐)-2-메틸벤조에이트.
메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (1.0 g, 4.4 mmol)를 트리에틸아민 (5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 구리 요오다이드 (43 mg, 5 mol%)를 첨가한 다음 PdCl2(PPh3)2 (157 mg, 5 mol%) 및 에티닐시클로펜탄 (0.75 mL, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 씰링된 압력 튜브 안에서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 후 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc-헥산 (0-100% 구배)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
4-(시클로펜틸에티닐)-2-메틸벤조산.
단계 1로부터의 생성물을 MeOH 10 mL 및 2 N LiOH 10 mL 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. MeOH를 증발시키고, 염기성 층을 EtOAc로 세척하고, 산성화시키고, EtOAc로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (461 mg)을 담갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 243 (M + 1).
중간체 11
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸벤조산의 제조
에틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트.
4-브로모-2-메틸벤조산 (10 g, 46.5 mmol)을 EtOH 200 mL 중에 용해시키고, 농축된 H2SO4 5 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응물의 부피를 진공 하에서 50 mL로 감소시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물 (6.5 g)을 오일로서 제공하였다.
에틸 2-메틸-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트.
에틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (6 g, 0.02 mol), 3,3-디메틸-1-부틴 (4.56 mL, 0.0382 mol), 구리(I) 요오다이드 (0.47 g, 0.0025 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (3.46 g, 0.00493 mol)를 트리에틸아민 40 mL 중에 넣고, 실온에서 밤새 씰링된 튜브 안에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 용리액으로서 헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (4.8 g, 42%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸벤조산.
에틸 2-메틸-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트 (4.8 g, 0.020 mol) 및 수산화리튬 (2.8 g, 0.058 mol)을 3:1의 메탄올:물의 혼합물 (80 mL) 중에 넣고 3.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. TLC 및 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 20 mL의 부피로 농축시켰다. 상기 혼합물을 빙수조에 넣고, 농축된 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 백색 고체를 산산조각내고, 여과하고, 물로 철저히 세척하였다. 상기 고체를 진공 오븐 안에서 건조시켜 생성물 (4.1 g, 97%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 215.1 (M - 1).
중간체 12
(E)-2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산의 제조
메틸-2-플루오로-4-브로모벤조에이트.
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 (45.0 g, 0.190 mol)를 0℃에서 메탄올 (31 mL, 0.76 mol) 및 트리에틸아민 (53 mL, 0.38 mol)의 용액에 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 백색 고체를 제공하였다.
(E)-2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산.
메틸-2-플루오로-4-브로모벤조에이트 (5.0 g, 0.021 mol), 트리-o-톨릴포스핀 (1.31 g, 0.00429 mol), 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (2.08 g, 0.00644 mol), 칼륨 아세테이트 (4.2 g, 0.043 mol), 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔 (20 g, 0.2 mol), 팔라듐 아세테이트 (0.24 g, 0.0011 mol)의 혼합물을 파르 기기 안에 씰링하고 96시간 동안 180℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc와 1 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산-EtOAc (5% AcOH) (0 → 60%)를 사용하여 크로마토그래프하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: t = 2.98분, m/z = 233.2 (M - 1).
중간체 13
(Z)-2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산의 제조
tert-부틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트.
0℃의 THF (50 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조산 (3.0 g, 0.014 mol)의 교반 용액에 DMF (0.1 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (1.5 mL, 0.018 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득한 산 클로라이드를 0℃에서 tert-부틸 알콜 (5.0 g, 0.067 mol), 피리딘 (10 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 밤새 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물, 2 N NaOH 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼에 의해 정제하여 무색 오일 (1.5 g, 45%)을 제공하였다.
tert-부틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트.
아르곤 하에서 -100℃의 THF (70 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (1.5 g, 5.45 mmol)의 교반 용액에 BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.3 mL, 5.75 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -100℃ 내지 -80℃에서 유지한 다음, THF (5 mL) 중의 DMF (1.0 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 0℃로 가온하고 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-10%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (750 mg, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다.
(E)-tert-부틸 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조에이트 및 (Z)-tert-부틸 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조에이트.
THF 중의 1 M TBAF 용액 (30 mL, 30 mmol)에 4 Å 분자체 (분말, 24 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (30 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트 (750 mg, 0.0033 mol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸디페닐포스핀 옥시드 (1.9 g, 0.0067 mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 물 (120 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt-헥산 (0-15%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 (E)-tert-부틸 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조에이트 (620 mg, 64%)를 제공한 다음, 무색 오일로서 (Z)-tert-부틸 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조에이트 (80 mg, 8%)를 제공하였다.
(E)-2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산.
CH2Cl2 (10 mL) 및 TFA (1.0 mL) 중 (E)-tert-부틸 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조에이트 (500 mg, 0.002 mol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 제공하였다. LC-MS: 2.99분, 233.2 (M - 1).
(Z)-2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산.
CH2Cl2 (5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 (Z)-tert-부틸 2-플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조에이트 (35 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 제공하였다. LC-MS: 2.86분, 233.2 (M - 1).
중간체 14
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로벤조산의 제조
4-브로모-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르.
4-브로모-2-플루오로벤조산 (10 g, 0.04 mol)을 1,2-디클로로에탄 (60 mL, 0.8 mol) 중에 현탁시키고, 여기에 티오닐 클로라이드 (10 mL, 0.1 mol)를 첨가한 다음 DMF 1 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 과잉의 티오닐 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄을 제거하고, 조 생성물을 메탄올 (50 mL, 1 mol)로 처리하고, 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 건조시킨 후 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르.
씰링된 반응 용기 안에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.03 g, 0.00145 mol), N,N-디이소프로필에틸아민 (9.0 mL, 0.050 mol), 구리(I) 요오다이드 (0.353 g, 0.00186 mol) 및 1,4-디옥산 (70 mL, 0.8 mol)을 순서대로 첨가하였다. 3,3-디메틸-1-부틴 (6.1 mL, 0.050 mol)을 첨가하고, 용기를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 0-20% 에틸 아세테이트:헥산 구배를 사용하여 크로마토그래프하였다. 합한 순수 분획을 진공 하에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 연갈색 고체를 수득하였다.
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2-플루오로-벤조산.
메틸 2-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트 (8.2 g, 0.035 mol)를 3:1의 H2O 및 메탄올의 혼합물 중에 현탁시키고, 여기에 수산화리튬 (2.5 g, 0.10 mol)을 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 3/4 부피로 농축시키고, pH가 정확히 산성이 될 때까지 1 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 80℃에서 수시간 동안 진공 건조시켰다. m/z = 218.9 (M - 1).
중간체 15
2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조산의 제조
메틸 2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트.
Et3N (5 mL) 및 DMF (2 mL) 중 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (400 mg, 0.0016 mol), 구리(I) 요오다이드 (30 mg, 0.00016 mol), 3,3-디메틸-1-부틴 (0.29 mL, 0.0024 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (110 mg, 0.00016 mol)의 혼합물을 50 ml 씰링된 반응 용기 안에서 32시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 반복적으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (330 mg, 82%)을 연황색 오일로서 제공하였다.
2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조산.
메틸 2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트 (330 mg, 0.0013 mol), 2 N 수성 NaOH (3.0 mL), THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 (305 mg, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 3.56분, 234.9 & 236.9 (M - 1).
중간체 16
2-클로로-4-(시클로프로필에티닐)벤조산의 제조
메틸 2-클로로-4-(2-시클로프로필에티닐)벤조에이트.
Et3N (5 mL) 및 DMF (3 mL) 중 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (450 mg, 0.0018 mol), 구리(I) 요오다이드 (34 mg, 0.00018 mol), 톨루엔 중의 70% 시클로프로필아세틸렌 용액 (0.26 g, 0.0027 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (130 mg, 0.00018 mol)의 혼합물을 50 ml 씰링된 반응 용기 안에서 36시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 반복적으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (320 mg, 76%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
2-클로로-4-(2-시클로프로필에티닐)벤조산.
메틸 2-클로로-4-(2-시클로프로필에티닐)벤조에이트 (310 mg, 0.0013 mol), 2 N 수성 NaOH (3.0 mL), THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 (270 mg, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 3.18분, 218.9 & 220.9 (M - 1).
중간체 17
(E)-2-클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산의 제조
메틸 2-클로로-4-포르밀벤조에이트.
메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (1.50 g, 0.00601 mol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (80 mg, 0.0001 mol), 나트륨 포르메이트 (613 mg, 0.00902 mol) 및 무수 DMF (10 mL)의 현탁액에 CO 스트림을 천천히 통과시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 격렬하게 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 Na2CO3 수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 생성물을 무색 오일로서 제공하였다 (냉장고에 저장하였을 때 백색 고체로 됨).
2-클로로-4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산.
THF 중의 1 M TBAF 용액 (20 mL, 20 mmol)에 4 Å 분자체 (분말, 16 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (15 mL) 중 메틸 2-클로로-4-포르밀벤조에이트 (210 mg, 0.0010 mol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸디페닐포스핀 옥시드 (600 mg, 0.0021 mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 분자체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 물 (120 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt [1% HOAc]-헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: t = 3.12분, m/z = 248.9 & 250.9 (M - 1).
중간체 18
4-(시클로프로필에티닐)-2-(메틸술포닐)벤조산의 제조
4-브로모-2-메탄술포닐 산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.85 mmol)를 트리에틸아민 (5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 구리 요오다이드 (9.0 mg, 5 mol%)를 첨가한 다음, PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 5 mol%) 및 에티닐시클로펜탄 (0.135 ml, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 씰링된 압력 튜브 안에서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 진공 하에서 여과 및 농축시킨 후, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc-헥산 (0-100% 구배)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(시클로프로필에티닐)-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (240 mg)를 제공하였다. 상기 생성물을 MeOH 10 mL 및 2 N LiOH 10 mL 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. MeOH를 증발시키고, 염기성 층을 EtOAc로 세척하고, 산성화시키고, EtOAc로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 (165 mg)을 담갈색 고체로서 제공하였다. m/z = 293 (M + 1).
중간체 19
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2,6-디플루오로벤조산의 제조
메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트.
4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (7 g, 0.03 mol), 메틸 요오다이드 (2.8 mL, 0.045 mol) 및 탄산칼륨 (12.22 g, 0.08842 mol)을 씰링된 튜브 안의 아세톤 100 mL 중에 넣고 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.3 g, 17%) 및 5 g의 출발 물질을 제공하였다.
메틸 2,6-디플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트.
메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (1.3 g, 0.0052 mol), 3,3-디메틸-1-부틴 (0.96 mL, 0.0080 mol), 구리(I) 요오다이드 (200 mg, 0.001 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.73 g, 0.0010 mol)를 트리에틸아민 50 mL 중에 넣고, 실온에서 20시간 동안 씰링된 튜브 안에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 오일을 얻었고, 용리액으로서 헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.0 g, 80%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2,6-디플루오로벤조산.
메틸 2,6-디플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트 (1.0 g, 0.004 mol) 및 수산화리튬 (0.57 g, 0.012 mol)을 3:1의 메탄올:물의 혼합물 (60 mL) 중에 넣고 3.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. TLC 및 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 20 mL의 부피로 농축시켰다. 상기 혼합물을 빙수조에 넣고, 농축된 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 백색 고체를 산산조각내고, 여과하고, 물로 철저히 세척하였다. 상기 고체를 진공 오븐 안에서 건조시켜 생성물 (0.79 g, 84%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 237.1 (M - 1).
중간체 20
4-(3,3-디메틸-1-이닐)-2-플루오로-3-메톡시벤조산의 제조
메틸 2-플루오로-3-메톡시-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트.
메틸 4-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트 (960 mg, 3.5 mmol), 구리(I) 요오다이드 (70 mg, 0.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (300 mg, 0.4 mmol)를 Et3N (10 mL) 및 DMF (4 mL) 중에 현탁시켰다. 3,3-디메틸-1-부틴 (440 mg, 5.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 60시간 동안 실온으로부터 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (760 mg, 79%)을 연황색 오일로서 제공하였다.
2-플루오로-3-메톡시-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조산.
메틸 2-플루오로-3-메톡시-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트 (760 mg, 2.7 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, (물 10 mL 중의) NaOH를 첨가하고 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 더 첨가하고, pH가 대략 2가 될 때까지 HCl로 중화시키고, 형성된 백색 고체를 여과하고, 진공 오븐 (65℃) 안에서 건조시켰다. 생성물을 백색 고체 (760 mg, 93%)로서 수득하였다.
중간체 21
2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-5-플루오로벤조산의 제조
메틸 2-클로로-5-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트.
메틸 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조에이트 (9.1 g, 32 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.62 g, 3.2 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (2.3 g, 3.2 mmol)를 Et3N (100 mL) 및 DMF (40 mL) 중에 현탁시키고 3,3-디메틸-1-부틴 (4.1 g, 48 mmol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 40시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 연황색 오일 (6.1 g, 69%)로서 수득하였다.
2-클로로-5-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조산.
메틸 2-클로로-5-플루오로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조에이트 (6.1 g, 22 mmol)를 MeOH (30 mL) 중에 용해시키고, (물 20 mL 중의) 수산화나트륨 (1.3 g, 33 mmol)을 첨가하고 밤새 60℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH가 2 미만이 될 때까지 HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 담갈색 고체 (3.1 g, 52%)로서 수득하였다.
중간체 22
(E)-4-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-2-메틸벤조산의 제조
4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르.
1,2-디클로로에탄 (60 mL, 0.8 mol) 중 4-브로모-2-메틸벤조산 (10.0 g, 0.0465 mol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (28 g, 0.23 mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 건조상태로 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 조 산 클로라이드를 메탄올 (100 mL, 2 mol) 중에 용해시키고, 상기 용액을 트리에틸아민 (4.7 g, 0.046 mol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 건조상태로 농축시켰다. 조 에스테르를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 표제 에스테르를 수득하였다.
(E)-4-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-2-메틸벤조산 메틸 에스테르.
메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (10.0 g, 0.0436 mol), 트리-o-톨릴포스핀 (1.31 g, 0.00429 mol), 탄산세슘 (6.99 g, 0.0214 mol), 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드 (1.79 g, 0.00644 mol), 3,3-디메틸-1-부텐 (20 g, 0.2 mol), 팔라듐 아세테이트 (0.24 g, 0.0011 mol)의 혼합물을 유리 용기 안에 씰링하고 96시간 동안 150℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산-EtOAc를 사용하여 크로마토그래프하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
(E)-4-(3,3-디메틸-부트-1-에닐)-2-메틸벤조산.
메탄올 (50 mL, 1 mol) 및 물 (150 mL, 8.3 mol)의 혼합물 중 (E)-4-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-2-메틸벤조산 메틸 에스테르 (6.5 g, 0.028 mol) 및 수산화리튬 (3.4 g, 0.14 mol)의 용액을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 메탄올의 대부분을 제거하고, 농축된 HCl을 사용하여 수용액을 조심스럽게 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. m/z = 217.1 (M - 1).
중간체 23
3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)벤조산의 제조
이 방법은 문헌 [Yoneda et al, Bulletin Chemical Society Japan 1990, 63, 2124-2126]에 상세하게 기재된 절차를 기준으로 하였다. n-부틸 리튬 용액 (헥산 중의 2.5 M; 1 당량)을 질소 하의 -78℃의 THF 중 3,3,3-트리플루오로프로프-1-인 (1 당량)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 THF 중 ZnCl2 (3 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반한 후에 Pd(Ph3P)4 (5 mol%)를 첨가한 다음 4-요오도-3-메틸벤조산 (0.5 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고 15시간 동안 교반한 후에 추가로 5시간 동안 80℃로 가열하고, 최종적으로 밤새 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고체로서 제공하였다. m/z = 227 (M - 1).
아민 빌딩 블록의 제조
중간체 24
2-((시클로프로필메톡시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민의 제조
2-((시클로프로필메톡시)메틸)-2,3-디히드로-6-니트로벤조[b][1,4]디옥신.
