KR20080096662A - 신규한 기능성 식품 및 약학 조성물, 및 염증 질환의 치료,보조 치료 또는 예방을 위한 이의 용도 - Google Patents

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methoxy
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다니엘 라에데르스토르프
요셉 슈바저
고에데 슈엘러
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 신규한 메톡실화된 방향족 화합물에 관한 것이다. 이는 또한 메톡실화된 방향족 화합물을 포함하는 신규한 조성물, 및 이들 조성물의 약제, 특히 염증 질환의 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 기능성 식품 및 약학 조성물, 및 염증 질환의 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 이의 용도{NOVEL NUTRACEUTICAL AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT, CO-TREATMENT OR PREVENTION OF INFLAMMATORY DISORDERS}
본 발명은 신규한 메톡실화된 방향족 화합물에 관한 것이다. 이는 또한 메톡실화된 방향족 화합물을 포함하는 신규한 조성물, 및 이들 조성물의 약제, 특히 염증 질환의 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 용도에 관한 것이다.
염증 질환은 전세계에서 가장 중요한 건강 문제중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대한 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 또는 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 또는 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 질환일 수 있다.
염증은 통증, 적화현상, 팽윤, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손상을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주된 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2 -, 산화질소(NO) 등). 그러나, 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서, 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 손상(즉, 감염)되고, 제어되지 않고, 따라서 만성인 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증 질환이 야기된다.
급성 및 만성 염증은 관절염(예를 들면 골 관절염, 류마티스 관절염), 천식, 염증성 대장 질병, 피부의 염증 질병(건선, 여드름, 아토피성 피부염) 및 만성 염증 질환, 예를 들면 죽상경화증, 심장 질환, 대사 증후군 X, 암, 알츠하이머 병 및 이의 전 단계, 예를 들면 약한 인지 손상과 같은 다수의 염증 질환에 관여하는 염증 매개자의 과도한 생합성으로부터 발생한다.
류마티스 관절염은 관절의 만성 염증 질환이다. 예를 들면, 관절염은 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루프스 및 청소년 관절염을 포함한다. 천식 및 류마티스 관절염의 분자 수준의 특징은 사이토카인, 케모카인, 키닌 및 이의 수용체, 점착 분자 및 염증 효소가 만성적으로 부조화되게 발현된다는 점이다.
건선은 가장 흔한 피부 문제점중 하나이고, 사람들중 1 내지 3%가 감염되어 있다. 염증성 대장 질병은 궤양성 대장염 및 크론 병과 같은 내장관 질병을 기술하는데 사용되는 일반적인 용어이다.
혈관내 지질 점착 과정 외에도, 내피 세포(즉 혈관) 벽의 염증 반응은 죽상 경화증(즉, 죽종 형성)에 결정적으로 기여하는 것으로 간주된다. 죽상경화증은 염증을 야기하는 혈관 손상으로부터 생성된다. 활성화된 대식세포, T-림프구 및 비만 세포가 죽상경화증 플라크에 존재한다. 단핵구/대식세포 및 림프구 활성으로 인해 죽상경화성 플라크가 형성되고 궁극적으로 파괴될 뿐 아니라, 내피세포 손상과 관련된 에이코사노이드 및 사이토카인이 방출된다. 최종적으로, 순환되는 염증 표지자, 예를 들면 C-반응성 단백질(CRP), 피브리노겐, 및 인터류킨이 고위험성 관상 동맥 질병(CAD)에서 증가한다. 여러 임상 시험이 증가된 CRP 농도가 증가된 관상 및 혈관 사건과 관련되어 있음을 나타낸다. 따라서 염증은 죽종 형성의 개시 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
염증 질환은 또한 알츠하이머 병의 병리학과 관련되어 있다. 사이토카인 및 활성화된 미세신경교 세포가 증가하는 것이 특징이기 때문에, 알츠하이머 병 환자의 뇌에 염증의 증거가 존재한다. 따라서, 염증은 전형적인 염증 질환(예를 들면 관절염, 천식, 대장 질환)뿐 아니라 많은 만성 염증 질환(예를 들면 죽상경화증, 심장 질환, 대사 증후군 X, 암, 알츠하이머병)과 관련되어 있다.
염증 사건은 또한 다른 유형의 암(예를 들면 위암, 내장암, 흑색종)의 병리 생리학과 관련되어 있다. 인간의 유방암, 직장암, 폐암 및 췌장암에서 증가된 수준의 프로스타글란딘이 발견되어 왔다.
2가지 주요 부류의 약물인 코티코스테로이드와 비스테로이드성 소염제(NSAID)가 염증 질환을 치료하는데 사용된다. NSAID 및 코티코스테로이드는 필수적인 증후 경감을 제공한다. 코티코스테로이드를 장기간 사용할 경우의 심각한 부작용에 대한 우려가 커지고 있기 때문에 이의 사용은 감소되고 있다.
가장 널리 사용되는 약물 중에서 NSAID는 주로 통증과 염증성 질환의 치료를 위해, 특히 관절염의 치료를 위해 사용된다. 유행병학 연구는 NSAID를 복용한 환자가 NSAID를 복용하지 않은 환자에 비해 알츠하이머병이 진행될 위험이 더 낮다고 제안한다. NSAID의 보호 효과는 사이클로옥시게나제가 신경퇴행 과정에 관여할 수 있음을 제안한다.
유행병학 연구는 NSAID를 복용하지 않은 사람에 비해 NSAID를 복용한 사람에게서 직장결장암, 위암, 식도암 및 유방암의 위험이 상당이 감소됨을 보여준다. 동물 모델에서 NSAID는 종양 발달을 상당히 감소시켰다.
그러나, 관절염과 같은 만성 질환을 치료하는 경우, NSAID의 만성 사용은 심각한 위장 합병증, 신장 독성 또는 천식 반응과 같은 심각한 부작용에 의해 제한된다.
따라서, 부작용이 약하거나 전혀 없는 새로운 소염제가 요구되고 있다. 염증 질환 환자는 질병 예방 및 보조 치료로서 사용될 수 있는, 주된 부작용이 없고 약한 소염 활성을 갖는 "천연"으로 간주되는 치료에 특히 관심을 갖는다.
본 발명의 목적은 이러한 요구사항을 해결하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 하나 이상의 메톡실화된 방향족 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112008057843043-PCT00001
[상기 식에서,
R1 및 R4중 하나는 알킬, 알케닐 또는 이소프레노이드, 바람직하게는 이소프레닐, 게라닐이거나, 또는 2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐이고, R1 및 R4중 다른 하나는 H이고,
R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 펜틸이거나, 또는 2-페닐에틸이고,
R3는 H 또는 카복실 기이다];
Figure 112008057843043-PCT00002
[상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐 또는 이소프레노이드, 바람직하게는 이소프레닐, 게라닐이거나, 또는 2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐이고,
R2는 H, 또는 알킬, 바람직하게는 펜틸, 또는 2-페닐에틸이고,
R3는 H 또는 카복실 기이다.
