KR20100099260A - 염증성 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 포함하는 조성물 - Google Patents

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hydroxytyrosol
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다니엘 래더스토르프
나탈리 리차드
조셉 슈바거
카린 베르츠
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 포함하는 신규한 조성물, 및 이들 조성물의 약제, 특히 염증성 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

염증성 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING HYDROXYTYROSOL AND CHONDROITIN AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT, CO-TREATMENT OR PREVENTION OF INFLAMMATORY DISORDERS}
본 발명은 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 포함하는 신규한 조성물, 및 약제, 특히 염증성 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 약제로서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
염증성 장애는 전세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대한 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 또는 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 또는 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다.
염증은 통증, 적화현상, 팽윤, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 상실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포 사이에서 주로 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM)), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2 -, 산화질소(NO) 등). 그러나, 염증의 이들 매개자 중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서, 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 손상(즉, 감염)되면서, 제어되지 않고, 따라서 만성 염증은 상기 언급된 매개자 중 여럿이 과다 생성됨으로써 부분적으로 매개되는 염증 질환을 야기한다.
염증성 매개자의 과도한 생합성으로부터 발생하는 급성 및 만성 염증은 관절염(예를 들면, 골 관절염, 류마티스 관절염), 천식, 염증성 대장 질환, 피부의 염증성 질환(예를 들어, 접촉 피부염(특히, 기저귀 영역 피부염), 아토피성 피부염, 건조증, 습진, 주사, 지루, 건선, 신경피부염, 여드름, 열적 및 방사선 화상, 예컨대 일광화상) 및 만성 염증성 장애, 예를 들면 죽상경화증, 심장 질환, 대사 증후군 X, 암, 알츠하이머병 및 이의 전 단계, 예를 들면 가벼운 인지 손상, 또는 만성 피부 염증과 관련된 광노화와 같은 다수의 염증성 장애에 관여한다.
류마티스 관절염은 관절의 만성 염증성 질환이고, 다수의 상이한 형태의 관절염 중 하나이다. 예를 들어, 관절염은 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골 관절염, 전신 홍반성 루프스 및 청소년 관절염을 포함한다. 천식과 같이, 류마티스 관절염의 분자 수준의 특징은 사이토카인, 케모카인, 키닌 및 이의 수용체, 점착 분자 및 이들 각각의 수용체, 및 염증성 효소가 만성적으로 부조화되게 발현된다는 점이다.
건선은 가장 흔한 피부 문제 중 하나이고, 인간의 1 내지 3%가 감염되어 있다. 염증성 대장 질환은 위장관 질환을 기술하는데 사용되는 일반적인 용어이고, 궤양성 대장염 및 크론 병과 같은 장애를 들 수 있다.
혈관내 지질 침착 과정 외에도, 내피(즉, 혈관) 벽의 염증성 반응은 죽상경화증(즉, 죽종 형성)에 결정적으로 기여하는 것으로 간주된다. 죽상경화증은 염증을 야기하는 혈관 손상으로부터 생성된다. 활성화된 대식세포, T-림프구 및 궁극적으로 평활근 세포가 죽상경화성 플라크에 존재한다. 단핵구/대식세포 및 림프구 활성으로 인해 죽상경화성 플라크가 형성되고 궁극적으로 파괴될 뿐만 아니라, 내피 손상과 관련된 에이코사노이드, 사이토카인 및 매트릭스 메탈로프로테인아제(MMP)가 방출된다. 최종적으로, 순환되는 염증성 표지자, 예를 들면 C-반응성 단백질(CRP), 피브리노겐, 및 인터류킨이 고위험성 관상 동맥 질환(CAD)의 군에서 증가하거나 변경된다. 여러 임상 시험은 증가된 CRP 농도가 증가된 관상 및 혈관 사건과 관련되어 있음을 나타낸다. 따라서, 염증은 죽종 형성의 개시 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
염증 과정은 또한 알츠하이머병의 병리학과 관련되어 있다. 알츠하이머병 환자의 뇌에 염증의 증거가 존재하는데, 이는 증가된 수준의 사이토카인 및 활성화된 미세신경교 세포를 특징으로 한다. 따라서, 염증은 전형적인 염증성 장애(예를 들면, 관절염, 천식, 대장 질환)뿐만 아니라 많은 만성 염증성 장애(예를 들면, 죽상경화증, 심장 질환, 대사 증후군 X, 암, 알츠하이머병)와도 관련되어 있다.
염증 사건은 또한 다른 유형의 암(예를 들면, 위암, 내장암, 흑색종)의 병리생리학과 관련되어 있다. 인간의 유방암, 직장암, 폐암 및 췌장암에서 증가된 수준의 염증성 매개자, 예컨대 프로스타글란딘이 발견되어 왔다.
현재, 2가지 주요 부류의 약물인 코티코스테로이드와 비스테로이드성 소염제(NSAID)가 염증성 장애를 치료하는데 사용된다. NSAID 및 코티코스테로이드는 필수적인 증후 경감을 제공한다. 코티코스테로이드를 장기간 사용할 경우의 심각한 부작용에 대한 우려가 커지고 있기 때문에 이의 사용은 감소되고 있다.
가장 널리 사용되는 약물 중에서 NSAID는 주로 통증 및 염증성 장애의 치료를 위해, 특히 관절염의 치료(즉, 통증 완화)를 위해 사용된다. 유행병학 연구는 NSAID를 복용한 환자가 NSAID를 복용하지 않은 환자에 비해 알츠하이머병이 발병할 위험이 더 낮다고 제안한다. NSAID의 보호 효과는 사이클로옥시게나제가 신경퇴행 과정에 관여할 수 있음을 제안한다.
유행병학 연구는 NSAID를 복용하지 않은 사람에 비해 NSAID를 복용한 사람에게서 직장결장암, 위암, 식도암 및 유방암의 위험이 상당이 감소됨을 보여준다. 동물 모델에서 NSAID는 종양 발달을 상당히 감소시켰다.
그러나, 관절염과 같은 만성 질환을 치료하는 경우, NSAID의 장기간 사용은 심각한 위장 합병증, 신장 독성 또는 천식 반응과 같은 심각한 부작용에 의해 제한된다.
따라서, 부작용이 약하거나 전혀 없는 새로운 소염제가 요구되고 있다. 염증성 질환 환자는 질병 예방 및 보조 치료로서 사용될 수 있는, 주된 부작용이 없고 약한 소염 활성을 갖는 "천연"으로서 간주되는 치료 유형에 특히 관심을 갖는다. 또한, 사용된 치료는 과도한 염증성 반응 및 불충분한 염증성 반응 사이의 평형을 유지할 필요가 있다.
소염 작용을 나타나는 "천연" 약품의 많은 예가 공지되어 있다. 그러나, 이러한 "천연" 화합물의 단점은 이의 생물학적 활성 및 이에 따른 억제 활성이 종종 부적절하다는 것이다. 2개 이상의 천연 물질이 동시에 적용되는 경우, 이의 작용은 부가적으로, 또는 심지어 상승적으로 강화될 수 있다.
이는 질병의 발병 또는 치료를 달성하기 위해 각각의 물질의 요구되는 양을 저하시킨다. 개별적으로 천연 물질 각각의 더욱 적은 투여량이 사용될 수 있으므로, 유해한 수준에 도달할 가망성 및 또한 만성적인 사용에 기인한 심각한 부작용의 가망성이 더 적어진다.