(2,3-디히드로-6-니트로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올 (500 mg, 0.002 mol) 및 나트륨 히드라이드 (0.28 g, 0.0070 mol)를 질소 하의 플라스크 안에 넣었다. 상기 플라스크를 빙욕조에 넣고 DMF 25 mL를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후에 (클로로메틸)시클로프로판 (440 μL, 0.0048 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (1.53 g, 0.00475 mol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 용리액으로서 EtOAc/헥산 (10%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 (0.33 g, 50%)를 제공하였다. m/z = 266 (M + 1).
2-((시클로프로필메톡시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민.
2-((시클로프로필메톡시)메틸)-2,3-디히드로-6-니트로벤조[b][1,4]디옥신 (0.33 g, 0.0012 mol)을 디옥산 20 mL 중에 용해시켰다. 나트륨 디티오나이트 (2.2 g, 0.013 mol)를 물 (4 mL) 중에 현탁시킨 후, NH4OH (2 mL)를 상기 디옥산 용액에 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 10% EtOAc/헥산 중에 현탁시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 백색 고체를 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 표제 화합물의 수율은 0.29 g (98%)이었다. m/z = 235.8 (M + 1).
중간체 25
1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일아민의 제조
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린.
0℃의 농축된 황산 (118 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (6.5 g, 0.049 mol)의 용액에 농축된 황산 (12 mL) 중 농축된 질산 (4.9 mL)의 용액을 5℃ 미만의 온도가 유지되도록 3시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 분쇄된 아이스에 붓고, 고체 탄산칼륨을 사용하여 중화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린.
DMF (50 mL) 중 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (4.5 g, 25.25 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (15 g)을 첨가한 다음 요오도메탄 (5.54 g, 39.0 mMol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일아민.
메탄올 (100 mL) 중 1-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (4.0 g, 20.81 mMol), Pd/C (2 g)의 혼합물을 2시간 동안 10 PSI로 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
중간체 26
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민의 제조
6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
CHCl3 30 mL 중 2-아미노-4-니트로페닐 (3.08 g, 20 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (TEBA, 4.56 g, 20 mmol) 및 NaHCO3 (6.72 g, 80 mmol)의 현탁액에 빙욕조로 냉각시키면서 브로모아세틸 브로마이드 (4.84 g, 24 mmol, CHCl3 10 mL 중의 용액)를 적가하였다. 상기 혼합물을 빙욕조로 냉각시키면서 1.5시간 동안 교반한 후에 밤새 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 상기 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 (3.45 g, 89%)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
MeOH (20 mL) 중 6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (1.5 g)의 현탁액에 Pd/C (10%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (0.705 g, 56%)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민.
6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (590 mg, 3.6 mmol)을 보란 테트라히드로푸란-THF 용액 착물 (9 mL, 1 M 용액)에 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. EtOH (2 mL)를 첨가하고 1시간 동안 70℃에서 교반한 후, HCl (농축됨) 1 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 80℃에서 교반한 후에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH가 대략 10이 될 때까지 NaOH를 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (274 mg, 51%)을 무색 오일로서 제공하였다.
중간체 27
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-아민의 제조
2-아미노-5-니트로페놀을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 28
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-아민의 제조
DMF (10 mL) 중 3,4-디히드로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (540 mg, 3 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (800 mg, 6 mmol) 및 메틸 요오다이드 (1.3 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 나트륨 히드라이드 (100 mg, 95%) 및 메틸 요오다이드 (1.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서 연황색 고체를 MeOH (20 mL) 중에 현탁시키고, Pd/C (10%)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 밤새 수소 분위기 하에서 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (470 mg)을 자주색 오일로서 제공하였다.
중간체 29
6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 및 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민의 제조
2,2-디메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
클로로포름 (250 mL) 중 2-아미노-4-니트로페놀 (4.62 g, 30 mmol) 및 중탄산나트륨 (10.1 g, 120 mmol)의 현탁액에 2-브로모이소부티릴 브로마이드 (10.3 g, 45 mmol, 클로로포름 20 mL 중의 용액)를 질소 하에서 빙욕조로 냉각시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 0℃로부터 실온으로 가온한 다음 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF (150 mL) 중에 현탁시키고, 탄산칼륨 (5.98 g, 45 mmol)을 첨가한 후에 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 상기 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 (4.5 g, 68%)을 연갈색 고체로서 제공하였다.
나머지의 합성 (니트로기의 수소화에 이어서 락탐의 보란의 환원)은 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민에 대해 기재된 일반적 절차를 사용하여 수행하였다.
중간체 30
7-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 및 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-아민의 제조
2-아미노-5-니트로페놀을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 및 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 31
6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-아민의 제조
6-클로로-7-니트로-2H-벤즈[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
이 화합물은 2-아미노-4-클로로-5-니트로페놀을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 상기 2,2-디메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온에 대해 기재된 일반적 절차를 사용하여 제조하였다.
7-아미노-6-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
DMF (100 mL) 중 6-클로로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (6.7 g, 0.026 mol)의 용액에 빙욕조로 냉각시키면서 주석 클로라이드 이수화물 (30 g, 0.13 mol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온한 다음 밤새 교반하였다. EtOAc (300 mL) 및 MeOH (300 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, pH가 8 초과가 될 때까지 Et3N을 첨가하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 생성물 (2.5 g, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다.
6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-아민.
보란의 환원은 7-아미노-6-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 상기 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민에 대해 기재된 일반적 절차를 사용하여 수행하였다.
중간체 32
(6-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-메탄올
(6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-메탄올
고체 2,3-디아미노-5-니트로피리딘 (문헌 [J. Med. Chem. 1997, 40, 3679-3686]에 따라 제조됨; 610 mg, 0.0040 mol) 및 고체 글리콜산 (750 mg, 0.0099 mol)을 씰링된 튜브 (좌측 개방) 안에서 합하고, 145℃로 가열하고 대략 30 내지 45분 동안 교반하였다 (고체를 함께 융해시키고, 액화시킨 다음 재고형화시킴). 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 1 N HCl로 추출하였다. 수성 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 고체를 생성하였고, 농축된 NH3 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 암모니아 용액을 진공 하에서 농축시켜 조 고체를 생성하였고, 실리카 상에 건조-로딩하고 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 시스템을 사용함)에 의해 정제하여 고체 (450 mg)를 제공하였고, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(6-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-메탄올
50℃의 10% 수성 염산 (20 mL) 중 (6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-메탄올 (450 mg, 0.0023 mol)의 교반 용액에 주석 클로라이드 이수화물 (1.6 g, 0.0070 mol)을 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 대략 2시간 동안 50℃에서 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 추가로 냉각시킨 후에 농축된 NH3 용액을 사용하여 약 8의 pH로 염기성화시켰다. 이어서 수성 층을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하여 주석 염을 제거하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 조 고체 (380 mg; 정량적 수율로 추정됨)를 생성하였고, 이를 바로 다음 단계 (아미드 형성)에서 사용하였다.
중간체 33
(3-아미노퀴놀린-7-일)메탄올의 제조 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5591]로부터의 일반적 절차를 사용하여 제조됨)
3-(3-(히드록시메틸)페닐아미노)-2-니트로아크릴알데히드.
3-아미노벤질 알콜 (4.97 g, 0.0404 mol)을 농축된 HCl 4 mL 중에 용해시켰다. 나트륨 니트로말론알데히드 일수화물 (문헌 [Organic Syntheses Vol IV, pp 844, 1963]의 절차에 따라 뮤코브롬산으로부터 제조됨) (4.25 g, 0.0269 mol)을 물 35 mL 중에 용해시켜 상기 아민 용액에 첨가 (즉시 황색 침전물이 형성됨)하고, 교반을 돕기 위해 물 80 mL를 더 첨가하였다. 10분 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 밤새 공기 건조시켜 생성물 (4.3 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
(3-니트로퀴놀린-7-일)메탄올.
3-(3-(히드록시메틸)페닐아미노)-2-니트로아크릴알데히드 (4.3 g, 19.4 mmol)를 HOAc 20 mL 중에 넣었다. 3-아미노벤질 알콜 (4.8 g, 38.7 mmol)을 농축된 HCl 5 mL 중에 용해시킨 후에 상기 HCl 용액에 HOAc 20 mL를 첨가하였다. HOAc 중의 3-(3-(히드록시메틸)페닐아미노)-2-니트로아크릴알데히드를 함유한 반응 플라스크에 상기 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 환류 온도로 가열하고, 20분 후에 벤젠 티올 (0.19 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 28시간 동안 환류하였다 (m/z = 208.1). 냉각시킨 후, 산을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH 중에 용해시키고 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하였다. 용리액으로서 헥산/EtOAc (0-50%) → 10% MeOH/EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (500 mg, 9%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
(3-아미노퀴놀린-7-일)메탄올.
(3-니트로퀴놀린-7-일)메탄올 (1.2 g, 0.0059 mol) 및 Pd/C 400 mg (10 중량%)을 무수 THF 60 mL 중에 넣었다. 상기 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일을 얻었다. 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 (0-10%)를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 유성 생성물 0.9 g을 제공하였다 (m/z = 216.9 (+ 아세트산)). 상기 생성물을 MeOH 중에 현탁시키고, K2CO3 (200 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다 (m/z = 175.1). 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 습윤 고체로서 생성물 (172 mg, 19%)을 제공하였다.
중간체 34
(6-아미노-1H-인다졸-3-일)메탄올의 제조
6-니트로-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (500 mg, 0.003 mol)를 THF 50 mL 중에 용해시켰다. 리튬 테트라히드로알루미네이트 (400 mg, 0.01 mol)를 3번으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (400 μL) 및 15% NaOH 용액 (400 μL)을 첨가한 다음 물 (1.2 mL)을 첨가한 후에 결정성 갈색-황색 침전물을 여과제거하였다. 여과물을 농축시켜 오일을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 164.0.
중간체 35
(7-아미노퀴놀린-3-일)메탄올의 제조
2-디메틸아미노메틸렌-1,3-비스(디메틸임모니오)프로판 비스(테트라플루오로보레이트).
환류 콘덴서가 장착된 3-목 플라스크에 브로모아세트산 (25 g, 0.18 mol) 및 포스포릴 클로라이드 (50 mL, 0.54 mol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (84 mL, 1.1 mol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 가열함에 따라 발열 및 CO2가 방출되기 시작하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (100 mL) 중 50% 수성 테트라플루오로보론산 (63 g, 0.36 mol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이소프로판올 (100 mL)을 상기 어두운 색의 점성 용액에 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 슬러리를 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물 (64 g, 72%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
벤질 3-아미노페닐카르바메이트.
0℃의 CH2Cl2 (150 mL) 중 m-페닐렌디아민 (5.0 g, 0.046 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.0 mL, 0.046 mol)의 교반 용액에 벤질 클로로포르메이트 (6.6 mL, 0.046 mol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에 2시간 동안 실온으로 가온하였다. NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (8.0 g, 71%)을 시럽으로서 제공하였다. LC-MS: 2.11분, 243.0 (M + 1).
벤질 3-포르밀퀴놀린-7-일카르바메이트.
에탄올 (400 mL) 중 벤질 3-아미노페닐카르바메이트 (8.0 g, 0.033 mol) 및 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-비스(디메틸임모니오)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (31 g, 0.087 mol)의 슬러리를 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 THF (200 mL) 및 1 N HCl (200 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)에 붓고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (10.0 g, 99%)을 수득하였다. LC-MS: 2.84분, 307.1 (M + 1).
벤질 3-(히드록시메틸)퀴놀린-7-일카르바메이트.
벤질 3-포르밀퀴놀린-7-일카르바메이트 (2.0 g, 0.0065 mol), THF (50 mL), MeOH (50 mL) 및 물 (50 mL)의 교반 혼합물에 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.25 g, 0.0065 mol)를 첨가하였다. LC-MS가 SM이 존재하지 않는 것으로 나타날 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시키고 진공 하에서 농축시킨 다음, NaHCO3 수용액 및 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 MeOH-EtOAc (0-10%)를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.3 g, 64%)을 연황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1.83분, 309.2 (M + 1).
(7-아미노퀴놀린-3-일)메탄올.
벤질 3-(히드록시메틸)퀴놀린-7-일카르바메이트 (480 mg, 0.0016 mol), 10% Pd-C (50 mg) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물을 1시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 0.34분, 175.1 (M + 1).
중간체 36
퀴놀린-7-아민의 제조
7-니트로퀴놀린 (0.30 g, 0.0017 mol; 스펙스, 인크(Specs, Inc.)), 10% Pd-C (50 mg) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물을 2시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 황색 고체 (235 mg, 95%)를 제공하였다.
중간체 37
5-아미노-3-메틸이소퀴놀린의 제조
5-아미노-3-메틸이소퀴놀린.
3-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (1.3 g, 0.0069 mol - WO 2004/024710의 절차에 따라 제조됨), 10% Pd-C (100 mg) 및 MeOH (100 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 연황색 고체 (1.1 g, 100%)를 제공하였다. LC-MS: 0.64분, 159.1 (M + 1).
중간체 38
1-클로로이소퀴놀린-5-아민의 제조
1-클로로-5-니트로이소퀴놀린.
농축된 H2SO4 (35 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린 (6.0 g, 0.037 mol)의 혼합물을 0 내지 5℃의 농축된 H2SO4 (35 mL) 중 발연 HNO3 (10 mL) 및 질산칼륨 (4.0 g, 0.040 mol)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 추가 90분 동안 0℃에서 교반한 후에 아이스에 부었다. 침전물을 수집하고, 세척하고, 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 3.68분, 209.2 & 211.1 (M + 1).
1-클로로이소퀴놀린-5-아민.
1-클로로-5-니트로이소퀴놀린 (450 mg, 0.0022 mol), 주석 클로라이드 이수화물 (2.4 g, 0.011 mol) 및 EtOAc (50 mL)의 혼합물을 3시간 동안 질소 분위기 하에서 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 10.0으로 염기성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 3.17분, 179.2 & 181.2 (M + 1).
중간체 39
7-아미노-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올 및 8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-올
3,4-디히드로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올 및 8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-올.
DMF (120 mL) 중 2-아미노-5-니트로페놀 (10.0 g, 0.0649 mol), 탄산칼륨 (13.4 g, 0.0973 mol), 불화세슘 (2.0 g, 0.013 mol) 및 1-브로모-2,3-에폭시프로판 (5.37 mL, 0.0649 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 N2 하에서 교반한 후에 10시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-EtOAc (Et3N 5% 함유) (0 → 40%)를 사용하여 컬럼에 의해 정제하여 주황색 고체를 제공하였다. LC-MS: 2.30분, 211.1 (M + 1).
7-아미노-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올 및 8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-올.
(3,4-디히드로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올 (3.8 g, 0.018 mol)을 10% Pd/C 상에서 2시간 동안 40 PSi로 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 진갈색 오일로서 제공하였다.
또한, 8-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-올을 상기 절차로부터 부차적 부산물로서 단리하였다.
중간체 40
(S)-(3,4-디히드로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올의 제조
(S)-(3,4-디히드로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올.
0℃의 DMF (50 ml) 중 2-아미노-5-니트로페놀 (3.0 g, 0.019 mol)의 혼합물에 나트륨 히드라이드 (0.810 g, 0.0202 mol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 (R)-(옥시란-2-일)메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (5.0 g, 0.019 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 DMF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체 (5.2 g)를 제공하였다. 상기 갈색 고체, K2CO3 (2.0 g) 및 DMF (200 ml)의 혼합물을 N2 하에서 밤새 120℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-EtOAc (Et3N 5% 함유 - 0 → 60%)를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 연갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 2.30분, 211.1 (M + 1).
(S)-(7-아미노-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올.
(S)-(3,4-디히드로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올 (340 mg, 0.0016 mol), 10% Pd/C (50 mg) 및 MeOH (50 ml)의 혼합물을 3시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물을 갈색 시럽으로서 제공하였다. LC-MS: 0.36분, 181.1 (M + 1).
