KR20080081249A

KR20080081249A - 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ, 또는 이 중 어느 하나의 전구약물과 ｈｅｒ２ 억제제의 조합을 사용하여 유방암을치료하는 방법

Info

Publication number: KR20080081249A
Application number: KR1020087012888A
Authority: KR
Inventors: 로버트 지. 제이알. 존슨; 앨리슨 엘. 한나; 길리안 에프. 크롭; 이킹 초우; 마이클 제이. 쉐릴
Original assignee: 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2005-10-28
Filing date: 2006-10-13
Publication date: 2008-09-09
Also published as: AU2006309204A1; CA2628089A1; US20070142346A1; EP1951222A2; BRPI0617949A2; IL191080A0; WO2007053284A3; EP1951222A4; WO2007053284A2; JP2009513631A; US20090197852A9

Abstract

본 발명은 17-알릴아미노-17-데메톡시겔단아마이신(17-AAG) 또는 17-아미노-17-데메톡시겔단아마이신 (17-AG), 또는 17-AAG 또는 17-AG 중 어느 하나의 전구 약물과 HER2 억제제의 조합을 사용하여 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

17-ＡＡＧ 또는 17-ＡＧ, 또는 이 중 어느 하나의 전구 약물과 ＨＥＲ２ 억제제의 조합을 사용하여 유방암을 치료하는 방법 {METHOD OF TREATING BREAST CANCER USING 17-AAG OR 17-AG 0R A PRODRUG OF EITHER IN COMBINATION WITH A HER2 INHIBITOR}

본 발명은 17-알릴아미노-17-데메톡시겔단아마이신(17-AAG) 또는 17-아미노-17-데메톡시겔단아마이신 (17-AG), 또는 이 중 어느 하나의 전구 약물과 HER2 억제제의 조합을 사용하여 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

유방 세포로부터 발생하는 악성 종양인 유방암은 전세계 여성의 암으로 인한 사망 원인 중 2번째이다. 대부분의 유방암은 유방의 세관 또는 소엽에 늘어선 세포에서 시작한다. 암은 정맥 및 림프관을 통하여 다른 기관, 통상적으로 겨드랑이 림프절, 유방 내부 결절 및/또는 쇄골상 결절 또는 쇄골하 결절로 퍼질 수 있다 (전이될 수 있다).

유방암의 치료법으로는 외과 수술, 방사선 치료 및 화학요법 등을 들 수 있다. 화학 치료제로는 독소루비신 (아드리아마이신; Adriamycin®), 시클로포스파미드 (시톡산; Cytoxan®), 에피루비신 (엘렌스; Ellence®), 겜시타빈 (겜자; Gemzar®), 비노렐빈 (나벨빈; Navelbine®), 파클리탁셀 (탁솔; Taxol®), 도세탁 셀 (탁소테르; Taxotere®), 카페시타빈 (셀로다; Xeloda®), 백금 복합 약물 (예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴), 에토포시드, 빈블라스틴, 플루오로우라실 및 트라스투주맙 (허셉틴; Herceptin®)을 들 수 있다. 병용 치료를 사용할 수 있다: 시클로포스파미드/메토트렉세이트/플루오로우라실(CMF), 플루오로우라실/독소루비신/시클로포스파미드(CAF/FAC), 독소루비신/시클로포스파미드(AC), 시클로포스파미드/에피루비신/플루오로우라실(CEF), 에피루비신/시클로포스파미드(EC), 도세탁셀/독소루비신/시클로포스파미드(TAC), 독소루비신에 이어서 CMF (A→CMF) 및 AC에 이어서 파클리탁셀(AC→T). 화학요법으로는 타목시펜 및 풀베스트란트 등 에스트로겐 차단제로의 호르몬 치료를 들 수 있다.

이들 약물의 전부는 아니지만 상당수가 심각한 부작용 또는 기타 한계를 지니고 있다. 이들의 사용은 식욕 감소, 구역질, 구토, 입안이 허는 증상, 탈모 및 월경 주기 변화를 일으킬 수 있다. 이들 약물은 백혈구 감소 (감염 위험 증가), 혈소판 감소 (혈액 응고와 관련된 장애를 일으킴) 및 적혈구 감소 (피로 및 빈혈을 일으킴)도 역시 일으킬 수 있다. 독소루비신 및 에피루비신은 심장에 손상을 줄 수 있다. 암의 일시적인 소강 상태를 경험한 트라스투주맙 환자들은 일단 트라스투주맙 복용을 멈추면 재발의 위험성이 높다. 호르몬 치료는 위험을 초래하는데 예컨대, 타목시펜은 자궁내막암 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있고, 풀베스트란트는 위장 증상, 두통, 요통, 혈관 확장, 인두염 및 질 출혈을 일으킬 수 있다.

유방암에 대한 현존하는 어떤 치료법도 대부분의 환자들의 질환의 지속적인 치료의 유의적인 가능성을 제공하지 않기 때문에, 실제로 효과가 있는 치료법을 찾 기 위하여 세계적으로 많은 연구소 및 임상 센터에서 집약적인 노력을 하고 있다.

현재 유방암의 치료에 사용하기 위하여 다양한 화합물을 조사하고 있다. 이러한 화합물의 하나는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔단아마이신 (비독점적인 이름 타네스피마이신, "17-AGG"은 또한 17-알릴-아미노겔단아마이신으로도 지칭)이다. 17-AAG는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 바르. 겔다누스 NRRL 3602 (Strepto -myces hygroscopicus var. geldanus NRRL 3602) 등의 생성 미생물을 배양함으로써 차례로 얻을 수 있는 천연 생성 겔다나마이신의 반(semi)합성 상사 기관이다(Sasaki et al . 1981). 또 다른 생물학적 활성 겔다나마이신 유도체는 17-AAG의 신진 대사에 의하여 인체에서 생성되는 17-아미노-17-데메톡시겔다나마이신 ("17-AG")이다 (Egorin et al . 1998). 17-AG도 역시 겔다나마이신으로부터 화학적 합성에 의하여 제조될 수 있다 (Sasaki et al . 1979). 겔다나마이신 및 그 상사 기관들은 1990년대에 항암제로서 집중적으로 연구되었지만 (e.g., Sasaki et al . 1981; Schnur 1995, Schnur et al . 1995a and 1995b; Schnur et al . 1999), 이들 중 어떤 것도 항암 용도로 승인되지 못하였다.

17-AAG 및 겔다나마이신은 열 충격 단백질-90 (heat shock protein-90; "Hsp90")에 결합하여 그 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 믿어진다 (Schulte and Neckers, 1998). Hsp90은 다수의 세포 단백질 ("클라이언트 단백질")의 전형적인 과정-특히 정정 폴딩-을 위한 샤페론으로 작용하고 모든 포유류 세포에서 발견된다. 스트레스 (저산소증, 열 등)는 그 발현에 있어서 수배 증가를 유도한다. 기타 열 충격 단백질-70("Hsp70") 등의 스트레스 유도 단백질 (보조 샤페론; co-chaperones)이 존재하는데, 이들은 또한 스트레스에 대한 세포성 반응 및 스트레스로부터의 회복에 역할을 한다.

암세포에 있어서, Hsp90 억제는 Hsp90과, erbB2, 스테로이드 수용체, raf-1, cdk4 및 Akt 등의 그 클라이언트 단백질 사이의 상호작용의 방해를 유발한다. 예를 들어, 17-AAG에의 노출은 SKBr3 유방암 세포에서 erbB2의 감소 및 Raf-1 및 변이체 p53의 불안정화 (Schulte and Neckers, 1998), 유방암 세포에서 스테로이드 수용체의 감소 (Bagatell et al. 2001), MEXF 276L 흑색종 세포에 있어서 Hsp90의 감소 및 Raf-1 및 erbB2의 하강 조절 (Burger et al . 2004), 결장 선암 세포에서 Raf-1, c-Akt 및 Erk1/2의 감소 (Hostein et al . 2001), 백혈병 세포에서 세포내 Bcr-Abl 및 c-Raf 단백질의 하강 조절 및 Akt 키나제 활성의 감소 (Nimmanapalli et al . 2001), 야생형 Rb가 있는 폐암 세포에 있는 cdk4, cdk6 및 주기린 E의 분해 (Jiang and Shapiro 2002) 및 NSCLC 세포에서 erbB1 및 erbB2 농도의 감소 (Nguyen et al . 2000)를 초래한다.

존슨 (Johnson, Jr.) 등의 2006.4.26일에 제출된 미국 특허 출원 시리얼 번 호 제11/412,298호 및 2006.4.26일에 제출된 제11/412,299호에는 각각 단일 제제 및 프로테아좀 억제제와의 조합으로 다발성 골수종을 치료하기 위한 17-AAG 등의 Hsp90 억제제들의 용도가 기재되어 있다.

Hsp90 및 암세포의 전이 및 종양 생성과 관련된 기타 단백질에 대한 17-AAG의 활성 때문에, 다수의 임상 조사자들은 인간에 대한 임상 시험에서 항암제로서의 그 유효성을 평가하였다. 이러한 다양한 시험으로부터, 국립 암 협회의 암치료 평가 프로그램(CTEP)은 이후 연구를 위한 이들 2상(相) 투여량/투약 계획을 추천했다. 3주중 2주 동안 매주 2회 220 ㎎/㎡ (환자 또는 대상의 체표면적 (BSA) 제곱 미터당 ㎎)을 투여, 1주에 1회 연속적으로 또는 휴지기를 갖고 450 ㎎/㎡를 투여 및 4주중 3주 동안 1주에 1회 300 ㎎/㎡를 투여. 17-AAG로 다양한 임상 시험 결과- 거의 배타적으로 고형 종양이 있는 환자-는 제한된 임상 활성이 나타나고 다음과 같이 요약된다.

(a) 고형 종양이 있는 성인 환자에 있어서 1상(相) 시험을 행하였는데, 환자들은 매 3주간 5일 동안 매일 17-AAG를 받았다. 시작 투여량은 10 ㎎/㎡으로, 최대 내용량 (maximum tolerated dose; "MTD") 56 ㎎/㎡로 점차 증가하고, 추천된 2상 투여량은 40 ㎎/㎡로 정의되었다. 이미 존재하는 유의적인 간 질환이 있는 환자들을 배제하는 프로토콜을 수정하고, 이후 환자들을 동일한 계획에서 110 ㎎/㎡에 이르는 투여량으로 치료하였다. 어떤 객관적인 종양 반응도 관찰되지 않았다. 가역적인 간독성을 제한하는 투여량으로 인하여, 상기 프로토콜은 1일 40 ㎎/㎡의 투여량으로 시작하여 매주 주 2회 계획으로 환자에게 투여하기 위하여 추가로 보정되었 다. 5일 동안 매일 40 및 56 ㎎/㎡의 투여량으로, 최고점 혈장 농도는 각각 1,860±660 및 3,170±1,310 nM이었다. 56 ㎎/㎡에서 치료된 환자들에 대한 17-AAG 및 17-AG의 평균 AUC 값은 각각 6,708 및 5,558 nM*h이고 평균 t₁ _/2은 각각 3.8 및 8.6이었다. 17-AAG 및 17-AG의 정화율은 각각 19.9 및 30.8 L/h/㎡이고, V_z 값은 각각 93 및 203 L/㎡이었다 (Grem et al. 2005; Wilson et al . 2001).