놀랍게도, 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴의 조합물이 상승적으로 소염 활성을 강화시킨다는 것을 발견하였다. 더 나아가, 놀랍게도, 이러한 조합물이 또한 상승적으로 콜라겐 형성을 강화시킨다는 것도 발견하였다. 또한, 놀랍게도, 이러한 조합물이 연골세포의 증식을 자극시킴으로써 상승적으로 연골 축적 및 치유를 강화시킨다는 것도 발견하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 염증성 장애, 예를 들면 심장 질환, 다발성 경화증, 골 관절염 및 류마티스 관절염, 죽상경화증, 골다공증, 피부 염증 및 피부 노화의 치료, 병용-치료 및 예방에 특히 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물에서 하이드록시티로솔 대 콘드로이틴의 비율은 1 대 200 내지 1 대 1, 바람직하게는 1 대 100 내지 1 대 1, 예컨대 약 1 대 10 내지 1 대 1 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 관절염, 특히 골 관절염 및 류마티스 관절염의 치료, 병용-치료 및 예방에 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 조성물은 관절 장애의 치료, 병용-치료 및 예방, 특히 관절 염증의 감소, 관절 건강의 유지 및/또는 증가, 관절 강직의 예방, 관절 운동성의 증가, 유연하고/하거나 가요성인 관절의 제공, 관절의 윤활, 관절 염증과 관련된 통증의 완화, 관절 팽윤의 감소, 관절 문제의 경감, 및 관절 보호의 제공을 위한 약품으로서 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 염증성 장애 및 관절 장애의 치료, 병용-치료 및 예방을 위한 약품으로서 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 장애, 더욱 바람직하게는 관절염 또는 피부 염증, 가장 바람직하게는 골 관절염 또는 일광화상뿐만 아니라 장기간 사용시 초래되는 광노화의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 약품으로서 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애, 더욱 바람직하게는 관절염, 특히 골 관절염의 치료, 병용-치료 또는 예방에 적합한 기능성 식품, 약학 조성물, 화장품용 또는 피부과용 제제의 제조를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 염증성 장애, 예컨대 피부 염증, 특히 일광화상뿐만 아니라 장기간 사용시 초래되는 광노화/피부 노화의 치료, 병용-치료 또는 예방에 적합한 기능성 식품, 약학 조성물, 화장품용 또는 피부과용 제제의 제조를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 "본 발명에 따른 조성물의 효과량"을 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 염증성 장애, 특히 관절염, 보다 특히 골 관절염 또는 류마티스 관절염의 치료, 병용-치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 염증성 장애는 관절염, 가장 바람직하게는 골 관절염이다.
용어 "본 발명에 따른 조성물의 효과량"은 생리학적인 효과를 얻는데 필요한 양을 지칭한다. 생리학적인 효과는 단일 투여량, 또는 반복 투여량에 의해 달성될 수 있다. 물론, 투여된 투여량은 공지된 인자, 예컨대 특정 조성물 및 이의 투여 방식 및 경로의 생리학적 특징; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병용-치료의 종류; 치료의 빈도; 및 목적 효과에 따라 변할 수 있고, 당업자에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 골격에서, "동물"은 포유동물을 비롯한 모든 동물을 의미하며, 이의 예는 인간을 포함한다. 인간 이외의 포유동물의 바람직한 예는 고양이, 개, 단봉낙타, 낙타, 코끼리 및 말을 포함하는 비-반추 동물 또는 반추 동물이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 및 기능성 식품적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "기능성 식품 조성물"은 식품 제품, 식료품, 식이 보충제, 영양 보충제, 또는 식품 제품용 또는 식료품용 보충 조성물을 포함한다.
따라서, 다른 실시양태에서, 본 발명은 기능성 식품이 식품 제품, 식료품, 식이 보충제, 영양 보충제, 또는 식품 제품용 또는 식료품용 보충 조성물인 기능성 식품에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "식품 제품"은 인간 또는 동물이 섭취하기에 적합한 임의의 식품 또는 사료를 지칭한다. 식품 제품은 제조되고 포장된 식품(예를 들어, 마요네즈, 샐러드 드레싱, 빵 또는 치즈 식품) 또는 동물 사료(예를 들어, 압출되고 펠렛화된 동물 사료, 조질의 혼합된 사료 또는 애완 동물 사료 조성물)일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "식료품"은 인간 또는 동물 섭취에 맞춘 임의의 물질을 지칭한다. 용어 "식이 보충제"는 단일 또는 다중 투여 단위로 포장된 인간 또는 동물의 규정식을 보충하기 위한 소량의 화합물을 의미한다. 식이 보충제는 일반적으로 상당한 양의 칼로리를 제공하지는 않지만 다른 미세영양분(예를 들어, 비타민 또는 무기질)을 함유할 수 있다. 용어 "영양 보충제"는 칼로리 공급원과 조합된 식이 보충제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 영양 보충제는 식사 대용물 또는 보충제(예를 들어, 영양 또는 에너지 바 또는 영양 음료 또는 농축물)이다.
식품 제품 또는 식료품은, 예를 들어 음료, 예컨대 비-알콜성 및 알콜 음료, 및 음료수와 액체 식품에 첨가되는 액체 제제이고, 비-알콜성 음료는 예를 들어 청량 음료, 스포츠 음료, 에너지 음료, 과일 쥬스, 예를 들어 오렌지 쥬스, 사과 쥬스 및 그레이프프루트 쥬스; 레모네이드, 차, 니어워터 음료 및 우유 및 다른 유제품 음료, 예를 들어 요구르트 음료, 및 다이어트 음료이다. 다른 실시양태에서, 식품 제품 또는 식료품은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 고체 또는 반-고체 식품을 지칭한다. 이들 형태는 비제한적으로 구워진 제품, 예를 들어 케이크 및 쿠키, 푸딩, 유제품, 과자, 스낵 식품, 또는 냉동된 과자 또는 신제품(예를 들어, 아이스크림, 밀크 쉐이크), 조제된 냉동 식사, 캔디, 스낵 제품(예를 들어, 칩), 액체 제품, 예를 들어 스프, 스프레드, 소스, 샐러드 드레싱, 조제된 고기 제품, 치즈, 요구르트 및 다른 임의의 지방 또는 오일 함유 식품, 및 식품 성분(예를 들어, 밀가루)을 포함한다. 용어 "식품 제품" 또는 "식료품"은 또한 기능성 식품 및 조제된 식품 제품을 포함하고, 후자는 인간의 소비를 위해 승인된 임의의 미리 포장된 식품을 의미한다.
애완 동물 사료 조성물을 비롯한 동물 사료는, 트리트(예를 들어, 개 비스킷) 또는 다른 식품 보충제뿐만 아니라, 유리하게는 필요한 식사 요구량을 공급하는 식품을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 동물 사료는 무수 조성물(예를 들어, 개 먹이(kibble)), 반-습윤 조성물, 습윤 조성물 또는 이의 임의의 혼합물의 형태일 수 있다. 다르게는 또는 추가로, 동물 사료는 보충제, 예를 들어 그레이비, 음료수, 요구르트, 분말, 현탁액, 츄, 트리트(예를 들어, 비스켓) 또는 임의의 다른 전달 형태이다.
본 발명의 식이 보충제는 임의의 적합한 형식으로 전달될 수 있다. 바람직한 양태에서, 식이 보충제는 경구 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 식이 보충제의 성분은 경구 소비를 위해 허용되는 부형제 및/또는 담체에 함유되어 있다. 담체, 및 이에 따른 식이 보충제 그 자체의 실제 형태는 중요하지 않다. 담체는 액체, 젤, 젤캡, 캡슐, 분말, 고체 정제(코팅되거나 또는 코팅되지 않음), 차 등일 수 있다. 식이 보충제는 바람직하게는 정제 또는 캡슐의 형태이고, 가장 바람직하게는 경질 (껍질) 젤라틴 캡슐의 형태이다. 적합한 부형제 및/또는 담체는 말토덱스트린, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 덱스트로스, 쌀 가루, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 수크로스, 식물성 검, 락토스, 메틸셀룰로오스, 포비돈, 카복시메틸셀룰로오스, 옥수수 전분 등(이의 혼합물을 포함한다)을 포함한다. 바람직한 담체는 탄산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 말토덱스트린 및 이의 혼합물을 포함한다. 통상적인 기법을 사용하여 다양한 성분 및 부형제 및/또는 담체를 혼합하고, 목적하는 형태로 만든다. 본 발명의 정제 또는 캡슐은 약 6.0 내지 7.0의 pH에서 용해되는 장내 코팅으로 코팅될 수 있다. 소장에서는 용해되지만 위장에서는 용해되지 않는 적합한 장내 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트이다. 제형화하고 투여하기 위한 기법에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publising Co., Easton, PA)]의 최신 판본에서 찾을 수 있다.