바람직한 양태에서, 하나 이상의 메톡실화된 방향족 화합물은 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 아모프루틴(Amorfrutin) B(II), 아모프루틴 A(III), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐)-6-펜틸-벤조산(IV), 카나비게롤산 모노메틸 에터(V), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI), 3-메톡시-2-(3-메틸-2-부테닐)-5-(2-페닐에틸)-페놀(VII), 화학식 VIII의 화합물, 및 2-하이드록시-4-메톡시-5-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(IX)의 군에서 선택된다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물은 도 1에서 발견될 수 있다. 보다 더 바람직하게는 메톡실화된 방향족 화합물은 카나비게롤산 모노메틸 에터(V), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤 조산(VI), 3-메톡시-2-(3-메틸-2-부테닐)-5-(2-페닐에틸)-페놀(VII), 특히 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI) 및 화학식 VIII의 화합물의 군에서 선택된다.
메톡실화된 방향족 화합물인 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI) 및 화학식 VIII의 화합물은 신규하고, 따라서 그 자체가 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 신규한 화합물은 천연 공급원으로부터 단리될 수 있고, 예를 들면 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 글리시리자 포에티다(Glycyrrhiza foetida)로부터 수득된다.
놀랍게도 본 발명에 따른 메톡실화된 방향족 화합물은 소염제인 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예를 들면 심장 질환, 다발성 경화증, 골관절염, 류마티스 관절염, 죽상경화증 및 골다공증의 치료, 보조치료 및 예방에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 관절염, 특히 골관절염 및 류마티스 관절염의 치료, 보조치료 및 예방에 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 하기 성질중 하나 이상을 가질 수 있다: 이는 관절 염증을 감소시키고, 관절 건강을 유지시키고/시키거나 증가시키고, 관절 강직을 방지하고, 이동성을 증가시키고, 유연하고/하거나 가요성인 관절을 제공하고, 관절을 윤활시키고, 관절염 통증을 덜어주고, 관절 염증과 관련된 통증을 경감시키고, 관절 팽윤을 감소시키고, 관절 문제점을 덜어주 고, 관절 보호를 제공한다.
본 발명의 메톡실화된 방향족 화합물은 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 합성되거나 추출되고/되거나 정제될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 메톡실화된 방향족 화합물은 종래의 그리고 상업적으로 이용가능한 공급원, 예를 들면 재배자로부터 수득된 글리시리자 포에티다로부터 수득된다.
본원에서 이용되는 글리시리자 포에티다에서 유래된 메톡실화된 방향족 화합물은 당 분야에 공지된 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 글리시리자 포에티다는 개시된 조성물을 수득하기 위한 임의의 적합한 수단에 의해 가공될 수 있다. 예를 들면 글리시리자 포에티다는 추출되어 혼합물을 수득할 수 있다. 메톡실화된 방향족 화합물은 혼합물로부터 직접 수득될 수 있거나, 혼합물이 분획되고/되거나 정제되어 메톡실화된 방향족 화합물을 수득할 수 있다. 조성물은 당 분야의 숙련자에게 공지된 다수의 방법에 의해 분획화되고/되거나 정제될 수 있다. 분획 방법의 예는 유기 용매를 이용한 분할, 크로마토그래피, 예를 들면 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체의 사용을 포함한다.
화학식 I 내지 IX의 모든 화합물은 글리시리자 포에티다의 건조된 식물 물질을 메탄올:MTB(9:1)로 추출한 후, 이렇게 수득된 조질 추출물을 제조용 HPLC로, 예를 들면 완충 용매 시스템에서 분획화함으로써 수득될 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 글리시리자 포에티다의 건조된 식물 재료를 유기 용매, 예를 들면 에틸아세테이트 또는 유기 용매의 혼합물, 예를 들면 알콜과 에터의 혼합물, 바람직하게는 메탄올과 메틸-tert-부틸에터(MTB)의 혼합물로 추출한 후, 이렇게 수득 된 조질 추출물을 완충 용매 시스템중에서 제조용 HPLC로 분획화함으로써 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및/또는 IX의 화합물, 바람직하게는 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산, 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐)-6-펜틸-벤조산 및 화학식 VIII의 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물의 단리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 상기 개시된 정의와 선호도를 갖는 본 발명의 메톡실화된 화합물을 포함하는 추출물, 예를 들면 글리시리자 포에티다의 식물 재료의 유기 상 추출물을 포함한다. 또한, 본 발명은 추출물 형태, 특히 글리시리자 포에티다의 식물 재료로부터 수득가능한 추출물 형태, 예를 들면 유기 상 추출물 형태인 상기 개시된 정의와 선호도를 갖는 본 발명에 따른 메톡실화된 방향족 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
메톡실화된 방향족 화합물은 바람직하게는 성인(약 70kg 체중)이 0.5mg/일 내지 2000mg/일, 바람직하게는 5mg/일 내지 500mg/일 범위로 매일 섭취하게 하는 농도로 사용된다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 개시된 바와 같은 정의 및 선호도를 갖는 본 발명에 따른 메톡실화된 방향족 화합물을 0.5mg 내지 3000mg, 바람직하게는 1 내지 2000mg, 보다 바람직하게는 1 내지 1000mg의 범위로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 조성물 및/또는 메 톡실화된 방향족 화합물에 관한 것이다. 보다 특정하게, 본 발명은 염증 질환, 보다 바람직하게는 관절염, 가장 바람직하게는 류마티스 관절염 또는 골관절염의 치료, 보조치료 또는 예방을 위한 기능 식품 또는 약학 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 조성물 및/또는 메톡실화된 방향족 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 효과량의 메톡실화된 방향족 화합물 및/또는 조성물을 이의 치료가 필요한 인간을 포함한 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 동물에서 염증성 질환, 바람직하게는 관절염, 가장 바람직하게는 골관절염을 치료, 보조치료 및 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 골격에서, 동물은 포유동물을 포함하여 모든 동물을 의미하며, 이의 예는 인간을 포함한다. 인간 이외의 포유동물의 바람직한 예는 고양이, 개, 단봉낙타, 낙타, 코끼리 및 말을 포함하는 비-반위 동물 또는 반위 동물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 기능 식품 또는 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 개시된 바와 같은 정의 및 선호도를 갖는 본 발명에 따른 조성물 및/또는 메톡시화된 방향족 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물에 관한 것으로, 이는 기능성 식품적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 염증성 질환, 보다 바람직하게는 관절염, 가장 바람직하게는 류마티스 관절염 또는 골관절염을 치료, 보조 치료 또는 예방하기 위한 기능 식품 조성물, 특히 식품 또는 음료, 또는 식품 또는 음료용 보충물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 기능 식품 조성물은 식품 제품, 식료품, 식이 보충 물, 영양 보충물, 또는 식품 제품 또는 식료품을 위한 보충 조성물을 포함한다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 상기 주어진 바와 같은 정의 및 선호도를 갖는 본 발명에 따른 하나 이상의 메톡실화된 방향족 화합물을 포함하는 기능성 식품 조성물에 관한 것이고, 여기서 기능성 식품 조성물은 식품, 식료품, 식이 보충물, 영양 보충물 또는 식품 또는 식료품을 위한 보충 조성물, 바람직하게는 식이 보충물, 영양 보충물, 또는 식품 또는 식료품용 보충 조성물, 바람직하게는 보충물, 영양 보충물 또는 식품 제품 또는 식료품을 위한 보충 조성물이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 식품, 식료품, 낙농 보충물, 영양 보충물, 또는 식품 제품 또는 식료품용 보충물, 바람직하게는 낙농 보충물, 영양 보충물, 또는 식품 또는 식료품용 보충 조성물, 바람직하게는 보충물, 영양 보충물, 또는 식품 제품 또는 식료품용 보충 조성물인, 글리시리자 포에티다로부터 수득가능한 식물 추출물을 포함하는 기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 식품 제품은 인간 또는 동물이 섭취하기에 적합한 임의의 식품 또는 사료를 의미한다. 식품 제품은 제조되고 포장된 식품(예를 들면 마요네즈, 샐러드 드레싱, 빵 또는 치즈 식품) 또는 동물 사료(예를 들면 압출되고 펠렛화된 동물 사료, 조질의 혼합된 사료 또는 애완동물 식품 조성물)일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 식료품은 인간 또는 동물 소비에 맞춘 임의의 물질을 의미할 수 있다. 용어 식이 보충물은 1회 또는 다회 투여 단위에 포장된 인간 또는 동물의 식사를 보충하기 위한 소량의 화합물을 의미한다. 식이 보충물은 일반적으로 상당한 양의 칼로리를 제공하지는 않지만 다른 미세영양분(예를 들면 비타민 또는 무기물)을 함유할 수 있다. 용어 영양 보충물은 칼로리 공급원과 조합된 낙농 보충물을 포함하는 조성물을 의미한다. 일부 양태에서, 영양 보충물은 식사 대용물 또는 보충물(예를 들면 영양 또는 에너지 바 또는 영양 음료 또는 농축물)이다.