(b) 제2의 1상 시험에서는, 진전된 고형 종양이 있는 환자들은 시작 투여량 5 ㎎/㎡에서 매일 x5 계획으로 17-AAG를 받았다. 80 ㎎/㎡에서, 투여량 제한 독성 (dose limiting toxicities) (간염, 복통, 구역질, 호흡 곤란)이 관찰되었으나, 그럼에도 불구하고 투여량이 157 ㎎/㎡/일에 도달할 때까지 투여량 상승은 계속되었다. 또한, 주 2회 투여가 가능하도록 투여 계획이 수정되었다. 80 ㎎/㎡ 투여 농도에서, t₁ _/2은 1.5 시간이고 혈장 C_max는 2,700 nM이었다. 마찬가지로, 17-AG를 위한 t₁ _/2은 1.75 시간이고 혈장 C_max는 607 nM이었다. 혈장 농도는 생체 내 및 시험관 내 이종(異種) 이식 모델에서 세포가 사멸되기 위하여 필요한 농도(10-500 nM)를 초과하였다 (Munster et al. 2001).

(c) 17-AAG의 1상 시험을 행하였는데, 여기서 고형 종양이 진전된 환자들은 시작 투여량 10 ㎎/㎡에서 매 4주중 3주 동안 매주 치료받았고 추천된 2상 투여량은 295 ㎎/㎡이었다. 투여량 상승은 395 ㎎/㎡에 도달하고, 이 시점에서 췌장염에 부차적인 구토와 구역질 및 3등급의 피로가 관찰되었다. 투여 계획은 매 4주 중 3주 동안 주 2회 투여 및 매 3주 중 2주 동안 주 2회 투여되도록 수정되었다. 이러 한 시험으로부터 얻은 자료에서 집단 약동학 (PK)을 분석하였다. 17-AAG를 위한 Vd (부피 분포)는 중심 구획시 24.2 L이고, 측면 구획시 89.6 L이었다. 17-AAG 및 17-AG를 위한 정화 수치는 각각 26.7 L/h 및 21.3 L/h이었다. 신진 대사 정화율은 17-AAG의 46.4%가 17-AG로 신진 대사된다는 것을 지시하였다. 지금까지 이 시험에서 어떠한 구체적인 종양 반응도 관찰되지 않았다 (Chen et al . 2005).

(d) 4주 주기 중 3주 동안 매주 투여하는 것을 사용하여, 고형 종양과 림프종이 있는 환자에 있어서 또 다른 1상 시험을 행하였다. 시작 투여량은 15 ㎎/㎡이었다. 투여량 상승은 유의적인 독성 없이 112 ㎎/㎡에 도달하였고, "생물학적" 활성의 투여 범위에 도달하는 것을 목표로 계속 상승시켰다. 매주 17-AAG를 위한 MTD는 308 ㎎/㎡에 도달되었다. 어떠한 객관적인 종양 반응도 지금까지 이 시험에 있어서 관찰되지 않았고, 측정된 Hsp90 클라이언트 단백질의 농도는 치료하는 동안 변하지 않았다. 샤페론 또는 클라이언트 단백질 농도와 17-AAG 또는 17-AG PK 사이의 어떠한 상관 관계도 보이지 않았다. 17-AAG PK와 그 임상 독성 사이에서도 역시 어떠한 상관 관계가 없었다 (Goetz et al. 2005).

(e) 또 다른 1상 시험을 전이 흑색종이 있는 11명의 환자를 포함하여 매주 1회 투여 계획을 이용하여 행하였다. 시작 투여량은 10 ㎎/㎡이고, 투여량 제한 독성은 450 ㎎/㎡/주에서 관찰되었다 (AST의 3/4 등급 상승). 더 높은 투여량 (16~450 ㎎/㎡/주)에서, 사용된 17-AAG 제형은 1회 주입에 10~40 ㎖ 디메틸술폭시드 (DMSO)를 함유하는데, 이는 시험 중 관찰된 위장 독성에 기여하는 것 같았다. 320~450 ㎎/㎡로 치료받은 환자들 중 2명이 방사선으로 기록된 장기간 안정한 질환 을 보였다. 완전하거나 부분적인 어떠한 반응도 기록되지 않았다. 가장 높은 투여 농도 (450 ㎎/㎡)에서, 혈장 17-AAG 농도는 10 μM을 초과하여 24시간을 초과하는 기간 동안 120 nM 이상을 유지하였다. 최고 투여 농도 450 ㎎/㎡에서, 분포된 평균 부피는 142.6 L이고, 평균 정화율은 32.2 L/h이며, 평균 최고점 혈장 농도는 8,998 ㎍/L이었다. 연구된 투여 농도에 있어서, 투여량과 곡선 아래 넓이 (AUC) 사이에는 직선 상관 관계가 있었다. 약리학 (PD) 파라미터들도 역시 측정되고, 보조 샤페론 단백질 Hsp70의 유도가 320~450 ㎎/㎡/주로 치료받은 9명의 환자 중 8명에게서 관찰되었다. 클라이언트 단백질의 감소도 역시 종양 생검에서 관찰되었다. 24시에 9명의 환자 중 8명에서 CDK4 및 6명의 환자 중 4명에게서 Raf-1 감소. 이들 자료들은 종양 중 Hsp90이 1 내지 5일 동안 억제된다는 것을 지시하였다 (Banerji et al . 2005).

지금까지 실시된 1상 시험에서 평가된 환자 집단은 난치 또는 내성 고형 종양이 있는 거의 배타적인 환자들로 구성되고, 오직 제한된 임상 활성만이 관찰되었다. 따라서, 17-AAG를 항암제로 개발하려는 집중적인 노력에도 불구하고, 17-AAG는 임의의 암의 치료에 사용하기 위하여, 어떤 규제 당국에 의하여도 승인되지 않고 있다. 화합물의 잠재적인 치료 이점을 암의 치료에 구현하기 위하여, 17-AAG 및17-AAG와 17-AG의 전구 약물의 투여와 투여 방법에 대한 요구가 여전히 남아 있다.

유방암 사례의 약 20 내지 30%에서, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질 (HER2, HER2/neu, ErbB2, Neu 또는 p185으로도 지칭)이 과잉 생산되고, 이는 HER2 과발현, HER2-양성 또는 HER2+로 지칭된다. 이러한 상황은 HER2 유전자의 정상 보 충량의 과발현 또는 유전자의 여분 복사의 존재 (증폭)으로부터 발생할 수 있다. HER2 양성 유방암이 더 악화되는 경향-이들이 더 빨리 성장할수록 더 많이 재발하는 것 같다-이 있기 때문에, 양성 유방암에 대한 치료제를 개발하는 데에 초점을 맞추고 있다.

발명의 요약

본 발명은 유효 치료 투여량의 17-AAG 또는 17-AG, 또는 17-AAG 또는 17-AG 이 중 어느 하나의 전구 약물과 유효 치료 투여량의 HER2 (단백질) 억제제를 대상자에게 투여하는 것을 포함하고, 필요에 따라 어떠한 치료적인 이득이 얻어지지 않을 때까지 상기 단계를 반복하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 적어도 4주 기간 이상 유방암 환자에게 17-AAG 또는 그 전구 약물의 복합 투여량을 투여하는 것을 포함하는데, 그 각 투여량은 17-AAG의 약 300 내지 약 450 ㎎/㎡의 범위이거나 17-AG, 또는 17-AAG 또는 17-AG의 전구 약물의 상당량 (몰 농도 기준)이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 약 375 내지 약 450 ㎎/㎡이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 적어도 4주간 주 1회 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 4주의 기간 안에 매주 주 1회 투여되는데, 4주 기간당 투여되는 비율을 주기라고 부르고, 이러한 치료의 복합 주기를 유방암 환자에게 투여한다. 한 가지 실시 상태에 있어서 완전한 치료는 6 주기 이하이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 투여량당 17-AAG의 AUC_total이 약 13,000 내지 48,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AAG의 C_max가 14,000 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ 이상, 좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상이 되는 속도와 빈도로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ 이상 14,000 ng/㎖ 이하, 좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상 14,000 ng/㎖ 이하가 되는 속도와 빈도로 투여된다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물 (이 전구 약물은 17-AAG를 포함한다)의 유효 치료 투여량은 투여량당 17-AG의 AUC_total가 약 5,800 내지 39,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AG의 C_max가 3,300 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상, 좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상이 되는 속도와 빈도로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상 3,300 ng/㎖ 이하, 좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상 3,300 ng/㎖ 이하가 되는 속도와 빈도로 투여된다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG, 17-AG, 또는 이 중 어느 하나의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 투여량당 17-AAG 및 17-AG의 혼합 AUC_total이 약 23,000 내지 82,000 ng/㎖*h 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AAG의 C_max가 14,000 ng/㎖를 초과하지 않고/않거나, 17-AG의 C_max가 3,300 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ (좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상) 이상이고/이상이거나, 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상 (좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상)이 되는 속도와 빈도로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 이 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ 14,000 ng/㎖ 이하 (좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상 14,000 ng/㎖ 이하) 및/또는 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상 3,300 ng/㎖ 이하 (좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상 3,300 ng/㎖ 이하)가 되는 속도와 빈도로 투여된다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AAG의 최종 t₁ _/2(h)이 1.5 내지 1.2의 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AAG의 최종 t₁ _/2(h)이 전술한 범위이고, 투여량당 17-AAG의 AUC_total은 약 13,000 내지 48,000 ng/㎖*h 범위가 되는 것인 투여량이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AG의 최종 t₁ _/2(h)이 3.7 내지 8.8의 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AG의 최종 t₁ _/2(h)이 전술한 범위이고, 투여량당 17-AG의 AUC_total은 약 5,800 내지 39,000 ng/㎖*h 범위가 되는 것인 투여량이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AAG의 분포 부피 V_z(L)이 67 내지 800의 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AAG의 분포 부피 V_z(L)이 전술한 범위이고, 투여량당 17-AAG의 AUC_total은 약 13,000 내지 48,000 ng/㎖*h 범위가 되는 것인 투여량이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 정화율 (L/h)이 13 내지 52의 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AAG의 정화율이 전술한 범위이고, 투여량당 17-AAG의 AUC_total은 약 13,000 내지 48,000 ng/㎖*h 범위가 되는 것인 투여량이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 V_ss(L)이 66 내지 550의 범위가 되는 것인 투여량이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 유효 치료 투여량은 17-AAG의 V_ss(L)이 전술한 범위이고, 투여량당 17-AAG의 AUC_total은 약 13,000 내지 48,000 ng/㎖*h 범위가 되는 것인 투여량이다.