(R)-(7-아미노-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올은 (S)-(옥시란-2-일)메틸 3-니트로벤젠술포네이트를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 (S)-(3,4-디히드로-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 41
(7-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올의 제조
(7-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올.
탄산수소나트륨 3.0 g을 DMF 90 mL 중에 현탁시켰다. 0℃에서, 4-니트로카테콜 5.15 g의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, DMF 10 mL 중의 에피클로로히드린 3.9 g을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 교반한 후에 밤새 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조 (무수 Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 EtOAc-헥산 (0-100% 구배)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (2.8 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
(7-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올.
(7-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올 (1.0 g, 4.7 mmol)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 활성화된 탄소 상의 팔라듐 (0.10 g, 5 중량%)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 파르 진탕기에서 24시간 동안 H2 (기체) 분위기 (60 psi) 하에서 진탕시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 백색 고체로서 물질 722 mg (86%)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. m/z = 182 (M + 1). LC: 0.82분.
중간체 42
(6-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올의 제조
(6-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올.
60% 나트륨 히드라이드 1.93 g을 DMF 90 mL 중에 현탁시켰다. 0℃에서, 4-니트로카테콜 5.15 g의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, DMF 10 mL 중의 에피클로로히드린 3.9 g을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 교반한 후에 밤새 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 EtOAc-헥산 (0-100% 구배)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (2.3 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
(6-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올.
(6-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올 (1.0 g, 4.7 mmol)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 활성화된 탄소 상의 팔라듐 (0.10 g, 5 중량%)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 파르 진탕기에서 24시간 동안 H2 (기체) 분위기 (60 psi) 하에서 진탕시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 증발시켜 백색 고체로서 물질 646 mg (77%)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. m/z = 182 (M + 1). LC: 0.82분.
중간체 43
(7-아미노-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-일)메탄올의 제조
2-아미노-3-메톡시-5-니트로피리딘.
250 mL 씰링된 튜브 안에서 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘 (0.50 g, 0.00265 mol), 농축된 수산화암모늄 (5 mL, 0.1 mol) 및 에탄올 (20 mL)을 합하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹인 다음 동일한 양의 염수 및 물 (각각 1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 고체 (0.312 g, 69%)를 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 1.94분. m/z = 171.0 (M + 1).
2-아미노-3-히드록시-5-니트로피리딘.
500 mL 둥근바닥 플라스크 안에서 2-아미노-3-메톡시-5-니트로피리딘 (0.300 g, 0.00177 mol) 및 고체 피리딘 히드로클로라이드 (8.8 g, 0.076 mol)를 합하였다. 상기 고체 혼합물을 150℃에서 가열하여 고체를 융해시켰다 (기체의 발생이 또한 눈에 보임). 상기 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 유지한 후에 LC-MS에 의해 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 80℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 아이스에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 용리액으로서 메탄올:메틸렌 클로라이드 (0-10%) 구배를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 생성물 (0.138 g, 49%)을 제공하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LC-MS: 1.28분. m/z = 155.9 (M + 1).
(7-니트로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-일)메탄올.
75 mL 씰링된 튜브 안에서 2-아미노-3-히드록시-5-니트로피리딘 (0.138 g, 0.000890 mol), N,N-디메틸포름아미드 (4.1 mL) 및 탄산칼륨 (0.39 g, 0.0028 mol)을 합하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후에 1-브로모-2,3-에폭시프로판 (0.12 g, 0.00089 mol)을 한번에 첨가하였다. 플라스크를 씰링한 후, 110℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 고체를 제공하였고, 이를 EtOAc (75 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 (0-10% 구배)를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (0.092 g, 46%)를 제공하였다.
(7-아미노-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-일)메탄올.
500 mL 둥근바닥 플라스크 안에서 (7-니트로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-일)메탄올 (0.320 g, 0.00152 mol), 탄소 상의 10%-팔라듐 (0.06 g, 0.0005 mol) 및 메탄올 (50 mL)을 합하였다. 장치를 진공으로 만든 후에, 수소를 도입하고 상기 혼합물을 (1 atm의 압력에서) 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 오일 (0.252 g, 89%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LC-MS: 0.29분. M/Z = 181.9 (M + 1).
중간체 44
(5-아미노-1H-인돌-2-일)메탄올의 제조
2-에톡시카르보닐-5-니트로인돌 (500 mg, 0.002 mol)을 THF 50 mL 중에 용해시키고, 리튬 테트라히드로알루미네이트 (341 mg, 0.00898 mol)를 3번으로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (341 μL), 15% NaOH 용액 (341 μL) 및 물 (1.1 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (300 mg, 98%)을 오일로서 제공하였다. m/z = 162.9.
중간체 45
(5-아미노-1H-인다졸-3-일)메탄올의 제조
5-니트로-1H-인다졸-3-카르복실산 (500 mg, 0.002 mol)을 THF 50 mL 중에 용해시키고, 리튬 테트라히드로알루미네이트 (366 mg, 0.00964 mol)를 3번으로 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (366 μL), 15% NaOH 용액 (366 μL) 및 물 (1.1 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (65 mg, 15%)을 오일로서 제공하였다. m/z = 160.0.
중간체 46
2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민의 제조
a. 2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘
2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (2.5 g, 1.2 mmol) 및 티오아세트아미드 (3.75 g, 5.0 mmol)를 술폴란 (13 mL) 중에서 합하고 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (25 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 비등하는 EtOH (60 mL)로 연화처리하고 여과하였다. 여과물을 밤새 냉각시킨 다음 여과하여 니트로-티아졸로피리딘 유도체 (1.05 g, 43%)를 제공하였다.
b. 2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민
2-메틸-6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (400 mg, 2.0 mmol)을 농축된 HCl (10 mL) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 주석 클로라이드 이수화물 (1.62 g, 7.2 mmol)을 2번으로 나누어 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 플라스크의 측면을 EtOAc (25 mL)로 씻어내고, 이상(biphasic) 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다 (LCMS에 의해 모니터링함). 실온으로 냉각시킨 후, 5 N NaOH (1 mL)를 첨가한 다음 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 5 N NaOH를 더 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-75%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (134 mg, 40%)을 고체로서 제공하였다.
중간체 47
(6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트의 제조
a. (6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트
술폴란 (50 mL) 중 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (5.1 g, 25 mmol) 및 2-아미노-2-티오옥소에틸피발레이트 (8.8 g, 50 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 100 내지 110℃로 가열하고 대략 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 붓고, 유기 층을 H2O (3 x 200 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 오일을 생성하였다. 상기 오일을 EtOAc/헥산 (10% EtOAc → 20% EtOAc)으로 용리하며 실리카 플러그를 통한 여과에 의해 정제하여 고체 (약 6 내지 7 g)를 제공하였다. 이어서 상기 고체를 MeOH (약 20 mL)로 연화처리하고, 여과하여 목적하는 생성물 (2.17 g)을 제공하였다. 추가의 생성물은 여과물을 진공 하에 농축시키고 용리액으로서 0 → 20% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 고체로서 수득하였다 (1.1 g). 상기 고체를 MeOH로 연화처리하여 추가의 생성물 (0.5 g)을 제공하였다. (6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트의 총 수율은 2.67 g (36%)이었다.
b. (6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트
(6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트 (650 mg, 2.2 mmol)를 농축된 HCl (20 mL) 중에 현탁시키고 50℃로 가열하였다. 주석 클로라이드 이수화물 (1.8 g, 7.7 mmol)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (45 mL)를 첨가하였다. 반응물을 약 10 내지 15분 동안 50℃에서 가열한 후에 빙욕조에서 냉각시켰다 (TLC는 이 단계에서 반응이 완료되었음을 보여줌). H2O (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가한 다음, pH가 약 7로 조정될 때까지 5 N NaOH를 조심스럽게 첨가하였다 (반응 내내 플라스크를 빙욕조 안에 두고 격렬하게 교반함. 내부 온도는 중화를 위해 10℃ 미만으로 유지하였음). 물 (50 mL)을 첨가한 후, 생성물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 용리액으로서 50-75% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (330 mg, 55%)을 고체로서 제공하였다.
중간체 48
6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘의 제조
a. 6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘
WO 2005028445에서 3-니트로-1,3-벤조티아졸에 대해 보고된 절차를 사용하였다. 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (8 g, 39 mmol) 및 N,N-디메틸티오포름아미드 (14.5 mL, 178 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 크실렌 (20 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열한 다음 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH (12 mL)로 희석하고, 여과하고, 갈색 고체를 EtOH로부터 재결정화시켜 생성물 (800 mg)을 고체로서 제공하였다.
b. 6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘
6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘 (800 mg, 4.4 mmol)을 농축된 HCl (10 mL) 중에 용해시키고 50℃로 가열하였다. 주석 클로라이드 이수화물 (3.49 g, 15.5 mmol)을 50℃에서 2번으로 나누어 첨가한 후에 플라스크의 측면을 EtOAc (50 mL)로 씻어냈다. 상기 혼합물을 60분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙욕조에서 냉각시킨 후, 5 N NaOH (1 mL)를 첨가한 다음 물 (10 mL)을 첨가한 후, pH가 약 9로 조정될 때까지 5 N NaOH를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일 (300 mg, 45%)을 제공하였다. 상기 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. NMR에 의해 약 90% 순수한 것으로 밝혀졌다.
중간체 49
에틸 6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실레이트의 제조
a. 에틸 6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실레이트
2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (200 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 티오아미도옥살레이트 (133 mg, 1.0 mmol)를 질소 하에서 합하고, 술폴란 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. TLC는 약간의 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 1 당량의 에틸 티오아미도옥살레이트 (133 mg)를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타냈으므로 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)에 부었다. 유기 층 및 수성 층을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 오일을 생성하였다. 상기 오일을 용리액으로서 5-20% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (60 mg, 20%)을 고체로서 제공하였다.
b. 에틸 6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실레이트
에틸 6-니트로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실레이트 (400 mg, 1.6 mmol)를 농축된 HCl (10 mL) 중에 넣고 50℃로 가열하였다. 주석 클로라이드 이수화물 (1.25 g, 5.53 mmol)을 50℃에서 2번으로 나누어 첨가한 후에 플라스크의 측면을 EtOAc (50 mL)로 씻어냈다. 상기 혼합물을 60분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙욕조에서 냉각시킨 후, 5 N NaOH (1 mL)를 첨가한 다음 물 (15 mL)을 첨가한 후, pH가 약 9로 조정될 때까지 5 N NaOH를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 분배하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 후에 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 (100 mg)을 고체로서 제공하였다.
중간체 50
5-아미노-2-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1,3-디온의 제조
a. 2-(2-히드록시에틸)-5-니트로이소인돌린-1,3-디온
아세톤 (20 mL) 중의 K2CO3 (5 g, 40 mmol), 4-니트로프탈이미드 (1.5 g, 7.8 mmol) 및 2-브로모에탄올 (1 mL, 20 mmol)을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 가열하고 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 용리액으로서 1-10% MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.02 g, 58%)을 고체로서 제공하였다.
b. 5-아미노-2-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1,3-디온
MeOH 중의 2-(2-히드록시에틸)-5-니트로이소인돌린-1,3-디온 (0.62 g, 2.6 mmol) 및 팔라듐 (탄산칼슘 상의 10 중량%; 0.4 g, 1.9 mmol)을 밤새 수소화시켰다 (1 atm). 이어서 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (0.5 g, 94%)을 고체로서 제공하였다.
중간체 51
(5-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)메탄올의 제조
a. (5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)메탄올
H2O (5 mL) 중의 NaOH (0.2 g, 6 mmol)를 THF (20 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-니트로벤조[d]옥사졸 (0.6 g, 2.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 층을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 H2O로 희석한 후에 1 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 생성하였다. 상기 조 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 여과한 다음 진공 하에서 농축시켜 생성물 (0.43 g, 80%)을 고체로서 생성하였다.
b. (5-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)메탄올
MeOH 중의 (5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)메탄올 (0.43 g, 2.2 mmol) 및 팔라듐 (탄산칼슘 상의 10 중량%; 0.43 g, 2.1 mmol)을 밤새 수소화시켰다 (1 atm). 이어서 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (0.27 g, 75%)을 고체로서 생성하였다.
중간체 52
6-아미노옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온의 제조
a. 6-니트로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로피리도[2,3-d][1,3]옥사졸-2-온 (1.20 g, 8.8 mmol)을 약 -3℃의 황산 (3.55 mL)에 도입하였다. 상기 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다 (온도는 5℃ 미만으로 유지함). 상기 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 발연 질산을 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 다음 40-45℃로 가열하고 추가 18시간 동안 교반하였다. 아이스에 부어 상기 혼합물을 켄칭시키고, 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하여 생성물 (0.69 g, 43%)을 고체로서 제공하였다.
b. 6-아미노옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
6-니트로-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (0.69 g, 3.8 mmol) 및 팔라듐 (탄산칼슘 상의 10 중량%; 0.40 g, 1.9 mmol)을 MeOH 중에서 합하고, 밤새 수소화시켰다 (1 atm). 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (0.15 g, 30%)을 제공하였다.
중간체 53
7-아미노-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
a. 7-(벤질옥시카르보닐아미노)퀴놀린-3-카르복실산
아세토니트릴 (50 mL) 중 벤질 3-포르밀퀴놀린-7-일카르바메이트 (미국 특허 제2006194801호 참조; 2.7 g, 8.8 mmol)의 교반 용액에 칼륨 디히드로겐 포스페이트 수용액 (1.25 M; 35.2 mL, 44 mmol)을 첨가한 다음 아염소산나트륨 (2.4 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 상기 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 나트륨 히드로겐 술파이트 수용액 (1 M; 50 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 고체로서 제공하였다. 여과물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 추가의 조 생성물을 제공하였다. 합한 조 생성물 (2.6 g, 92%)을 추가의 정제 없이 다음 단계의 반응을 위해 사용하였다. m/z = 321.2 (M - 1); rt = 2.37분.
b. 메틸 7-(벤질옥시카르보닐아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트
7-(벤질옥시카르보닐아미노)퀴놀린-3-카르복실산 (1.20 g, 3.7 mmol), THF (100 mL) 및 DMF (0.1 mL)의 교반 혼합물에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.63 mL, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 MeOH (1.51 mL, 37.2 mmol)를 첨가한 다음 Et3N (2.6 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시킨 후에 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 처리하였다. 유기 층 및 수성 층을 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.02 g, 81%)을 고체로서 제공하였다.
c. 7-아미노-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
메틸 7-(벤질옥시카르보닐아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트 (420 mg, 1.2 mmol), 10% Pd-C (100 mg) 및 MeOH (100 mL)의 혼합물을 2시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물 (240 mg, 95%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 203.3 (M + 1); rt = 1.43분.
중간체 54
2-(7-아미노퀴놀린-3-일)프로판-2-올의 제조
a. 벤질 3-(2-히드록시프로판-2-일)퀴놀린-7-일카르바메이트.
질소 하의 -78℃의 THF (15 mL) 중 메틸 7-(벤질옥시카르보닐아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트 (170 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중 MeLi의 용액 (1.6 M; 1.0 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-100% EtOAc)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (95 mg, 56%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 337.1 (M + 1); rt = 1.89분.
b. 2-(7-아미노퀴놀린-3-일)프로판-2-올.
벤질 3-(2-히드록시프로판-2-일)퀴놀린-7-일카르바메이트 (95 mg, 0.28 mmol), 10% Pd-C (10 mg) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물을 1시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (56 mg, 98%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 203.3 (M + 1); rt = 1.32분.
중간체 55
1-(7-아미노퀴놀린-3-일)에탄올의 제조
a. 벤질 3-(1-히드록시에틸)퀴놀린-7-일카르바메이트
질소 하의 -78℃의 THF (40 mL) 중 벤질 3-포르밀퀴놀린-7-일카르바메이트 (0.50 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중 MeLi의 용액 (1.6 M; 2.1 mL, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (350 mg, 66%)을 포말체로서 제공하였다.
b. 1-(7-아미노퀴놀린-3-일)에탄올
벤질 3-(1-히드록시에틸)퀴놀린-7-일카르바메이트 (180 mg, 0.56 mmol), 10% Pd-C (20 mg) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물을 1시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물 (97 mg, 92%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 189.0 (M + 1); rt = 1.08분.