다른 실시양태에서, 식이 보충제는 소비자가 식품 또는 음료에 첨가하기에 적합한 분말 또는 액체로서 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 식이 보충제는 분말의 형태로, 예를 들어 음료에 혼합되어 이용되거나, 반-고체 식품, 예를 들어 푸딩, 토핑, 소스, 퓌레, 요리된 시리얼 또는 샐러드 드레싱으로 저어서 이용되거나, 또는 예를 들어 소비되기 직전에 방출되기 위해 식품 또는 음료 용기의 캡에 밀봉되어 식품에 달리 첨가되어 이용됨으로써 개인에게 투여될 수 있다. 특히 식이 보충제에 의해 규정식에 첨가되는 칼로리 수를 제한하는 것이 바람직한 경우, 식이 보충제는 하나 이상의 불활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식이 보충제는 또한 예를 들어 허브, 비타민, 무기질, 강화제, 착색제, 감미료, 향료, 불활성 성분 등을 포함한 선택적인 성분을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 식이 보충제는 비제한적으로 인산칼슘 또는 아세트산칼슘, 삼염기물; 인산칼륨, 이염기물; 황산마그네슘 또는 산화마그네슘; 염(염화나트륨); 염화칼륨 또는 아세트산칼륨; 아스코르브산; 오르토인산 제2철; 니아신아마이드; 황화아연 또는 산화아연; 판토텐산칼슘; 글루콘산구리; 리보플라빈; 베타-카로틴; 피리독신 하이드로클로라이드; 티아민 모노나이트레이트; 엽산; 비오틴; 염화크롬 또는 피콜린산크롬; 요오드산칼륨; 셀렌산나트륨; 몰리브덴산나트륨; 필로퀴논; 비타민 D3; 사이아노코발라민; 아셀렌산나트륨; 황산구리; 비타민 A; 비타민 C; 이노시톨; 요오드산칼륨을 포함하는 비타민 및 무기질을 추가로 포함한다. 비타민 및 무기질의 적합한 투여량은 예를 들어 U.S. RDA 안내를 참조하여 수득될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 영양 보충제(예를 들어, 에너지 바 또는 식사 대용물 바 또는 음료)를 제공한다. 영양 보충제는 식사 또는 스낵 대체물로서 제공될 수 있고, 일반적으로 영양 칼로리를 제공한다. 바람직하게는, 영양 보충제는 균형잡힌 양의 탄수화물, 단백질 및 지방을 제공한다. 영양 보충제는 탄수화물, 단순 쇄 길이 당류, 중간 쇄 길이 당류 또는 다당류, 또는 이의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 단순 당은 바람직한 감각수용성 성질을 위해 선택될 수 있다. 조리되지 않은 옥수수 전분이 복합 탄수화물의 한 예이다. 고분자량 구조를 유지해야 하는 것이 바람직한 경우, 열이 복합 탄수화물을 단순 탄수화물(여기서 단순 탄수화물은 단당류 또는 이당류임)로 분해시키기 때문에, 조리되거나 열 가공되지 않은 식품 제형 또는 이의 일부분에만 포함되어야 한다. 한 실시양태에서, 영양 보충제는 3가지 수준(단순, 중간 및 복합; 예를 들어 수크로스, 말토덱스트린 및 조리되지 않은 옥수수 전분)의 쇄 길이의 탄수화물 공급원의 조합을 함유한다.
본 발명의 영양 보충제로 혼입되는 단백질 공급원은 영양 제형에서 이용되는 임의의 적합한 단백질일 수 있고, 유청 단백질, 유청 단백질 농축물, 유청 분말, 계란, 콩 가루, 두유 콩 단백질, 콩 단백질 단리물, 카제인에이트(예를 들어, 나트륨 카제인에이트, 나트륨 칼슘 카제인에이트, 칼슘 카제인에이트, 칼륨 카제인에이트), 동물 및 식물성 단백질 및 이의 가수분해물 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 단백질 공급원을 선택하는 경우, 단백질의 생물학적 가치가 가장 먼저 고려되어야 하고, 가장 높은 생물학적 가치는 카제인에이트, 유청, 락트알부민, 계란 알부민 및 전란 단백질에서 발견된다. 바람직한 실시양태에서, 단백질은 유청 단백질 농축물과 칼슘 카제인에이트의 조합이다. 이들 단백질은 높은 생물학적 가치를 갖고 있다. 즉, 이들은 높은 비율의 필수 아미노산을 갖고 있다(문헌[Modern Nutrition in Health and Disease, eighth edition, Lea & Febiger, publishers, 1986, especially volume 1, pages 30-32] 참조). 영양 보충제는 다른 성분, 예를 들어 다른 비타민, 무기질, 산화방지제, 섬유 및 다른 식이 보충제(예를 들어, 단백질, 아미노산, 콜린, 레시틴, 오메가-3 지방산)중 하나 또는 이의 조합물을 함유할 수 있다. 이들 성분 중 하나 이상을 선택하는 것은 제형, 고안, 소비자 선호도 및 최종 사용자의 문제이다. 본 발명의 식이 보충제에 첨가되는 이들 성분의 양은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 양에 대한 안내가 어린이와 성인을 위한 미국 RDA 투여량에 의해 제공될 수 있다. 첨가될 수 있는 추가의 비타민 및 무기질은 비제한적으로 인산칼슘 또는 아세트산칼슘, 삼염기물; 인산칼륨, 이염기물; 황산마그네슘 또는 산화마그네슘; 염(염화나트륨); 염화칼륨 또는 아세트산칼륨; 아스코르브산; 오르토인산 제2철; 니아신아마이드; 황산아연 또는 산화아연; 판토텐산칼슘; 글루콘산구리; 리보플라빈; 베타-카로틴; 피리독신 하이드로클로라이드; 티아민 모노나이트레이트; 엽산; 비오틴; 염화크롬 또는 피콜린산크롬; 요오드산칼륨; 셀렌산나트륨; 몰리브덴산나트륨; 필로퀴논; 비타민 D3; 사이아노코발라민; 아셀렌산나트륨; 황산구리; 비타민 A; 비타민 C; 이노시톨; 요오드산칼륨을 포함한다.
영양 보충제는 다양한 형태로 다양한 제조 방법에 의해 제공될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 식품 바를 제조하기 위해서 액체 성분을 조리하고, 무수 성분을 혼합기 중의 액체 성분에 첨가하고, 반죽 상에 이를 때까지 혼합하고; 반죽을 압출기로 밀어넣고 압출하고; 압출된 반죽을 적당한 길이로 절단하고; 제품을 냉각시킨다. 바는 본원에 구체적으로 열거된 성분에 추가하여, 맛을 개선시키기 위한 다른 영양분 및 충진제를 함유할 수 있다.
당업자는 영양 보충제의 가공 또는 제조를 위해 다른 성분, 예를 들어 충진제, 유화제, 방부제 등이 본원에 개시된 것들에 첨가될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 향료, 착색제, 향신료, 견과 등이 기능성 식품 조성물에 혼입될 수 있다. 향료는 가향 추출물, 휘발성 오일, 초콜렛 향, 땅콩 버터 향, 쿠키 부스러기, 파삭파삭한 쌀, 바닐라 또는 임의의 시판중인 향료의 형태일 수 있다. 유용한 향료의 예는 비제한적으로 순수한 아니스 추출물, 모조 바나나 추출물, 모조 체리 추출물, 초콜렛 추출물, 순수한 레몬 추출물, 순수한 오렌지 추출물, 순수한 페퍼민트 추출물, 모조 파인에플 추출물, 모조 럼 추출물, 모조 딸기 추출물 또는 순수한 바닐라 추출물; 또는 휘발성 오일, 예를 들어 발삼 오일, 월계수 오일, 베르가못 오일, 시더우드 오일, 호두 오일, 체리 오일, 계피 오일, 정향 오일 또는 페퍼민트 오일; 땅콩 버터, 초콜렛 향, 바닐라 쿠키 부스러기, 버터 캔디 또는 토피를 포함한다. 한 실시양태에서, 식이 보충제는 코코아 또는 초콜렛을 함유한다.