식품 제품 또는 식료품은 예를 들면 음료, 예를 들면 비-알콜성 및 알콜 음료, 및 마시는 물과 액체 제품에 첨가되는 액체 제제이고, 비-알콜성 음료는 예를 들면 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 예를 들면 오렌지 쥬스, 사과 쥬스 및 그레이프프루트 쥬스; 레모네이드, 차, 물에 가까운 음료 및 우유 및 다른 낙농 음료, 예를 들면 요구르트 음료, 및 다이어트 드링크이다. 다른 양태에서, 식품 제품 또는 식료품은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 고형 또는 반-고형 식품을 의미한다. 이들 형태는 구워진 제품, 예를 들면 케이크 및 쿠키, 푸딩, 낙농 제품, 과자, 스낵 식품, 또는 냉동된 과자 또는 신상품(예를 들면 아이스크림, 밀크 쉐이크), 조제된 냉동 식사, 캔디, 스낵 제품(예를 들면 칩), 액체 제품, 예를 들면 스프, 스프레드, 소스, 샐러드 드레싱, 조제된 고기 제품, 치즈, 요구르트 및 다른 임의의 지방 또는 오일 함유 식품, 및 식품 성분(예를 들면 밀가루)를 포함할 수 있지만, 이로 한정되지는 않는다.
용어 식품 제품 또는 식료품은 또한 기능 식품 및 조제된 식품 제품을 포함하고, 후자는 인간의 소비를 위해 승인된 임의의 포장된 식품을 의미한다.
애완동물 식품 조성물을 포함하는 동물 사료는, 즐거움(예를 들면 개 비스킷) 또는 다른 식품 보충물 뿐만 아니라, 유리하게는 필요한 식사 요구량을 공급하 고자 한다. 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 동물 사료는 건조 조성물(예를 들면 개 먹이(kibble)), 반-습윤 조성물, 습윤 조성물 또는 이의 임의의 혼합물의 형태일 수 있다. 다르게는 또는 추가로, 동물 사료는 보충물, 예를 들면 그레이비, 마시는 물, 요구르트, 분말, 현탁액, 씹는 과자(예를 들면 비스켓) 또는 임의의 다른 전달 형태이다.
본 발명의 식이 보충물은 임의의 적합한 형식으로 전달될 수 있다. 바람직한 양태에서, 식이 보충물은 경구 전달을 위해 배합될 수 있다. 본 발명의 식이 보충물의 성분은 경구 소비를 위한 허용가능한 부형제 및/또는 담체에 함유되어 있다. 담체, 및, 따라서, 식이 보충물 그 자체의 실제 형태는 중요하지 않다. 담체는 액체, 겔, 겔캡, 캡슐, 분말, 고형 정제(코팅되거나 또는 비-코팅된), 차 등을 포함할 수 있다. 식이 보충물은 바람직하게는 정제 또는 캡슐의 형태이고, 가장 바람직하게는 경질(쉘) 젤라틴 캡슐의 형태이다. 적합한 부형제 및/또는 담체는 말토덱스트린, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 덱스트로즈, 쌀 가루, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 슈크로스, 식물성 검, 락토스, 메틸셀룰로스, 포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분 등(이의 혼합물을 포함한다)을 포함한다. 바람직한 담체는 탄산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 말토덱스트린 및 이의 혼합물을 포함한다. 종래의 기법을 이용하여 다양한 성분 및 부형제 및/또는 담체를 혼합하고, 바람직한 형태로 성형한다. 본 발명의 정제 또는 캡슐을 약 6.0 내지 7.0의 pH에서 용해되는 장내 코팅으로 코팅시킬 수 있다. 소장에서는 용해되지만 위장에서는 용해되지 않는 적합한 장내 코팅은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트이다. 제제화하고 투여하기 위한 기법에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publisng Co., Easton, PA)]의 최신 판본에서 발견될 수 있다.
다른 양태에서, 식이 보충물은 소비자가 식품 또는 음료에 첨가하기에 적합한 분말 또는 액체로서 제공된다. 예를 들면, 일부 양태에서, 식이 보충물은 분말의 형태로, 예를 들면 음료에 혼합되어 이용되거나, 반-고체 음식, 예를 들면 푸딩, 토핑, 소스, 퓌레, 요리된 시리얼 또는 샐러드 드레싱으로 교반되어서 이용되거나, 또는 다르게는 예를 들면 소비되기 직전에 방출되기 위해 음식 또는 식품 용기의 캡에 밀봉되어 음식에 첨가되는, 분말 형태로 개인에게 투여될 수 있다. 특히 식이 보충물에 의해 식사에 첨가되는 칼로리 수를 제한하는 것이 바람직한 경우, 식이 보충물은 하나 이상의 불활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 식이 보충물은 또한 예를 들면 허브, 비타민, 미네랄, 개선제, 착색제, 감미료, 향료, 불활성 성분 등을 포함하는 선택적인 성분을 함유할 수 있다.