양호한 실시 상태에 있어서, 대상자들은 HER2-양성 유방암을 가진다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 17-AAG와 HER2 억제제는 각각 개별 약학 제형으로 투여된다. 또 한가지 실시 상태에 있어서, 상기 17-AAG와 HER2 억제제는 각각 동일한약학 제형으로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 HER2 억제제는 트라스투주맙 (Herceptin™)이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG는 트라스투주맙과의 혼합물로 120분 이상 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 HER2 억제제는 트라스투주맙이고, 초기 용량으로 90분 이상 4.0 ㎎/kg을 투여하고 매주 유지 용량으로 30분 이상 2.0 ㎎/kg을 투여한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 투여 단계에 앞서 대상자에게 고형 종양에서의 HER2 과발현을 시험하는 것을 더 포함한다.

발명의 상세한 설명

정의

본 발명의 이해와 실행을 돕기 위하여, 본 명세서에 사용된 특정 용어의 정의를 아래에 제공한다.

"2+" 또는 "3+" HER2 과발현은 병소의 종양 세포의 10% 이상에서 각각 세포막 전부의 적당한 염색 또는 짙은 염색을 의미한다. 종양 세포의 염색은 리돌피(Ridolfi) 등 2000에 개시된 바와 같은 IHC 또는 FISH 방법론을 사용하여 수행된다.

"17-AAG"는 17-AAG의 전구 약물을 포함하는 것으로 정의되고, 17-AAG의 농도는 17-AAG의 전구 약물의 상응하는 몰 농도를 포함하는 것으로 정의된다.

"17-AG"는 17-AG의 전구 약물을 포함하는 것으로 정의되고, 17-AG의 농도는 17-AG의 전구 약물의 상응하는 몰 농도를 포함하는 것으로 정의된다.

"부작용"은 국립 암 협회 (2003)에서 정의된 바와 같다.

"투여량 제한 독성"(DLT)은 국립 암 협회 (2003)를 참고하여 다음의 임상 독성 중의 어느 하나와 같이 정의된다. 혈액학 독성은 (1) 연속 5일 이상 동안 4등급 호중구 감소증 (절대적인 호중구 수 (ANC) < 0.5 X 10⁹/L) 또는 열성 호중구 감소증 (ANC < 1.0 X 10⁹/L, 열≥38.5℃), (2) 4등급 혈소판 감소증 (혈소판 < 25.0 x 10⁹/L 또는 혈소판 주입을 요하는 출혈 에피소드) 및/또는 4등급 빈혈 (헤모글로빈 < 6.5 g/dl)을 포함한다. 비혈액학 독성은 (1) 3등급 이상의 임의의 비혈액학 독성 (3등급 주입 자리 반응, 탈모증, 식욕 부진, 피로를 제외함), (2) 최대 의료적인 조정 및/또는 예방 용도에 불구하고, 구역질, 설사 및/또는 3등급 이상의 구토 및/또는 (3) 약물 관련 독성으로 인한 회복 지연 때문에 4주 이상의 치료 지연을 포함한다.

"KPS 수행 상태"를 표 1에 정의하는데, 이는 ECOG 스케일에 대한 비교도 역시 제공한다.

[표 1] KPS 수행 상태

카노프스키 스케일		ECOG 스케일
정상, 불평 없음	100	완전한 활동, 제한 없이 질환 전의 모든 행동을 수행 가능	0
정상적인 활동 수행 가능, 질환의 경증인 신호 또는 증상	90
노력시 정상적인 활동	80	신체적으로 힘이 드는 활동, 보행에 제한 및 가벼운 일이나 앉아서 하는 작업 수행 가능 (예컨대 사무업 또는 가벼운 가사 노동)	1
정상적인 활동 수행 불가능 또는 활동적인 작업 수행 불가능, 스스로 보호	70
때때로 도움을 요하나 대부분의 자신의 욕구는 보호 가능	60	보행과 모든 자기 보호 가능 그러나 깨어있는 시간의 50% 이상 임의의 작업 활동 불가능	2
상당한 도움과 잦은 의료 보호를 요함	5
신체 장애; 특별한 의료 보호 및 도움을 요함	40	깨어 있는 시간의 50% 이상 침대 또는 의자에 한정된 오직 제한된 자기 보호 가능	3
심각한 신체 장애; 임박하진 않은 사망일지라도 입원 지시	30
중증: 입원 및 활동적인	20	완전한 신체 장애: 어떤 자기 보호도 수행 불가능, 침대나 의자에 전적으로 한정됨	4
죽어감: 빠르게 진행하는 심각한 진행	10
사망	0

"예측 가능한 병소"는 통상의 기술로 ≥ 20 mm로 나선형 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 스캔으로 ≥ 10 mm로 적어도 1차원에서 정확하게 측정될 수 있는 병소를 의미한다. 임상 병소들은 이들이 표면 (예컨대, 피부 마디, 감지할 수 있는 림프절)에 있을 때 측정될 수 있는 것으로 간주된다. "예측 가능하지 않은 병소"는 "예측 가능한 병소"이외의 모든 병소를 의미한다.

"종양 반응"은 종양 반응의 평가 및 최적의 전반적인 반응의 측정을 위한 고형 종양 (RECIST) 기준 (Therasse et al . 2000)에서의 다음 반응 평가 기준을 의미한다. 표 2는 새로운 병소(들)의 발현 유무와 함께 표적 및 비표적 병소에서의 종양 반응의 가능한 모든 조합에 대한 전반적인 반응을 제공한다.

[표 2] 전반적인 반응 기준

표적 병소¹	비표적 병소²	새로운 병소³	전반적인 반응
CR	CR	없음	CR
CR	불완전한 반응/StD	없음	PR
PR	비-PrD	없음	PR
StD	비-PrD	없음	StD
PrD	임의의 반응	있거나 없음	PrD
임의의 반응	PrD	있거나 없음	PrD
임의의 반응	임의의 반응	있음	PrD

¹측정 가능한 병소들만.

²표적 병소들로 이어지지 않는 측정 가능한 병소 또는 측정 가능하지 않은 병소들을 포함할 수 있음.

³측정가능한 병소들 또는 측정가능하지 않은 병소들

"완전 반응"(CR)은 표적 병소들에 있어서, 모든 표적 병소들이 사라지는 것을 의미한다. CR은 비표적 병소들에 있어서, 모든 비표적 병소들이 사라지고 종양 표지자 수치가 표준화하는 것을 의미한다.

"부분 반응"(PR)은 표적 병소들에 있어서, 베이스라인 최장 지름 합을 참고하여 표적 병소의 최장 지름의 합이 적어도 30% 감소한다는 것을 의미한다. 확인된 상태를 PR 또는 CR로 배정하기 위하여, 종양 반응이 있는 환자의 종양 측정에서의 변화는 반응 기준이 최초 충족된 후 4주 이상 수행되어야만 하는 반복 연구에 의하여 확인된다.

"안정한 질환"(StD)은 표적 병소들에 있어서, 치료 기간 이래로 최장 지름의 최저합을 참고할 때, PR이라 할만큼 충분히 감소되지도 않고, PrD라 할만큼 충분히 증가하지도 않은 것을 의미한다. 추적 조사 측정은 적어도 6주 간격으로 연구 착수 후 적어도 1회 StD 기준을 충족시켜야만 한다.

"불완전 반응/안정한 질환"(Incomplete Res./StD)은 비표적 병소들에 있어서, 1종 이상의 비표적 병소의 지속 및/또는 정상 한계 이상의 종양 표지자 농도의 유지를 의미한다. 측정 가능한 종양이 반응 또는 StD 기준을 충족시킬 때, 치료 도중 나타나거나 악화되는 어떤 발현의 종양성 기원의 세포학적 확인은 반응 또는 StD와 PrD 사이를 구별하는 데에 필수적이다.

"진행 질환"(PrD)은 표적 병소들에 있어서, 치료 시작 이래로 기록된 최장 지름의 최소합을 참고할 때, 표적 병소의 최장 지름 합의 적어도 20% 증가 또는 1종 이상의 새로운 병소들의 발현을 의미한다. 비표적 병소들에 있어서, PrD는 1종 이상의 새로운 병소들의 발현 및/또는 현존하는 비표적 병소들의 명백한 진행으로 정의된다.

"표적 병소"는 관련된 모든 기관을 대표하는 측정 가능한 모든 병소들 (최대 10까지)을 의미한다. 치료 도중에 규정된 간격 및 베이스라인에서 표적 병소들을 측정하고 기록한다. 이들의 크기(최장 지름의 병소) 및 정확하고 반복적인 측정(이미지 기술에 의하거나 임상적으로)에의 적합성을 기준으로 하여 표적 병소들을 선택한다. 표적 병소마다 최장 지름을 기록한다. 모든 표적 병소의 최장 지름의 합을 계산하여 치료에 대한 객관적인 종양 반응을 더 특징짓기 위하여 베이스라인 참고로서 사용한다. "비표적 병소"는 표적 병소가 아닌 임의의 병소이다.

"유효 치료 투여량"은 달리 지시하지 않으면 바람직한 치료 결과를 얻기 위하여 투여될 필요가 있는 약물의 양을 의미한다.

"종양 표지자 반응"은 베이스라인에 비하여 종양 표지자의 수치가 50% 이상 감소되는 것을 의미한다.

"종양 표지자 진행"은 다음 중 어느 하나의 발생을 의미한다. (1) 전처리 측정 관련: 전처리 표지자 농도 > 200 단위로부터 종양 표지자의 >25% 증가 또는 전처리 표지자 농도 ≤ 200 단위로부터 >50% 증가, 또는 (2) 연구 중 표지자 최저 농도 ("연구 중 표지자 밑바닥 농도")에서의 측정 관련: 연구 중 표지자 밑바닥 농도 > 200 단위로부터 종양 표지자의 >25% 증가 또는 연구 중 표지자 밑바닥 농도 ≤ 200 단위로부터 >50% 증가.

실시 상태

본 발명은 17-AAG, 17-AG 및 17-AAG 또는 17-AG의 전구 약물을 HER2 억제제와 조합하여 사용하여 유방암 (특히 HER2 양성 유방암)을 치료하는 중요하고 새로운 방법을 제공한다. 본 발명은 부분적으로, 유방암 환자에게 다루기 힘든 독성을 유발하는 혈액 농도에 도달하지 않은 채, AUC_total, C_max, 최종 t₁ _/2, 정화율 및 V_z 또는V_ss로 표현되는 분포 부피로 표현되는 17-AAG 또는 17-AG (또는 17-AG와 함께 첨가된 17-AAG의 혈액 농도, 이들 부분은 세포 분석에서 효능이 같다)의 치료적으로효율적인 혈액 농도를 얻고 유지하기 위하여 17-AAG를 투여하는 새로운 방법과 투여하는 것의 발견, 및 트라스투주맙 및 기타 HER2 억제제들이 유방암 환자에게 있어서 이들 화합물의 항암 활성을 강화시킬 수 있다는 발견에 의한 것이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 HER2 억제제는 17-AAG 또는 17-AG, 또는 이들 중 어느 하나의 전구 약물을 투여하기 전에 투여된다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AG, 또는 이들 중 어느 하나의 전구 약물은 HER2 억제제를 투여하기 전에 투여된다. 여전히 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 2가지 유형의 약물은 부수적으로 투여된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG 또는 17-AG, 또는 이들 중 어느 하나의 전구 약물과 HER2 억제제는 1주 기간 동안 개별적으로 투여된다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 4주의 1 주기 이상 HER2 억제제와 조합으로 17-AAG 또는 17-AG, 또는 이들 중 어느 하나의 전구 약물의 복합 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 총체적으로 4주 기간 이상의 이들 4가지 투여를 치료 1 주기 또는 단순히 주기라고 부른다. 환자는 복합 주기로 치료받을 수 있다. 본 명세서에 기재된 유효 치료량 및 약동학적 파라미터를 충족하는 한, 더 길거나 더 짧은 기간의 주기 또는 본 명세서에 구체적으로 기재된 것보다 더 많거나 더 적은 투여량을 포함하는 상이한 주기이 사용될 수 있다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 유효 치료 투여량은 유방암 환자에게 적어도 4주 기간 이상 HER2 억제제와의 조합 (서로 적어도 1주 내에 개별 투여되는 것을 포함)으로 17-AAG 또는 17-AG, 또는 17-AAG 또는 17-AG의 전구 약물의 복합 투여량을 투여함으로써 이루어지는데, 여기서 상기 복합 투여는 투여량당 17-AAG를 위한 AUC_total이 13,000 ng/㎖*h 이상 48,000 ng/㎖*h 이하가 된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 4가지 투여는 주기당 투여되는데, 각 투여량은 300 ㎎/㎡이고, 각 투여 사이에 1주의 기간이 있다.