기능성 식품 조성물의 안정성을 위해 유화제가 첨가될 수 있다. 적합한 유화제의 예는 비제한적으로 레시틴(예를 들어, 계란 또는 콩으로부터), 및/또는 모노- 및 다이-글리세라이드를 포함한다. 다른 유화제는 당업자에게 자명하며, 적합한 유화제의 선택은 부분적으로 제형 및 최종 생성물에 따라 좌우된다. 제품의 저장 수명을 연장시키기 위해 방부제가 또한 기능성 보충제에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 칼륨 소르베이트, 나트륨 소르베이트, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트 또는 칼슘 이나트륨 EDTA와 같은 방부제가 사용된다.
상기 개시된 탄수화물에 추가하여, 기능성 식품 조성물은 천연 또는 인공 (바람직하게는 저 칼로리) 감미료, 예를 들어 당류, 사이클라메이트, 아스파타민, 아스파탐, 아세설팜 K 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다. 기능성 보충제가 과체중 또는 비만인 개인, 또는 고혈당증에 걸리기 쉬운 II형 당뇨병이 있는 개인에 의해 섭취되고자 하는 경우, 이러한 인공 감미료가 바람직할 수 있다.
또한, 일부 규정식에는 빠져 있는 적절한 양의 필수 영양분을 수득하기 위해 종합 비타민 및 무기질 보충제가 본 발명의 기능성 식품 조성물에 첨가될 수 있다. 종합 비타민 및 무기질 보충제는 또한 생활 패턴으로 인한 영양 손실 및 결핍에 대한 보호 및 질병 예방에 유용할 수 있다.
기능성 식품을 통해 투여되는, 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴의 투여량 및 비율은, 물론 특정한 조성물 및 이의 투여 방식 및 경로의 생리학적 특징; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병용-치료의 종류; 치료 빈도; 및 일상적인 시험 또는 기능성 조성물의 제형에 대한 통상적인 고려에 의해 당업자가 결정할 수 있는 바람직한 효과와 같은 공지된 인자에 따라 달라질 것이다.
바람직한 실시양태에서, 기능성 식품은 1회 분량 당 0.2 내지 500mg의 하이드록시티로솔, 바람직하게는 1 내지 250mg의 하이드록시티로솔, 바람직하게는 하이드록시티로솔 함유 올리브 추출물의 형태로 1 내지 2000mg, 바람직하게는 5 내지 1000mg의 콘드로이틴을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
당업자는 어떤 담체가 약학적으로 허용가능한 담체로 이용될 수 있는지를 안다. 적합한 약학 담체는 예를 들어, 당해 분야의 표준 참고문헌인 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 무기 및 유기 담체 물질 둘다이고, 경구/비경구/주사 투여에 적합하고, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일 등을 포함한다.
약학 조성물은 비제한적으로 물, 임의 유래의 젤라틴, 식물성 검, 리그닌설포네이트, 활석, 당, 전분, 아라비아 검, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 향료, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제, 윤활제, 착색제, 습윤제, 충진제 등을 포함하는, 통상적인 약학 첨가제 및 보조제, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 분말, 정제, 캡슐, 젤, 액체 또는 고체 실시양태의 형태이다.
약학 조성물 내의 개별 성분의 투여량 및 비율은 통상적인 임상전 및 임상 시험, 또는 약학 조성물의 제형에 관한 통상적인 고려에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 활성 성분은 적어도 0.3mg/kg 체중/일(즉, 70kg의 개인 당 20mg/일), 바람직하게는 1 내지 450mg/kg 체중/일(즉, 70kg의 개인 당 70 내지 31500mg/일), 가장 바람직하게는 4 내지 140mg/kg 체중/일(즉, 70kg의 개인 당 280 내지 9800mg/일)의 콘드로이틴의 양 및 적어도 0.01mg/kg 체중/일(즉, 70kg의 개인 당 0.7mg/일), 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg 체중/일(즉, 70kg의 개인 당 7 내지 3500mg/일), 가장 바람직하게는 0.3 내지 15mg/kg 체중/일(즉, 70kg의 개인 당 20 내지 1000mg/일)의 하이드록시티로솔의 양으로 단일 투여량 또는 다중 투여량의 형태로 약학 조성물을 통해 투여된다.
약학 조성물은, 예를 들면 1 내지 500mg의 양의 하이드록시티로솔 및 1 내지 1000mg의 양의 콘드로이틴을 투여량 단위 마다, 예컨대, 캡슐 또는 정제 마다 포함하거나, 1 내지 500mg의 하이드록시티로솔 및 500 내지 2000mg의 콘드로이틴을 액체 제형 중에 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 기능성 식품 및 약학 조성물은 인체를 포함한 동물의 신체에 투여되기에 적합한 임의의 생약 형태, 보다 특히 경구 투여에 통상적인 임의의 형태, 예를 들어 고체 형태, 예를 들어 식품 또는 사료(용 첨가제/보충제), 식품 또는 사료 프리믹스, 강화 식품 또는 사료, 정제, 환제, 과립, 당제, 캡슐 및 비등성 제형, 예를 들어 분말 및 정제, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액, 유화액 또는 현탁액 형태, 예를 들어 음료, 페이스트 및 오일성 현탁액 형태일 수 있다. 페이스트는 경질 또는 연질 껍질 캡슐에 충진될 수 있다. 다른 적용 형태의 예는 경피, 비경구, 국소 또는 주사 투여 형태이다. 기능성 식품 및 약학 조성물은 제어된(지연된) 방출 제형의 형태일 수 있다. 약학 조성물의 예는 또한 국소 적용에 적합한 조성물, 예를 들어 크림, 젤, 스프레이, 무수 스틱, 분말 등을 포함한다.
용어 "하이드록시티로솔"은 추출 및/또는 정제에 의해 천연 공급원으로부터, 예컨대 올리브 나무로부터 유래하는 산물 및 부산물로부터 수득가능하거나 합성 유래의 "순수한 하이드록시티로솔"에 관한 것이다. 부가적으로, 용어 "하이드록시티로솔"은, 예를 들어 올리브 나무로부터 유래하는 산물 및 부산물로부터 수득가능한 하이드록시티로솔 포함 추출물을 포괄한다.
올리브 나무의 산물 또는 부산물은 비제한적으로 올리브, 올리브 나무 잎, 올리브 펄프, 올리브 오일, 올리브-유래 식물수 및 올리브 오일 앙금을 포괄한다. 추출 과정에 기초한 양, 개별적으로 하이드록시티로솔의 비율은 당업자에 의해 용이하게 조정될 수 있다. 바람직하게는, 하이드록시티로솔은 통상적이고 상업상 이용가능한 공급원, 예컨대 재배자로부터 수득될 수 있는 올리브로부터 유래한다.
합성 또는 정제된 하이드록시티로솔의 경우에, 용어 "순수한 하이드록시티로솔"은 90% 이상의 순도, 더욱 바람직하게는 91% 이상의 순도, 더욱 더 바람직하게는 92% 이상의 순도, 더욱 더 바람직하게는 93% 이상의 순도, 더욱 더 바람직하게는 94% 이상의 순도, 더욱 더 구체적으로는 95% 이상의 순도, 구체적으로는 96% 이상의 순도, 더욱 구체적으로는 97% 이상의 순도, 더욱 더 구체적으로는 98% 이상의 순도, 가장 구체적으로는 99% 이상의 순도를 갖는 하이드록시티로솔에 관한 것이다. 하이드록시티로솔의 순도는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 HPLC 또는 LC-MS에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 하이드록시티로솔은 당해 분야에 공지된 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 올리브는 임의의 적합한 수단에 의해 가공되어 목적 조성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 올리브 및/또는 올리브 잎을 압착하여 올리브 오일, 식물수 및 고체 부산물을 포함하는 혼합물을 수득할 수 있다. 하이드록시티로솔을 상기 혼합물로부터 직접 수득할 수 있거나, 상기 혼합물을 분별증류하고/하거나 정제하여 하이드록시티로솔을 수득할 수 있다. 당업자에게 공지된 다수의 방법에 의해, 상기 조성물을 분별증류하고/하거나 정제할 수 있다. 분별증류 방법의 예는 유기 용매를 사용한 분할, 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체의 사용을 포함한다.