일부 양태에서, 식이 보충물은 인산 칼슘 또는 아세트산 칼슘, 삼염기물; 인산 칼륨, 이염기물; 황산 마그네슘 또는 산화 마그네슘; 염(염화 나트륨); 염화 칼륨 또는 아세트산 칼륨; 아스코브산; 오르토인산 제2철; 니아신아마이드; 황화 아연 또는 산화 아연; 판토텐산 칼슘; 글루콘산 구리; 라이보플라빈; 베타-카로틴; 피리독신 하이드로클로라이드; 티아민 모노니트레이트; 엽산; 비오틴; 염화 크롬 또는 피콜론산 크롬; 요드산 칼륨; 셀렌산 나트륨; 몰리브덴산 나트륨; 필로퀴논; 비타민 D3; 시아노코발라민; 셀렌산 나트륨; 황산 구리; 비타민 A; 비타민 C; 이노시톨; 요드산 칼륨을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 비타민 및 무기물을 추가로 포함한다. 비타민 및 무기물에 적합한 투여량은 예를 들면 미국의 추천 1일 허용량 안내를 참조하여 수득될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 영양 보충물(예를 들면 에너지 바 또는 식사 대용물 바 또는 음료)를 제공한다. 영양 보충물은 식사 또는 스낵 대체물로서 제공될 수 있고, 일반적으로 영양 칼로리를 제공한다. 바람직하게는, 영양 보충물은 균형잡힌 양의 탄수화물, 단백질 및 지방을 제공한다. 영양 보충물은 탄수화물, 단순 쇄 길이, 중간 쇄 길이 또는 폴리사카라이드, 또는 이의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 단순 당은 바람직한 감각수용성 성질을 위해 선택된다. 조리되지 않은 옥수수 전분이 복합 탄수화물의 한 예이다. 고분자량 구조를 유지하여야만 하는 경우, 열이 복합 탄수화물을 단순 탄수화물(여기서 단순 탄수화물은 모노- 또는 다이사카라이드이다)로 분해시키기 때문에, 조리되거나 열 가공되지 않은 식품 조제물 또는 이의 일부분에만 포함되어야 한다. 한 양태에서, 영양 보충물은 3가지 수준(단순, 중간 및 복합; 예를 들면 슈크로스, 말토덱스트린 및 조리되지 않은 옥수수 전분)의 쇄 길이의 탄수화물 공급원의 조합을 함유한다.
본 발명의 영양 보충물로 혼입되는 단백질 공급원은 영양학적 조제물에서 이용되는 임의의 적합한 단백질일 수 있고, 유장 단백질, 유장 단백질 농축물, 유장 분말, 계란, 콩 가루, 두유 콩 단백질, 콩 단백질 단리물, 카제이네이트(예를 들면 나트륨 카제이네이트, 나트륨 칼슘 카제이네이트, 칼슘 카제이네이트, 칼륨 카제이네이트), 동물 및 식물 단백질 및 이의 가수분해물 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 단백질 공급원을 선택하는 경우, 단백질의 생물학적 가치가 가장 먼저 고려되어야만 하고, 가장 높은 생물학적 가치는 카제이네이트, 유장, 락트알부민, 계란 알부민 및 전체 계란 단백질에서 발견된다. 바람직한 양태에서, 단백질은 밀 단백질 농축물과 칼슘 카제이네이트의 조합이다. 이들 단백질은 높은 생물학적 가치를 갖고 있다. 즉, 이들은 높은 비율의 필수 아미노산을 갖고 있다. 문헌[Modern Nutrition in Health and Disease, eighth edition, Lea & Febiger, publishers, 1986], 특히 이의 볼륨 1, 30 내지 32면을 참조할 수 있다. 영양 보충물은 다른 성분, 예를 들면 다른 비타민, 무기물, 항산화제, 섬유 및 다른 식이 보충물(예를 들면 단백질, 아미노산, 콜린, 레시틴, 오메가-3 지방산)중 하나 또는 이의 조합물을 함유할 수 있다. 이들 성분중 하나 또는 여럿을 선택하는 것은 제제, 고안, 소비자 선호도 및 최종 사용자의 문제이다. 본 발명의 식이 보충물에 첨가되는 이들 성분의 양은 당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 이런 양에 대한 안내가 어린이와 성인을 위한 미국 RDA 투여량에 의해 제공될 수 있다. 첨가될 수 있는 추가의 비타민 및 무기물은 인산 칼슘 또는 아세트산 칼슘, 삼염기물; 인산 칼륨, 이염기물; 황산 마그네슘 또는 산화 마그네슘; 염(염화 나트륨); 염화 칼륨 또는 아세트산 칼륨; 아스코브산; 오르토인산 제2철; 니아신아마이드; 황산 아연 또는 산화 아연; 판토텐산 칼슘; 글루콘산 구리; 라이보플라빈; 베타-카로틴; 피리독신 하이드로클로라이드; 티아민 모노니트레이트; 엽산; 비오틴; 염화 크롬 또는 피콜론산 크롬; 요드산 칼륨; 셀렌산 나트륨; 몰리브덴산 나트륨; 필로퀴논; 비타민 D3; 시아노코발라민; 셀렌산 나트륨; 황산 구리; 비타민 A; 비타민 C; 이노시톨; 요드산 칼륨을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
영양 보충물은 다양한 형태로 다양한 생산 방법에 의해 제공될 수 있다. 바람직한 양태에서, 식품 바(bar)를 제조하기 위해서 액체 성분을 조리하고, 건조 성분을 혼합기중의 액체 성분에 첨가하고, 반죽 상에 이를 때까지 혼합하고; 반죽을 압출기로 밀어넣고 압출하고; 압출된 반죽을 적당한 길이로 절단하고; 제품을 냉각시킨다. 바는 본원에 구체적으로 열거된 성분에 추가하여, 맛을 개선시키기 위한 다른 영양분 및 충진제를 함유할 수 있다.
당분야의 숙련자들은 영양 보충물의 가공 또는 제조를 위해 다른 성분, 예를 들면 충진제, 유화제, 방부제 등이 본원에 개시된 것들에 첨가될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 향료, 착색제, 향신료, 너트 등이 기능성 식품 조성물에 혼입될 수 있다. 향료는 가향 추출물, 휘발성 오일, 초콜렛 향, 땅콩 버터 향, 쿠키 부스러기, 파삭파삭한 쌀, 바닐라 또는 임의의 상업적으로 이용가능한 향료의 형태일 수 있다. 유용한 향료의 예는 순수한 아니스 추출물, 모조 바나나 추출물, 모조 체리 추출물, 초콜렛 추출물, 순수한 레몬 추출물, 순수한 오렌지 추출물, 순수한 페퍼민트 추출물, 모조 파인에플 추출물, 모조 럼 추출물, 모조 딸기 추출물 또는 순수한 바닐라 추출물; 또는 휘발성 오일, 예를 들면 발삼 오일, 월계수 오일, 베르가못 오일, 히말라야삼목 오일, 호두 오일, 체리 오일, 계피 오일, 정향 오일, 페퍼 민트 오일; 땅콩 버터, 초콜렛 향, 바닐라 쿠키 부스러기, 버터 캔디 또는 태피를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 한 양태에서, 식이 보충물은 코코아 또는 초콜렛을 함유한다.
기능성 식품 조성물의 안정성을 위해 유화제가 첨가될 수 있다. 적합한 유화제의 예는 레시틴(예를 들면 계란 또는 콩에서 나온), 및/또는 모노- 및 다이-글리세라이드를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 다른 유화제는 당 분야의 숙련자에게 명확하고, 적합한 유화제의 선택은 부분적으로 제형 및 최종 생성물에 의존할 것이다. 제품의 저장 수명을 연장시키기 위해 방부제가 또한 기능성 보충물에 첨가될 수 있다. 바람직하게는 소르브산 칼륨, 소르브산 나트륨, 벤조산 칼륨, 벤조산 나트륨 또는 이나트륨 칼슘 EDTA와 같은 방부제가 사용된다.