17-AAG 또는 17-AG 외의 화합물은, 이들이 생체 내에서 17-AAG 또는 17-AG (예컨대 17-AAG 또는 17-AG의 전구 약물)로 전환될 수 있다면, 투여될 수 있다. 전구 약물의 한 가지 유형으로는 겔다나마이신 벤조퀴논 고리가 히드로퀴논 고리이나 대상 내에서 벤조퀴논 고리로 다시 대사되는 것으로, 17-AAG 전구 약물의 특정 예는 17-알릴아미노-18, 21-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAGH₂)이다. 아담스 등 2005a 및 2005b. 17-AAG는 교대로 생체 내에서 17-AG로 전환되고 (Egorin et al. 1998) 17-AG는 17-AAG의 활성과 거의 동일한 활성을 가지기 때문에 (Schnur et al. 1995a and 1995b) 때문에, 17-AAGH₂는 17-AG의 전구 약물로도 생각될 수 있다. 유리 염기 형태의 17-AAGH₂는 쉽게 공기 산화되기 때문에, 암모늄염 또는, 항산화제 (예컨대, 아스코르브산)를 함유한 용액 제형, pH가 낮은 완충제 (예컨대, 시트르산/시트레이트) 및 금속 킬레이터 (예컨대, EDTA)로서 다루는 것이 좋다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 치료를 요하는 환자의 유방암을 치료하는 방법을 포함하는데, 여기서 상기 방법은 17-AAG 또는 17-AG, 또는 17-AAGH₂ 등의 17-AAG 또는 17-AG의 전구 약물의 복합 투여량을 유방암 환자에게 적어도 4주 기간 이상 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 이러한 복합 투여량은 투여량당 17-AG의 AUC_total은 5,800 ng/㎖*h 이상 39,000 ng/㎖*h 이하가 된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 주기당 4가지 투여량이 투여되는데, 각 투여량은 300 ㎎/㎡이고 각 투여 사이에 1주의 기간이 있다.

따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, "투여하는 것"이라는 용어는 대상에게 투여한 이후 또는 투여와 동시에 생체 내에서 17-AAG 또는 17-AG로 전환하는 화합물로 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 17-AAGH2의 특별한 경우에 있어서, "투여하는 것"은 그 염이나 그 용액을 투여하는 것을 포함한다. 기타 17-AAG 또는 17-AG 전구 약물은 예컨대, 웨르무스(Wermuth) 2003에 기재된 선택 및 제조의 통상의 공정에 사용될 수 있다.

HER2 억제제는 (1) 미토겐 활성 단백질 키나제 (MAPK) 및/또는 Akt/포스포이노시티드 3-키나제(PI3-키나제) 경로를 통한 하부 신호 전달 체계 (downstream signaling)를 저지하거나 감소시킴으로써 HER2를 억제할 수 있고/있거나 (2) 트라스투주맙의 그것과 실질적으로 유사한 작용 기작에 의한 치료 작용을 하는 분자이다. 트라스투주맙의 작용 기작은 (a) HER2 기능의 억제 (예컨대, HER2 세포 밖 도메인에 결합하여 그 동종 (cognate) 리간드에 의한 결합을 방지, 동종 리간드에 결합하여 HER2에의 그 결합을 억제, HER2 억제 (downregulating) 또는 HER2의 티로신 키나제 활성 억제) 및/또는 (b) 종양 세포에 있는 HER2 세포밖 도메인에 결합 및 숙주의 면역계에 의한 공격을 위한 세포를 표시하는 것을 포함하는 것으로 알려져 있다. 그 밖에, 트라스투주맙은 종양 사멸 인자 α(TNF-α) 등의 세포 독성 인자들에 저항하거나 그렇지 않으면 무감한 종양 세포에 민감할 수 있다. 트라스투주맙의 가능한 작용 기작에 대한 논의는 예컨대, 1997 후드지악 (Hudziak) 등 및 2005 게넨테크 (Genentech) 를 참조한다. 억제는 종양 성장을 지연시키고, 종양 감소를 야기하며, 세포 독성 화학요법을 향상시키고, 전이를 감소시킬 수 있다 (De Bono and Rowinsky, 2002). 한 가지 실시 상태에 있어서, HER2 억제제는 작은 유기 분자, 펩티드 또는 펩티드 유사체, 항체, HER2에 결합하는 기능성 단편 또는 그의 항체 단편이다. 이러한 작은 유기 분자들의 예로는 피리미도-피리미딘류 (Hilberg et al . 2003), 퀴나졸린류 (Tang et al . 2000a and 2000b), 인다졸릴피롤로트리아진류 (Vite et al . 2005), 아릴린돌리논류 (Cui et al . 2004) 및 라파티닙 (Carter et al. 2004; Xia et al. 2005)이 있다. 펩티드 또는 펩티드 유사체의 억제제의 예들은 2003 그린 등 및 2000 박 등에 개시되어 있다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 HER2 억제제는 항체이거나, HER2에 결합하거나 MAPK 및/또는 Akt/PI3-키나제 경로를 통하여 하부 신호 체계를 저지하거나 감소시키는 기능 단편 또는 그 항체 단편이다. 본 발명에 포함되는 항HER2 항체의 범위는 후드지악 등의 1997, 1998a,1998b, 2000, 2002a 및 2002b에 정의된 화합물을 포함한다. 항HER2 항체들의 예들은 모노클로날 항체 4D5, 5E8, 3H4 및 트라스투주맙이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, HER2 억제제는 항체 또는 4D5 또는 트라스투주맙에 의하여 결합되는 항원에 결합하는 항체, 또는 임의의 기능 단편 또는 그 항체 단편이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, HER2 억제제는 4D5 또는 트라스투주맙의 상보적 결정 부위 (CDR)를 포함하는, 항체 또는 임의의 기능 단편 또는 그 항체 단편이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 모노클로날 항HER2 항체는 인간화한 모노클로날 항체이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 모노클로날 항HER2 항체는 트라스투주맙이다.

트라스투주맙 (Herceptin® Genentech, South San Francisco, CA, USA)은 HER2에 결합하는 인간화한 모노클로날 항체이다. 트라스투주맙 및 적절한 약학 제형의 이용 및 표시 방법과 그 투여 방법 및 수단이 후드지악 등의 1997, 1998a, 1998b, 2000, 2002a 및 2002b에 나타나 있다. 트라스투주맙은 (1) 종양이 HER2 단백질을 발현시키고 그 전이성 질환에 대한 1종 이상의 화학치료 처방 계획을 처방받은 전이성 유방암 환자의 치료용 (2) 종양이 HER2 단백질을 발현시키고 그 전이성 질환에 대한 1종 이상의 화학치료 처방 계획을 처방받지 않은 전이성 유방암 환자의 파클리탁셀과 조합 치료용 단일 제제로서 승인된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 종양이 HER2 과발현을 예측하는 것으로 증명된 분석법으로 평가받은 환자에게 이용된다. HER2 단백질 과발현을 분석하는 방법으로는 면역 세포 화학 (IHC)을 이용하는 방법 및 혼성화한 그 자리에서 형광을 이용하는 방법 (FISH)을 들 수 있다. 상업적으로 구득 가능한 IHC 분석법은 PathVysion® (Vysis Inc., Downers Grove, IL)이다. 상업적으로 구득 가능한 FISH 분석법은 DAKO Corp., Carpinteria, CA이다.

치료용으로 생체 내에서 사용될 때, 항HER2 항체는 유효 치료량으로 투여된다. 가능하다면 표적 세포 자리에 비경구 투여되거나 정맥 투여 (Ⅳ)되는 것이 좋다. 투여된 항HER2 항체의 양은 전형적으로 환자 체중의 약 0.1 내지 약 10 ㎎/kg 범위일 것이다. 비경구 투여를 위하여, 항HER2 항체들은 약학상 허용되는 비경구 운반체와 함께 주입 가능한 형태 (용액, 현탁액, 에멀젼)의 단위 투여량으로 제형된다. 이러한 운반체의 예로는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민이 있다. 고정유 및 에틸올레산 등의비수용성 운반체도 역시 사용될 수 있다. 리포좀은 담체로서 사용될 수 있다. 운반체는 등장 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질, 예컨대 완충액 및 보존액 등의 첨가제를 미량 함유할 수 있다. 항HER2 항체는 전형적으로 약 1 내지 10 ㎎/㎖의 농도로 이러한 운반체 내에서 제형된다. 항HER2 항체가 트라스투주맙일 때, 트라스투주맙은 트라스투주맙 약 440 ㎎, α,α-트레할로스 디히드레이트 약 400 ㎎, L-히스티딘 약 9.9 ㎎ 및 폴리소르베이트 20 약 1.8 ㎎을 함유하는 약학 제형으로, 주사용 정균수 (靜菌水) 또는 주사용 살균수 (SWFI) 약 20 ㎖와 함께 재조합된다. 양호한 실시 상태에 있어서, 트라스투주맙을 함유하는 약학 제형은 트라스투주맙을 약 21 ㎎/㎖ 함유하고 pH는 약 6이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 투여된 트라스투주맙의 각 투여량은 1 내지 4 ㎎/kg, 좋기로는 약 2 내지 4 ㎎/kg이다. 더 양호한 실시 상태에 있어서, 트라스투주맙의 최초 또는 초기 용량은 약 4 ㎎/kg이고, 트라스투주맙의 연이은 또는 유지 용량은 약 2 ㎎/kg이다. 전형적으로, 투여량은 Ⅳ 주입으로 투여된다.

또 한 가지 실시 상태에 있어서, HER2 억제제는 2중 티로신 키나제 억제제, 즉 HER2 뿐만 아니라 제2 티로신 키나제, 전형적으로는 EGFR (ErbB1으로 알려져 있음)도 억제하는 억제제이다. 2중 티로신 키나제 억제제의 예로는 Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®) 및 lapitinib. de Bono 및 Rowinsky 2002; Johnston 2006.