올리브 잎으로부터의 하이드록시티로솔의 추출을 다룬 참고문헌의 예는 존재하는 올레우로페인의 90% 이상이 전환될 때까지 2 내지 12개월 동안 올리브 식물수의 산 가수분해를 위한 방법를 개시하고 있는 국제 특허 출원 공개 제 WO 02/18310 A1 호, 미국 특허 제 2002/0198415 A1 호, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/005228 A1 호, 미국 특허 제 6,416,808 호 및 제 2002/0058078 A1 호이다. 올리브, 올리브 펄프, 올리브 오일 및 오일 밀 폐수로부터의 하이드록시티로솔의 추출 방법은 우사나 인코포레이티드(Usana Inc.)에 의한 미국 특허 제 6,361,803 호, 국제 특허 출원 공개 제 WO 01/45514 A1 호, 및 미국 특허 제 2002/0004077 Al 호에 기술되어 있다. 유럽 특허 제 1 582 512 A1 호는 올리브 잎으로부터의 하이드록시티로솔의 추출을 기술하고 있다. 씨를 뺀 올리브의 식물수로부터 하이드록시티로솔을 수득하는 방법이 미국 특허 제 2004/0039066 A1 호의 문단[0080] 내지 [0091]에 개시되어 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 시판중인 하이드록시티로솔 함유 올리브 추출물은, 예를 들어 올리브 과실로부터의 추출물, 예컨대 라이프 엑스텐션(Life Extension)으로부터의 폴리펜-오일(Polyphen-Oil; 상표명), 인데나(Indena)로부터의 올레아셀렉트(OleaSelect; 상표명), 제노사(Genosa)로부터의 하이트올리브(Hytolive; 등록상표명), 셉픽(Seppic)으로부터의 프롤리볼스(Prolivols), 랄리랩(Lalilab)으로부터의 올레아 유로피아(Olea europea)의 올리브 리프(OLIVE LEAF) 또는 올리브 워터 엑스트랙트(OLIVE Water Extract), 에비서(Ebiser)로부터의 올리페(Olife; 상표명) 및 히토풀빅(Hitofulvic), 유럽 특허 제 1582512 호에 기술된 바와 같은 가수분해된 올리브 잎 추출물, 퍼푸랄(Furfural)로부터 시판중인 올레우로페인이 풍부한 올리브 잎 추출물, 및/또는 크레아그리(CreAgri)로부터의 하이드록스(HIDROX; 등록상표명)를 포함한다.
바람직하게는, 크레아그리로부터의 하이드록스(등록상표명), 예컨대 하이드록스(등록상표명) 2% 스프레이 건조된 분말, 하이드록스(등록상표명) 골드(Gold) 냉동 건조된 분말(9%) 및 하이드록스(등록상표명) 6% 냉동 건조된 분말 유기 올리브 쥬스 추출물이 사용된다.
하이드록시티로솔이 90% 초과의 순도로 제조될 수 있는 합성 방법의 예는 귀금속 수소화 촉매의 존재하에 C1-10-알칸올 중 3,4-다이하이드록시만델산 또는 3,4-다이하이드록시만델산 C1-10-알킬 에스터를 수소화시키고, 형성된 (3,4-다이하이드록시페닐)-아세트산 C1-10-알킬 에스터를 선택적으로 환원시켜 2-(3,4-다이하이드록시페닐)-에탄올(즉, 하이드록시티로솔)을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로서, 이의 특정 예는 하기 기술되어 있다.
수소화는 그 자체로 공지된 방법으로, 단독으로 또는 혼합물 내에서, Pd 및 Rh와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 촉매의 활성 및 안정성을 증가시키기 위하여, 활성화 탄소, 알루미나 또는 규조토와 같은 담체 상에서 사용되는 것이 바람직하다. 존재하는 경우, 바람직한 수소화 촉매는 Pd/C이다.
수소화는 바람직하게는 상온 내지 100℃ 이상, 바람직하게는 40 내지 65℃의 온도에서, 바람직하게는 적어도 수소화 온도에서의 용매의 증기압보다 높은 수소압에서, 바람직하게는 강산, 바람직하게는 염산의 존재하에, 저급 알칸올, 즉, C1-10-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 뷰탄올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 수행된다. 압력은 정상압, 즉 대기압 내지 100바 이상일 수 있다.
필요에 따라, 전체 공정으로서 바람직하게 수행되는 반응은 2개의 개별 단계, 즉 3,4-다이하이드록시만델산의 에스터가 산의 에스터화에 의해 축적되는 제 1 단계, 및 3,4-다이하이드록시만델산 저급 알킬 에스터가 수소화되는 제 2 단계로 달성될 수 있다. 하이드록시티로솔을 생성하는 (3,4-다이하이드록시페닐)-아세트산 C1-10-알킬 에스터의 환원은 공지된 방식으로 달성될 수 있다. 바람직한 환원제는 알루미늄 및 붕소의 복합 하이드라이드, 예컨대 LiAlH4 및 NaBH4이다. 출발 물질 3,4-다이하이드록시만델산은 널리 공지되어 있고, 문헌에 기재된 방법에 따라, 예를 들어 글리옥실산과 카테콜의 축합에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 하이드록시티로솔은 하이드록시티로솔 함유 올리브 추출물의 형태로 사용된다.
하이드록시티로솔은 인간을 비롯한 동물(예를 들어, 약 70kg 체중)에게 0.02mg/일 이상의 투여량으로 투여되기에 충분한 양으로 사용된다. 바람직하게는, 하이드록시티로솔은 인간을 비롯한 동물(예를 들어, 약 70kg 체중)에 의한 일일 소비가 1 내지 2000mg/일, 더욱 바람직하게는 5 내지 500mg/일의 범위인 농도로 사용된다. 따라서, 일일 투여량은 약 0.3mg/kg 체중 이상이고, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/kg 체중의 평균 투여량, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg 체중이 사용된다.
"순수한 하이드록시티로솔" 대신에, 추출물을 포함하는 하이드록시티로솔이 사용되는 경우, 사용되는 추출물의 양은 추출물 내의 "순수한 하이드록시티로솔"의 농도로부터 유도될 수 있고, 최적 투여량의 결정은 당업자의 통상적인 실험의 문제이다.
본 발명의 골격에서, 콘드로이틴은 반복되는 이당류 아단위로 구성된 황화된 글리코사미노글리칸(GAG)을 의미한다. 콘드로이틴의 공급 물질은 소 연골이다. 이당류의 쇄의 길이는 20 내지 80으로 다양하다. 인간 성인(약 70kg의 체중)에 의한 콘드로이틴의 일일 복용량은 바람직하게는 100 내지 2000mg/일, 보다 바람직하게는 800 내지 1200mg/일이다.
다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 조성물 및 화장품용으로 또는 피부과용으로 허용가능한 담체를 포함하는 화장품용 또는 피부과용 제제(후자의 제제는 특정 유형의 약학 조성물이다)에 관한 것이다.
화장품용 또는 피부과용 조성물은 각각 통상적인 화장품용 및 피부과용 보조제 및/또는 첨가제 및/또는 부가적인 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 화장품용 또는 피부과용 제제는 피부 염증, 특히 자외선-방사에 의해 유발되는 일광화상, 접촉성 피부염(특히 기저귀 영역 피부염), 아토피성 피부염, 건조증, 습진, 주사, 지루, 건선, 신경피부염, 열적 화상 및 광노화를 치료하거나, 병용-치료하거나 또는 예방하기 위한 피부 관리 제형, 또는 불순한 피부를 치료하거나, 병용-치료하거나 또는 예방하기 위한 피부 관리 제형이다. 불순한 피부의 예는 뾰루지, 여드름, 및 염증 양상을 갖는 다른 피부 불순 상태를 포함한다.