상기 개시된 탄수화물에 추가하여, 기능성 조성물은 천연 또는 인공 (바람직하게는 저 칼로리) 감미료, 예를 들면 사카라이드, 사이클라메이트, 아스파타민, 아스파탐, 아세설팜 K 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다. 기능성 보충물이 과체중 또는 비만인 사람, 또는 고혈당증에 걸리기 쉬운 II형 당뇨병이 있는 사람에게 섭취되고자 하는 경우, 또는 이런 인공 감미료가 바람직할 수 있다.
또한, 일부 식사에는 빠져 있는 적절한 양의 필수 영양분을 수득하기 위해 멀티-비타민 및 무기질 보충물이 본 발명의 기능성 조성물에 첨가될 수 있다. 멀티-비타민 및 무기 보충물은 또한 생활 패턴으로 인한 영양 손실 및 결핍에 대한 보호 및 질병 예방에 유용할 수 있다.
강화된 식품의 예는 시리얼 바, 껌 및 제빵 제품, 예를 들면 케이크 및 쿠키 이다.
음료는 비-알콜성 및 알콜성 음료, 및 또한 식수와 액체 식품에 첨가되는 액체 제제를 포함한다. 비-알콜성 음료는 예를 들면 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 예를 들면 오렌지 쥬스, 사과 쥬스 및 그레이프프루트 쥬스; 레모네이드, 차, 물에 가까운 음료 및 우유계 음료, 예를 들면 요구르트 음료이다. 액체 식품의 예는 스프 및 낙농 제품, 예를 들면 요구르트이다.
기능성 조성물을 통해 투여되는, 상기 개시된 바와 같은 정의 및 선호도를 갖는 본 발명에 따른 메톡실화된 방향족 화합물 또는 글리시리자 포에티다로부터 수득되는 추출물의 투여량 및 비는, 물론 특정한 조성물의 생리학적 특징 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 및 일상적인 실험 또는 기능성 조성물의 제제에 대한 일상적인 고려를 이용하여 당분야의 전문가가 결정할 수 있는 바람직한 효과와 같은 공지된 인자에 따라 다양할 것이다.
바람직한 양태에서, 기능성 식품 조성물은 상기 개시된 정의 및 선호도를 갖는 본 발명에 따른 메톡실화된 방향족 화합물을, 바람직하게는 글리시리자 포 에티다로부터 수득된 추출물의 형태로 1회 제공할 때 0.01 내지 1g, 보다 바람직하게는 0.2mg 내지 500mg의 양으로 포함한다.
다른 양태에서, 기능성 식품 조성물은 글리시리자 포에티다로부터 수득된 추출물을 0.1mg 내지 5000mg, 바람직하게는 0.5 내지 3000mg 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물에 관한 것으로, 여기서 조 성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물이다. 바람직한 양태에서, 약제는 분말, 정제, 캡슐, 젤, 액체 또는 고체 양태의 형태이다.
약학 조성물에서 개별적인 성분의 투여량 및 비는 정상적인 전임상 및 임상 실험을 이용하거나, 또는 약학 조성물의 제제화에 대한 일반적인 고려를 이용하여 당 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
약제는 투여 단위 당, 예를 들면 캡슐 또는 정제 당 바람직하게는 1mg 내지 2000mg, 또는 액체 제제의 1일 투여량 당 1mg 내지 3000mg의 양으로 상기 개시된 바와 같은 정의 및 선호도를 갖는 메톡실화된 방향족 화합물 및/또는 본 발명에 따른 조성물을 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 글리시리자 포에티다로부터 수득된 추출물은 하루에 체중 1kg당 0.01mg 이상, 바람직하게는 0.1 내지 50mg, 가장 바람직하게는 0.3 내지 15mg의 양으로 1회 투여 또는 다회 투여 형태의 약학 조성물을 통해 투여된다.
본 발명에 따른 기능성 식품 및 약학 조성물은 인체를 포함한 동물의 신체에 투여되기에 적합한 임의의 생약 형태, 보다 특히 경구 투여에 편리한 임의의 형태, 예를 들면 고체 형태, 예를 들면 식품 또는 사료(용 첨가제/보충물), 식품 또는 사료 프리믹스, 강화 식품 또는 사료, 정제, 환제, 과립, 드라제, 캡슐 및 발포성 제제, 예를 들면 분말 및 정제, 또는 액체 형태, 예를 들면 용액, 유화액 또는 현탁액 형태, 예를 들면 음료, 반죽 및 오일 현탁액 형태일 수 있다. 반죽은 경질 또는 연질 껍질 캡슐에 충진될 수 있다. 다른 적용 형태의 예는 경피, 비경구, 국소 또는 주사 투여 형태이다. 기능성 식품 및 약학 조성물은 제어(지연) 방출 제제의 형태일 수 있다. 약학 조성물의 예는 또한 페놀 화합물의 국소 적용 및 경피 흡수에 적합한 조성물, 예를 들면 크림, 젤, 스프레이, 건조 스틱, 분말 등을 포함한다.
당 분야의 숙련자는 어떤 담체가 약학적으로 허용가능한 담체로 이용될 수 있는지를 안다. 이런 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 무기 및 유기 담체 물질이고, 경구/비경구/주사 투여에 적합하고, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성 오일 등을 포함한다.
상기 주어진 바와 같은 정의 및 선호도를 갖는 메톡실화된 방향족 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 외에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 종래의 약학 첨가제 및 아쥬방트, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 물, 임의의 기원의 젤라틴, 식물성 검, 리그닌설포네이트, 활석, 당, 전분, 아라비아 검, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 향료, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제, 윤활제, 착색제, 습윤제, 충진제 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 메톡실화된 방향족 화합물은 메톡실화된 방향족 화합물을 투여하기 전에, 이의 투여와 동시에, 또는 이를 투여한 후에 투여함으로써 염증성 질환을 치료하거나 예방하는 분야의 숙련자에게 공지된 다른 기능성 식품 조성물 또는 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 주어진 바와 같은 정의 및 선호도를 갖는 본 발명의 조성물 및/또는 메톡실화된 방향족 화합물은 화장 또는 피부 조성물(후자의 조성물은 약학 조성물의 특정한 유형이다), 예를 들면 피부 염증의 치료, 보조 치 료 또는 예방을 위한 피부 치료 제제, 예를 들면 깨끗하지 않은 피부의 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 제제로 혼입될 수 있다. 깨끗하지 않은 피부의 예는 뾰루지, 여드름, 및 염증 양상을 갖는 다른 피부 불순 상태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 화장 조성물인 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 피부 염증의 화장적 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 화장 조성물의 용도, 특히 깨끗하지 않은 피부의 화장 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 화장 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부, 특히 깨끗하지 않은 피부의 염증을 치료, 보조 치료 또는 예방하기 위한 피부 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 조성물 또는 메톡실화된 방향족 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피부, 특히 깨끗하지 않은 피부의 염증, 예를 들면 여드름을 치료, 보조 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 피부 조성물 효과량을 이것이 필요한 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화장 조성물에 의해 깨끗하지 못한 피부의 염증을 화장적 치료, 보조 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화장 또는 피부 조성물은 용매 또는 지방 물질 중의 현탁액 또는 분산액 형태일 수 있거나, 또는 다르게는 유화액 또는 미세 유화액(예를 들면 O/W 또는 W/O 유형, O/W/O 또는 W/O/W 유형, 여기서 O는 유기 상을 나타내고 W는 수 상을 나타낸다), 예를 들면 크림, 페이스트, 로션, 증점된 로션 또는 밀크이거나, 연고, 겔, 고형 튜브 스틱 또는 에어로졸 무쓰의 형태인 소포성 분산액일 수 있고, 무쓰, 포움 또는 스프레이 포움, 스프레이, 스틱 또는 에어로졸 또는 와이 프(wipe)의 형태일 수 있다. 화장 또는 피부 조성물의 예는 피부 보호 제품, 특히 바디 오일, 바디 로션, 바디 젤, 처리 크림, 피부 보호 연고, 보습 젤, 보습 스프레이, 리바이탈라이징(revitalizing) 바디 스프레이, 애프터 선(after sun) 제제 또는 선스크린 제제이다.