본 발명의 목적상, 본 발명의 방법이 본 명세서에 기재된 등가 AUC_total, 또는 기타 PK 및 PD 파라미터를 얻기 위하여 관심 대상인 특정 포유 동물 (고양이, 소, 개, 말 등을 포함)용으로 단위 투여량을 적절히 조절하여 수의학 목적으로 실행될 수 있을지라도, 치료가 필요한 대상은 전형적으로 인간 유방암 환자이다. 약학 분야의 숙련자라면 인간을 치료하기 위한 투여량과 PK 파라미터의 기재로부터 관심 대상인 종을 위한 적용 가능한 전환 인자들을 알고 있거나 쉽게 측정할 수 있다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 대상은 조직학적으로 확인된 유방암 악성 종양으로 진단되었다. 한 가지 측면에서, 대상은 2+ 또는 3+ HER2 과발현이 있는 전이성 유방암을 가진다. 한 가지 실시 상태에서, 대상은 트라스투주맙으로 치료 후 질환이 진행된다. HER2 억제제가 트라스투주맙인 경우, 대상은 폐의 방어 기전 손상이 없고, 미리 존재하는 심장 기능 손상이 없으며/없거나, 중국 햄스터 난소 단백질에 과민하지 않은 것이 좋다.

17-AAG의 유효 치료 투여량 및 HER2 억제제의 유효 치료 투여량은 각각, 각 치료에서 치료 효과가 있도록 대상에게 1 치료 주기 이상 투여되는 17-AAG 및 HER2 억제제의 양이다. 치료 효과는 암의 진행 또는 확산 속도가 느리거나 일정 기간 동안 멈춰 있는 것일 수 있다. 일부 환자에 있어서, 치료 효과는 표적 병소 또는 비표적 병소의 부분 또는 완전한 제거일 수 있다. 치료 효과는 1 치료 주기 또는 복합 치료 주기로 이루어질 수 있다. 그러나, 모든 환자가 항암 치료로 치료 효과를 얻을 것이라는 보장은 있을 수 없다.

위에서 지적된 바와 같이, 치료 주기는 4주일 수 있다. 다른 실시 상태에 있어서, 다른 실시 상태에 있어서, 본 명세서에 기재된 등가 AUC_total 또는 PK 또는 PD 파라미터들이 달성되는 한, 매주 투여량은 적절한 정도의 수주간 사용될 수 있다. 각 주기에 사용된 단위 투여량은 주당 1회 이상 투여된다.

17-AAG의 각 단위 투여량은 최대 내성 용량(MTD)보다 많지 않은 투여량이다. 상기 MTD는 치료 방법을 경험한 6명의 대상 중 단 1명 또는 어느 누구도 보조 치료로 수정될 수 없는 혈액학 또는 비혈액학 독성을 경험하지 않는 최대 투여량으로 정의될 수 있다. 투여되는 17-AAG의 양은 MTD와 동일하거나 적은 것이 좋다. 투여되는 17-AAG의 양은 수용할 수 없고/수용할 수 없거나 다루기 힘든 혈액학 또는 비혈액학 독성을 초래하지 않는 양이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 MTD는 450 ㎎/㎡/투여량이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 단일 단위 투여량으로 투여되는 17-AAG의 양은 300 내지 450 ㎎/㎡/투여량 범위일 수 있다. 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 단일 단위 투여량으로 투여되는 17-AAG의 양은 약 225 ㎎/㎡/투여량; 300 ㎎/㎡/투여량; 375 ㎎/㎡/투여량 및 450 ㎎/㎡/투여량이다. 17-AAG가 4주간 주 1회 투여되는 경우, 투여되는 17-AAG의 양은 225 내지 450 ㎎/㎡/투여량 범위이다. 17-AAG가 매주 1회 투여되는 경우 투여되는 17-AAG의 양은 300 내지 450 ㎎/㎡/투여량 범위이다. 17-AAG가 매주 1회 투여되는 경우 투여되는 17-AAG의 양은 375 내지 450 ㎎/㎡/투여량 범위이다. 매주 1회 투여하는 또 다른 실시 상태에 있어서, 투여되는 17-AAG의 양은 450 ㎎/㎡/투여량이다. 당해 기술 분야의 숙련자라면 17-AAG의 전구 약물, 17-AG의 전구 약물 또는 17-AG 그 자체의 단위 투여량이 본 명세서에 제공된 17-AAG 투여량과 17-AAG 및 17-AG의 PK 파라미터와 17-AG 대사 산물 또는 전구 약물의 상대적인 생물학적 이용도 및 분자량으로부터 계산될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

또한, 본 발명은 치료 주기당 투여되는 17-AAG의 양의 관점에서 기술될 수 있다. 주기당 양은 전형적으로 1,200 ㎎/㎡와 동일하거나 더 크고, 더 일반적으로는 1,500 ㎎/㎡와 동일하거나 더 클 것이다. 투여되는 17-AAG의 양은 적어도 1,200 내지 1,800 ㎎/㎡/치료 주기 및 1,500 내지 1,800 ㎎/㎡/치료 주기일 수 있다.

전술한 바와 같이, 단위 투여량의 투여 빈도는 매주 1회 또는 2회이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 약학 제형은 4주 주기 중 3주 또는 4주 동안 매주 1회 정맥 내로 투여된다. 투여는 매주 동일한 요일일 수 있다. 환자는 치료 관련 독성을 예방하거나 개선하기 위하여 치료 전 약제를 투여받을 수 있다. 실례(實例)가 되는 치료 전 약제는 후술하는 실시예에서 기술된다. 17-AAG 및 HER2 억제제는 전형적으로 적어도 30, 60, 90 또는 120분의 기간에 주입되는 Ⅳ 주입에 의하여 투여된다. BSA가 2.4 ㎡ 이상인 환자에 있어서 투여량은 최대 BSA 2.4 ㎡를 사용하여 본 명세서의 방법에 따라 계산될 수 있다.

인간에 대한 임상 시험에 있어서, 4주 동안 매주 1회 17-AAG를 450 ㎎/㎡/단위 투여하는 투여 계획이 치료받는 환자의 DLT에 도달하지 않고 사용되었다.

당해 기술분야의 숙련자라면 전술한 단락에서 간결함을 위하여 17-AAG의 관점에서 투여량이 표현되었으나 17-AG, 17-AAG의 전구 약물 또는 17-AG의 전구 약물, 또는 17-AAG, 17-AG, 17-AAG의 전구 약물 또는 17-AG의 전구 약물의 조합의 몰 등가량이 대신 사용될 수 있다.

전술한 바와 같이, 17-AAG가 투여된 후, 정상 상태에서 항암 활성을 지니는 17-AG의 주요 대사 산물이 대상에게서 나타난다. 따라서 17-AAG 및 17-AG는 각각 및 함께 본 발명의 치료적인 이점에 책임이 있다. 17-AAG의 유효 치료 투여량 및 투여 계획은 본 명세서에 기재된 바와 같이 대상 중에 있는 17-AAG 및/또는 17-AG의 곡선 아래 면적 (AUC_total)을 획득하는 것이다. 다양한 유효 치료 투여량 및 투여 계획을 후술하는 실시예에서 설명한다. 본 발명에 의하여 제공되는 17-AAG 및/또는 17-AG의 유효 치료 투여량 및 투여 계획은 최종 반감기(t₁ _/2); 정화율(CL) 및 감소 상태 또는 일정한 상태에서 분포 부피 (V_z 및/또는 V_ss)의 관점에서도 기술될 수 있다.

단위 투여량의 유효 치료량은 본 발명의 방법에 따라 1 이상의 투여 주기 후, 치료적 이익을 나타내는 양일 수 있다. 본 발명의 치료 방법으로부터의 치료적 이익은 치료 시작 (약학 제형의 최초 투여)로부터 4, 8, 12, 16, 20 또는 24주 후에 반응 대상에서 관찰될 수 있다. 치료적 이익은 이 명세서에서 정의된 바와 같이, 표적 병소, 비표적 병소 또는 전반적인 반응에 대한 CR, PR 또는 StD (또는 불완전 반응/StD)일 수 있다. 일부 환자들은 CR로부터 재발하지 않거나, 질환의 진행이 유의적으로 지연되는 것을 경험하거나, 이들 암의 추가 전이를 경험하지 않을 것이다. 또 다른 치료적인 이익은 환자의 KPS가 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상 또는 50% 이상 향상되는 것일 수 있다. 또 한 가지 치료적 이익은 환자의 ECOG가 1, 2, 3 또는 그 이상 향상되는 것일 수 있다.

다양한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 17-AAG 또는 17-AG, 또는 이들 중 어느 하나의 전구 약물을 HER2 억제제 및 여전히 또 다른 항암 화합물 (예컨대, 독소루비신, 시클로포스파미드, 에피루비신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카페시타빈, 겜시타빈, 타목시펜, 풀베스트란트, 백금 약물, 에토포시드, 빈블라스틴 또는 플루오로우라실 등)과 조합하여 투여함으로써 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

중요하게도, 본 발명은 항암 치료 계획에 앞서 1 이상 실패했던 유방암 환자에게 사용될 수 있다. 이러한 사전 항암 치료 계획으로는 단일 치료법, 병용 치료법, 외과 수술 및 방사선 치료를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 한 가지 중요한 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 또 다른 화학 치료제와 함께 허셉틴 병용 치료법 또는 허셉틴 단일 치료법에 저항하는 것으로 증명된 암이 있는 환자의 치료에 사용된다.

본 발명의 방법에 유용한 활성 약학 성분("API," 17-AAG, 17-AG, 17-AAG의 전구 약물 또는 17-AG의 전구 약물, HER2 억제제, 기타 항암 화합물 등)은 적절한 고형 또는 액상 제형으로 경구 또는 정맥 내 투여용으로 제형될 수 있다. 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된, 논문 (Gennaro, ed., Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2003))을 참고한다. API는 예컨대, 비독성 화합물, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 장 또는 비경구 투여에 적합한 기타 형태용 약학상 허용되는 부형제 또는 담체일 수 있다. 약학상 허용되는 담체로는 물 및 액화 형태로 조제하여 사용하기에 적합한 기타 담체를 들 수 있다. 또한, 보조 안정화제, 증점제 및 착색제가 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에 유용한 API는 마이크로캡슐, 나노입자 또는 나노현탁액으로 제형될 수 있다. 이러한 제형을 위한 일반적인 프로토콜은 예컨대 논문 (Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy by Max Donbrow, ed., CRC Press (1992) and in Bosch et al . 1996; De Castro 1996, and Bagchi et al. 1997)에 기재되어 있다. 표면적에 대한 부피의 비율이 증가함에 따라, 이들 제형은 17-AAG 또는 기타 상대적으로 불용성인 API의 전달에 특히 적합하다.