용어 "효과량"은 바람직하게는 화장품용 또는 피부과용 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001% 이상의 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 의미한다. 바람직하게는, 화장품용 또는 피부과용 제제는 0.01 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 10중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 5중량%의 총양의 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 포함한다.
피부에 적용되는 화장품용 또는 피부과용 제제의 양은 제제 내의 활성 성분의 농도 및 목적하는 화장품용 또는 약학 효과에 따라 변한다. 예를 들어, 적용은 크림이 피부에 적용되는 것일 수 있다. 크림은 통상적으로 약 1 내지 2mg 크림/cm2 피부의 양으로 적용된다. 그러나, 피부에 적용되는 조성물의 양은 중요하지 않으며, 특정 양의 적용된 조성물을 사용하여 목적 효과가 달성될 수 없는 경우에는, 더욱 많은 활성 성분을 함유하는 더욱 높은 농도의 활성 제제가 사용되어야 한다.
본 발명은 또한 피부 염증을 화장 치료하거나, 병용-치료하거나 또는 예방하기 위한, 특히 일광화상, 접촉성 피부염(특히 기저귀 영역 피부염), 아토피성 피부염, 건조증, 습진, 주사, 지루, 건선, 신경피부염, 열적 화상 또는 광노화를 화장 치료하거나, 병용-치료하거나 또는 예방하기 위한 화장품용 제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 피부 염증의 치료, 병용-치료 또는 예방이 필요한 인간에게 효과량의 본 발명의 피부과용 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간의 피부 염증, 특히 일광화상, 또는 예컨대 여드름과 같은 불순한 피부, 또는 만성 피부 염증과 관련된 광노화의 치료, 병용-치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화장품용 제제에 의한 피부 염증, 특히 일광화상 또는 불순한 피부의 화장 치료, 병용-치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물을 바람직하게는 적합한 광차단제와 조합하여 국소 적용함으로써 일광화상을 바람직하게 예방한다.
본 발명의 화장품용 또는 피부과용 제제는 용매 또는 지방 물질 중의 현탁액 또는 분산액 형태일 수 있거나, 또는 다르게는 유화액 또는 미세 유화액(특히, O/W 또는 W/O 유형, O/W/O 또는 W/O/W 유형, 여기서 O는 오일 상을 나타내고 W는 수 상을 나타낸다), 예를 들어 크림, 페이스트, 로션, 증점된 로션 또는 밀크이거나, 연고, 젤, 고체 튜브 스틱 또는 에어로졸 무쓰의 형태인 소포성 분산액일 수 있고, 무쓰, 포말 또는 스프레이 포말, 스프레이, 스틱 또는 에어로졸 또는 와이프(wipe)의 형태로 제공될 수 있다. 화장품용 또는 피부과용 제제의 예는 피부 관리 제제, 특히 바디 오일, 바디 로션, 바디 젤, 치료 크림, 피부 보호 연고, 보습 젤, 보습 스프레이, 리바이탈라이징(revitalizing) 바디 스프레이, 애프터 썬(after sun) 제제 또는 썬스크린 제제이다.
피부 염증, 예를 들어 일광화상, 광노화 또는 불순한 피부를 치료, 병용-치료 또는 예방하기 위한 화장품용 또는 피부과용 조성물은 그 예가 상기에 개시되어 있는 경구 투여에 통상적인 형태일 수 있고, 또한 미용 식품 및 보충제를 포함한다.
본 발명의 화장품용 또는 피부과용 제형, 예를 들어 썬스크린 제형 또는 애프터 썬 제형은 통상적인 화장품용 및 피부과용 각각의 보조제 및/또는 첨가제, 예를 들어 방부제/산화방지제, 지방 물질/오일, 물, 유기 용매, 실리콘, 증점제, 연화제, 유화제, 추가의 광차단제, 소포제, 보습제, 방향제, 계면활성제, 충진제, 포획제, 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 중합체 또는 이의 혼합물, 추진제, 산성화제, 염기성화제, 염료, 착색제, 안료 또는 나노안료, 광 안정화제, 곤충 기피제, 피부 태닝제, 피부 미백제, 항균제, 방부 활성 성분 또는 화장품으로 일반적으로 제형화되는 임의의 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화장품용 또는 피부과용 제제, 예를 들어 썬스크린 제형 내로 혼입될 수 있는 광차단제는 적외선, 자외선-A, 자외선-B, 자외선-C 및/또는 광대역 필터로부터 유리하게 선택된다. 자외선-B 또는 넓은 스펙트럼 차단제, 즉 약 290 내지 340nm에서 흡수 최대치를 갖는 물질의 예는 유기 또는 무기 화합물일 수 있다. 유기 자외선-B 또는 광대역 차단제는 예를 들어 2-에틸헥실 2-사이아노-3,3-다이페닐아크릴레이트(옥토크릴렌, 파솔(PARSOL; 등록상표명) 340), 에틸 2-사이아노-3,3-다이페닐아크릴레이트 등과 같은 아크릴레이트; 4-메틸 벤질리덴 캠퍼(파솔(등록상표명) 5000), 3-벤질리덴 캠퍼, 캠퍼 벤즈알코늄 메토설페이트, 폴리아크릴아미도메틸 벤질리덴 캠퍼, 설포 벤질리덴 캠퍼, 설포메틸 벤질리덴 캠퍼, 테레프탈리덴 다이캠퍼 설폰산 등과 같은 캠퍼 유도체; 에틸헥실 메톡시신나메이트(파솔(등록상표명) MCX), 에톡시에틸 메톡시신나메이트, 다이에탄올아민 메톡시신나메이트[파솔(등록상표명) 하이드로(Hydro)], 아이소아밀 메톡시신나메이트 등, 및 실록산에 결합된 신남산 유도체와 같은 신나메이트 유도체; p-아미노벤조산, 2-에틸헥실 p-다이메틸아미노벤조에이트, N-옥시프로필렌화된 에틸 p-아미노벤조에이트, 글리세릴 p-아미노벤조에이트와 같은 p-아미노벤조산 유도체; 벤조페논-3, 벤조페논-4,2,2',4,4'-테트라하이드록시-벤조페논, 2,2'-다이하이드록시-4,4'-다이메톡시벤조페논 등과 같은 벤조페논; 다이-(2-에틸헥실)-4-메톡시벤잘말론에이트와 같은 벤잘말론산의 에스터; 유럽 특허 제 0895 776 호에 기재되어 있는 2-(4-에톡시 아닐리노메틸렌)프로판다이오산 다이에틸 에스터와 같은 2-(4-에톡시-아닐리노메틸렌)프로판다이오산의 에스터; 폴리실리콘-15(파솔(등록상표명) SLX)와 같은 유럽 특허 제 0358584 B1 호, 제 0538431 B1 호 및 제 0709080 A1 호에 기재되어 있는 벤즈말론에이트 기 함유 유기 실록산 화합물; 드로메트리졸 트라이실록산(멕소릴(Mexoryl) XL); 예를 들어 2-페닐 벤즈이미다졸 설폰산 및 이의 염(파솔(등록상표명) HS)과 같은 이미다졸 유도체(2-페닐 벤즈이미다졸 설폰산의 염은 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염 같은 알칼리금속 염; 암모늄 염, 모폴린 염; 모노에탄올아민 염, 다이에탄올아민 염 등과 같은 1급, 2급 및 3급 아민의 염임); 아이소프로필벤질 살리실레이트, 벤질 살리실레이트, 뷰틸 살리실레이트, 에틸헥실 살리실레이트(파솔(등록상표명) EHS, 네오 헬리오판(NEO Heliopan) OS), 아이소옥틸 살리실레이트 또는 호모멘틸 살리실레이트(호모살레이트, 파솔(등록상표명) HMS, 네오 헬리오판 OS) 등과 같은 살리실레이트 유도체; 에틸헥실 트라이아존(유비눌(Uvinul) T-150), 다이에틸헥실 뷰타미도 트라이아존(유바솔브(Uvasorb) HEB)과 같은 트라이아진 유도체; 캡슐화된 에틸헥실 메톡시신나메이트(유솔렉스(Eusolex) 자외선-펄) 또는 유럽 특허 제 1471995 등에 개시된 것과 같은 자외선-필터가 부하된 마이크로캡슐과 같은 캡슐화된 자외선-필터이다. 무기 화합물은 미립자화된 TiO2, ZnO 등과 같은 안료이다. 용어 "미립자화된"은 약 5 내지 약 200nm, 특히 약 15 내지 약 100nm의 입자 크기를 지칭한다. TiO2 입자를 예컨대 산화 알루미늄 또는 산화 지르코늄과 같은 금속 산화물에 의해, 또는 예를 들어 폴리올, 메티콘, 알루미늄 스테아레이트, 알킬 실란과 같은 유기 코팅에 의해 코팅할 수도 있다. 이러한 코팅은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