중간체 56
3-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)메틸)퀴놀린-7-아민의 제조
a. 벤질 3-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)메틸)퀴놀린-7-일카르바메이트
DMF (10 mL) 중 벤질 3-(히드록시메틸)퀴놀린-7-일카르바메이트 (500 mg, 1.6 mmol)의 교반 혼합물에 나트륨 히드라이드 (오일 중의 60% 분산액; 260 mg, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (580 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-50% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (95 mg, 12%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 467.4 (M + 1); rt = 3.46분.
b. 3-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)메틸)퀴놀린-7-아민
벤질 3-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)메틸)퀴놀린-7-일카르바메이트 (95 mg, 0.20 mmol), 10% Pd-C (10 mg) 및 MeOH (15 mL)의 혼합물을 1시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물을 제공하였다. m/z = 333.1 (M + 1); rt = 2.14분.
중간체 57
1-(7-아미노퀴놀린-3-일)에탄-1,2-디올의 제조
a. 벤질 3-비닐퀴놀린-7-일카르바메이트.
-50℃의 무수 THF (50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.33 g, 12.1 Mmol)의 현탁액을 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (1.6 M; 7.6 mL, 12.1 mmol)으로 20분에 걸쳐 처리하고, 생성된 용액을 -10℃로 가온하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, THF (20 mL) 중 벤질 3-포르밀퀴놀린-7-일카르바메이트 (1.06 g, 3.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 후에 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 30-100% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1.0 g, 94%)을 고체로서 제공하였다.
b. 벤질 3-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린-7-일카르바메이트
tert-부틸 알콜 (15 mL) 중 벤질 3-비닐퀴놀린-7-일카르바메이트 (850 mg, 2.8 mmol)의 현탁액에 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (360 mg, 3.1 mmol) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 이어서 상기 슬러리에 실온에서 물 중의 4% w/w 오스뮴 테트라옥시드 (440 mg, 0.07 mmol) 용액을 첨가하였다. 5시간 후, 반응이 완료되었고 균질해졌다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-15% MeOH/EtOAc를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (580 mg, 61%)을 포말체로서 제공하였다. m/z = 339.0 (M + 1); rt = 1.78분.
c. 1-(7-아미노퀴놀린-3-일)에탄-1,2-디올
벤질 3-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린-7-일카르바메이트 (570 mg, 1.7 mmol), 10% Pd-C (100 mg) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물을 2시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (320 mg, 93%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 205.1 (M + 1); rt = 0.53분.
중간체 58
8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올의 제조
WO2005/040119의 '테트라히드로나프탈렌 및 우레아 유도체'에 기재된 절차를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
(3-아미노-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)메탄올의 제조
a. 2-벤질옥시메틸-2,3-디히드로피란-4-온
톨루엔 (80 mL) 중 벤질옥시아세트알데히드 (8.9 g, 58 mmol) 및 1-메톡시-3-(트리메틸실릴옥시)-1,3-부타디엔 (10 g, 58 mmol)의 용액을 30분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 아연 클로라이드 (0.5 M; 58.0 mL, 30 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 서서히 가온한 다음 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 건조상태로 증발시킨 다음 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 2 N HCl (50 mL), NaHCO3 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 0 → 20% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.24 g, 65%)을 오일로서 제공하였다.
b. 2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-4-온
에탄올 (100 mL) 중 2-벤질옥시메틸-2,3-디히드로피란-4-온 (8.24 g, 37 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (40 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공으로 만들고, 수소로 6회 퍼징한 후에 수소 분위기 하에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOH (100 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 용리액으로서 0 → 30% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.2 g, 75%)을 오일로서 제공하였다. m/z = 질량 이온은 관측되지 않음.
c. 7-벤질옥시메틸-3-니트로-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘
메탄올 중의 1 M 암모니아 (70 mL) 중 1-메틸-3,5-디니트로-1H-피리딘-2-온 (1.48 g, 7.4 mmol) 및 2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-4-온 (1.64 g, 7.4 mmol)의 교반 현탁액을 5시간 동안 55℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 생성물을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 용리액으로서 0 → 20% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 Et2O/헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 (840 mg, 37%)을 고체로서 제공하였다.
d. 7-벤질옥시메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-일아민
7-벤질옥시메틸-3-니트로-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘 (840 mg, 2.8 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (30 mg, 0.3 mmol)을 함유한 플라스크를 진공으로 만들고, 수소로 4회 퍼징한 후에 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOH (100 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과한 다음 건조상태로 증발시켜 표제 화합물 (650 mg, 84%)을 고체로서 제공하였다.
e. (3-아미노-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)메탄올
-78℃의 CH2Cl2 (25 mL) 중 7-벤질옥시메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-일아민 (100 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 보론 트리브로마이드 (175 μL, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 용리액으로서 0 → 15% MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 50%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 181 (M + 1); r.t. = 0.26분.
중간체 59
3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-올의 제조
a. 3-니트로-7,8-디히드로-5H-퀴놀린-6-온 에틸렌 케탈
메탄올 중의 1 M 암모니아 (50 mL) 중 1-메틸-3,5-디니트로-1H-피리딘-2-온 (1.0 g, 5 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (941 mg, 6 mmol)의 교반 현탁액을 16시간 동안 55℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 30-40% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 50%)을 고체로서 제공하였다.
b. 3-니트로-7,8-디히드로-5H-퀴놀린-6-온
CH2Cl2 (50 mL) 중 3-니트로-7,8-디히드로-5H-퀴놀린-6-온 에틸렌 케탈 (500 mg, 2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도로 가열하고 5일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)에 붓고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2 중의 0 → 5% MeOH를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 60%)을 고체로서 제공하였다.
c. 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-올
MeOH (40 mL) 중 3-니트로-7,8-디히드로-5H-퀴놀린-6-온 (270 mg, 1.4 mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로히드라이드 (79 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 70%)을 고체로서 제공하였다.
d. 3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-올
EtOH (25 mL) 중 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-올 (200 mg, 1 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (20 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공으로 만들고, 수소로 6회 퍼징한 후에 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOH (100 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 건조상태로 증발시켜 표제 화합물 (160 mg, 90%)을 고체로서 제공하였다.
중간체 60
(7-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)메탄올의 제조
a. 벤질 5-아미노피리딘-3-일카르바메이트
-40℃의 DMF (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL) 중 피리딘-3,5-디아민 히드로클로라이드 (240 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (1 방울), 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.3 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.24 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 주말 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 수용액 (20 mL) 및 EtOAc (150 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 50-100% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (170 mg, 42%)을 고체로서 제공하였다.
b. 벤질 7-포르밀-1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트
n-부탄올 (10 mL) 중 벤질 5-아미노피리딘-3-일카르바메이트 (150 mg, 0.62 mmol) 및 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-비스(디메틸임모니오)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (660 mg, 1.8 mmol)의 슬러리를 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 THF (20 mL) 및 1 N HCl (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-100% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (45 mg, 24%)을 고체로서 제공하였다.
c. 벤질 7-(히드록시메틸)-1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트
벤질 7-포르밀-1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트 (110 mg, 0.36 mmol), MeOH (55 mL) 및 H2O (1 mL)의 교반 혼합물에 나트륨 테트라히드로보레이트 (27 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. LC-MS가 출발 물질이 남아있지 않는 것으로 나타날 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시키고 진공 하에서 농축시킨 다음, Na2CO3 수용액 및 EtOAc (100 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-5% MeOH/EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (85 mg, 77%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 310.1 (M + 1). rt = 2.22분.
d. (7-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)메탄올
벤질 7-(히드록시메틸)-1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트 (55 mg, 0.18 mmol), 10% Pd-C (5 mg) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (30 mg, 54%)을 고체로서 제공하였다.
중간체 61
1,5-나프티리딘-3-아민의 제조
a. 피리딘-3,5-디아민 히드로클로라이드
2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (4.6 g, 22 mmol), EtOAc (100 mL), 클로로포름 (30 mL) 및 10% Pd-C (500 mg)의 혼합물을 24시간 동안 60 psi로 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (3.4 g, 98%)을 고체로서 제공하였다.
b. 1,5-나프티리딘-3-아민
1,2,3-프로판트리올 (15 mL)을 피리딘-3,5-디아민 히드로클로라이드 (3.3 g, 23 mmol), 나트륨 3-니트로벤젠술포네이트 (18 g, 81 mmol) 및 H2O (20.5 mL, 1.14 mol)와 철저히 혼합하였다. 이어서 농축된 H2SO4 (22 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 힛건(heat-gun)으로 가열하고 온도를 상승시켰다. 반응은 약 136℃에서 개시되었고 힛건을 제거하였다. 초기의 격렬한 분출이 중지된 후, 온도를 1시간 동안 유지하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 H2O (300 mL)에 붓고, K2CO3을 사용하여 중화시키고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용한 염기성 산화알루미늄 컬럼에 의해 정제하여 생성물 (0.95 g, 29%)을 고체로서 제공하였다.
중간체 62
1-(7-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)에탄올의 제조
a. 벤질 7-(1-히드록시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트
N2 하의 -78℃의 THF (20 mL) 중 벤질 7-포르밀-1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트 (310 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중 MeLi의 용액 (1.6 M; 1.5 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후에 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (185 mg, 57%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 323.8 (M + 1). rt = 2.32분.
b. 1-(7-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)에탄올
벤질 7-(1-히드록시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일카르바메이트 (185 mg, 0.57 mmol), 10% Pd-C (20 mg) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물을 1시간 동안 H2 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (155 mg)을 고체로서 제공하였다. m/z = 189.9 (M + 1). rt = 0.60분.
중간체 79
(3-아미노퀴놀린-7-일)메탄올의 제조
미국 특허 제2006194801호에 기재된 절차를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 63
1-(7-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논의 제조
a. 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (8.0 g, 60 mmol)을 빙욕조로 냉각시키면서 농축된 H2SO4 (160 mL)에 천천히 첨가하였다. 상기 교반 용액에 황산 (20 mL) 중 농축된 HNO3 (6.0 mL)의 용액을 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 분쇄된 아이스에 부은 다음 고체 K2CO3을 사용하여 중화시켰다. EtOAc (600 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 수성 상을 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산-EtOAc로부터 재결정화시켜 생성물 (7.2 g, 67%)을 고체로서 제공하였다.
b. 1-(7-니트로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
피리딘 (5 mL) 중 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (350 mg, 2.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (600 mg, 6.0 mmol)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (350 mg, 81%)을 고체로서 제공하였다. m/z = 221.1 (M + 1); rt = 2.55분.
c. 1-(7-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논
1-(7-니트로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (350 mg, 1.6 mmol), 10% Pd-C (30 mg) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물을 3시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 생성물 (300 mg, 100%)을 '시럽'으로서 제공하였다. m/z = 191.0 (M + 1); rt = 0.98분.
중간체 64
(E)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로프-1-에닐)벤조산의 제조
a. 에틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트
0℃의 CH2Cl2 (200 mL) 및 DMF (0.2 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조산 (12.0 g, 55.8 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (10.6 g, 83.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 고체로서 산 클로라이드를 제공하였다. 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (200 mL) 중에 재용해시키고, 무수 에탄올 (20 g, 0.4 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 하에서 농축시켜 생성물 (13.5 g, 100%)을 오일로서 제공하였다.
b. (E)-에틸 2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로프-1-에닐)벤조에이트
에틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (4.0 g, 16 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (1.00 g, 3.3 mmol), 탄산세슘 (5.36 g, 16.4 mol), 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드 (1.37 g, 4.9 mmol), 팔라듐 아세테이트 (180 mg, 0.82 mol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL)의 빙냉 건조 혼합물에 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로프-1-엔 (7.2 g, 66 mmol)을 도입하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱하고, 강철 파르 기기 안에 씰링하고 48시간 동안 160℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 제공하였다.
c. (E)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로프-1-에닐)벤조산
(E)-에틸 2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로프-1-에닐)벤조에이트 (3.0 g, 7.7 mmol), 2 N 수성 NaOH (25 mL) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 H2O로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 2 내지 3의 pH로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 생성물을 고체로서 제공하였다.
아미도 화합물의 제조
아미드 형성
방법 A: 자동 병렬(
Automated
Parallel
) 합성 방법을 사용한
벤즈아미드의
대표적 합성
적절한 벤조산 (2 mmol)을 클로로포름 15 ml 중에 용해 또는 현탁시키고, 20 mmol의 티오닐 클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 환류하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 무수 클로로포름 4 ml 중에 용해시키고, 상기 용액 60 μl (30 μmole)를 96-웰 유리 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 적절한 아민 (60 μmole)을 상응하는 웰에 첨가한 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μmole)을 첨가하였다. 이어서 플레이트를 15분 동안 65℃에서 가열하였다. ht-12 제네박(genevac) 원심분리 흡입기를 사용하여 용매를 제거하고, DMSO 100 μl를 각각의 웰에 첨가하고, 화합물을 96-웰 폴리프로필렌 반응 플레이트로 이동시켰다. 이어서 플레이트를 아브젠(abgene) 플레이트 씰러를 사용하여 씰링하고 LC-MS 정제하였다.
방법 B: 자동 병렬 합성 방법을 사용한
벤즈아미드의
대표적 합성
96-웰 폴리프로필렌 반응 플레이트의 하나의 웰에 무수 피리딘 15 μl 중의 적절한 벤조산 (6.03 mg, 30 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응물에 TFFH (TFFH는 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트임; 12 mg, 45 μmol)를 첨가한 다음 디이소프로필에틸아민 (6.0 mg, 45 μmol)을 첨가한 다음 적절한 아민 (60 μmol)을 첨가하였다. 반응 플레이트를 15분 동안 50℃에서 가열하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, LC-MS 기재 정제 (10-100% 아세토니트릴-물의 구배를 사용하는 50 mm X 10 mm 페노메넥스 제미니 컬럼(Phenomenex Gemini Column))를 사용하여 정제하였다.
방법 C:
산 (0.4 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.24 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)의 혼합물에 적절한 아민 (0.5 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
방법 D:
산 (1.0 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (385 mg, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.5 내지 1.0 mmol), DMF (2 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)의 혼합물에 아민 (1.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼에 의해 정제하여 아미드를 제공하였다.
방법 E:
0℃의 무수 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (2 방울) 중 산 (1.0 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 3시간 동안 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. CH2Cl2 (2 mL) 중 수득한 산 클로라이드의 용액을 CH2Cl2 (3 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중 아민 (1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드를 제공하였다.
방법 F:
0℃의 무수 THF 또는 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (1 방울) 중 산 (0.25 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.40 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. CH2Cl2 (2 mL) 중 수득한 산 클로라이드의 용액을 CH2Cl2 (10 mL), Et3N (0.2 mL) 및 DMAP (5 mg) 중 아민 (0.25 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드를 제공하였다.
방법 G:
CH2Cl2 (mmol 당 약 3 mL) 및 DMF (촉매량) 중 적절한 산 (1 당량)의 냉각 (0℃) 및 충분히 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1.5 당량)를 천천히 적가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 재현탁시켰다. 이어서 적절한 아민 (0.5 내지 1.0 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 내지 48시간 동안 교반한 후에 후처리 및 정제하였다.
방법 H:
실온의 N,N-디메틸포름아미드 (출발 산 0.5 mmol 당 약 3 mL) 중 2-메틸-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조산 (1 당량) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.05 당량)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 당량)을 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 대략 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, DMF (1 mL) 중 적절한 아민 (1 당량)의 용액을 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 후, H2O (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)에 부어 후처리하였다. 수성 층 및 유기 층을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 잔류물을 생성하였다. 적절한 정제를 수행하여 목적하는 최종 화합물을 수득하였다.