피부, 예를 들면 깨끗하지 않은 피부의 염증을 치료, 보조 치료 또는 예방하기 위한 화장 또는 피부 조성물은 그 예가 상기에 개시되어 있는 경구 투여에 통상적인 형태일 수 있고, 또한 미용 음식 및 보충물을 포함한다.
본 발명에 따른 화장 또는 피부 조성물은 일반적인 화장 및 피부 아쥬방트 및/또는 첨가제, 예를 들면 방부제/산화방지제, 지방 물질/오일, 물, 유기 용매, 실리콘, 증점제, 연화제, 유화제, 추가의 광 스크리닝제, 소포제, 보습제, 향료, 계면활성제, 충진제, 포획제, 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 중합체 또는 이의 혼합물, 추진제, 산성화제, 염기성화제, 착색제, 안료 또는 나노안료, 광 안정화제, 곤충 기피제, 피부 태닝제, 피부 백화제, 항박테리아제, 방부 활성 물질 또는 화장품으로 일반적으로 배합되는 임의의 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화장 또는 피부 조성물에 포함될 수 있는 활성 성분은 예를 들면 비타민 및 이의 유도체, 예를 들면 토코페롤, 토코페롤아세테이트, 아스코브산, 아스코빌 포스페이트, 비타민 Q, D 및 K, 레티놀, 레틴알, 레틴산, 레티놀 아세테이트, 레티놀 팔미테이트, 비오틴, 카로티노이드 유도체, 예를 들면 베타 카로텐, 리코펜, 아스타잔틴, 식물성 추출물, 항박테리아 성분, 다이펩타이드, 올리고 펩타이 드 및 폴리펩타이드를 포함하는 불안정한 아미노산, 예를 들면 메티오닌, 시스테인, 시스틴, 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 페놀, 폴리페놀 또는 플라바노이드, 비사볼올, 알란토인, 피탄트라이올, 판텐올, AHA 산, 유비퀴논, 예를 들면 코엔자임 Q 10, 세라마이드, 슈도세라마이드, 필수 오일, 식물 추출물, 데옥시라이보핵산이다.
화장 및 피부 아쥬방트, 첨가제 및/또는 추가의 활성 성분의 필요 양은 바람직한 제품에 근거할 수 있고, 당 분야의 숙련자에 의해 쉽게 선택되고, 실시예(이로 한정되지는 않는다)에 개시되어 있을 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 화장 및 피부 아쥬방트 및/또는 화장 및 피부 첨가제 및/또는 화장 및 피부의 추가 활성 성분을 포함하는 화장 또는 피부 조성물이다.
화장 또는 피부 조성물은 메톡실화된 방향족 화합물을 효과량으로 포함한다. 용어 "효과량"은 바람직하게는 조성물의 0.01중량% 이상이다. 바람직하게는 조성물은 0.01중량% 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 10중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 5중량%의 양의 메톡실화된 방향족 화합물을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 이용하여 설명되지만, 이로 한정되지는 않는다.
도 1은 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 아모프루틴(Amorfrutin) B(II), 아모프루틴 A(III), 2-하이드록 시-4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐)-6-펜틸-벤조산(IV), 카나비게롤산 모노메틸 에터(V), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI), 3-메톡시-2-(3-메틸-2-부테닐)-5-(2-페닐에틸)-페놀(VII), 화학식 VIII의 화합물, 및 2-하이드록시-4-메톡시-5-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(IX)의 구조를 나타낸다.
실시예 1: 연질 젤라틴 캡슐
연질 젤라틴 캡슐은 10mg의 메톡실화된 방향족 화합물의 투여량을 제공하는 종래의 방법에 의해 제조된다. 적합한 1일 투여량은 1 내지 5 캡슐이다.
기타 성분: 글리세롤, 물, 젤라틴, 식물성 오일.
실시예 2: 경질 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 20mg의 메톡실화된 방향족 화합물의 투여량을 제공하는 종래의 방법에 의해 제조된다. 적합한 1일 투여량은 1 내지 5 캡슐이다.
기타 성분:
충진제: 락토스 또는 셀룰로스 유도체 적량
윤활제: 필요한 경우 마그네슘 스테아레이트(0.5%)
실시예 3: 정제
정제는 정제당 활성 성분으로 20mg의 메톡실화된 방향족 화합물, 및 부형제 로서 미세결정성 셀룰로스, 이산화규소(SiO2), 스테아르산 마그네슘, 크로스포비돈 NF(이는 분해제이다)를 500mg이 되게 제공하는 종래의 방법에 의해 제공된다.
실시예 4: 청량 음료
메톡실화된 방향족 화합물을 함유하는 청량 음료는 다음과 같이 제조될 수 있다:
청량 음료는 하기 성분으로부터 제조된다:
성분 [g]
A. 쥬스 농축물 및 수용성 향료
60.3° 브릭스, 5.15% 산도 657.99
43.5° 브릭스, 32.7% 산도 95.96
오렌지 향, 수용성 3.43
살구 향, 수용성 6.71
물 26.46
B. 색
a-카로텐 10% CWS 0.89
물 67.65
C. 산 및 산화방지제
아스코브산 4.11
시트르산 무수물 0.69
물 43.18
D. 안정화제
펙틴 0.20
벤조산 나트륨 2.74
물 65.60
E. 유용성 향료
오렌지 향, 유용성 0.34
증류된 오렌지 오일 0.34
F. 활성 성분
메톡실화된 방향족 화합물 500mg을 제공하는 양
과일 쥬스 농축액 및 수용성 향료를 공기가 혼입되지 않게 혼합한다. 색은 탈이온수에 용해시킨다. 아스코브산 및 시트르산을 물에 용해시킨다. 벤조산 나트륨을 물에 용해시킨다. 펙틴을 교반하에서 첨가하고 비등시키는 동안 용해시킨다. 용액을 냉각시킨다. 오렌지 오일 및 유용성 향료를 미리 혼합한다. F.에서 언급된 활성 성분을 A의 과일 쥬스 농축물 혼합액으로 교반시킨다.
청량 음료를 제조하기 위해, 투랙스(Turrax) 및 그런 다음, 고압 균질화기(p1=200바, p2=50바)를 이용하여 균질화시키기 전에 모든 성분 A 내지 F를 함께 혼합시킨다.
실시예 5: 염증 매개자의 생성 억제
아모프루틴 A(III), 아모프루틴 B(II), 카나비게롤산 모노메틸 에터 및 2-하이드록시-4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐)-6-펜틸-벤조산, 및 또한 2개의 새로운 구조인 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI)과 같은 글리시리자 포에티다로부터 단리된 구조적으로 연관된 화합물의 소염 효과를 세포 분석에서 결정하였다.