넓은 스펙트럼 또는 자외선-A 차단제, 즉 약 320 내지 400nm에서 흡수 최대치를 갖는 물질의 예는 유기 또는 무기 화합물, 예를 들어 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일-메테인(파솔(등록상표명) 1789), 다이메톡시다이벤조일메테인, 아이소프로필다이벤조일메테인 등과 같은 다이벤조일메테인 유도체; 2,2'-메틸렌-비스-(6-(2H-벤조트라이아졸-2-일)-4-(1,1,3,3-테트라메틸뷰틸)-페놀[티노솔브(TINOSORB) M] 등과 같은 벤조트라이아졸 유도체; 비스-에틸헥실옥시페놀 메톡시페닐 트라이아진(티노솔브 S) 등; 2,2-(1,4-페닐렌)-비스-(1H-벤즈이미다졸-4,6-다이설폰산)(네오 헬리오판 AP)과 같은 페닐렌-1,4-비스-벤즈이미다졸설폰산 또는 염; 유럽 특허 제 1046391 호에 기재되어 있는 2-(4-다이에틸아미노-2-하이드록시-벤조일)-벤조산 헥실 에스터(유비눌 A 플러스)와 같은 아미노 치환된 하이드록시벤조페논; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2005080341 A1 호에 기재되어 있는 바와 같은 이온성 자외선-A 필터; 미립자화된 ZnO 또는 TiO2 등과 같은 안료일 수 있다. 용어 "미립자화된"은 약 5 내지 약 200nm, 특히 약 15 내지 약 100nm의 입자 크기를 나타낸다. 예를 들어 산화 알루미늄 또는 산화 지르코늄과 같은 다른 금속 산화물에 의해, 또는 예컨대 폴리올, 메티콘, 알루미늄 스테아레이트, 알킬 실란과 같은 유기 코팅에 의해 입자를 코팅할 수도 있다. 이러한 코팅은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
다이벤조일메테인 유도체는 제한된 광안정성을 갖기 때문에, 이들 자외선-A 차단제를 광안정화시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 용어 "통상적인 자외선-A 차단제"는 또한 예컨대 유럽 특허 제 0 514 491 B1 호 및 제 0 780 119 A1 호에 기재되어 있는 3,3-다이페닐아크릴레이트 유도체로 안정화된 파솔(등록상표명) 1789와 같은 다이벤조일메테인 유도체; 미국 특허 제 5,605,680 호에 기재되어 있는 벤질리덴 캠퍼 유도체; 유럽 특허 제 0358584 B1 호, 제 0538431 B1 호 및 제 0709080 A1 호에 기재되어 있는 벤즈말론에이트 기 함유 유기 실록산을 지칭한다.
본 발명의 화장품용 또는 피부과용 제제에 포함될 수 있는 활성 성분은 예를 들어 비타민 및 이의 유도체, 예를 들어 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 아스코르브산, 아스코르빌 포스페이트, 비타민 Q, D 및 K, 레티놀, 레티날, 레틴산, 레티놀 아세테이트, 레티놀 팔미테이트, 비오틴, 카로티노이드 유도체, 예를 들어 베타-카로틴, 라이코펜, 아스타잔틴, 식물성 추출물, 항균 성분, 다이펩타이드, 올리고 펩타이드 및 폴리펩타이드를 포함하는 불안정한 아미노산, 예를 들어 메티오닌, 시스테인, 시스틴, 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 페놀, 폴리페놀 또는 플라바노이드, 비사볼롤, 알란토인, 피탄트라이올, 판텐올, AHA 산, 유비퀴논, 예를 들어 조효소 Q 10, 세라마이드, 슈도세라마이드, 정유, 식물 추출물 데옥시리보핵산, 피탄산이다.
목적하는 제품을 기준으로, 화장품용 및 피부과용 보조제, 첨가제 및/또는 추가의 활성 성분의 필수적인 양은 당업자에 의해 용이하게 선택되고, 실시예에 예시되어 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 콘드로이틴의 소염 활성을 향상시키기 위한 하이드록시티로솔의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 또 다른 관절 장애, 즉 관절에서의 연골 퇴행 또는 연골 손상의 치료, 병용-치료 또는 예방, 및, 관절 장애, 예를 들어 퇴행성 관절 장애, 예컨대 골 관절염 또는 스포츠 손상의 연골 퇴행 요소의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다.
연골 퇴행은 연골 퇴행 효소, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테아제의 증가된 생성에 의해 특징지어지는 관절 연골의 대사성 장애로서 본 발명의 골격 내에서 정의된다.
골 관절염은 노화하는 동안 관절의 마모 및 파열에 의해 발생하고, 통증 및 감소된 관절 기능을 야기하는, 비염증성 유래의 관절의 만성 퇴행성 질환이다. 골 관절염의 증상은 하나 이상의 관절에서의 통증, 강직 및 운동성의 손실을 포함한다. 과도한 관절 부하는 골 관절염의 위험을 증가시키고, 따라서, 골 관절염은 주로 체중-부하 관절, 예컨대 척추, 무릎 및 엉덩이에 영향을 주지만, 엄지 및 손가락 관절에 영향을 줄 수도 있다. 관절 장애는 손상, 즉, 미세손상 또는 둔기 외상, 골절, 힘줄, 슬관절 또는 인대의 손상으로부터 유발될 수도 있거나, 예를 들어 손상 또는 비만으로부터 유발되는 과도한 기계적인 스트레스 또는 다른 생체역학적 불안정의 결과일 수 있다.
연골 퇴행에 기인한 관절 장애는 노인의 장애 및 기능부전의 원인이 되고, 60세 이상의 사람 중 거의 80%는 이러한 장애의 일부 증거를 나타낸다. 연령, 유전적인 인자, 근육 불용 및 무름, 외상, 비만 및 해부학적 비정상은 이러한 장애의 발생에 기여한다.
관절 장애는 치료하기가 어렵다. 현재까지, 치료는 주로 비스테로이드성 소염제를 사용하여 증상을 다루는 것으로 대개 제한되어 있었다. 이러한 약물은 통증을 조절하고, 팽윤을 억제하지만, 연골의 손상을 예방하거나 치료하지는 못한다. 심각한 연골 손상을 경험하는 환자는 관절 대체 수술을 비롯한 수술을 빈번히 필요로 한다. 따라서, 연골 손실 및 손상을 치료하거나 예방하는 약품에 대한 큰 요구가 존재하고, 이러한 요구는 본 발명에 의해 해결되었다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기 특성을 가질 수 있다: 관절 건강의 유지 및/또는 개선, 관절 강직의 예방, 관절 운동성의 증진, 유연하고/하거나 가요성인 관절의 제공, 관절의 윤활, 관절염 통증의 완화, 관절 문제의 경감, 관절 보호의 제공, 관절 퇴행의 치료 또는 예방, 관절 보전, 관절 손상의 진행의 지연 또는 예방, 관절 기능의 지속, 관절 건강 및 기능의 증진, 활동적인 개인을 위한 관절 건강 및 운동성의 자연적인 지속, 관절의 활동적인 가요성의 유지, 관절 가요성의 증진 및 관절 운동성의 증진.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 다음과 같다:
· 연골 재생 및 유지 약품으로서의 본 발명에 따른 조성물의 용도;
· 관절 연골의 유지 및 재생을 위한 (조성물의 제조를 위한) 본 발명에 따른 조성물의 용도; 및
· (관절) 연골의 재생 및/또는 유지를 필요로 하는 포유동물에게 효과량의 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물의 (관절) 연골의 재생 및/또는 유지 방법.
추가로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기 특성을 가질 수 있다: 콜라겐 재생의 촉진, 단단한 피부의 유지, 콜라겐 형성의 향상, 세포외 매트릭스의 형성 및 재생 향상, 콜라겐 분해의 방지, 세포외 매트릭스의 분해 방지, 피부의 보습작용, 민감한 피부의 완화, 균일한 얼굴 빛(teint)의 유지, 맑은 피부의 유지, 피부에 생기를 불어넣는데 일조함, 셀룰라이트 예방 및/또는 감소에 일조함.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 다음과 같다:
· 콜라겐 재생 및 유지 약품으로서의 본 발명에 따른 약용 화장품용 또는 화장품용 조성물의 용도;
· 피부에서 콜라겐의 유지 및 재생을 위한 (조성물의 제조를 위한) 본 발명에 따른 약용 화장품용 또는 화장품용 조성물의 용도; 및
· 피부 콜라겐의 재생 및/또는 유지를 필요로 하는 포유동물에게 효과량의 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물의 피부 콜라겐의 재생 및/또는 유지 방법.
본 발명은 비제한적으로 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예
실시예 1: 연골세포에 대한 콘드로이틴 설페이트와 HT의 상승 효과(연골 축적)
관절 연골에서, 동화(축적) 및 이화(파괴) 사건 간의 균형은 각각 세포외 매트릭스(ECM)의 비대 및 과도한 분해를 방지하기 위해 유지될 필요가 있다. ECM은 콜라겐 및 콜라겐 유전자의 산물인 프로테오글리칸(예를 들면, 동화 사건 동안 활성화되는 인간 콜라겐 I 또는 아그레칸 유전자)을 축적한다. 이러한 유전자 또는 각각의 단백질(즉, 콜라겐 및 아그레칸)의 발현을 증가시키는 물질은 연골 재생 및/또는 축적을 지지한다.
이화 사건은 유전자, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테인아제(MMP)를 암호화하고, 궁극적으로 콜라겐을 파괴하는 유전자의 발현에 의해 제어된다. MMP 중에서, MMP-1 및 MMP-3이 ECM의 분해 및 그에 따른 연골 부식에 있어 주요 역할을 갖는다.
정상 인간 연골세포(무릎으로부터 유래됨)에서 인간 아그레칸 또는 콜라겐 I(각각 CC-2550; 캄브렉스(Cambrex))의 발현에 대해 콘드로이틴과 조합된 HT의 효과를 시험하였다. OH-티로솔(HT)은 카이만 케미컬스(Cayman Chemicals) 또는 DSM으로부터 구매하였고, 콘드로이틴 설페이트(상어로부터 유래됨)는 시그마(Sigma)로부터 구매하였다. 화합물을 사용하지 않는 대조군 실험을 동시에 수행하여 이들 유전자의 발현을 비교하였다. 정상 인간 연골세포를 4시간 또는 4일 동안 HT(12.5μmol/L), 콘드로이틴(500mg/L) 및 둘 다와 함께 배양하였다. mRNA의 수준을 RT-PCR(문헌[Richard et al., Mol, Nutr. Food Res. 49, 431-442, 2005])에 의해 측정하고, 물질을 사용하지 않고 배양된 세포에서 관찰된 수준에 대하여 표현하였다. 주어진 값은 유전자 발현 수준을 나타내었다(동화 및 항이화 유전자에 대해서 비자극된 세포(%)(100%에서 설정됨); 이화 유전자에 대해서 IL1 베타-처리된 세포(%)(100%에서 설정됨)).
HT의 조합은 12.5μmol/L(= 1.925mg/L)로 사용하면서, 콘드로이틴 설페이트(CS)는 500mg/L로 시험하였다. 표 1에 나타난 결과는 HT가 동화 유전자, 예컨대 아그레칸 또는 콜라겐의 발현을 변경시킴을 가리켰다. 유사한 효과가 콘드로이틴에 의해 도출된다. 그러나, 조합되는 경우 관찰된 유전자 발현의 증가가 예상된 값을 넘어섰고, 이는 상승 상호작용을 반영한다. 반대로, MMP 또는 OA-유도된 인터류킨 IL-1 베타의 발현은 상승적으로 감소하였다.
유전자 유형 유전자 HT
(1.925mg/L)		 CS
(500mg/L)		 HT+CS
(1.925mg/L + 500mg/L)
동화 아그레칸(비자극, 4시간) 115 113 151 1)
동화 아그레칸(비자극, 4일) 118 97 231 1)
동화 콜라겐 1(비자극, 4일) 113 103 134 1)
이화 MMP-1(자극, 4일) 109 122 86 2)
이화 MMP-2(자극, 4시간) 102 116 93 2)
이화 MMP-13(자극, 4시간) 96 90 80 2)
이화 IL-1베타(자극, 4시간) 83 91 60 2)
1)동화 및 항이화 유전자에 대해서, 증가된 발현 수준(100%에서 설정된 대조군과 비교)은 연골-재축적 활성을 반영한다.
2)이화 유전자에 대해서, 감소된 발현 수준은 연골보호 효과를 반영한다.
실시예 2
화장품용 조성물
하기 조성물을 통상적인 절차를 사용하여 제조할 수 있다
유중수 크림
Figure pct00001
혼합 설명서
상 A 및 B가 완전히 균일해질 때까지 각각 혼합하면서 80℃로 가열하였다.
고 전단 혼합하면서 상 B를 상 A에 첨가하였다.
상 C를 40℃로 가열하였다.
상 C를 40℃에서 고 전단 혼합하면서 상 AB에 첨가하였다.
배치를 서서히 혼합하면서 교반하에 냉각하였다.
수중유 파운데이션
Figure pct00002
혼합 설명서
상 A를 80℃로 가열하였다.
상 B를 예비블렌딩하고 상 A에 첨가하였다.
상 C를 80℃로 가열하였다.
상 C를 상 A에 첨가하였다. 40℃로 냉각하였다.
상 D를 배치에 고 전단 혼합하면서 첨가하였다.
배치를 서서히 혼합하면서 교반하에 냉각하였다.

Claims (22)

  1. 하이드록시티로솔 및 콘드로이틴을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하이드록시티로솔이 하이드록시티로솔 함유 올리브 추출물의 형태인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하이드록시티로솔 대 콘드로이틴의 비율이 1 대 200 내지 1 대 1인 조성물.
  4. 염증성 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 약품으로서 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  5. 관절 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 약품으로서 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 기능성 식품적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기능성 식품.
  7. 제 6 항에 있어서,
    식품 제품, 식료품, 식이 보충제, 영양 보충제, 또는 식품 제품용 또는 식료품용 보충 조성물인 기능성 식품.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    하이드록시티로솔의 양이 1회 분량 당 0.01 내지 1g, 보다 바람직하게는 0.2 내지 500mg인 기능성 식품.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 조성물.
  10. 염증성 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서,
    염증성 장애가 관절염인 용도.
  12. 제 10 항에 있어서,
    염증성 장애가 피부의 염증인 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    분말, 정제, 캡슐, 젤, 액체 또는 고체의 형태인 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    피부과용 목적을 위한 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 화장품용으로 허용가능한 담체를 포함하는 화장품용 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    피부 관리 제제인 화장품용 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과량을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는, 동물의 염증성 장애의 치료, 병용-치료 또는 예방 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    염증성 장애가 관절염인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    염증성 장애가 피부의 염증인 방법.
  21. 콘드로이틴의 소염 활성을 강화시키기 위한 하이드록시티로솔의 용도.
  22. 콘드로이틴 효과량을 하이드록시티로솔 함유 조성물에 첨가함을 포함하는, 하이드록시티로솔의 효능을 강화시키는 방법.
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