방법 I:
산 (1 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.5 mmol) 및 아민 (2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 DMF 중에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 J:
무수 피리딘 (3 mL) 중 적절한 산 (0.46 mmol), 적절한 아민 (0.69 mmol) 및 TFFH (0.69 mmol)의 용액에 DIPEA (0.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래프하여 생성물을 제공하였다.
방법 K:
무수 피리딘 (10 mL) 중 적절한 산 (4.0 mmol), 적절한 아민 (3.2 mmol) 및 TFFH (6.0 mmol)의 용액에 DIPEA (0.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 유기 상을 물, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래프하여 생성물을 수득하였다.
방법 L:
DMF (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중 산 (0.5 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.0 mmol)의 용액에 아민 (0.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 40℃에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼에 의해 정제하여 아미드를 제공하였다.
방법 M:
CH2Cl2 (0.125 mmol 당 약 3 mL) 중 산 (1 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1 당량), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (1 당량) 및 Et3N (2 당량)의 교반 용액에 아민 (1 당량)을 한번에 첨가하고, 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다 (통상적으로는 밤새 둠). 상기 혼합물을 추가의 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, H2O (1 x 20 mL)로 세척한 후에 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 187
2-메틸-N-퀴놀린-3-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드
0℃의 CH2Cl2 (50 mL) 및 DMF (2 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (4.0 g, 0.017 mol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.20 mL, 0.0261 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다.
상기 산 클로라이드를 CH2Cl2 (20 mL) 및 피리딘 (10 mL) 중에서 3-퀴놀린아민 (2.50 g, 0.0174 mol)과 밤새 실온에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 (EtOAc/CH2Cl2: 0-30%)에 의해 정제하여 백색 고체 (4.9 g, 81%)를 제공하였다.
화합물 187 (별법)
N,N-디메틸아세트아미드 (200 mL, 2 mol) 중 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (50 g, 0.22 mol), 팔라듐 아세테이트 (4.9 g, 0.02 mol), 트리-o-톨릴포스핀 (10 g, 0.04 mol), 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드 (20 g, 0.06 mol) 및 탄산세슘 (71 g, 0.22 mol)의 충분히 교반된 혼합물을 압력 거즈(gauze)가 장착된 500 mL 파르 압력 반응기 안에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 목적하는 양 (84 g, 0.87 mol)이 반응기 안에 응축될 때까지 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔을 펌핑하였다. 밸브를 안전하게 잠그고, 플라스크를 오일조에서 3일 동안 135℃에서 가열하였다.
반응이 완료된 후, 반응기를 -78℃로 다시 냉각시킨 다음 밸브를 조심스럽게 열어 건조시켰다. 반응기를 서서히 주변 온도로 가온하였다.
상기 고체를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부피를 절반으로 줄이고, EtOAc (400 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 400 mL) 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 어두운 색의 오일을 제공하였다. LC/MS 분석은 확인되지 않은 다른 비-극성 불순물 이외에 비누화된 생성물 (대략 25%)이 존재하는 것으로 나타났다.
이어서 상기 어두운 색의 오일을 무수 THF (200 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (30 mL, 과량)로 처리하였다. DMF 몇 방울을 첨가하여 반응을 개시하였다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 건조상태로 농축시키고, MeOH (100 mL) 중에 재용해시키고, 트리에틸아민 (30 mL, 과량)으로 조심스럽게 처리하였다. 수시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 고온의 EtOAc (500 mL) 중에 재용해시키고, 따뜻한 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 어두운 색의 오일로서 조 에스테르를 수득하였고, 이를 헥산 중의 30% EtOAc를 사용한 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시켰다. 상기 생성물의 LC/MS 분석은 대략 80%의 순도를 나타냈다.
상기 조 에스테르를 하기와 같이 비누화시켰다. 에스테르를 3:1의 THF와 물의 혼합물 (200 mL) 중의 LiOH (10.45 g, 0.44 mol)로 처리하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 부피를 절반으로 줄이고, 물 (1.5 L)로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후에 농축된 HCl을 사용하여 pH 2.0으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 진공 하에 건조시켰다.
상기 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 대략 99%의 순도가 되도록 반복적으로 결정화시켰다.
0℃의 CH2Cl2 (200 mL) 및 DMF (2 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (30 g, 0.13 mol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (19.85 g, 0.16 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 주변 온도로 가온하고 2시간 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 일정한 중량이 될 때까지 진공 하에 건조시켜 산 클로라이드를 수득하였다.
상기 산 클로라이드를 THF (200 mL) 및 트리에틸아민 (15.83 g, 0.16 mol) 중에서 3-퀴놀린아민 (22.55 g, 0.16 mol)과 밤새 주변 온도에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. 조 생성물을 반복적으로 재결정화시켜 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 197
2-메틸-N-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤즈아미드 (50 mg, 0.14 mmol), 이산화셀레늄 (46 mg, 0.41 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF-H2O (2:1) (10 mL) 중에 용해시키고, NaBH4 (50 mg)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 1 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 수성 NaHCO3으로 처리한 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 N-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤즈아미드 (화합물 198 - 11 mg) 및 연황색 고체로서 N-(2-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤즈아미드 (화합물 197 - 27 mg)를 제공하였다.
화합물 225
(E)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸-N-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)벤즈아미드 (200 mg, 0.0005 mol) 및 이산화셀레늄 (177 mg, 0.00160 mol)을 디옥산 20 mL 중에 넣고, 상기 반응물을 질소 하에서 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc와 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/H2O (2:1; 20 mL) 중에 용해시키고, NaBH4 (200 mg, 5.3 mmol)를 3번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 1 N HCl을 첨가하여 켄칭시켰다. 포화 NaHCO3을 첨가하여 상기 혼합물을 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-100%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 (0-3%)를 사용하여 다시 정제하여 고체로서 생성물 (40 mg)을 제공하였다 (m/z = 392.6). 분취용 HPLC (물/아세토니트릴)에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 생성물 (35 mg)을 제공하였다 (m/z = 392.6).
화합물 228
0℃의 CH2Cl2 (50 mL) 및 DMF (2 방울) 중 (E)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (0.20 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 상기 산 클로라이드를 CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (10 mL) 중 (7-아미노퀴놀린-3-일)메탄올 (76 mg, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-50%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 [95 mg, m/z: 599.2 (M + 1)]를 제공하였다. 상기 에스테르를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (200 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤-CH2Cl2 (1:1)를 사용하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (43 mg, 24%)를 제공하였다. LC-MS: 2.29분, 387.7 (M + 1).
화합물 229
무수 DMF (2 mL) 중 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-일아민 (50 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 무수 DMF (3 mL) 중 (E)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (91.96 mg, 0.4 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (76.59 mg, 0.4 mmol), HOBt (62.98 mg, 0.46 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.02 mmol) 및 DIPEA (139 μL, 0.8 mmol)의 교반 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (60분 동안 DCM 중의 0 → 5% MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (39 mg, 30%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
화합물 301
(E)-7-(2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미도)퀴놀린-3-카르복실산의 제조
a. (E)-메틸 7-(2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미도)퀴놀린-3-카르복실레이트
0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (260 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (140 μL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (3 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중의 7-아미노-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (230 mg, 1.1 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-40% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (280 mg, 59%)을 고체로서 제공하였다.
b. (E)-7-(2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미도)퀴놀린-3-카르복실산
(E)-메틸 7-(2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미도)퀴놀린-3-카르복실레이트 (110 mg, 0.26 mmol), 수산화리튬 (65 mg, 2.7 mmol), MeOH (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 잔류물을 4 내지 5의 pH로 산성화시키고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 세척하여 생성물을 고체로서 제공하였다.
화합물 302
(E)-N-(7-히드록시나프탈렌-1-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
무수 톨루엔 (7 mL) 중 8-아미노나프탈렌-2-올 (130 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 헥산 중의 트리메틸알루미늄 용액 (1 M; 0.82 mL, 0.82 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 무수 톨루엔 (3 mL) 중 2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로페닐)벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 0 → 30% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 30%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 303
(E)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)퀴놀린-7-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (62 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (34 μL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (3 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중의 2-(7-아미노퀴놀린-3-일)프로판-2-올 (55 mg, 0.27 mol)과 밤새 실온에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 30-100% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (95 mg, 82%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 304
(E)-N-(3-(1-히드록시에틸)퀴놀린-7-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (115 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (63 μL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (3 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중의 1-(7-아미노퀴놀린-3-일)에탄올 (94.0 mg, 0.5 mmol)과 밤새 실온에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (170 mg, 85%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 305
(E)-N-(3-((2-히드록시에톡시)메틸)퀴놀린-7-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (46 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (25 μL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (3 mL) 및 피리딘 (3 mL) 중의 3-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)메틸)퀴놀린-7-아민 (66 mg, 0.20 mmol)과 밤새 실온에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 중간체 (100 mg; m/z = 545.0 (M + 1); rt = 3.88분)를 제공하였다. 상기 중간체를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 농축된 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-2% MeOH/EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (67 mg, 75%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 306
(E)-2-메틸-N-(8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
무수 DMF (2 mL) 중 7-아미노-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (52 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 DMF (2 mL) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (75 mg, 0.32 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (75 mg, 0.39 mmol), DMF 중의 0.5 M 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.8 mL, 0.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.3 mmol)의 교반 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 0-30% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (43 mg, 35%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 307
(E)-N-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸렌-2-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
EtOH (2 mL) 중 (E)-2-메틸-N-(8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (35 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로히드라이드 (10.6 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 (8.5 mg, 24%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 308
(E)-N-(3-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린-7-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (170 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (93 μL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, -30℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (10 mL) 중 1-(7-아미노퀴놀린-3-일)에탄-1,2-디올 (150 mg, 0.73 mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 다음 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-15% MeOH/EtOAc를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (210 mg, 69%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 309
(E)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸렌-1-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
무수 DMF (6 mL) 중 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (116 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에, 무수 DMF (4 mL) 중에 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (196 mg, 0.85 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (164 mg, 0.85 mmol), DMF 중의 0.5 M 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.7 mL, 0.85 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.7 mmol)을 함유하는 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 0-4% MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (88 mg, 33%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 310
(E)-N-(7-히드록시메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
무수 DMF (2 mL) 중 (3-아미노-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)메탄올 (35 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에, 무수 DMF (2 mL) 중에 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (54 mg, 0.23 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (45 mg, 0.23 mmol), DMF 중의 0.5 M 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.5 mL, 0.23 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.008 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.78 mmol)을 함유하는 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 0-5% MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (19 mg, 23%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 311
(E)-N-(7-히드록시-1,8-나프티리딘-2-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (90 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (50 μL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 산 클로라이드를 피리딘 (5 mL) 중의 7-아미노-1,8-나프티리딘-2-올 (63 mg, 0.4 mmol) (문헌 [Stuk. T. L. et al, Org. Process Re. Dev. 2003, 7, 851]에 따라 제조됨)과 밤새 110℃에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 수용액으로 처리하고 여과하였다. 고체를 물, EtOAc 및 MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 (65 mg)을 고체로서 제공하였다.
화합물 312
(E)-2-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (230 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (130 μL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (5 mL) 중 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-아민 (150 mg, 1.0 mmol) (문헌 [Skupinska, K. A. et al, J. Org. Chem. 2002, 67, 7890]에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (240 mg, 65%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 313
(E)-N-((S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸렌-1-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
라세미체 (E)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸렌-1-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (520 mg)의 샘플을 키랄 HPLC를 사용하여 정제하여 (S) 입체화학으로 임의로 지정된 (즉, 입체화학은 분명하게 정해지지 않음) 생성물 (250 mg)을 제공하였다.
화합물 314
(E)-N-((R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸렌-1-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
라세미체 (E)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프틸렌-1-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (520 mg)의 샘플을 키랄 HPLC를 사용하여 정제하여 (R) 입체화학으로 임의로 지정된 (즉, 입체화학은 분명하게 정해지지 않음) 생성물 (250 mg)을 제공하였다.
화합물 315
(E)-N-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀롤-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-올 (160 mg, 0.97 mmol)의 교반 용액에, 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중에 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (236 mg, 1.0 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (224 mg, 1.17 mmol), DMF 중의 0.5 M 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (2.34 mL, 1.17 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (6 mg, 0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.3 mmol)을 함유하는 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 0-5% MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (55 mg, 14%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 316
(E)-2-메틸-N-(퀴놀린-3-일)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중 (E)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로프-1-에닐)벤조산 (90 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (47 μL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CH2Cl2 (1 mL) 중의 수득한 산 클로라이드를 CH2Cl2 (2 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중 3-퀴놀린아민 (53 mg, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (125 mg, 90%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 317
(E)-N-(7-(히드록시메틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (98 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (87 μL, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 산 클로라이드를 CH2Cl2 (2 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중의 (7-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)메탄올 (30 mg, 0.17 mmol)과 밤새 50℃에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (250 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 처리하였다. 수성 층 및 유기 층을 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (32 mg)을 고체로서 제공하였다.
화합물 318
(E)-2-메틸-N-(1,5-나프티리딘-3-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (120 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (66 μL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CH2Cl2 (1 mL) 중의 생성된 산 클로라이드를 CH2Cl2 (2 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중 1,5-나프티리딘-3-아민 (75 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (110 mg, 58%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 319
(E)-2-메틸-N-(1,8-나프티리딘-2-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (160 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (87 μL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CH2Cl2 (1 mL) 중의 생성된 산 클로라이드를 CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (5 mL) 중 1,8-나프티리딘-2-아민 (100 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (55 mg, 22%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 320
(E)-N-(7-(1-히드록시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (130 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (74 μL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CH2Cl2 (1 mL) 중의 생성된 산 클로라이드를 CH2Cl2 (2 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중 1-(7-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)에탄올 (110 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (120 mg, 51%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 321
(E)-2-메틸-N-(1,8-나프티리딘-3-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (1 방울) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (160 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (87 μL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CH2Cl2 (1 mL) 중의 생성된 산 클로라이드를 CH2Cl2 (2 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중 1,8-나프티리딘-3-아민 (100 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (15 mg)을 고체로서 제공하였다.
화합물 322
(E)-N-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
CH2Cl2 (5 mL) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (150 mg, 0.65 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (100 mg, 0.65 mol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (250 mg, 1.3 mmol), 1-(7-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (120 mg, 0.65 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μL, 1.3 mol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (160 mg, 60%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 324
(E)-N-(7-아세틸-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
(E)-N-(7-(1-히드록시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (45 mg, 0.11 mmol), CH2Cl2 중 15 중량%의 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (950 mg, 0.34 mol) 용액, 및 CH2Cl2 (5 mL)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 수용액으로 처리하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-50% THF/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (40 mg)을 고체로서 제공하였다.
화합물 325
(E)-2-메틸-N-(퀴녹살린-6-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
THF (3 mL) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (80 mg, 0.3 mmol) 및 DMF (1 방울)의 교반 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (60 μL, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물 (산 클로라이드)을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 퀴녹살린-6-아민 (66 mg, 0.45 mmol)을 첨가한 다음 Et3N (100 μL, 1.0 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한 후에 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 1-5% MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (62 mg)를 제공하였다. 상기 고체를 헥산으로 연화처리하여 생성물을 수득하였다.
화합물 326
(E)-N-(7-(2-히드록시프로판-2-일)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
N2 하의 -78℃의 THF (15 mL) 중 (E)-N-(7-아세틸-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (30 mg)의 교반 용액에 THF 중 MeLi의 용액 (1.6 M; 0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (14 mg)을 고체로서 제공하였다.