17-AAG는 비타민 E 또는 그 PEG화 (PEGylated) 유도체와 함께 에멀젼으로 제형될 수 있다. 이러한 부형제와의 제형에 대한 일반적인 접근이 논문 (Quay et al . 1998 and Lambert et al . 2000)에 기재되어 있다. 상기 17-AAG는 에탄올 (좋기로는 1% w/v 미만)을 함유하는 수용액에 용해될 수 있다. 비타민 E 및 PEG화 비타민 E가 첨가된다. 이어서 에탄올을 제거하여 정맥 또는 경구 투여 경로용으로 제형될 수 있는 에멀젼 전의 제형을 형성한다.

본 발명의 방법에 유용한 약학 제형을 제조하는 또 다른 방법은 리포좀에 있는 17-AAG 또는 기타 API를 캡슐화하는 것을 포함한다. 약물 전달 운반체로서 리포좀을 형성하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명에 적용 가능한 적절한 프로토콜은 파클리탁셀에 대하여는 논문 (Boni et al . 1997, Straubinder et al . 1995 및 Rahman et al . 1995) 및 에포틸론에 대하여는 논문 (Sonntag et al. 2001)에 기재된 것들에 필요한 변경을 가한 것을 포함한다. 이러한 제형에 사용될 수 있는 다양한 지방질 중에서, 포스파티딜콜린 및 폴리에틸렌글리콜 유도 디스테아릴 포스파티딜-에탄올로아민을 주목할 만하다.

단일 또는 단위 투여형을 생산하기 위한 담체 물질로 혼합될 수 있는 17-AAG 또는 기타 API의 양은 치료받는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, Ⅳ 용도를 위한 제형은 약 1 내지 25 ㎎/㎖ 범위, 좋기로는 약 5 ㎎/㎖로부터의 범위 및 더 좋기로는 약 10 ㎎/㎖의 17-AAG를 포함한다. Ⅳ 제형은 전형적으로 사용 전에 약 2배 내지 약 30배의 SWFI, 통상의 염수 hE는 5% 덱스트로스 용액으로 희석된다. 많은 경우, 상기 희석은 약 5 내지 약 10배이다.

본 발명의 방법 중 한 가지 실시 상태에 있어서, 17-AAG는 논문(Zhong et al. 2005)에 기재된 바와 같이, (ⅰ) 제1 성분으로 에탄올, (ⅱ) 제2 성분으로 폴리에톡실화 피마자유 및 (ⅲ) 프로필렌글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 그 조합으로부터 선택된 제3 성분을 포함하는 운반체에 용해된 17-AAG를 포함하는 약학 용액 제형으로 제형된다.

사용될 수 있는 17-AAG의 또 다른 제형은 논문 (Tabibi et al . 2004)에 기재된 것과 같이, 디메틸술폭사이드 ("DMSO") 및 달걀 레시틴 (달걀 포스폴리피드)에 기초한 것이다. 그러나, DMSO의 특별한 특징 (향, 환자 부작용) 때문에, 이러한 제형들은 본원에서 제시된 DMSO가 없는 것들보다 덜 좋다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 17-AAG의 기타의 제형이 논문 (Ulm et al . 2003, Ulm et al . 2004, Mansfield et al . 2006, Desai et al . 2006, and Isaacs et al . 2006)에 기재되어 있다.

또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 약학 제형은 투여 전에 살균 WFI, 미국 약전 (USP) (SWFI 6부에 대하여 희석되지 않은 약물 제품 1부)를 사용하여 1:7로 희석시킬 수 있다. 희석은 조절된 무균 조건하에 수행된다. 희석 약품의 최종 농도는 예로서 17-AAG를 사용하여, 1.00 ㎎/㎖ 이상, 예컨대 약 1.43, 약 2.00 또는 약 10.00 ㎎/㎖이다.

약학 제형이 아나팔랙시스 반응 (Cremophor^®)을 일으킬 수 있는 첨가 화합물을 포함하는 경우, 첨가 약제는 (a) 로라티딘 (loratidine) 또는 디펜히드라민 (diphenhydramine), (b) 파모티딘 (famotidine) 및 (c) 메틸프레드니손 (methylprednisone) 또는 덱사메타손 (dexamethasone) 등 아나팔랙시스 반응을 예방하거나 감소시키기 위하여 투여될 수 있다.

개별 환자의 체표면적 및 배정된 투여량에 따라, 17-AAG 또는 기타 API의 투여량은 혼합물에 첨가될 약품의 부피가 달라질 것이다. 넘칠만큼 가득 채워지는 양은 투여 세트에서의 손실에 따라 계산되고 사용될 수 있다. 희석된 약품이 있는 약학 제형은 pH 중성이고, 용액은 약 600 mOsm에서 고(高)삼투압 (hypertonic)이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 약학 제형은 -20℃에서 보관되고 빛으로부터 보호된다. 약품은 혼합 전에 실온이 되게 한다. 실온으로 냉각 후, 서서히 전복시켜 혼합한다. 희석 후, 약품은 실온에서 약 10 시간까지 안정한 상태로 두어야 한다 (약 1:7의 희석).

요약의 방식 및 위에서 구체적인 방식으로 설명된 본 발명은 후술하는 실시예에서 예시된다.

도 1은 3명의 환자 코호트 (cohort)에게 17-AAG 225 ㎎/㎡ 투여시 시간에 대한 17-AAG 및 17-AG의 평균 및 표준 편차 (SD) 혈장 농도를 나타낸 것이다.

도 2는 3명의 환자 코호트 (cohort)에게 17-AAG 300 ㎎/㎡ 투여시 시간에 대 한 17-AAG 및 17-AG의 평균 및 SD 혈장 농도를 나타낸 것이다.

도 3은 8명의 환자 코호트 (cohort)에게 17-AAG 375 ㎎/㎡ 투여시 시간에 대한 17-AAG 및 17-AG의 평균 및 SD 혈장 농도를 나타낸 것이다.

도 4는 10명의 환자 코호트 (cohort)에게 17-AAG 450 ㎎/㎡ 투여시 시간에 대한 17-AAG 및 17-AG의 평균 및 SD 혈장 농도를 나타낸 것이다.

도 5는 17-AAG를 225 ㎎/㎡, 300 ㎎/㎡, 375 ㎎/㎡ 및 450 ㎎/㎡ 투여시 시간에 대한 17-AAG의 평균 혈장 농도를 나타낸 것이다.

도 6은 17-AAG를 225 ㎎/㎡, 300 ㎎/㎡, 375 ㎎/㎡ 및 450 ㎎/㎡ 투여시 시간에 대한 17-AG의 평균 혈장 농도를 나타낸 것이다.

도 7은 투여량에 대한 17-AAG 및 17-AG의 AUC_total을 나타낸 것이다.

도 8은 투여량에 대한 총 노출 (17-AAG 및 17-AG의 AUC_total의 합)을 나타낸 것이다.

도 9는 17-AAG를 225 ㎎/㎡, 300 ㎎/㎡ 및 375 ㎎/㎡ 투여시 시간에 대한 트라스투주맙의 혈청 농도를 나타낸 것이다.

도 10A, 10B, 10C 및 10D는 코호트 3에 있는 4명의 환자의 raf-1, AKT, cdk4, Hsp70 및 p85을 위한 면역블롯을 나타내는 것이다. 이 샘플들은 최초 주입 전 ("PreTx"), 최초 주입 후 6시간 ("6h"), 제2일 ("d2"), 제3일 ("d3"), 8일째 주입 전 8일째 ("8d") 및 15일째 주입 전 15일째 ("d15")에 취하였다.

17- AAG 및 트라스투주맙으로 유방암 환자의 치료

본 발명은 투여량을 단계적으로 상승시키는 공개 임상 시험으로 시험되었다. 상기 시험은 고형 종양 악성 종양이 진전된 환자에 있어서 트라스투주맙과 조합하여 투여되는 17-AAG의 MTD를 확립하기 위하여 고안되었다 (상 1). 환자들은 조직학적으로 확인된, 전이되거나 비절제된 악성 종양이 있기 때문에, 표준 치료 또는 경감 측정이 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않다. 존재하는 경우, 전이성 질환은 필요한 경감 치료법에 따라 진행하지 않았다. 17-AAG는 매주 120분 이상 Ⅳ 주입에 의하여 투여되었다. 환자들은 4주 주기로 평가되었다. 17-AAG의 투여량은 225 ㎎/㎡에서 시작하여 MTD가 확인될 때까지 점차 상승되었다.

질환 반응 평가는 치료의 2 주기마다 수행되었다 (대략 8주). 안정하거나 반응 환자에 있어서 항종양 효능의 측정은 RECIST에 따라 만들어진 객관적인 종양 평가에 기초하였다 (Therasse et al. 2000).

이 연구에 참여한 환자들은 다음의 함유 기준을 만족하였다. (1) 연령 ≥ 18세, (2) KPS 수행 상태 ≥ 70%, (3) 조직학적으로 확인된 고형 악성 종양 (치료 전 28일 내에 평가됨, 시험 중 상 1 부분), (4) 트라스투주맙으로 전이성 질환의 최초 치료 이후 진행하는 질환인, 2+ 또는 3+ HER2 과발현이 있는 전이성 유방암 (단일 제제 또는 병용 치료로서, 시험의 상 2 부분), (5) 화학치료, 외과 수술 또는 방사선 치료 전의 모든 부작용 (adverse event)을 NCI CTCAE (v. 3.0) 등급 ≤ 2로 해결, (6) 다음의 실험실 결과, 17-AAG 투여 10일 내, 헤모글로빈 ≥ 8.5 g/dL, 호중 구 절대수 ≥ 1.5 X 10⁹/L, 혈소판수 ≥ 75 X 10⁹/L, 혈청 빌리루빈 ≤ 2 X ULN, AST 및 ALT ≤ 2 X ULN 및 혈청 크레아티닌 ≤ 2 X ULN.

다음 속성 중 어느 하나를 가진 환자들은 연구에의 참여를 배제하였다. (1) Cremophor^® 또는 트라스투주맙을 함유하는 치료 전에 첨부된 과민성 반응 CTCAE 등급 ≥ 3, (2) 임신 또는 수유, (3) 공지의 중추 신경계 (CNS) 전이, (4) 치료 시작 전 21일 내에 화학치료, 생물학적, 면역치료 또는 조사제 (치료 또는 진단)의 투여, (5) 휴식시 심각한 호흡 곤란 또는 뉴욕 심장 학회(NYHA) 분류 Ⅲ 또는 Ⅳ 울혈 심부전증 또는 50% 미만의 좌심실 박출율(LVEF), (6) 환자에게 과도한 위험을 부과하는 의료 상황 (분류 Ⅲ 또는 Ⅳ(NYHA 분류)의 울혈 심부전증, 항전염성 치료를 요하는 전염병 등) 및 (7) 치유된 피부의 기저 세포 종양, 자궁목 또는 방광 둘 중 하나에 있는 악성 종양, 또는 PSARK < 2 ng/㎖인 단계 T1 또는 T2 전립선암을 제외하고 5년 이상 재발하지 않는 것이 아닌 한, 이전에 악성 종양이 있었던 환자.