메탄올:MTB(9:1)을 이용하여 건조된 식물 재료를 추출함으로써 글리시리 자 포에티다의 추출물로부터 화합물을 단리하였다. 추출물을 식물의 다른 부분으로부터 수득하였다. 이렇게 수득된 조질 추출물을 완충 용매 시스템에서 제조용 HPLC에 의해 분획화하였다. 추출물의 생물학적 활성을 단리된 하합물에 대해 하기 개시된 바와 같은 세포 시스템에서 시험하였다.
순수한 화합물을 세포 시스템에서 시험관 내 분석하였다. 친-염증성 프로스타글란딘(PG) 및 산화질소의 합성이 추출물 또는 화합물에 의해 억제되는 것을 측정하였다. PGE2가 염증 과정에 결정적인 역할을 하지만, 산화질소(NO)가 다양한 형 태의 관절염, 위장 질병 및 대사 증후군 X를 포함하는 다양한 만성 염증 질병에서의 염증의 특징이다.
염증 반응에 대한 추출물 또는 화합물의 효과를 설치류 대식세포 척도 세포주인 RAW264.7을 이용한 세포 분석에서 시험하였다. 세포를 ATCC(미국 버지니아주 마나사스 소재)에서 구입하고, 스트렙토마이신/페니실린, 불필수 아미노산 및 10% 소의 태아 혈청(FCS)을 함유하는 DMEM에서 배양하였다. 넓은 범위의 농도의 화합물을 시험하기 위해, 세포(약 50,000/웰)를 평평한 바닥의 마이크로타이터 플레이트에 접종하고 1일동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 0.25% FCS(D-025)를 함유하는 완전 배지에서 굶겼다. 하룻밤동안 배양한 후, 배지를 제거하고 최종 농도의 2배에서 시험 화합물을 함유하는 D-025 100㎕로 대체하였다. 그런 다음, 2㎍/ml LPS를 함유하는 D-025 100㎕(즉, 1㎍/ml의 최종 LPS 농도)를 첨가하고, 세포를 24시간동안 배양하였다.
화합물을 일반적으로 0.2 내지 50μM의 농도 범위에서 2배씩 희석시키면서 시험하였다. 추출물을 0.2 내지 50mg/L의 범위에서 시험하였다. 모든 처리는 2중으로 실시되었고, 각 처리에 대해 일련의 여러 실험이 수행되었다. 세포에 의해 방출되는 산화질소로부터 신속하게 형성되는 아질산염의 농도를 표준물로서 아질산 나트륨을 이용하는 그리스(Griess) 반응에 의해 판단하였다. 간략하게, 50㎕의 상층액을 그리스 시약 1(25㎕) 및 그리스 시약 2(25㎕)와 혼합하고, 원심분리시키고, 540nm의 광학 밀도에서 측정하였다. 세포 배양 배지로 방출된 PGE2를 카이만 케미 칼스(Cayman Chemicals)(미국 위스콘신주 앤 하버 소재)의 EIA에 의해 결정하였고, 제조자의 지시에 따라 이용하였다. 모든 측정은 이중으로 측정되었고, 배양 상층액의 다양한 희석액에서 수행되었다. IC50 값은 2-변소 최소 제곱 부합 식을 이용하여 계산되었다(엑셀 부합 소프트웨어 프로그램): [y=A+((B-A)/(1+((C-x)^D))].
2개의 염증 변수의 억제에 대한 화합물의 효과를 하기 표에서 제시한다. 식물의 서로 다른 부분에서 수득된 추출물은 다양하지만 강한 소염 성질을 갖는다.
글리시리자 포에티다 추출물에서 확인된 6개의 화합물(예를 들면 아모프루틴A(III), B, 카나비게롤산 모노메틸 에터)는 산화질소(NO)의 생산을 약 20μmol/L 미만의 IC50으로 강력하게 감소시키고, 시험된 화합물 대부분은 시험된 농도 범위에서 PGE2 생산 또한 감소시켰다. 집합적으로, 자료는 글리시리자 포에티다로부터 단리된 하기 언급된 화합물이 시험관 내에서 소염 반응을 조절한다는 증거를 제공한다:
표: 식물의 서로 다른 부분에서 수득한 추출물의 IC50 값
식물 재료 산화질소 IC50 PGE2 IC50
입 2.4±0.4mg/L 3.8±0.6mg/L
줄기 10.8±6.3mg/L >50mg/L
열매 4.2±1.9mg/L 2.2±0.6mg/L
꽃 2.1±0.4mg/L 2.1±0.5mg/L
표: 산화질소 생산에 대한 감소 효과에서 열거된 단일 화합물의 IC50 값
화합물 산화질소 IC50 PGE2 IC50
아모프루틴 A(III) 7.1±0.1μmol/L 74.1±12.1μmol/L
2-하이드록시-4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐)-6-펜틸-벤조산 10.9±1.2μmol/L >50μmol/L
2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I) 14.6±0.3μmol/L 40.7±11.8μmol/L
아모프루틴 B(II) 22.8±4.1μmol/L >100μmol/L
2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI) 22.1±1.6μmol/L 18.9±1.6μmol/L
카나비게롤산 모노메틸 에터 31.3±2.5μmol/L 17.9±11.6μmol/L
실시예 6: 염증 유전자의 발현 수준의 조절
화합물의 효과는 또한 염증 반응에 관여하는 유전자의 발현 수준에서 평가되어왔다. 이들은 프로스타글란딘 합성 경로의 유전자, 사이토카인 및 케모카인 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 유전자를 포함한다. RAW 264.7 세포는 서로 다른 농도의 기질의 존재 하에서 자극되었다. 4시간 후, RNA를 추출하였고, 유전자의 발현을 문헌[Richard, N., Porath, D., Radspieler, A. and Schwager, J. Effects of resveratrol, piceatannol, tri-acetoxystilbene, and genistein on the inflammatory response of human peripheral blood leukocytes. Mol Nutr Food Res 2005. 49: 431 -442]에 개시된 바와 같은 정량적 RT-PCR에 의해 측정하였다. 예로서, 자료는 아모프루틴 A에 대해 도시되었고, 이는 예를 들면 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), 인터루킨-10(IL-10) 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP-9)를 상당히 감소시켰음을 나타낸다. 집합적으로, 결과는 화합물이 염증 반응에 관련된 서로 다른 유전자의 발현에 상당한 영향을 미침을 입증한다.
표: 일부 염증 유전자의 발현에 미치는 아모프루틴 A의 효과. 주어진 유전자에 대 한 mRNA의 수준은 LPS만(=100%)으로 자극된 세포에서 관찰되는 수준에 대한 상대값으로 표현된다. 100% 보다 더 낮은 값은 물질이 관련된 유전자의 발현에 대해 억제 효과를 가짐을 나타낸다
유전자 25μM/L 아모프루틴 A의 존재 하에서의 발현(%)
iNOS 52
IL-10 22
MMP-10 69
IL-알파 94
실시예 7: 래트의 카라기난 -유도된 발 부종에 글리시리자 포에티다 추출물이 미치는 영향
글리시리자 포에티다 추출물의 소염 활성을 가라기난-유도된 발 부종 모델에서 생체 내에서 평가하였다. 이 모델은 오랫동안 프로스타글란딘, 예를 들면 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)를 억제하는 약물의 소염 성질을 평가하는데 사용되어 왔다. 이 모델은 카라기난을 래트 발의 발바닥 아래 표면으로 투여한 후 시간에 의존한 부종 형성을 야기한다.