화합물 327
(E)-2-메틸-N-(1,7-나프티리딘-8-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (230 mg, 1.0 mmol)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (93 μL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 옥살릴 클로라이드 (50 μL, 약 0.5 mmol)를 더 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. Et3N (280 μL, 2.0 mmol)을 첨가한 다음, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 및 1,7-나프티리딘-8-아민 (160 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. CH2Cl2 (30 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 H2O (1 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (1 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 고체를 생성하였다. 상기 고체를 용리액으로서 20-50% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (컬럼으로부터 2번째 생성물)를 제공하였고, MeOH/H2O 혼합물로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 생성물 (100 mg, 30%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 401
(E)-N-(1-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (104 mg, 0.45 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (260 mg, 1.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (104 mg, 0.68 mmol) 및 1-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민 (190 mg, 0.90 mmol)을 DMF (40 mL) 중에서 합하고 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 오일을 생성하였다. 상기 오일을 용리액으로서 0-50% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (48 mg, 24%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 402
(E)-N-(1-시클로프로판카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
a. 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-N-(인돌린-6-일)-2-메틸벤즈아미드
(E)-N-(1-아세틸인돌린-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (200 mg, mmol)를 MeOH (40 mL) 및 1 N HCl (10 mL) 중에 넣었다. 상기 혼합물을 환류 온도로 가열하고 4일 동안 교반하였다 (주의: LC/MS 분석은 탈아세틸화가 완료되지 않았음을 나타냄). 상기 혼합물을 중화시킨 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 고체 (200 mg)를 제공하였다. 상기 고체를 MeOH 중 NaOMe의 용액 (25% wt/vol, 20 mL) 중에 용해시키고 14시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에서 농축시켜 혼합물의 부피를 대략 절반으로 감소시켰다. H2O를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 생성물을 고체로서 제공하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 347.1 (M + 1).
b. (E)-N-(1-시클로프로판카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드
조 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-N-(인돌린-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (200 mg, 0.58 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중에 넣었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (202 μL, 1.16 mmol)을 첨가한 다음 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (64 μL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (100 mg; 이는 LC/MS에 의해 디아세틸화된 물질 약 20%와 표제 화합물 약 80%임)를 제공하였다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 고체로서 생성물 (75 mg, 37%)을 제공하였다.
화합물 403
4-((E)-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-N-(2-(1-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸벤즈아미드의 제조
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-N-(2-포르밀벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸벤즈아미드 (300 mg, 0.8 mmol)를 THF (30 mL) 중에 넣고, 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. Et2O 중 MeLi의 용액 (1.6 M; 1.6 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 생성하였다. 용리액으로서 0-50% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (70 mg)를 제공하였고, 이를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 (32 mg, 11%)을 고체 (약 90% 순수함)로서 제공하였다.
화합물 404
(E)-N-(2-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2-메틸-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (40 mg, 0.17 mmol), 5-아미노-2-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1,3-디온 (43 mg, 0.21 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (21 mg, 0.17 mmol) 및 Et3N (48 μL, 0.35 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 중에서 합하고 밤새 교반하였다. H2O를 첨가하고, 수성 층 및 유기 층을 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 용리액으로서 0-30% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (17 mg)를 제공하였다. 상기 고체를 헥산으로 연화처리하고 여과하여 생성물 (17 mg, 23%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 405
(E)-N-(1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
조 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-N-(인돌린-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (115 mg, 0.33 mmol; 상기와 같이 (E)-N-(1-아세틸인돌린-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드를 NaOMe/MeOH 탈아세틸화시켜 제조함)를 CH2Cl2 (50 mL) 중에 넣었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (116 μL, 0.66 mmol)을 첨가한 다음 트리메틸아세틸 클로라이드 (41 μL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (35 mg; 디아세틸화된 물질을 약 20% 함유함)를 제공하였다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 (17 mg, 13%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 406
(E)-2-메틸-N-(1-프로피오닐인돌린-6-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-N-(인돌린-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (113 mg, 0.32 mmol)를 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (114 μL, 0.64 mmol)을 첨가한 다음 프로파노일 클로라이드 (34 μL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (62 mg)를 제공하였다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 (31 mg, 24%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 407
(E)-N-(1-(2-히드록시아세틸)-인돌린-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
a. (E)-N-(1-(2-(벤질옥시)아세틸)인돌린-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드
(E)-N-(인돌린-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (100 mg, 0.3 mmol)를 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (114 μL, 0.64 mmol)을 첨가한 다음 벤질옥시아세틸 클로라이드 (49 μL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (85 mg)를 제공하였다. m/z = 495.4 (M + 1).
b. (E)-N-(1-(2-히드록시아세틸)-인돌린-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐)벤즈아미드
(E)-N-(1-(2-(벤질옥시)아세틸)인돌린-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (85 mg, 0.17 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (49 μL, 0.52 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 6시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 상기 혼합물을 CH2Cl2와 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 생성하였다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (32 mg)을 제공하였고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 10%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 408
(E)-N-(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
a. (E)-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (740 mg, 3.2 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.8 g, 9.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (740 mg, 4.8 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.85 g, 6.4 mmol)을 DMF (40 mL) 중에서 합하고 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 오일을 생성하였다. 상기 오일을 용리액으로서 0-10% MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 제공하였다. 용리액으로서 0-50% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 고체를 제공하였고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 (130 mg, 12%)을 고체로서 제공하였다.
b. (E)-N-(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드
CH2Cl2 (15 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (61 μL, 0.35 mmol) 및 (E)-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (60 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 아세틸 클로라이드 (12 μL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 7%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 409
(E)-N-(2-(2-히드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
THF (25 mL) 중 (E)-N-(2-아세틸벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (65 mg, 0.16 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. Et2O 중 MeLi의 용액 (1.6 M; 200 μL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서 상기 혼합물을 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (23 mg)을 제공하였다.
화합물 410
(E)-N-(2-아세틸벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
질소 하의 -78℃의 CH2Cl2 (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (86 μL, 1.0 mmol)의 용액에 DMSO (142 μL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-N-(2-(1-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸벤즈아미드 (370 mg, 0.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에 Et3N (634 μL, 4.55 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 생성하였다. 상기 오일을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (90 mg, 24%)을 고체 (약 90% 순수함)를 제공하였다.
화합물 411
(E)-N-(2-(히드록시메틸)벤조[d]옥사졸-5-일)-2-메틸-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
CH2Cl2 중 4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (50 mg, 0.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (35 mg, 0.26 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (50 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후, (5-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)메탄올 (43 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 0-40% EtOAc/헥산 → 80% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (24 mg, 30%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 412
(E)-2-메틸-N-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (700 mg, 3.0 mmol)을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (520 μL, 6.1 mmol)를 첨가한 다음 DMF 1 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 재현탁시키고, 트리에틸아민 (1.26 mL, 9.0 mmol)을 첨가한 다음 CH2Cl2 (5 mL) 중 2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (502 mg, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 후에 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-50%)을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였다. 에테르로 연화처리하여 (E)-2-메틸-N-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (140 mg, 12%)를 고체로서 제공하였다.
화합물 413
(E)-N-(2-(히드록시메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
(E)-2-메틸-N-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (60 mg, 0.2 mmol)를 디옥산 (20 mL) 중에 넣었다. 이산화셀레늄 (200 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 28시간 동안 105℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 생성하였다. 상기 오일을 THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시킨 후에 나트륨 테트라히드로보레이트 (60 mg, 2.0 mmol)를 2번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 (LCMS에 의해 모니터링함) 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 이어서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH를 8로 재조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 생성하였다. 상기 오일을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-N-(2-(히드록시메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (13 mg, 20%)를 고체로서 제공하였다.
(E)-N-(2-(히드록시메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드 (화합물 413)의 별법의 제조
a. (E)-(6-(2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미도)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트
질소 하의 0℃의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 DMF (5 방울) 중 (E)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤조산 (321 mg, 1.39 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (236 μL, 2.8 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 약 45분 동안 교반하였다. TLC가 소량의 산이 남아있음을 나타냈으므로 옥살릴 클로라이드 (120 μL)를 더 첨가하고 실온에서 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 잔류물을 생성하였고, 이를 THF (5 mL) 중에 용해시키고 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (243 μL, 1.74 mmol)을 첨가한 다음 THF (10 mL) 중 (6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트 (370 mg, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 잔류물을 생성하였고, 이를 EtOAc (100 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O (1 x 50 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 다음 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 고체 (630 mg, 85%)를 생성하였다. 상기 고체를 추가의 정제 없이 사용하였다 (NMR은 고체가 대략 90% 순수함을 나타냄).
b. (E)-N-(2-(히드록시메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드
질소 하에서 실온에서 교반하는 메탄올 (25 mL)에 나트륨 (200 mg, 8.7 mmol)을 한번에 첨가하였다. 나트륨의 용해가 완료된 후 (반응은 발열적임), (E)-(6-(2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미도)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메틸 피발레이트 (550 mg, 1.2 mmol)를 MeOH (20 mL) 중의 현탁액으로서 한번에 첨가하였다 (모든 물질을 반응 혼합물 중에 확실히 침지시키기 위해 추가 10 mL의 MeOH를 사용함). 상기 혼합물을 약 15분 동안 실온에서 교반한 후에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M NH4Cl (100 mL)과 EtOAc (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 생성하였다. 상기 고체를 MeOH (약 5 내지 10 mL)로 연화처리하여 정제하여 목적하는 생성물 (140 mg)을 고체로서 제공하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 50-80% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였다. 상기 고체를 MeOH로 연화처리하여 추가의 목적하는 생성물 (50 mg)을 고체로서 제공하였다. 여과물을 다시 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 75% EtOAc/헥산을 사용한 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 (120 mg)을 고체로서 제공하였다. 이 반응으로부터 (E)-N-(2-(히드록시메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 총 수율은 310 mg (67%)이었다. 분석 데이터는 상기 기재된 것과 동일하였다.
화합물 414
(E)-에틸 (2-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미도)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실레이트의 제조
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (103 mg, 0.45 mmol)을 CH2Cl2 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (77 μL, 0.91 mmol)를 첨가한 다음 DMF 1 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 재현탁시키고, 트리에틸아민 (187 μL, 1.35 mmol)을 첨가한 다음 에틸-6-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 용리액으로서 0-5% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였고, 이를 Et2O로의 연화처리에 의해 추가로 정제하여 생성물 (15 mg, 7%)을 고체로서 제공하였다.
화합물 415
(E)-2-메틸-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)벤즈아미드의 제조
4-((E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-2-메틸벤조산 (456 mg, 1.98 mmol)을 CH2Cl2 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (340 μL, 4.0 mmol)를 첨가한 다음 DMF 1 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 재현탁시키고, 트리에틸아민 (830 μL, 6.0 mmol)을 첨가한 다음 DMF (1 mL) 중 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (300 mg, 1.98 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (90 mg)를 제공하였고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 (35 mg, 5%)을 고체로서 제공하였다.
라이브러리(
library
)의 자동 병렬
LC
-
MS
정제에 대한 일반적 방법
라이브러리를 시마즈(Shimadzu) LC 펌프에 연결된 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) API100 질량 분광계를 사용하여 정제하였다. 크로마토그래피법은 분 당 6 ml의 유속으로 8분에 걸쳐 물에 대한 아세토니트릴의 10에서 100%까지의 구배를 이용하였다. 컬럼은 10 x 50 mm YMC C18을 사용하였고, 화합물은 길슨(Gilson) 204 분획 수집기를 사용하여 수집하였다.
상기 기재된 방법, 및 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법에 따라, 본 발명의 아미드 화합물을 제조하였거나 제조할 수 있다.
본원에 제시된 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이지, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 하기 실시예에서, (달리 제시되지 않는다면) 모든 온도는 섭씨도이다.
본 발명에 따라 제조된 화합물을 하기 표 1에 나타냈다. 그러한 대표적인 화합물들의 합성은 상기 설명된 방법에 따라 수행하였고, 화합물의 활성은 하기 기재된 칼슘 흡수 분석법에서 억제%로 측정되었다.
칼슘 흡수 분석법.
VR1 수용체에 대한 화합물의 기능적 활성은 hVR1을 발현하는 HEK 293 세포에서 세포내 칼슘의 변화를 측정함으로써 측정되었다. 화합물들의 효능제-유발 칼슘 유입량 억제 능력을 조사하였다. 이중 파장 비율측정 염료인 푸라-2(Fura-2)를 플렉스 스테이션(Flex Station) (등록상표)을 사용한 96-웰 포맷 (몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices))에서 [Ca2 +]의 상대 수준의 척도로서 사용하였다.
세포주 및 배양 조건:
hVR1을 pcDNA5/TO 벡터 (인비트로젠(Invitrogen))에 클로닝하고, T-REx HEK 293 세포주 (인비트로젠)로 안정하게 형질전환시켰다. 5% 펜스트렙(PenStrep), 5% 글루타맥스(Glutamax), 200 μg/mL 히그로마이신(Hygromycin), 5 μg/mL 블라스티시딘(Blasticidin) 및 10% 열 불활성화된 FBS를 함유하는 DMEM 배지의 존재 하에, hVR1을 발현하는 HEK 293 세포를 PDL-코팅된 플라스틱 96-웰 흑벽 플레이트 상에서 전면배양(confluency) 상태까지 성장시켰다 (24시간 배양함). 분석 24시간 전에, 세포를 1 μg/mL 독시사이클린을 함유하는 DMEM 배지로 옮겼다. 분석 전에, 세포에 염수 용액 (130 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.6 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스 및 50 mM 수크로스, pH 7.4) 중의 5 μg/mL의 푸라-2 (몰레큘러 프로브스(Molecular Probes))를 37℃에서 40분 동안 로딩하였다. 이어서 염료를 흡인 제거하고, 염수 100 μL로 대체한 후에 플렉스 스테이션 (등록상표)으로 분석을 시작하였다.
효능제
농축 및 화합물 희석:
효능제의 EC50을 분석의 개시 시점에서 측정하였고, 화합물의 IC50 실험은 그의 EC50과 동등한 효능제 농도를 자극으로서 사용하여 수행하였다. 사용된 효능제는 캡사이신 (EC50 = 2.5 nM) 및 프로톤(proton) [염수 용액 + 10 mM 시트르산 (HCl을 사용하여 pH 5.7로 완충됨)]이었다. 화합물을 10 nM 내지 3.3 μM 범위의 농도에서 시험하였다.
분석은 두 단계, 즉 전-처리 상에 이은 처리 상으로 이루어진다. 화합물 용액 50 μl를 세포에 첨가하였다 (전-처리). 일부 경우, 전-처리에 이어서, 염수 용액 중의 시험 화합물 50 μl (pH 5.1)을 첨가하였다 (처리). 화합물은 하기와 같이 시험하였다: 전-처리 상에 대해, 염수 중 3x 농도의 시험 화합물 50 μL를 염수 100 μL를 함유하는 세포에 첨가하여 최종 농도 x를 달성하였다. 처리 상에 대해, 전-처리 후 정해진 시간에, 50 μL의 시험 화합물 + 효능제 용액을 해당 농도로 세포에 첨가하였다.
기록은 340 nm 및 380 nm의 파장에서 4초 간격으로 실시하였고, 형광 비율을 분석하였다. 반응은 화합물-효능제 첨가 후의 형광 비율 피크에서 처리 전 형광 비율 기준값을 빼서 측정하고, 소프트맥스프로(SoftMaxPro) 소프트웨어 (몰레큘러 디바이시스)를 사용하여 계산하였다. 억제%는 하기와 같이 계산하였고, 이를 표 1에 도시하였다:
산 자극 분석법:
세포내 칼슘 농도의 산-유발 변화는 형광광도법 영상화 시스템인 FDSS 6000 (일본에 소재한 하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics))을 사용하여 모니터링하였다. 휴지 완충액 (10 mM HEPES가 보충된 HBSS, pH 7.4) 중의 세포 현탁액을 어두운 조건 하에서 15분 동안 실온에서 다양한 농도의 시험 화합물 또는 휴지 완충액 (완충액 대조군)과 함께 사전인큐베이션시켰다. 자극 용액 (MES가 보충된 HBSS, 최종 분석 완충액, pH 5.8)을 FDSS 6000에 의해 자동적으로 세포에 첨가하였다. VR1 길항제의 IC50 값은 산성 자극 후 완충액 대조군 샘플에 의해 입증된 증가량의 절반으로부터 측정하였고, 본 발명의 선택된 화합물을 사용하여 얻어진 결과를 하기 표 4에 기재하였다.