PK 평가. 제1 치료 주기 동안에만 PK 시료를 얻었다. 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 측정을 위한 혈액 시료 (총 약 55 ㎖)를 제1 17-AAG만을 투여한 후(1, 2 및 3일) 수집하였다. 승인된 액상 크로마토그래피-질량 주기라(LC-MS)법에 의하여 혈장 농도를 측정하였다. 1일째에 수행된 연속 샘플링 및 2, 3, 8 및 15일째에 얻은 단일 시료와 함께, 트라스투주맙의 혈장 농도 측정을 위한 혈액 시료를 제1 주입만을 한 후 수집하였다. 정량화 한계가 150 ng/㎖인 효소 결합 면역 흡착 주기라을 사용하여 트라스투주맙의 혈장 농도를 측정하였다.

PD 평가. 제1 치료 주기 동안에만 PD 시료를 얻었다. 관심 대상의 특정 독성의 발생 (예컨대, 중대성, 지속 기간 및 가역성)을 역동학적 파라미터들과 비교하였다 (예컨대, 정화율, 노출, 반감기, 최대 혈장 농도 및 표적 혈장 농도 이상의 시간). 이들 독성은 간독성 및 위장 독성을 포함할 수 있다. 실험은 말초 혈액 림프구에 있는 Hsp 70 및 Hsp 90-의존성 클라이언트 단백질의 평가를 서로 관련시켰다. 이들 상관 연구들은 (a) 17-AAG가 프로토콜로 치료받은 환자로부터 림프구의 Hsp 90 기능을 방해하는 정도의 평가 및 (b) 17-AAG의 임상 반응과 생체 표지자의 조절 정도 사이의 상관 관계를 허용하였다.

치료 평가의 종결. 계획된 치료 주기는 24주(6 주기)였다. 연구 약물 1 이상의 투여량을 받은 모든 환자들은 신체 검사 (체중 및 중요한 신호 측정), 초음파 심전도/MUGA, KPS 수행 상태의 증거, 혈액학, 응고, 종양 표지자 및 화학/전해질 측정, 소변 검사, 환자의 현재 치료의 평가 및 (존재한다면)진행중인 임상 부작용을 포함하여, 17-AAG의 마지막 투여 후 28일까지 발생하는 치료 평가를 종결하였다. 종양 평가 및 심전도/MUGA는 종결 전 4주 이상 사전 평가를 한 경우에만 이루어졌다.

투여 및 계획. 내성될 때까지 최초 90분 이상 초기 용량 (4 ㎎/kg), 이어서 매주 30분 이상 주입 (2 ㎎/kg)으로 매주 트라스투주맙을 투여하였다. 일반적으로 수분 이하 경과와 함께 트라스투주맙 주입 후 즉시 17-AAG 주입하였다. 연구 중 투여량을 점진적으로 상승시키는 단계에서, 사전 투약 후 120분 이상 주입된 점진적으로 상승하는 투여량 (㎎/㎡)으로 17-AAG를 매주 정맥 내 투여하였다. 체표면적이 2.4 ㎡ 이상인 환자를 위하여, 2.4 ㎡의 최대 BSA를 사용하여 투여량을 계산하였다. MTD 및 17-AAG를 위하여 추천된 상 2 투여량의 측정 후, 뒤이은 모든 환자들이 120분 이상 이 투여량을 받도록 한다.

17- AAG 의 제조. 17-AAG를 바이알 중 10 ㎎/㎖의 농도로 30% 프로필렌 글리콜, 20% 크레모포르® EL 및 50% 에탄올에 용해시켰다. 약품은 20 mm 피니쉬 (200 ㎎/바이알)가 있는 20 ㎖ 유형 1 깨끗한 유리 바이알로 사용될 수 있다. 상기 바이알을 20 mm 회색 테플론 코팅된 혈청 마개 및 20 mm 백색 플립오프형 래커된 플립 상부로 밀봉하였다. 투여 전에 SWFI, USP(SWFI 6부에 대하여 희석되지 않은 약물 제품 1부)로 1:7로 희석하였다. 희석은 조절된 살균 조건하에 수행되었다. 최종 희석된 약품은 농도가 약 1.43 ㎎/㎖이었다. 17-AAG를 유리 진공 용기 또는 적절한 비PVC, 비DEHP(디(2-에틸헥실)프탈레이트)Ⅳ 혼합물 백을 사용하여 제조하였다.양 시스템은 비PVC, 투여 세트를 함유하는 비DEHP와 인라인 (in-line) 0.22 ㎛ 필터 또는 이러한 필터를 함유하는 연장 세트의 이용 중 어느 한 쪽을 필요로 한다. 17-AAG의 빛에 대한 민감도 때문에, 빛으로부터 보호할 것을 추천한다.

최종 희석 약품의 농도는 약 1.43 ㎎/㎖이었다. 17-AAG를 유리 진공 용기 또는 적절한 비PVC, 비DEHP Ⅳ 혼합물 백을 사용하여 제조하였다. 2가지 시스템 모두 비PVC, 비DEHP 함유 투여 세트 및 인라인 또는 0.22 ㎛ 필터를 함유하는 연장 세트를 필요로 하였다.

사전 투약 치료. 17-AAG를 각각 투여하기 전에 모든 환자들에게 사전 투약하였다. 각 환자들을 위한 적절한 사전 투약 계획은 잠재적인 크레모포르® 유도 과 민 반응의 과거 기록과 17-AAG의 치료 이후 관찰된 과민 반응의 유형 및 중대성에 기초하였다. 표준 사전 투약 계획은 17-AAG의 주입 30분 전, 로라티딘 10 ㎎ p.o., 파모티딘 20 ㎎ p.o., 및 메틸프레드니솔론 40 내지 80 ㎎ Ⅳ 또는 덱사메타손 10 내지 20 ㎎ Ⅳ로 사전 투약하는 것이었다. 고투여량 사전 투약 계획은 17-AAG 주입 전 30분 이상, 디펜히드라민 50 ㎎ Ⅳ, 파모티딘 20 ㎎ Ⅳ, 및 메틸프레드니솔론 80 ㎎ Ⅳ 또는 덱사메타손 20 ㎎ Ⅳ (또는 주입 전 각각 6시간 및 12시간에 10 ㎎의 경구 투여량으로 스플리트)으로 사전 투약하는 것이었다.

투여. 최초 환자 코호트는 225 ㎎/㎡ 투여량으로 17-AAG의 Ⅳ 주입을 받았다. 환자 코호트는 다음의 점차 상승하는 투여 계획에 등록되었다. 코호트 1 (225 ㎎/㎡), 코호트 2 (300 ㎎/㎡), 코호트 3 (375 ㎎/㎡) 및 코호트 4 (450 ㎎/㎡). 다음과 같은 투여량으로 트라스투주맙을 투여하였다. 주 1 동안 초기 용량 4 ㎎/kg 및이어서 4주 마다 매주 2 ㎎/kg X 3. 각 코호트에 3명의 환자들을 할당하였다. 투여량 상승 결정을 평가할 수 있는 3명의 환자들의 코호트에서 DLT가 관찰되지 않는다면("평가할 수 있는"은 4주 주기 안에 3가지 치료를 받는 것 또는 약물 관련 독성으로 인하여 멈추는 것으로 정의된다), 다음 투여량 수준이 평가되었다. 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험한다면, 이어서 그 코호트는 평가할 수 있는 6명의 환자들로 증가되었다. 코호트에 들어간 6명의 평가할 수 있는 환자들 중 2 이상이 DLT를 경험한다면, 이어서 MTD가 초과되고, 사전 투여량 농도가 6명의 환자 중 이 이하에서 DLT를 생산한다면, 이어서 이 투여량은 MTD로 간주되고, 연구 중 2상 부분에 들어간 다음의 모든 환자들을 위하여 사용되었다.

25명의 환자들 (21명의 여성과 4명의 남성)을 이 프로토콜에 따라 치료하였다. 여성 환자들 중에서, 18명이 Her2 양성 전이 유방암 (MBC)로 진단받았다. 진단된 기타의 암은 결장암, 신장암, 난소암, 자궁암 및 흉선암 각 1명과 2명의 전립선암이었다. 환자 연령의 중앙값은 66세 (33세 내지 87세의 범위)이었다. 중앙 KPS는 90 (80 내지 100의 범위)이었다. 진단으로부터의 시간의 중앙값은 60개월 (13개월 내지 229개월의 범위)이었다. 18명의 MBC 환자들 중 사전 치료 숫자의 중앙값은 3 (0 내지 9의 범위, 내분비 치료 포함하지 않음)이고, 사전 트라스투주맙 함유 치료 계획의 숫자의 중앙값은 2 (0 내지 5의 범위)이었다. 기타 7명의 환자들 중 사전 치료의 숫자의 중앙값은 2 (0 내지 7 범위)이었다.

환자들 중 일부로부터의 혈장 시료를 승인된 좋은 실험 연습 (GLP) 순응 분석 방법을 사용하여 분석하였다. 모든 혈장 시료를 17-AAG 및 17-AG로 분석하였다. 17-AAG 및 17-AG를 위한 정량화의 하한은 각각 10.0 ng/㎖ 및 5.0 ng/㎖이었다.

4명의 코호트 1 환자들 (환자 102 내지 105)이 17-AAG (225 ㎎/㎡) 및 트라스트주맙을 받았다. 투여된 평균 주기수는 1.8이었다. DLT는 관찰되지 않았다.

3명의 코호트 2 환자들 (환자 201 내지 203)이 17-AAG (300 ㎎/㎡) 및 트라스투주맙을 받았다. 투여된 평균 주기수는 6.7이었다. DLT는 관찰되지 않았다. 코호트 2로부터 1명의 환자 (환자 202)는 치료 후 PR을 가지는 것으로 관찰되었다.

환자 202 (70세 이상의 노인 여성)질환의 활성 자리 (뼈, 심장, 우신장 및 좌측 부신 전이)가 있는 Her2 + MBC로 진단되었다. 이 여성은 이 연구에 참여 전에 트라스투주맙 다일 치료법의 치료시 서서히 진행하는 질환을 가지고 있었다. 이 여 자는 특발성 질환의 혈소판 감소증을 위한 연구를 중지하기 전에 치료 8 주기 (27 주입)을 받았다.

8명의 코호트 3 환자들 (환자 301 내지 308)은 17-AAG (375 ㎎/㎡) 및 트라스투주맙을 받았다. 투여된 평균 주기수는 4.3이었다. 1명의 환자가 피로와 복부 통증을 갖는 것으로 관찰되었다. 코호트 3으로부터 1명의 환자 (환자 306)는 치료 후 PR을 가지는 것으로 관찰되었다. 질환 활성 자리 (폐와 뼈 포함)가 있는 Her2 + MBC로 진단된 환자인, 환자 306 (40세 이상 여성)은 과민성 반응을 위한 연구를 중지 전에 13 주입을 받았다.

10명의 코호트 4 환자 (환자 401 내지 410)들이 17-AAG (450 ㎎/㎡) 및 트라스투주맙을 받았다. 1명의 환자는 등급 4 혈소판 감소를 가지는 것으로 관찰되었다. 트라스트주맙 투여량은 17-AAG의 투여 전에 투여되었다.

전체적으로, 골수 억제 또는 심장 혈관 독성이 관찰되지 않았다. 극소량의 간독성만이 관찰되었다.