체중이 120 내지 150g인 20마리의 수컷 위스타(Wistar)(Han) 래트를 무작위로 2 그룹으로 나누었다. 이들을 12시간 명/암 주기의 온도(21±3℃) 및 상대 습도(30-80%) 제어되는 방에 가두었다. 이들은 연구 동안 여과된 수돗물 및 표준 펠렛화된 실험실 먹이에 자유롭게 접근하였고, 우리당 4 내지 5마리씩 수용되었고, 임의의 시험 전에 최소 5일간의 적응 기간이 준수되었다.
1% 메틸셀룰로스/1% 에탄올/3% 트윈 80(5ml/kg의 부피중)에 현탁된 글리 시리 자 포에티다 추출물(100mg/kg) 또는 비히클 단독을 하룻밤 굶긴 다음, 암호화되고 무작위의 순서로 경구 경로에 의해 투여하였다. 30분 후에, 0.05ml의 1.5% 카라기난 현탁액을 오른쪽 뒷발에 발바닥 아래 주사함으로써 염증을 유도한다. 왼쪽 뒷발에는 0.05ml의 생리 식염수를 주사하였다. 각각의 래트의 발 부피를 ml 단위로 카라기난 주사한 지 1.5시간 후에 1회 및 카라기난 주사 3.5시간 후에 1회 측정하였다. 오른발 부종 부피를 오른쪽 뒷발(염증이 생긴 발)부피와 왼쪽(염증이 없는 발) 뒷발 부피의 차이로서 측정한다. 처리된 군에서 부종 부피에 대한 소염 효과는 억제율(%)로서 표현된다([(비히클 처리된 군의 발 부종 부피의 평균 - 처리된 군의 발 부종 부피의 평균)/비히클 처리된 군의 발 부종 부피의 평균)x100].
래트에서 카라기난-유도된 발 부종에 대한 경구 투여 후의 글리시리자 포에티다 추출물의 약리 효과
발부종 부피(ml)
시간(시간) 비히클-처리된 동물 글리시리자 포에티다 처리된 동물 글리시리자 포에티다의 억제%
1.5 0.60 0.47 22
3 0.73 0.52 29
발 부종 부피의 모든 자료는 각 군에서 10마리 래트의 평균으로서 ml 단위로 표현된다. 비히클 처리된 군에 대한 억제율%이 계산된다.
글리시리자 포에티다 추출물(100mg/kg)이 비히클로 처리된 대조군에 비해 카라기난 주사한 지 1.5시간 및 3.5시간 후에 평균 발 부종 부피를 억제하였다. 따라서, 글리시자 포에티다 추출물은 포유동물에서 소염 활성을 갖는다.
실시예 7: 항-여드름 치료
상 INCI 명명법 중량%
1 글리세릴 미리스테이트 세틸 알콜 C12-15 알킬 벤조에이트 페녹시에탄올 & 메틸파라벤 & 에틸파라벤 & 부틸파라벤 & 프로필파라벤 & 아이소부틸파라벤 아이소노닐 아이소노나노에이트 스테아레쓰-2 스테아레쓰-21 1.50 4.50 4.00 0.80 2.00 1.50 1.50
2 부틸렌 글리콜 글리세린 다이소듐 EDTA 잔탄 검 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스중합체 물(예를 들면 탈이온수) 2.00 3.00 0.10 0.30 0.25 총 100이 되도록
3 물(예를 들면 탈이온수) 쇼듐 메타바이설페이트 10.00 0.05
4 본 발명에 따른 메톡실화된 방향족 화합물 0.60
방법: 제 1 부분을 85℃까지 가열하고, 또한 제 2 부분을 85℃까지 가열한다. 둘 모두 같은 온도를 가질 때, 강하게 균질화시키면서 제 2 부분을 제 1 부분에 첨가한다. 생성물을 교반시키면서 35℃까지 냉각시킨다. 이제 제 3 부분과 제 4 부분을 첨가하고 또다시 강하게 균질화시킨다. 일반적으로 유화액을 생성시키는 동안 진공을 이용하는 것이 추천된다.

Claims (17)

  1. 하나 이상의 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 메톡실화된 방향족 화합물을 포함하는 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112008057843043-PCT00003
    [상기 식에서,
    R1 및 R4중 하나는 알킬, 알케닐 또는 이소프레노이드, 바람직하게는 이소프레닐, 게라닐이거나, 또는 2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐이고, R1 및 R4중 다른 하나는 H이고,
    R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 펜틸이거나, 또는 2-페닐에틸이고,
    R3는 H 또는 카복실 기이다];
    [화학식 2]
    Figure 112008057843043-PCT00004
    [상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐 또는 이소프레노이드, 바람직하게는 이소프레닐, 게라닐이거나, 또는 2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐이고,
    R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 펜틸이거나, 또는 2-페닐에틸이고,
    R3는 H 또는 카복실 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    메톡실화된 방향족 화합물이 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 아모프루틴(Amorfrutin) B(II), 아모프루틴 A(III), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐)-6-펜틸-벤조산(IV), 카나비게롤산 모노메틸 에터(V), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI), 3-메톡시-2-(3-메틸-2-부테닐)-5-(2-페닐에틸)-페놀(VII), 화학식 VIII의 화합물, 및 2-하이드록시-4-메톡시-5-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(IX)의 군에서 선택되는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    메톡실화된 방향족 화합물이 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI) 및 화학식 VIII의 화합물의 군에서 선택되는 조 성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    메톡실화된 방향족 화합물의 양이 0.5mg 내지 3000mg인 조성물.
  5. 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-(2-페닐에틸)-벤조산(I), 2-하이드록시-4-메톡시-3-(2-하이드록시-3-메틸-3-부테닐)-6-펜틸-벤조산(VI) 및 화학식 VIII의 화합물의 군에서 선택되는 화합물.
  6. 약제로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항의 메톡실화된 방향족 화합물 또는 조성물.
  7. 기능성 식품 또는 약학 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항의 메톡실화된 방향족 화합물 또는 조성물의 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    기능성 식품 또는 약학 조성물이 염증 질환의 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 것인 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    염증 질환이 관절염인 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    기능성 식품에 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 기능성 식품 조성물인 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    식품 또는 음료, 또는 식품이나 음료를 위한 보충 조성물인 기능성 식품 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물인 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    화장 및 피부 아쥬방트 및/또는 화장 및 피부 첨가제 및/또는 화장 및 피부 첨가 활성 성분을 추가로 포함하는 화장 또는 피부 조성물인 조성물.
  14. 피부의 염증을 화장 치료, 보조 치료 또는 예방하기 위한, 특히 깨끗하지 않은 피부의 화장 치료, 보조 치료 또는 예방을 위한 제 13 항의 화장 조성물의 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 메톡실화된 방향족 화합물의 효과량을 염증 질환의 치료, 보조 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함하는 동물의 염증 질환을 치료, 보조 치료 또는 예방하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    염증 질환이 관절염인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    염증 질환이 피부의 염증, 특히 여드름인 방법.
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