인간 간 미세소체 (
HLM
)에서의 반감기
시험 화합물 (1 μM)을 37℃에서 100 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중 0.78 mg/mL HLM (HL101) 및 3.3 mM MgCl2와 함께 96-딥 웰 플레이트 상에서 인큐베이션시켰다. 반응 혼합물을 비-P450 및 P450의 2개의 군으로 분할하였다. NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에만 첨가하였다. P450 군의 분취액 샘플을 0, 10, 30 및 60분 시점에서 수집하였다 (여기서, 0분 시점은 NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에 첨가한 시간을 나타냄). 비-P450 군의 분취액 샘플을 -10 및 65분 시점에서 수집하였다. 수집된 분취액을 내부 표준물질을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출하였다. 침전된 단백질을 원심분리기에서 회전시켜 가라앉혔다 (2000 rpm, 15분). 상층액에서의 화합물 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정하였다.
반감기 값 (T1 /2)은 시간에 대한 화합물/내부 표준물질의 피크 면적 비율의 자연 로그를 플롯팅하여 얻었다. 점들을 연결한 가장 적합한 선의 기울기로부터 대사 속도 (k)를 산출하였다. 이를 식 반감기 = In 2/k를 사용하여 반감기 값으로 전환시켰다.
시험의 결과 및 상응하는 T1 /2 값을 하기 표 5에 기재하였다.
래트에서의
정맥내
및 경구 투여에 따른 화합물의 약동학적 평가.
수컷 스프래그-돌리 래트를 실험 개시 전 24시간 이상 동안 순응시켰다. 순응 기간 동안, 모든 동물에게 음식 및 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 그러나, 실험 개시 전 적어도 12시간에는 물만 남기고 음식을 동물 우리로부터 제거하였다. 실험의 처음 3시간 동안, 동물들에게 오직 물만 자유롭게 섭취하도록 하였다. 정맥내 및 경구 투여에 대해 각 3마리 이상의 동물을 시험하였다. 정맥내 제제에 대하여, 디메틸 술폭시드 3%, PEG 400 40%, 및 물 중의 40% (w/v) 캡티솔(Captisol) 57%의 혼합물 중에 본 발명의 화합물 (0.25 내지 1 mg/mL)을 용해시켰다. 경구 제제에 대하여, 물 중의 10% (v/v) 트윈 80 5%, 및 물 중의 0.5% (w/v) 메틸 셀룰로스 95%의 혼합물 중에 본 발명의 화합물 (2 mg/mL)을 용해시켰다. 투여 전에 동물들의 체중을 측정하였다. 측정된 체중을 사용하여 각 동물에 대한 투여 용량을 계산하였다:
투여 용량 (mL/kg) = 1 mg/kg/제제 농도 (mg/mL).
제제 농도가 0.5 mg/mL 미만인 경우, 투여 용량은 약 2 mL/kg이다. 경구 투여 래트에는 5 mg/kg의 투여 수준을 달성하기 위해 통상적으로 2.5 mL/kg으로 경구 위관을 통해 투여하였다. 정맥내 투여에 대해, 혈액 샘플을 경정맥 카테터를 통해 (사전-헤파린처리된 시린지를 사용하여) 투여 후 2, 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480 및 1440분에서 수집하였다. 경구 투여에 대해, 혈액 샘플을 경정맥 카테터를 통해 (사전-헤파린처리된 시린지를 사용하여) 투여 전, 및 투여 후 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480 및 1440분에서 수집하였다. 동물로부터 약 250 uL의 혈액을 각 시점에서 획득하였다. 탈수를 막기 위해 동등한 부피의 0.9% 식염수로 대체하였다. 원심분리할 때까지 모든 혈액 샘플들을 얼음 상에 유지시켰다. 이어서, 혈액 샘플들을 4℃에서 10분 동안 14,000 rpm으로 원심분리하고, 상부 혈장 층을 깨끗한 바이알에 옮기고, -80℃에서 저장하였다. 이어서, 생성된 혈장 샘플을 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법에 의해 분석하였다. 혈장 샘플 및 투여 용액을 측정한 후, 혈장 농도-시간 곡선을 플롯팅하였다. 혈장 노출은 무한 시간에 대해 외삽된 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUCinf)으로서 계산하였다. AUCinf를 평균내었고, 개별 동물에 대한 경구 생체이용률 (%F)을 하기와 같이 계산하였다:
AUCinf (경구 투여) / AUCinf (정맥내 투여) (각각의 투여 수준에 대해 표준화됨). %F는 특정 수준의 본 발명의 화합물을 경구 투여한 모든 동물의 평균 %F로서 기록하였다 (표 6).
윈논린(WinNonlin) 소프트웨어를 사용하여 약동학적 프로파일의 비구획(non-compartmental) 분석을 수행함으로써 래트에서의 생체 내 청소율을 계산하였다.
병렬
인공막
투과 분석법 (
PAMPA
)
실험은 96-웰 수용기 및 공여기 플레이트에서 수행하였다. 상기 96-웰 시스템은 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol.41, No.7, 1007-1010]에 기재되어 있다. 도데카인 중의 4% 포스파티딜콜린 및 1% 스테아르산을 인공막 물질로서 사용하였다. 필터의 최상부에 인공막 물질 5 μL를 첨가하여 수용기 플레이트 (96-웰 소수성 여과 플레이트 (MAIP N45, 밀리포어(Millipore)))를 제조하고, 플레이트에 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES)-완충된 행크스 평형 염 용액 (HBSS) (pH 6.5) 250 μL를 채웠다. 공여기 플레이트 (트랜스포트 리시버(Transport Receiver) 플레이트 (MATRNPS50, 밀리포어))에 10 μM의 시험 화합물을 함유한 MES-완충된 HBSS (pH 6.5) 300 μL를 채웠다. 수용기 플레이트를 공여기 플레이트 위에 놓아 "샌드위치"를 형성하였고, 이를 2.5시간 동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 후, 수용기, 공여기 및 초기 공여 용액 (기준물질)을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 데이터는 유효 투과성 값 (cm x 10-6/초) 및 막 체류 값으로서 기록하였다.
내인성 청소율
시험 화합물 (1 μM)을 37℃에서 100 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중의 1 mM MgCl2, 1 mM NADP+, 5 mM 이소시트르산, 1 U/mL 이소시트르산 데히드로게나제 및 0.8 mg/mL HLM (인간 간 미세소체)과 함께 다수의 384-웰 플레이트 상에서 인큐베이션시켰다. 여러 시점에서, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 2개의 인큐베이션 부피의 아세토니트릴을 사용하여 반응을 종결시켰다. 상층액에서의 화합물 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정하였다. 내인성 청소율 값 (Clint)을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Clint (μl/분/단백질 mg) = (k x 인큐베이션 부피) / 단백질 농도
k (분-1) = In (농도 대 시간)의 음의 기울기.
실시예
1
칼슘 영상화 분석법
VR1 단백질은 뉴런 막 탈분극 및 높은 세포내 칼슘 수준을 유발하는, 매 나트륨 이온에 대해 대략적으로 10개의 칼슘 이온을 교환하는 열-개폐 양이온 채널이다. 이에 따라, VR1 수용체에서의 화합물의 기능적 활성은 뉴런, 예컨대 척수 신경절에서의 세포내 칼슘 수준의 변화를 측정함으로써 결정할 수 있다.
5% 펜스트렙, 5% 글루타맥스, 200 μg/ml 히그로마이신, 5 μg/ml 블라스티시드 및 10% 열 불활성화된 FBS를 함유하는 DMEM 배지의 존재 하에, DRG 뉴런을 PDL 코팅된 96-웰 흑벽 플레이트 상에서 성장시켰다. 분석 전에, 37℃에서 40분 동안 식염수 용액 중의 푸라-2 5 μg/ml를 세포에 로딩하였다. 이어서, 실험 시작 전에 세포를 식염수로 헹구어 염료를 제거하였다.
플레이팅된 뉴런을 니콘 이클립스(Nikon eclipse) TE300 현미경의 검경대 상 챔버에 옮긴 후에, 뉴런을 실험 시작 전 약 10분 동안 안정한 형광을 달성하도록 하였다. 분석은 두 단계, 즉 전-처리 상에 이은 처리 상으로 이루어진다. 먼저, 시험 화합물의 용액을 1분 동안 다중밸브 살포 시스템(multivalve perfusion system)으로부터 세포에 첨가하였다 (전-처리). 그 직후에, 20 내지 60초의 특정 기간 동안 시험 화합물의 존재 하에 (처리) 캡사이신 (250 nM)을 첨가하였다.
푸라-2는 상대적인 칼슘 이온 농도를 나타내도록 340 및 380 nm에서 여기시켰다. 실험 전반에 걸쳐 파장 측정값이 변화하였다. 형광 비율은 340 nm에서 측정된 형광을 380 nm에서 측정된 형광으로 나눔으로써 계산하였다. 데이터는 인텔리전트 이미징스 슬라이드북(Intelligent Imaging's Slidebook) 소프트웨어를 사용하여 수집하였다. 캡사이신 유발 칼슘 유입량을 75% 초과 억제하는 모든 화합물을 양성으로 판단하였다.
얻어진 데이터를 표 8에 제공하였다. 도 1은 화합물 225가 캡사이신과 함께 투여될 경우 얻어진 결과를 나타내었다. 칼슘 이온 유입량을 반영하는 형광이 감소하였다.
실시예
2
칼슘 영상화 분석법을 이용한
시험관내
효능의 측정을 위한
VR1
길항제의 고처리량 분석법
시험 화합물의 존재 또는 부재시의 캡사이신 반응의 억제를 칼슘 흡수 분석에 대한 방법 (표 1에 제시된 데이터와 관련하여 상기 기재됨)을 이용하여 측정하고 분석하였다. 또한, 상기 데이터를 도 2 내지 도 6에 그래프로 도시하였고, 여기에서, 대표적인 시험 화합물의 존재 하에 캡사이신 반응의 유의한 감소가 관측되었다. 시험 화합물의 부재 하에서는 그러한 반응 감소가 전혀 관측되지 않았다.
실시예
3
전-세포 패치 클램프 전기생리학
척수 신경절 (DRG) 뉴런을 신생아 또는 성체 래트로부터 분리하여, 폴리-D-리신 코팅된 커버 글래스 상에 플레이팅하였다. 플레이팅된 뉴런을 챔버에 옮겨 약물 용액을 컴퓨터-제어 솔레노이드-밸브(solenoid-valve) 기반 살포 시스템을 사용하여 세포에 첨가되도록 하였다. 세포를 표준 DIC 광학기기를 사용하여 영상화하였다. 세포를 미세하게 떨어진 유리 전극을 사용하여 접속시켰다. 전압-클램프 전기생리학 실험을 pCLAMP8 소프트웨어에 의해 제어되고 증폭되는 액손 인스트루먼츠 멀티클램프(Axon Instruments Multiclamp)를 사용하여 수행하였다.
세포를 전-세포 전압 클램프에 넣고, 무간격 기록 모드에서 막 전류를 모니터링하면서 -80 mV의 전압을 유지하였다. 대조군으로서 500 nM 캡사이신을 30초 동안 첨가하였다. 캡사이신 적용 30초 전에, 다양한 농도의 시험 화합물을 세포에 1분 동안 첨가하였다. 대조군 실험과 약물 양성 캡사이신 실험간의 차이를 각 시험 화합물의 효능을 결정하는데 사용하였다. 캡사이신 유발 전류를 50% 초과 억제하는 모든 화합물을 양성으로 판단하였다. 화합물 240에 대해 얻어진 데이터를 표 9에 설명하였다.
각 개별 문헌 또는 특허 출원이 참고로 도입된다고 구체적으로 및 개별적으로 명시된 바와 같이, 본 명세서에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 참고로 본원에 도입된다.
상기 본 발명이 명료성과 이해를 위해 예시 및 실시예로써 어느 정도 상세하게 기재되었다고는 하지만, 첨부된 청구의 범위의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 이에 대한 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 있는 그러한 모든 변형이 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (103)
- 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 그의 입체이성질체 및 호변이성질체:<화학식 I>식 중,W, Z 및 X 각각은 독립적으로 N 또는 CR4이고; Y는 CR4 "이고;L은 -(CR5=CR6)- 또는 -(C≡C)-이고;R1은 치환되거나 치환되지 않은 비시클로아릴 또는 비시클로헤테로아릴이고;R3은 CR6'R7R8이고;각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록실 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, 아미노 C1-C6 알콕시, 치환된 아미노 C1-C6 알콕시, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알콕시, 시클로알킬 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아릴아미노, 아릴 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 아릴, 아릴 C1-C6 알킬, 술폭시드, 술 폰, 술파닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐, 황산, 황산 에스테르, 아지도, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 시클로헤테로알킬, 디 C1-C6 알킬아미노, 할로, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 히드록실, 니트로 또는 티오이고;R4 "는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 술폰 또는 할로이고;R5 및 R6 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;R6'은 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이고; R7 및 R8 각각은 독립적으로 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성한다.
- 제1항에 있어서, R5 및 R6 각각이 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 (식 중, A5 및 A8 각각은 독립적으로 CR4'R4', NR4', O, S, SO 또는 SO2이고; A6 및 A7 각각은 독립적으로 CR4', NR4', CR4'R4' 또는 CO이고; B3 및 B4 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이며; R4'가 C에 부착된 경우, 각각의 R4'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고, R4'가 N에 부착된 경우, 각각의 R4'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 점선으로 된 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄)인 화합물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4'가 히드록시 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제12항에 있어서, R4'가 -(CH2)n-OH (식 중, n은 1 내지 3으로부터 선택됨)인 화합물.
- 제13항에 있어서, R4'가 CH2OH인 화합물.
- 제1항에 있어서, W, X 및 Z 각각이 CR4이고, R4가 H, 할로, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, W, X 및 Z 각각이 CR4이고, R4가 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, W, X 및 Z 각각이 CR4이고, R4가 H, F, Cl 또는 Me로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 CR4 "이고, R4 "가 C1-C6 알킬, 트리할로 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제19항에 있어서, R4 "가 독립적으로 CH3, CF3, Cl 또는 F인 화합물.
- 제1항에 있어서, W 및 X 각각이 CH이고; Y 및 Z 각각이 독립적으로 C-CH3, C-Cl 또는 C-F인 화합물.
- 제1항에 있어서, W 및 X 각각이 CH이고; Y 및 Z 각각이 독립적으로 C-CH3 또는 C-F인 화합물.
- 제1항에 있어서, L이 -(CR5=CR6)- (식 중, R5 및 R6 각각은 독립적으로 H 또는 메틸임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, L이 -CH=CH-인 화합물.
- 제1항에 있어서, L이 -C≡C-인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 시클로프로필 또는 CF3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 t-Bu인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A1, A3 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4', O, NR4', S, SO 또는 SO2이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고; R4d는 알킬, 히드록실, 알콕시 또는 기 -NR4eR4f이고; R4e 및 R4f는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4e 및 R4f는 함께, 4 내지 8개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로헤테로알킬 고리를 형성함)인 화합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4d가 Cy1 (제32항에 기재된 바와 같음)인 화합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4d가 NMe2인 화합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4d가 알킬인 화합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4d가 Me인 화합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4d가 알콕시인 화합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4d가 OMe 또는 OH인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A1, A2, A3, A4, B1 및 B2 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보 닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A1, A2 및 A3 각각은 독립적으로 CR4', CR4'R4', S, SO, SO2, O, N 또는 NR4'이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A1 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4', O, NR4' 또는 S이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 또는 (식 중, A1은 CR4'R4'이고; A2 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4' 또는 CO이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 또는 (식 중, A1은 CR4'R4'이고; A2 및 A4 각각은 독립적으로 CR4'R4' 또는 CO이고; A3은 S, SO 또는 SO2이고; B1 및 B2는 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고; R4k는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보닐이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)인 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 2인 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1, 3 또는 4인 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4g 및 R4h 각각이 H인 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4g 및 R4h 각각이 Me인 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4g 및 R4h 중 하나가 H이고, 다른 하나가 Me인 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4g 및 R4h가 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4k가 H 또는 Me인 화합물.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4k가 -CH2-CH2-NMe2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 (식 중, A1, A2, A3, A4, B1 및 B2 각각은 독립적으로 CR4' 또는 N이고; 각각의 R4'는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로이고; R4m은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아미노카르보닐 또는 치환된 아미노카르보 닐이고; R4n은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고; R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4g 및 R4h는 함께, 3 내지 6개 원자로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; n은 0 내지 4임)인 화합물.