혈장 약물 농도 분석에 따라 혈액을 수집하였다. 사전 투여, 30분 내부 주입, 및 주입 완료 직전 5, 15, 30분 및 주입 후 1, 2, 4, 8, 24 및 48시간. 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도를 각 시료마다 측정하고, 표준 PK 값을 측정하였다. 모든 환자들의 혈장 시료를 분석하였다. 도 1 내지 4는 혈장 농도, 즉 코호트 1 내지 4의 17-AAG 및 17-AG의 시간 곡선 (17-AAG 투여량 농도 225, 300, 375 및 450 ㎎/㎡) (평균, SD)을 나타내는 것이다.

일반적으로, 대사 산물 (17-AG)의 혈장 농도는 주입 전 약 1시간부터 모화합 물 (parent compound) (17-AAG)보다 더 높다. 대사 산물이 생물학적으로 활성이기 때문에, 약물에 대한 실제 노출은 2개의 혈장 프로파일의 합이다. 도 2 내지 4는 더 기대되는 곡선 형태를 나타내는 것이다. 도 5와 6은 투여량 (평균) 증가에 따른 17-AAG 및 17-AG 각각의 농도의 증가를 나타내는 것이다.

이 투여량 범위에서 (225 내지 450 ㎎/㎡), 225, 300, 375 및 450 ㎎/㎡에 대하여 각각 17-AAG C_max 증가는 3,258; 4,050; 9,405 및 8,107 ng/㎖이고, 17-AG C_max 증가는 957.8; 1,861; 2,250 및 2,225 ng/㎖이었다. 도 5와 6은 투여된 투여량에 비하여 각각 17-AAG 및 17-AG 혈장 농도에서 평균 증가를 나타낸다. 혈장 농도의 점근선을 향하는 경향이 있다. 혈장 농도 : 시간 결과는 17-AAG 및 17-AG의 PK를 측정하기 위한 비구획 방법을 사용하여 분석되었다 (Kinetica version 4.3; Innaphase, Champs sur Marne, France). 결과를 표 3과 4에 요약한다.

[표 3] (부분 Ⅰ)- 17-AAG를 위한 PK 파라미터

(부분 Ⅱ)- 17-AAG를 위한 PK 파라미터

(부분 Ⅲ)- 17-AAG를 위한 PK 파라미터

(부분 Ⅳ)- 17-AAG를 위한 PK 파라미터

[표 4] 17-AG를 위한 PK 파라미터

17-AAG 및 17-AG를 위한 최종 반감기는 각각 4.13 ±2.48 시간 및 5.9 ±1.4 시간이었다. 주입 후 48시간 혈액 시료의 함유는 17-AAG 또는 17-AG 둘 중 하나의 반감기를 유의적으로 변화시키지 않았다.

17-AAG의 전체 총 정화율은 32.16 ± 12.16 L/h (또는 18.21 ± 6.09 L/h/㎡)이었다. 17-AAG의 분포 부피는 V_z = 186.92 ± 156.4 L (또는 107.2 ± 89.31 L/㎡)이고, V_ss = 147.36 ± 94.8 L (또는 84.5 ± 54.0 L/㎡)이었다. 혈장 결과는 트라스투주맙과 함께 투여하는 것이 17-AAG의 운동성에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타내는 것이다.

17-AAG 및 17-AG의 총 노출은 17-AAG 및 17-AG의 AUC_total 값을 첨가하여 측정되었다. 17-AAG에 대한 17-AG의 평균비는 73.3, 표준 편차 25.6이고, 평균 총 노출은 41,153, 표준 편차 20,513이었다. 도 7은 투여량 농도에 대한 대사 산물 (17-AG)과 모약물 (17-AAG) 양자 모두의 총 노출 플롯을 나타내는 것이다. 이것은 투여량 농도 증가에 따른 총 노출의 증가 경향을 나타내는 것이다. 선의 17-AG 및 17-AAG를 위한 각각 측정 계수 (R²)가 0.419 및 0.112이다. 도 8은 투여량 농도에 대한 함께 첨가된 대사 산물 (17-AG) 및 모약물 (17-AAG) 모두의 총 노출 플롯을 나타내는 것이다. 이는 투여량 농도의 증가에 따른 총 노출 증가 경향을 보인다. 선의 측정 계수(R²)가 0.464이다.

코호트 1 내지 3의 환자를 위한 트라스투주맙의 혈청 농도의 측정은 17-AAG의 투여 농도가 트라스투주맙의 PK에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타내었다 (도 9). 트라스투주맙의 전체 PK는 다음과 같이 측정되었다. T_max = 3.5 ± 2.4 시간, C_max= 117 ㎍/㎖, 정화율 = 22.91 ± 7.69 ㎖/h, V_ss = 3.0 ± 0.8 L, 및 AUC_total = 12,947 ± 3,442 ㎍/m*h.

PD 분석. 말초 혈액 백혈구 (PBL)를 17-AAG 및 트라스투주맙 투여 전 및 투여 후 6 시간, 제2일, 제3일, 제8일 (제8일 투여 전) 및 제15일 (제15일 투여 전)에 6명의 환자로부터 얻었다. PBL을 단백질 겔 및 면역블롯된 raf-1, AKT, cdk4, Hsp70 및 p85에서 운용하였다. 도 10A 내지 10D는 코호트 3의 환자 4명에 대한 결과를 나타내는 것이다. 환자 중 3명은 HER2+이고, 4번째 환자의 HER2 상태 (도 10B)는 알려지지 않았다. 이 결과는 치료가 열 스트레스 반응의 유도 (Hsp70 농도의 증가에 의하여 지시되는 바와 같이) 및 주입 투여 이후 3일까지 raf-1 농도의 증가를 나타내는 것이다. 상기 결과는 투여 후 1주 관찰될 수 있었다.

본 발명은 특정 실시 상태에 관하여 설명되었지만, 당해 기술 분야의 숙련자는 변형과 개량이 본 발명의 범위와 정신 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 공보 및 특허 문서의 인용은 이러한 문서가 관련 선행 기술이라는 것을 인정하거나 내용 또는 동일한 날짜의 임의의 인정으로 구성된다는 것을 인정하기 위한 것이 아니다. 본 발명이 설명의 방식으로 기술되었기 때문에, 당해 기술분야의 숙련자라면 본 발명이 다양한 실시 상태로 실행될 수 있고, 전술한 설명은 설명하기 위한 것이고 다음의 청구 범위를 제한하기 위한 것이 아니라는 것을 인식할 것이다.

참고 문헌

다음은 앞에서 인용된 참고 문헌의 목록이다. 각 문헌은 구체적으로 또한 개 별적으로 포함되었던 바와 같이 참고로 포함되어 있다.

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Claims

유효 치료 투여량의 17-알릴아미노-17-데메톡시겔단아마이신 (17-AAG) 또는 17-아미노-17-데메톡시겔단아마이신 (17-AG), 또는 17-AAG 또는 17-AG 중 어느 하나의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계와, 필요에 따라 추가의 치료적인 이득이 얻어지지 않을 때까지 상기 단계를 반복하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
17-AAG 또는 그 전구 약물의 복합 투여량 및 HER2 억제제의 복합 투여량을 1주에 1회 이상의 기간 이상 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 각 투여량은 17-AAG, 또는 17-AAG 전구 약물 또는 17-AG 전구 약물의 등가량의 약 300 내지 약 450 ㎎/㎡의 범위이고, 상기 HER2 억제제는 트라스투주맙이며, 그 각 투여량은 약 2 내지 약 4 ㎎/kg의 범위인 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 각 투여량은 17-AAG, 또는 17-AAG 전구 약물 또는 17-AG 전구 약물의 등가량의 약 375 내지 약 450 ㎎/㎡ 범위인 것인 방법.
제2항에 있어서, 상기 각 투여량은 17-AAG, 또는 17-AAG 전구 약물 또는 17-AG 전구 약물의 등가량의 약 450 ㎎/㎡ 범위인 것인 방법.
제2 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여량은 4주 이상 동안 매주 1회 투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 17-AAG 또는 17-AG 중 어느 하나의 전구 약물은 17-알릴아미노-18,21-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HER2 억제제는 모노클로날 항체, 좋기로는 트라스투주맙인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HER2 억제제는 2중 티로신 키나아제 억제제인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유방암은 HER2 양성 유방암인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 전 대상의 HER2 과발현을 시험하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
투여량당 17-AAG의 AUC_total이 약 13,000 내지 약 48,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 투여량은 17-AAG의 C_max가 14,000 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ 이상, 좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상인 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ 이상 (좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상), 그러나 14,000 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
투여량당 17-AG의 AUC_total이 약 5,800 내지 약 39,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 투여량은 17-AG의 C_max가 3,300 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
제15항에 있어서, 상기 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 투여량은 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상 (좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상)인 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 투여량은 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상 (좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상), 그러나 3,300 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
투여량당 17-AAG 및 17-AG의 혼합 AUC_total이 약 23,000 내지 약 82,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AAG, 17-AAG의 전구 약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 17-AAG, 17-AAG의 전구 약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 투여량은 17-AAG의 C_max가 14,000 ng/㎖를 초과하지 않거나 상기 17-AG의 C_max가 3,300 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 17-AAG, 17-AAG의 전구 약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ 이상 (좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상) 또는 상기 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상 (좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상)인 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 17-AAG, 17-AAG의 전구 약물, 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 투여량은 17-AAG의 C_max가 3,600 ng/㎖ 이상 (좋기로는 5,000 ng/㎖ 이상)이지만 14,000 ng/㎖를 초과하지 않거나, 상기 17-AG의 C_max가 800 ng/㎖ 이상 (좋기로는 1,100 ng/㎖ 이상), 그러나 3,300 ng/㎖를 초과하지 않는 속도와 빈도로 투여되는 것인 방법.
17-AAG의 최종 T₁ _/2이 1.5 내지 12 시간 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 투여량은 투여량 당 17-AAG의 AUC_total이 약 13,000 내지 약 48,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 것인 방법.
17-AG의 최종 T₁ _/2이 3.7 내지 8.8 시간 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 투여되는 17-AG 또는 17-AG의 전구 약물의 투여량은 투여량당 17-AG의 AUC_total이 약 5,800 내지 약 39,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 것인 방법.
17-AAG의 분포 부피 V_Z가 67 내지 800 L 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제27항에 있어서, 상기 투여되는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 투여량은 투여량당 17-AAG의 AUC_total이 약 13,000 내지 약 48,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 것인 방법.
17-AAG의 정화율이 13 내지 52 L/h 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 투여되는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 투여량은 투여량당 17-AAG의 AUC_total이 약 13,000 내지 약 48,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 것인 방법.
17-AAG의 분포 부피 V_SS가 66 내지 550 L 범위가 되는 유효 치료 투여량의 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물과, 유효 치료 투여량의 HER2 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 대상자의 유방암을 치료하는 방법.
제31항에 있어서, 상기 투여되는 17-AAG 또는 17-AAG의 전구 약물의 투여량은 투여량당 17-AAG의 AUC_total이 약 13,000 내지 약 48,000 ng/㎖*h의 범위가 되는 것인 방법.