- 제53항에 있어서, n이 0 또는 2인 화합물.
- 제53항에 있어서, n이 1, 3 또는 4인 화합물.
- 제53항에 있어서, R4g 및 R4h 각각이 H인 화합물.
- 제53항에 있어서, R4g 및 R4h 각각이 Me인 화합물.
- 제53항에 있어서, R4g 및 R4h 중 하나가 H이고, 다른 하나가 Me인 화합물.
- 제53항에 있어서, R4g 및 R4h가 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 화합물.
- 제53항에 있어서, R4m이 H, Me 또는 -CH2-CH2-OH이고; R4n이 H, Me, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OMe 또는 -CH2-CH2-NMe2인 화합물.
- 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, W, X 및 Z 각각이 CR4이고, R4가 H, 할로, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, W, X 및 Z 각각이 CR4이고, R4가 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, W, X 및 Z 각각이 CR4이고, R4가 H, F, Cl 또는 Me로부터 선택되는 화합물.
- 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR4 "이고, R4 "가 C1-C6 알 킬, 트리할로 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R4 "가 독립적으로 CH3, CF3, Cl 또는 F인 화합물.
- 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, W 및 X 각각이 CH이고; Y 및 Z 각각이 독립적으로 C-CH3, C-Cl 또는 C-F인 화합물.
- 제29항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
- 제29항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, L이 치환되거나 치환되지 않은 -(CR5=CR6)-인 화합물.
- 제29항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 각각이 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물.
- 제29항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH=CH-인 화합물.
- 제29항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -C≡C-인 화합물.
- 제29항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬인 화합물.
- 제29항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
- 제29항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화합물.
- 제29항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시클로프로필인 화합물.
- 제29항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 t-Bu인 화합물.
- 제29항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CF3인 화합물.
- 제85항에 있어서, R4p가 H인 화합물.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, R4a가 Me이고, R5 및 R6 각각이 H인 화합물.
- 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R4p가 H인 화합물.
- 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R4p가 CH2OH인 화합물.
- 제1항에 있어서,N-(5-이소퀴놀릴)-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메톡시-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-4-[(Z)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-메톡시-4-[(Z)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-메톡시-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0] 데카-6,8,10-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-2-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메톡시-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2,6-디플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2,6-디플루오로-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-N-[4-(시클로프로필메톡시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;N-[4-(시클로프로필메톡시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-벤즈아미드;2-플루오로-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-플루오로-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-4- [(Z)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-2-메틸-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-메틸-벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일)-2-플루오로-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2-플루오로-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;2-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-플루오로-벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카- 7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;2-클로로-4-(2-시클로프로필에티닐)-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;2-클로로-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-메틸-벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2-메틸-N-(2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-플루오로-벤즈아미드;2-클로로-4-(2-시클로프로필에티닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시 클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;2-클로로-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-메틸술포닐-벤즈아미드;2-플루오로-N-(5-이소퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(5-이소퀴놀릴)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(5-이소퀴놀릴)-2-메틸-벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(3-퀴놀릴)벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2,6-디플루오로-N-(5-이소퀴놀릴)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2,6-디플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2-플루오로-N-[(4R)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5- 아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-[(4R)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(2-시클로프로필에티닐)-2-플루오로-N-[(4S)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-[(4S)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(3-퀴놀릴)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(5-이소퀴놀릴)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-플루오로-N-(5-이소퀴놀릴)-3-메톡시-벤즈아미드;2-플루오로-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-플루오로-N-(3-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2,6-디플루오로-N-(3-퀴놀릴)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2,6-디플루오로-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-N-(3-퀴놀릴)벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[(4S)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[(4R)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[(4R)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;2-메틸-N-(3-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-(4-히드록시-2-옥사-6-아자비시클로[5.4.0]운데카-8,10,12-트리엔-10-일)-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-클로로-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-5-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(1H-인돌-7-일)-2-메틸-벤즈아미드;2-플루오로-N-[(4S)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[(4S)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-6,8,10-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;N-[(4S)-4-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(3-메틸-5-이소퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[2-(히드록시메틸)벤조티아졸-5-일]-2-메틸-벤즈아미드;N-벤조티아졸-5-일-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-벤즈아미드;N-(1-클로로-5-이소퀴놀릴)-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-벤즈아미드;N-(1-클로로-5-이소퀴놀릴)-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-(1-아세틸인돌린-6-일)-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-벤즈아미드;4-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-2-메틸-N-(3-퀴놀릴)벤즈아미드;N-(2,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-4-일)-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2-메틸-벤즈아미 드;N-(1H-벤조이미다졸-5-일)-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-N-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[7-(히드록시메틸)-3-퀴놀릴]-2-메틸-벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-N-(2-옥소-3H-벤조옥사졸-6-일)벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[8-(히드록시메틸)-2,7,9-트리아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,7,10-테트라엔-4-일]-2-메틸-벤즈아미드;2-메틸-N-(8-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(6-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(5-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(7-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-[2-(히드록시메틸)벤조티아졸-5-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;tert-부틸 3-[[2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤조일]아미노]-7,8-디히드로-5H-1,6-나프티리딘-6-카르복실레이트;N-[3-(히드록시메틸)-7-퀴놀릴]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-(5,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-3-일)-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-[3-(히드록시메틸)-1H-인다졸-6-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-[3-(히드록시메틸)-5-옥사-2,10-디아자비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-[3-(히드록시메틸)-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-[2-(히드록시메틸)-1H-인돌-5-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;N-인단-4-일-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-테트랄린-1-일-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드; 및2-메틸-N-(2-메틸-6-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,4-(2-시클로펜틸에티닐)-N-[4-(시클로프로필메톡시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-2-메틸-벤즈아미드;N-[4-(시클로프로필메톡시메틸)-2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일]-4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-2-메틸-벤즈아미드;4-(2-시클로펜틸에티닐)-N-(2,5-디옥사비시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-9-일)-2-메틸술포닐-벤즈아미드;2-플루오로-N-(3-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-(1H-인돌-7-일)-2-메틸-벤즈아미드;4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-N-[8-(히드록시메틸)-2,7,9-트리아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,7,10-테트라엔-4-일]-2-메틸-벤즈아미드;2-메틸-N-(8-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;2-메틸-N-(5-퀴놀릴)-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드;tert-부틸 3-[[2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤조일]아미노]-7,8-디히드로-5H-1,6-나프티리딘-6-카르복실레이트; 및N-[3-(히드록시메틸)-1H-인다졸-6-일]-2-메틸-4-[(E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐]벤즈아미드로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,7-[2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤조일아미노]-퀴놀린-3-카르복실산;N-(7-히드록시-나프탈렌-1-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-퀴놀린-7-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[3-(1-히드록시-에틸)-퀴놀린-7-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[3-(2-히드록시-에톡시메틸)-퀴놀린-7-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-(8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[3-(1,2-디히드록시-에틸)-퀴놀린-7-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(7-히드록시메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(7-히드록시-[1,8]나프티리딘-2-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-((S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-((R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-퀴놀린-3-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로페닐)-벤즈아미드;N-(7-히드록시메틸-[1,5]나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-[1,5]나프티리딘-3-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-[1,8]나프티리딘-2-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[7-(1-히드록시-에틸)-[1,5]나프티리딘-3-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-[1,8]나프티리딘-3-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(7-히드록시메틸-퀴놀린-3-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(7-아세틸-[1,5]나프티리딘-3-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-퀴녹살린-6-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,5]나프티리딘-3-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-[1,7]나프티리딘-8-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(1-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(1-시클로프로판카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[2-(1-히드록시-에틸)-벤조티아졸-5-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[2-(2-히드록시-에틸)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-2-메틸 -4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;디에틸-카르밤산 2-포르밀-5,6-디히드로-4H-피란-3-일 에스테르;N-[1-(2-히드록시-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조티아졸-5-일]-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(2-아세틸-벤조티아졸-5-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(2-히드록시메틸-벤조옥사졸-5-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;2-메틸-N-(2-메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;N-(2-히드록시메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드;6-[2-메틸-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤조일아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르; 및2-메틸-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-4-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물.
- 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제, 및 제약적 유효량의 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제95항에 있어서, 담체가 비경구, 경구 또는 국소 담체인 제약 조성물.
- 질환 또는 증상의 예방, 치료, 완화 또는 관리가 필요한 환자에게 예방적 유효량 또는 치료적 유효량의 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제95항 또는 제96항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 증상의 예방, 치료, 완화 또는 관리 방법.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 화학식 R3-L-Cy-COCl (여기서, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴임)의 화합물을 화학식 R1R2NH의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
- 의약 또는 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 화 합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- VR1 길항제가 처방되는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 용도.
- 제94항에 있어서, 질환이 급성 대뇌 허혈, 통증, 만성 통증, 급성 통증, 침해성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 신경병증, 신경통, 당뇨병성 신경병증, HIV-관련 신경병증, 신경 손상, 류마티스 관절염 통증, 골관절염 통증, 화상, 요통, 내장 통증, 암-유발 통증, 치통, 두통, 편두통, 손목굴 증후군, 섬유근육통, 신경염, 좌골신경통, 골반 과민증, 골반 통증, 월경통, 방광 질환, 예컨대 실금, 배뇨 장애, 신산통 및 방광염, 염증, 예컨대 화상, 류마티스 관절염 및 골관절염, 신경퇴행성 질환, 예컨대 뇌졸중, 뇌졸중후 통증 및 다발성 경화증, 폐 질환, 예컨대 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 기관지 수축, 위장관 장애, 예컨대 위식도 역류 질환 (GERD), 연하곤란, 궤양, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 대장염 및 크론병, 허혈, 예컨대 뇌혈관 허혈, 구토, 예컨대 항암 화학요법-유발 구토 및 비만증으로부터 선택되는 것인 용도.
- 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물을 사용하여 인간을 비롯한 포유동물을 치 료하는 것을 포함하는, VR1 길항제가 처방되는 질환을 치료하기 위한 상기 포유동물의 치료 방법.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 정의된 화합물과 또다른 약리적 활성제와의 조합물.
Applications Claiming Priority (24)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77603306P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77610606P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77594506P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77606406P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77605706P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77594906P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77593006P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77605606P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77610506P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US77605806P | 2006-02-23 | 2006-02-23 | |
US60/776,106 | 2006-02-23 | ||
US60/776,033 | 2006-02-23 | ||
US60/775,949 | 2006-02-23 | ||
US60/775,930 | 2006-02-23 | ||
US60/776,057 | 2006-02-23 | ||
US60/776,064 | 2006-02-23 | ||
US60/776,058 | 2006-02-23 | ||
US60/776,056 | 2006-02-23 | ||
US60/775,945 | 2006-02-23 | ||
US60/776,105 | 2006-02-23 | ||
US83990306P | 2006-08-24 | 2006-08-24 | |
US83999406P | 2006-08-24 | 2006-08-24 | |
US60/839,903 | 2006-08-24 | ||
US60/839,994 | 2006-08-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20080098670A true KR20080098670A (ko) | 2008-11-11 |
Family
ID=39812068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087023097A KR20080098670A (ko) | 2006-02-23 | 2007-02-22 | 이온-채널 리간드로서의 아미드 유도체, 및 이를 사용한 제약 조성물 및 방법 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100004222A1 (ko) |
JP (1) | JP2009527575A (ko) |
KR (1) | KR20080098670A (ko) |
CA (1) | CA2641781A1 (ko) |
CO (1) | CO6170402A2 (ko) |
EA (1) | EA200870287A1 (ko) |
GB (1) | GB2452142A (ko) |
IL (1) | IL193346A0 (ko) |
MA (1) | MA30267B1 (ko) |
NO (1) | NO20083898L (ko) |
TN (1) | TNSN08328A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102011014994A1 (de) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Otto Bock Healthcare Gmbh | Prothesenfußeinsatz und Prothesenfuß |
JP6866583B2 (ja) * | 2016-07-05 | 2021-04-28 | Dic株式会社 | 液晶化合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR045979A1 (es) * | 2003-04-28 | 2005-11-23 | Astrazeneca Ab | Amidas heterociclicas |
JP4667384B2 (ja) * | 2003-10-07 | 2011-04-13 | レノビス, インコーポレイテッド | イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法 |
WO2006006740A1 (ja) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Japan Tobacco Inc. | 3−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体1型(vr1)活性阻害剤 |
-
2007
- 2007-02-22 CA CA002641781A patent/CA2641781A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-22 GB GB0814753A patent/GB2452142A/en not_active Withdrawn
- 2007-02-22 JP JP2008556465A patent/JP2009527575A/ja active Pending
- 2007-02-22 KR KR1020087023097A patent/KR20080098670A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-22 US US12/224,357 patent/US20100004222A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-22 EA EA200870287A patent/EA200870287A1/ru unknown
-
2008
- 2008-08-10 IL IL193346A patent/IL193346A0/en unknown
- 2008-08-11 TN TNP2008000328A patent/TNSN08328A1/en unknown
- 2008-09-08 MA MA31218A patent/MA30267B1/fr unknown
- 2008-09-11 NO NO20083898A patent/NO20083898L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-09-15 CO CO08097232A patent/CO6170402A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20083898L (no) | 2008-10-30 |
CO6170402A2 (es) | 2010-06-18 |
MA30267B1 (fr) | 2009-03-02 |
GB2452142A (en) | 2009-02-25 |
EA200870287A1 (ru) | 2009-02-27 |
JP2009527575A (ja) | 2009-07-30 |
TNSN08328A1 (en) | 2009-12-29 |
CA2641781A1 (en) | 2007-09-07 |
US20100004222A1 (en) | 2010-01-07 |
IL193346A0 (en) | 2009-08-03 |
GB2452142A8 (en) | 2009-03-18 |
GB0814753D0 (en) | 2008-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7576099B2 (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
KR20070119655A (ko) | 이온-채널 리간드로서의 아미드 유도체, 및 이를 사용한제약 조성물 및 방법 | |
US7514457B2 (en) | Substituted aryloxymethyl bicyclicmethyl acetamide compounds | |
NL1031335C2 (nl) | Gesubstitueerde N-sulfonylaminofenylethyl-2-fenoxyaceetamideverbindingen. | |
JP4799562B2 (ja) | 置換n−スルホニルアミノベンジル−2−フェノキシアセトアミド化合物 | |
JP2009536657A (ja) | イオンチャンネルリガンドとしてのアミド誘導体およびそれを用いる医薬組成物および方法 | |
WO2007129188A1 (en) | Cyclopropanecarboxamide compound | |
EP2215054B1 (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
US7312233B2 (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
JP2010512305A (ja) | 置換フェニルメチルビシクロカルボキシアミド化合物 | |
EP2240467B1 (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
WO2008090434A1 (en) | Substituted n-bicyclicalkyl bicyclic carboxyamide compounds | |
KR20080098670A (ko) | 이온-채널 리간드로서의 아미드 유도체, 및 이를 사용한 제약 조성물 및 방법 | |
MX2007009381A (es) | Derivados de amida como ligandos de canales ionicos y composiciones farmaceuticas y metodos para usar los mismos. | |
MX2008010365A (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
BRPI0710080A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição, para preparar um composto e para o tratamento de um mamìfero, uso de um composto ou de um sal, solvato ou composição farmaceuticamente acetável do mesmo, e, combinação | |
RU2575168C2 (ru) | Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |