KR20080074583A - 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용약제, 식품 및 화장품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히알루론산(hyaluronic acid; HA)으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제, 식품 및 화장품에 관한 것이다.
히알루론산, 알러지 질환, 예방, 치료
Description
도 1은 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈의 분비 증가를 억제함으로 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 히스타민의 분비 증가를 억제함으로 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 ERK, p38 MAPK 등 신호 전달 분자들의 인산화 증가에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 칼슘 유입에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 활성 산소 증가에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 6은 활성 산소가 알러지 반응(ERK, p38 MAPK, 칼슘 유입량)에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 7는 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 RBL2H3 세포주의 부착능을 억제함을 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 케모카인(MIP-2, Sprr-2) 의 발현과 Fcγ receptor IIB의 발현 증가를 억제함을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 히알루론산이 DNFB를 이용한 아토피 유발 동물 실험에서 아토피 억제 효과를 있음을 나타내는 사진이다.
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본 발명은 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제, 식품 및 화장품에 관한 것이다.
종래 알러지(allergy)를 치료하는 방법에는 알러겐(allergen) 회피요법, 항 알러지 약물사용, 특정 알러겐에 대한 면역 치료 요법 등을 사용하고 있다. 이중 가장 널리 사용되는 알러지 치료약으로는 항 히스타민 약품과 코르티코스테로이드(corticosteroid)계통의 약품이 있다.
그러나, 지난 수 년간 다수의 약이 개발되었으나 증상을 완화하는 데 그쳐 실제로 알러지의 근본 원인에 대한 대책은 현재까지 없는 실정이다. 이에 따라 새로운 개념의 알러지 치료제 개발이 시급한 시점에서 새로운 개념에 따른 알러지 치료제의 개발이 활발히 이루어지고 있다.
그리고 현재 개발 중이거나 종래 알러지에 대한 치료방법은 다음과 같다.
(1) 특정 알러겐 을 이용한 면역치료법(Specific allergen immunotherapy)
전통적인 면역 요법으로 알러겐(allergen)을 장기간에 걸쳐 그 양을 증가시키면서 알러지 환자에 투입하는 방법인데, 상기 방법은 알러지 성 비염의 치료에 효과를 보였고 알러지성 천식에도 효과가 있으며, 이러한 면역요법은 T 세포 반응 을 Th2 유형에서 Th1으로 바꾸게 함으로 알러지 환자의 증상을 완화시키게 하고 알러겐의 특이적 Ig G 반응을 유도하는 치료방법이다.
하지만, 상기 면역 요법은 환자의 증상을 완화시킬 수는 있지만, 근본적인 치료는 되지 못한다는 문제점이 있다.
(2) 사이토카인(Cytokine) 요법
인터루킨 4(IL-4)는 IgE 항체 생성에 매우 중요한 역할을 하여, 알러지 치료의 표적 단백질로 인식되어 왔으며, 동물 모델에 따르면 IL4 수용체에 대한 항체는 각종의 알러지 질환을 억제하는 것으로 알려져 있다. 이중, STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6; 전사 인자의 일종) 결손 쥐 실험결과에 따르면 IL-4에 의한 신호전달에 결함을 보이는데, 이러한 결과를 토대로 STAT6을 표적으로 한 치료제 개발이 시도되고 있다.
이외에도 IL-5, IL-13, IL-9 등의 cytokine (사이토카인) 들을 표적으로 하는 치료제 개발이 시도되고 있다.
(3) 펩티드 면역 치료
이 방법은 알러지 유발원에 의해 유도되는 CD4 T 세포 반응을 억제하는 펩티드 단편을 이용하는 방법이다.
알러겐 추출물(Allergen extracts)을 이용하는 경우 Ig E 에 의해 매개되는 과민성 쇼크반응을 야기 할 수 있는 등 그 위험성이 크나, 펩티드 단편을 이용할 경우 이러한 문제를 초래하지 않는 장점이 알려져 있기 때문이다.
실례로 고양이의 알러지 유발원인 Fel d에서 유래된 펩티드의 경우 Th2(T- helper 2) 사이토카인의 발현 수준을 감소시킴으로써 알러지 증상을 완화시킨다는 연구결과가 보고되고 있으나, 긴 펩티드들의 경우에는 부작용이 보고 되고 있어 최근에는 비교적 짧은 펩티드(16 or 17량체의 아미노산)을 이용하는 치료 법이 활발히 개발되고 있다.
그리고, 벌의 독소(venom)에 포함되어있는 펩티드 (mast cell degranulating peptide)를 이용하여 IgE 항체가 RBL2H3 (랫의 호염기구 세포 주) 세포주의 수용체에 결합하는 것을 방해함으로써 알러지를 치료하는 시도가 이루어지고 있다.
그리고, 안젤리카(Angelica Buku 등; Peptides 22, 1993-1998, 2001)나 애나(Anna Erdei (Immunology letters 92, 39-42, 2004,) 등은 보체 (complement) 에서 유래된 펩티드들을 이용하여 항원에 의한 비반 세포의 활성화를 억제함으로써 상기 펩티드들(보체에서 유래된 펩티드들)이 알러지 치료제로서 가능성이 있음을 보여주었다.
이와타와(Iwata A)등은 자살을 억제하는 범용 케스페이즈(caspase) 억제제인 z-VAD-Fmk (N-benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp-fluoromethylketone) 펩티드가 동물 실험모델에서 T 세포의 활성화를 억제함으로써 천식을 억제한다는 것을 밝혀냈다 (J. Immunol. 2003 170(6):3386-3391).
(4) Vaccine (백신)
바이러스(Virus) 혹은 세균에 의한 감염은 흔히 Th1 면역반응을 유발하여 알러지 반응을 억제하는 효과를 나타내는 데, 이러한 점에 착안하여 Th1 반응을 유발하는 백신의 경우 알러지를 억제 할 수 있는 효과를 나타내리라 예상된다.
이중, 결핵균의 경우 IFN-gamma, IL-12등 Th1반응을 유발하여 allergen (알러겐)에 대한 감수성을 저하시키는 역할을 할 수 있으며, 실례로 BCG 접종은 알러지 유발을 억제한다는 보고가 있다.
또한, DNA 백신이 Th1 반응을 유도한다는 여러 보고들이 있어 이를 이용한 알러지 치료제 개발이 이루어지고 있다. 실례로 베타-갈락토시데이즈 유전자가 Th1 반응을 유도한다는 보고가 있으며, 집 먼지 진드기 알러겐의 일종인 Der p5을 암호화하는 유전자의 경우 IgE 생성을 억제하고, 히스타민 분비를 억제한다는 연구결과가 있다. 그리고, 동물실험의 경우 CpG-ODN (CpG oligodeoxynucleotides)이 Th1 반응을 유발한다는 보고가 있고, CpG-ODN 의 경우에는 NK (자연살상세포;natural killer), DC(수지상 세포; Dendric cell)등을 자극하는 데, 자극 받은 DC(수지상 세포)은 MHC class II, CD80, CD86 와 같은 costimulatory molecules의 발현을 유도하고 IL-1, IL-6, IL-12, TNF-alpha 등과 같은 Th1 반응을 매개하는 cytokine 들의 발현을 증가시키는 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
이중, CpG-ODN이 실제로 인체 내에서 알러지 유발을 억제하는 지는 많은 연구결과를 요하나 현재 in vitro 실험결과에 따르면 인간 림프구(human lymph℃ytes)는 CpG-ODN 에 대한 반응이 쥐와 유사함을 보이는 것으로 알려져 CpG-ODN은 알러지 치료제로 개발이 예상된다.
(5) 항 IgE 항체 치료
가장 효과적인 알러지 치료는 IgE항체를 중화시키는 방법으로, IgE의 중화를 위해서는 수용체와 결합하는 IgE의 특정 부위에 대한 항체를 제조하는 것이 효과적 인 방법이다. 이에, 과민성 쇼크(Anaphylactic shock)를 유발하지 않는 anti IgE-항체들이 제조 되었으며, 이러한 항체들은 IgE을 인지하나 히스타민(histamine) 분비를 초래하지 않으므로 향후 매우 효과적인 알러지 치료제로 개발될 것으로 예상된다. 이중, 현재까지는 CDR(complementarity determining region) 이식 방법을 이용하여 수종의 알러지 치료용 인간화 항체가 만들어졌고, 이러한 항체들은 IgE 생성을 선택적으로 억제하여 치료하는 것으로 보고되고 있다.
또한, 비만세포(mast cell)과 호염기구 세포(basophils)는 일반적으로 아토피성 피부염과 천식 등에 중요한 역할을 담당하여, 알러지(아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 천식 등) 치료제 개발에 이상적인 표적 세포로 사용될 수 있다(Kobayashi et al., 2000; Williams et al., 2000; Matsuda et al., 1997; Pawankar et al., 1997).
구체적으로 점막 비만 세포인 RBL2H3 세포주(rat basophilic leukemia)는 그 표면에 IgE 항체의 수용체(immunoglobulin receptor FcεRI)를 갖고 있는데, 이 수용체를 특정 항원으로 자극을 하여 수용체 간에 복합체를 이루면 세포 내에서 탈과립(degranulation)과 베타 헥소스아미니데이즈(β-hexosaminidase), 류코트라이엔(leukotriene), 히스타민(histamine) 등의 매개물질 분비(mediator release), MAPK(mitogen activated protein kinase), 티로신 키나제(tyrosine kinase) 및 포스포리파제 C(phospholipase C)의 활성, ROS(활성 산소 종, Reactive oxygen species) 생성, 칼슘 유입(calcium influx) 및 사이토카인(cytokine) 생성 등의 다 양한 반응이 일어나고(Reth et al., 1999; Cambier et al., 1995; Wange et al., 1996), 특히 RBL2H3 세포 내에 탈과립 반응은 과립 내에 포함된 베타 헥소스아미니데이즈(β-hexosaminidase)라는 효소가 분비되어 알러지 반응을 유도하고, 상기 유도 반응이 베타 헥소스아미니데이즈 효소의 분비를 급격히 증가시켜 과도한 알러지 반응이 일어나게 하는 것으로 알려져 있다.
그리고, 알러지 반응 시 칼슘(calcium) 이온의 유입이 증가되면, 타이로신키나제의 일종인 Syk(세린/타이로신 키나제)의 활성화가 일어나서 MAPK(mitogen activated protein kinase) 등의 키나제 활성이 연쇄적으로 일어나게 되고, 활성화된 키나제 등에 의해 알러지 반응이 유도되는 것으로 알려져 있다.
한편, 히알루론산은 일반적으로 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)을 구성하는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)으로서, 주로 인간의 뇌에서 많이 발견되는 것으로 알려져 있다.
이중, 히알루론산은 세포의 성장 촉진(Kosaki et al., 1999; Xu et al., 2003; Udabage et al., 2005), 이동성 증가 및 상처 치유효과(Kikuchi et al., 2005)가 보고되고 있는데, 특히 뇌종양세포 (Kim et al., 2005), 각막 상피세포 (Gomes et al., 2004), 그리고 췌장암 세포 (Sugahara et al., 2003)의 이동성을 증가시키는 연구결과가 알려져 있다.
히알루론산은 CD44, RHAMM 등의 수용체와 결합하여 세포의 증식, 이동성을 증가시키고(Bourguignon et al., 2005; Bartolazzi et al., 1994; Nedvetzki et al., 2004), PI3 키나아제/Akt(PI3 kinase/Akt) 경로(pathway)를 통해 오스테오폰 틴(osteopontin)의 발현을 증가시키는 것이 밝혀졌다(Kim et al., 2005).
이때, 히알루론산에 의해 CD44는 세포 증식 효과를 매개하는 것으로 보고되고 있으며(Ahrens et al., 2001), 또한 히알루론산과 CD44의 결합은 칼슘이온 이동(Singleton et al., 2004), Rho 신호 전달(Singleton et al., 2002), Rac1 신호전달(Bourguignon et al., 2005) 및 PI3 kianse/Akt pathway (Sohara et al., 2001) 등의 세포 내 신호전달 과정을 촉진시키고, 특히 히알루론산-CD44 복합체와 IQGAP1의 상호 결합은 Cdc42와 ERK2의 신호 전달을 증가시키는 것으로 보고되고 있다 (Bourguignon et al., 2005).
또한, 상기 CD44와 RHAMM(Receptor for HA-mediated motility)과 같은 히알루론산과 결합하는 단백질은 세포 이동(cellular trafficking)의 점착성 기질로서의 히알루론산 역할을 하는 것으로 판단하고 있다.
구체적인 연구 결과로, CD44는 알러지성 피부 질환에서 백혈구 이동에 관여하는 것으로 보고되고 있다(Gonda et al., 2005), 또한, CD44는 항원에 유도된 폐호산구증가증에 밀접하게 관여하는 것으로 보고되고 있다(Kato et al., 2003).
이에, 종래에는 히알루론산과 CD44는 알러지 염증 반응에 필요한 성분으로 알려져 있다.
이와 반대로, PTEN(full name)은 히알루론산에 의한 오스테오폰틴의 발현 증가를 억제하고, 뇌 종양 세포에서 히알루론산에 의한 MMP-9 발현 증가를 억제시키며(Park et al.,2002), FAK(focal adhesion kinase)와 결합하여 PI3 kinase/Akt 경로를 억제하는 것으로 알려져 있다(Tamura et al., 1999).
따라서, 종래에는 상술한 히알루론산이 알러지 억제에 효과가 있다는 것은 전혀 알려진 바가 없었다.
이에, 본 발명자는 상술한 알러지와 관련된 연구 결과와 항CD44 항체 처리가 콜라겐에 의해 유도되는 관절염 억제 (Nedvetzki, S. et al., 1999), 장염 억제 (Mikecz, K et al., 1995) 및 과민 반응 (Camp, RL et al., 1993)에 대해 억제 기능을 가지고 있음에 착안하여, 히알루론산과 CD44의 상호 결합이 염증 반응에 중요한 역할을 담당할 수 있을 것으로 예측하기에 이르렀고, 히알루론산이 알러지 질환에 대한 예방 및 치료 효과가 있음을 입증함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 히알루론산을 알러지 관련 질환 예방 및 치료용 약제, 식품 및 화장품에 사용하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제를 제공한다.
또한, 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 히알루론산과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제를 제공한다.
또한, 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 히알루론산을 유효성분으로 함유한 알러지 질환 예방 및 개선용 식품을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 함유한 알러지 질환 예방 및 개선용 화장품을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.
또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 종래 체외 세포 메트릭스 (extracellular matrix)의 주성분이면서, 세포 이동성, 세포 성장 등에 영향을 미치는 것으로만 알려진 히알루론산을 알러지 질환의 예방, 치료 또는 개선의 용도로 사용한 것으로, 특히 히알루론산이 IgE 항체에 감작된 RBL2H3 세포주를 특정 항원으로 자극하여 유발되는 알러지 반응의 각종 분자생물학적 경로를 저해하고, 아토피 유발 동물에서 DNFB에 의한 아토피 유발을 억제 효과를 입증함으로써, 히알루론산을 알러지 질환에 새로운 예방 및 치료용 조성물로 사용할 수 있게 한 것이다.
구체적으로, 종래에는 히알루론산과 CD44가 알러지 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있어, 오히려 알러지 질환 발생에 히알루론산이 관여하는 것으로 오인하고 있던 것을, 본 발명에서는 히알루론산을 직접 세포 주에 넣어서 실험을 수행하여 히알루론산이 항 알러지 효능을 처음으로 입증한 것으로, 큰 의미를 갖는다고 할 수 있다.
특히, 본 발명의 히알루론산은 기존의 항 알러지 치료 약물인 케토티펜 퓨마 레니트(ketotifen fumarate)와 유사한 효과를 나타냄을 입증함으로써, 알러지 질환의 예방 및 치료용 의약적 조성물로서 그 활용가치가 매우 높다고 할 수 있는 것이다.
또한, 본 발명에서 히알루론산은 다양한 분자량 크기의 히알루론산을 의약, 식품 및 화장품 등의 용도로 사용할 수 있는데, 본 발명에서 알러지 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 실험적으로 입증한 6 KDa 내지 4 MDa 크기의 히알루론산을 사용하는 것이 바람직하다. 하지만, 본 발명이 상술한 히알루론산의 분자량 크기로 제한되는 것은 아니며, 알러지 질환을 예방할 수 있는 히알루론산이라면 그 분자량이 상술한 범위보다 적거나 많아도 사용할 수 있다.
먼저, 본 발명에서는 히알루론산을 응용하여 알러지 예방 및 치료용 의약 조성물 또는 건강보조식품을 제공한다.
이때, 본 발명에 따른 의약 조성물 또는 건강보조식품은 식품의약안정청(KFDA)의 통상적인 약제학제 제제로의 제형화 기준 또는 건강보조식품의 제형 기준에 의거하여 제형화할 수 있다.
상기 히알루론산은 그 자체를 사용하거나 약제학적으로 허용이 가능한 산부가염 또는 금속 복합체, 예를 들어 아연, 철 등과 같은 염의 형태로 사용할수 있다.
좀 더 구체적으로 산부가염은 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 인산염, 말레산염, 아세트염, 시트로산염, 벤조산염, 숙신산염, 말린산염, 아스코로브산염, 타르탈산염을 사용하는 것이 바람직하다.
그리고, 본 발명의 히알루론산 및 그의 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 통상적인 방법으로, 투여방법, 투여형태 및 치료목적에 따라 상기 유효성분을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하여 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
상기 담체가 희석제로 사용되는 경우에는 염수, 완충제, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 링거액, 락토즈, 수크로즈, 칼슘 실리케이트, 메틸 셀룰로오즈 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종 이상의 담체를 사용한 경구투여와 비경구투여용으로 분말, 과립, 주사액, 시럽, 용액제, 정제, 좌약, 페사리(pessaries), 연고, 크림 또는 에어로졸 등과 같은 제형으로 제조한다. 다만, 본 발명의 담체가 상기의 담체로 한정되는 것은 아니다.
이때, 비경구 투여는 경구 이외에 직장, 정맥, 복막, 근육, 동맥, 경피, 비강, 흡입 등을 통한 유효성분의 투여를 의미한다.
그리고, 상기 제형에 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함하여 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 제형화할 수 있다.
그리고, 본 발명의 투여량은 환자의 상태, 투여 경로 및 투여 형태에 따라 조절될 수 있어 한정되지 않으며 증상에 따라 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 자명하게 다양한 범위 내에서 사용할 수 있으나, 통상적으로 본 발명에서는 실험적인 유효량으로 체중 1㎏ 당 1∼10㎎을 하루에 연속적 또는 간헐적으로 투여가 가능할 것으로 판단된다.
또한, 상기 히알루론산의 유효량을 기준으로, 본 발명은 히알루론산 그 자체 또는 식품학적으로 허용된 담체를 혼합한 조성물을 기본식이소재(其本食餌素材)로 포함하는 식품을 제공하는 데, 상기 식품은 식육가공품, 어육제품, 두부, 묵, 죽, 라면이나 국수 등의 면류, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등의 조미식품, 소스, 과자, 발효유나 치즈 등의 유가공품, 김치나 장아찌 등의 절임식품, 과실, 채소, 두유, 발효음료 등의 음료수의 식품에 포함하여 사용할 수 있다. 이는 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하, 당업자라 함).라면 자명한 사항으로 이의 구체적인 조리 방법이나 생산 방법의 기재는 생략하기로 한다. 또한 식품학적으로 허용된 담체는 상술한 약제학적으로 허용된 담체도 사용할 수 있다.
그리고, 상기 히알루론산의 유효량을 기준으로, 본 발명은 히알루론산 그 자체 또는 화장품학적으로 허용된 담체를 혼합한 조성물을 기능성 성분으로 포함하는 화장료 또는 화장품을 제공하는데, 상기 화장료 또는 화장품은 화장수, 영양로션, 영양크림, 맛사지 크림, 팩 및 영양 에센스로 이루어진 군에서 선택된 형태로 제조되어 사용된다. 이때, 상술한 형태의 화장품 제조방법과 담체는 당업자에게 자명한 사항으로 구체적인 제조방법의 기재는 생략하기로 한다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 더 상세히 설명하고자 한다.
하지만, 본 발명의 제조방법은 바람직한 일 실시예의 방법일 뿐, 본 발명이 상술한 제조방법으로 국한되는 것은 아니며, 이는 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 알 수 있는 자명한 것이다.
[
실시예
1] 히알루론산
이
항원 자극에 의한 베타
헥소스아미니데이즈
분비 증가에 미치는 영향
본 실시예에서는 히알루론산이 항원 자극 시, 증가하는 알러지의 표지 효소인 베타 헥소스아미니데이즈(β-hexosaminidase)의 분비 억제를 유발하는지의 여부를 확인하고자 종래의 방법에 따라 수행하였다. 이때, 대조구는 종래 항 알러지성 약물인 케토티펜 퓨마레이트(ketotifen fumrate)를 사용하였다.
먼저, BSA 용액(2%)으로 96-well plate의 각 well을 코팅(2 시간 반응)한 후, 각 well 당 2X105 개의 RBL2H3 세포주를 분주하였다. 그리고, 다음날 Anti DNP Ig E 항체(100 ng/ml)로 RBL2H3 세포주를 감작시켰다. 이때 감작 시간은 14 시간으로 하였다.
감작 후, 배지를 석션 하고 PBS 완충용액으로 1회 씻어준 후, Tyrode's 완충용액(119 mM NaCl, 4.74 mM KCl, 2.54 mM CaCl2, 1.19 mM MgSO4, 1.19 mM KH2PO4, 10 mM HEPES, 5mM glucose, 0.1% BSA, pH7.3) 100㎕를 넣어주고 15 분간 배양하였다.
배양 후, 히알루산을 농도별로 넣어주고 15 분간 배양하고, DNP-HSA (100 ng/ml)로 처리한 다음, 1 시간을 더 배양하였다. 그리고, 상등 액(80㎕)을 취해서 다른 96well plate에 넣고 동일한 부피의 기질 용액(0.2M citrate, 1mM 4-methylumberliferyl-N-acetyl-β-D-glucosamine, pH4.5)을 넣어주고 1시간 동안 반응을 수행하고, 1 시간 반응하는 동안 남은 세포에 lysis 완충용액(1% Triton X- 100 in 1X PBS)을 처리하고, 스크래퍼(scraper)로 긁어 에펜도르프 튜브(eppendorf tube)에 넣고 4℃ 12,000g 조건에서 5 분간 원심 분리하여 수득한 상등액을 새로운 96 well plate에 넣었다. 그리고, 기질 반응을 중지시키기 위해 정지액 (sodium bicarbonate pH 10.0)100㎕를 넣어주고 5 분간 반응시킨 후, 흡광도를 405nm에서 측정하였다.
이의 결과를 도 1에 도시하였다.
도 1(a)은 항원인 DNP-HSA (dinitrophenly human serum albumin)에 의해 농도 의존적으로 베타 헥소스아미니데이즈의 분비가 증가함을 나타낸 것이다.
도 1(b)는 히알루론산이 항원 자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈의 분비를 농도 의존적으로 억제함을 나타낸 것이다.
도 1(c)는 처리 순서와 관계없이 히알루론산이 항원 자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈의 분비증가를 억제함을 나타낸 것이다.
도 1(d)는 다양한 크기의 히알루론산이 항원 자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈 의 분비증가를 억제함을 나타낸 것이다.
상기 결과로부터, 히알루론산이 항원의 자극에 의해 알러지 반응을 유도하는 베타 헥소스아미니데이즈 효소의 분비를 억제함을 알 수 있었다.
또한, 베타 헥소스아미니데이즈 효소의 억제 효과에 있어서, 다양한 분자량 크기의 히알루론산(3MDa, 1MDa, 100kDa, 6KDa) 모두가 유사한 효과를 나타냄도 알 수 있었다.
[실시 예 2] 히알루론산이 항원 자극에 의한 히스타민 분비 증가에 미치는 영향
일반적으로 알러지 반응에서 항원 자극은 히스타민 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 실시예에서는 히알루론산이 항원 자극에 의한 히스타민 분비 증가를 억제하는 지의 여부를 조사하고자 하였다. 이때, 이뮤노테크 사(immuno-tech, 프랑스)에서 제공한 방법에 따라 히스타민 분비량을 아래와 같은 방법에 의하여 측정하였다.
먼저, 50㎕의 분비 시약과 100㎕의 항원으로 자극된 RBL2H3 세포주를 96 well plate에 넣고 37℃에서 30 분간 반응시켰다. 반응 후 900g, 4℃ 조건에서 5 분간 원심 분리하고 이로부터 수득한 상층액 100㎕를 25㎕의 acylation 시약과 섞어서 반응시킨 후, 히스타민을 측정하였다.
이의 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2(a)은 히알루론산이 농도의존적으로 항원 자극에 의한 히스타민 분비 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
도 2(b)는 히알루론산이 처리 순서와 관계없이 항원 자극에 의한 히스타민 분비 증가를 억제함을 나타낸 것이다. 이때, 처리 순서는 항체 감작 전, 항원 자극 전을 의미한다.
도 2(c)는 다양한 크기의 히알루론산이 항원 자극에 의한 히스타민 분비 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
상술한 결과, 본 발명의 히알루론산은 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 히스타민의 분비를 억제함을 알 수 있었다.
[실시 예 3] 히알루론산
이
항원 자극에 의한
ERK
, p38 MAPK 인산화 증가에 미치는 영향
본 실시예에서는 알러지 반응 경로에서 신호전달분자로 알려진 ERK, p38 MAPK의 인산화 반응에 히알루론산이 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
먼저, RBL2H3 세포주를 anti IgE 항체(100 ng/ml)로 16 시간 동안 감작시킨 후 히알루론산을 농도별로 15 분간 처리하였다. 그리고, 항원 (DNP-HSA 100ng/ml)을 넣고 15분간 배양하였다. 배양 후, 세포 추출물로부터 단백질을 기지의 방법에 따라 분리하고 웨스턴 블롯을 수행하였다.
이의 결과를 도 3에 도시하였다.
도 3(a)는 히알루론산이 농도 의존적으로 항원 자극에 의한 ERK, p38 MAPK 의 인산화 증가를 억제함을 나타낸 웨스턴 블롯의 결과물이다.
도 3(b)는 히알루론산이 그 처리 순서에 관계 없이 항원 자극에 의한 ERK, p38 MAPK 의 인산화 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
상술한 결과, 본 발명의 히알루론산은 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 ERK, p38 MAPK 의 인산화 증가를 억제함을 알 수 있었다.
[실시 예 4] 히알루론산
이
항원 자극에 의한 칼슘 유입 증가에 미치는 영향
일반적으로 항원 자극에 의해 RBL2H3 세포주에서는 칼슘이온의 유입이 증가하는 것으로 알려져 있다. 이에 본 실시예에서는 히알루론산이 항원 자극에 의한 칼슘 이온 유입 증가에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 이때, 칼슘(Calcium ion)의 유입량은 형 시약인 fluo-3AM을 이용하여 결정하였다.
먼저, RBL2H3 세포주를 DNP-특이적인 IgE (100 ng/ml)항체로 16 시간 동안 감작하였다. 감작 후, 배양 배지를 완충용으로 갈아 준 후 1 % (v/v)fetal bovine serum과 0.04% Pluronic F-127의 존재 상태에서 4 μM 농도의 fluo-3-AM을 처리하고 암소에서 45 분간 반응하였다. 반응 후 세포를 3회 세척하고 히알루론산(200 ug/ml)을 처리한 직 후, DNP-HSA (100ng/ml)로 RBL2H3 세포주를 자극하였다. 이때, 처리 전 후의 fluo-3-AM 형광 밀도 변화를 측정하는데, 여기 파장은 488 nm로, 방사파장은 540 nm로 하여 측정하였다.
이의 결과, 도 4에 도시한 바와 같이, 본 발명의 히알루론산은 RBL2H3 세포주에서 항원 자극에 의한 칼슘의 유입량을 현저히 억제함을 알 수 있었다.
[실시 예 5] 히알루론산
이
항원 자극에 의한 활성산소 증가에 미치는 영향
먼저, IgE 항체로 감작된 RBL2H3 세포주에 5 uM 의 2, 7-디클로로디하이드로프로레신 디아세테이트(2, 7-Dichlorodihydrofluorescin diacetate)를 넣고 30 분간 반응시켰다. 이때, 반응 종료 전 5 분에 DNP-HSA (100 ng/ml)을 넣고 생성된 활성산소를 레이져 스케닝 콘포컬 현미경(laser scanning confocal microscope , LSM410, Carl Zeiss)로 측정하였다. 그리고, 활성산소 억제제의 효과를 보기 위해서는 2, 7-디클로로디하이드로프로레신 디아세테이트를 넣고 반응 15 분 후에 NAC(N-acetyl-L-cysteine) 100㎕를 넣고 반응 종료 5 분전에 DNP-HSA(100 ng/ml)을 넣은 후 활성산소를 레이져 스케닝 콘포컬 현미경로 측정하였다.
이의 결과를 도 5에 도시하였다.
도 5(a)는 항원(DNP-HSA) 자극에 의해 활성 산소의 양이 증가하고, 종래 항 알레르기성 약물인 KF (ketotifen fumarate)와 종래 활성 산소의 억제제인 NAC 등이 특이적으로 항원 자극에 의한 활성 산소 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
도 5(b)는 히알루론산이 농도 의존적으로 항원 자극에 의한 활성 산소 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
도 5(c)는 NO(일산화 질소) 생성 억제가 항원자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈 분비 증가에 영향을 미치지 않음을 나타낸 것이다.
도 5(d)는 다양한 크기의 히알루론산이 항원 자극에 의한 활성 산소 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
도 5(e)는 활성산소 억제(NAC), ERK 억제(PD), p38 MAPK 억제 (SB) 등이 항원 자극에 의한 베타 헥소스아미니데이즈 활성도 증가를 억제한다는 내용이다.
그림 5(f)는 활성산소 억제 (NAC), ERK 억제(PD), p38 MAPK 억제(SB) 등이 항원 자극에 의한 히스타민 분비 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
상술한 결과, 본 발명의 히알루론산이 항원 자극에 의한 활성 산소 증가를 억제함을 알 수 있었다.
[실시 예 6] 활성산소가
ERK
,
p38
MAPK
인산화, calcium 유입에 미치는 영향
본 실시예에서는 활성산소가 ERK, p38 MAPK 인산화, calcium 유입에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
먼저, IgE 항체로 감작된 RBL2H3 세포주를 DNP-HSA (100ng/ml)로 30 분간 자극한 후, 상기 세포주를 용해 완충 용액(62.5mM Tris-HCl pH 6.8, 2% (w/v) SDS, 10% (v/v) glycerol, 50mM DTT, 0.01% (w/v) bromophenol blue, 10mM NaF, 1% (v/v) protease inhibitor cocktail, 1mM sodium orthovanadate)으로 용해시켰다.
그리고, 상기 시료를 5 분간 끓인 후, 동량의 단백질(20 ㎍/well)을 10% SDS-PAGE로 전기영동하여 분리하였다. 전기영동 후 분리된 단백질들을 니트로 셀룰로스 막으로 전달하고 다음과 같이 웨스턴 블롯을 수행하였다.
1차 항체 반응은 4℃에서 16 시간 수행하고 PBS 완충 용액으로 5회 이상 세척하였다(세척시간은 회당 20 분). 이때, 본 발명에서 사용된 1차 항체의 종류와 희석률은 다음과 같다. Anti-ERK (1:1,000), anti-phospho ERK(1:1,000), anti-Akt (1:1,000), anti-phospho Akt (1:1,000), anti-p38 MAPK (1:1,000) , anti-phospho p38 MAPK (1:1,000).
2차 항체 반응은 상기 1차 항체 반응을 수행한 막에 2차 항체(anti-mouse or anti-rabbit horseradish peroxidase-conjugated antibody)를 넣고 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 이때 2차 항체의 희석률은 1:3,000로 하였다.
2차 항체 반응 수행 후, enhanced chemiluminescence kit(Amersham 사)를 사용하여 대상 단백질을 검색하였다.
이의 결과를 도 6에 도시하였다.
도 6(a)는 활성 산소의 일종인 H2O2(10μM)가 시간의존적으로 ERK, p38 MAPK 의 인산화를 증가시킴을 나타낸 것이다.
도 6(b)는 활성 산소의 일종인 H2O2(10μM)가 농도 의존적으로 ERK, p38 MAPK 의 인산화를 증가시킴을 나타낸 것이다.
도 6(c)는 활성 산소 억제제의 일종인 NAC(100μM)이 항원 자극에 의한 ERK, p38 MAPK의 인산화를 증가시킴을 나타낸 것이다.
도 6(d)는 활성 산소 억제제의 일종인 NAC(100μM)이 항원 자극에 의한 칼슘 유입 증가를 억제한다는 내용이다.
상술한 결과, 항원 자극 시 증가되는 칼슘의 유입량은 활성산소에 의존적임을 알 수 있었으며, 특히 활성산소의 일종인 H2O2가 ERK, p38 MAPK의 인산화 증가를 유발함을 확인할 수 있었다.
[실시 예7] 히알루론산이 항원자극에 의한
세포부착능
증가에 미치는 영향
일반적으로 항원 자극 시 RBL2H3 세포주는 세포 외 기질 (fibronectin, type IV collagen)에 부착되는 능력을 향상시키고, ROS, ERK, p38 MAPK 등이 항원 자극에 의한 세포부착능 증가를 매개하는 것으로 알려져 있다.
이에, 본 실시예에서는 히알루론산이 항원자극에 의한 세포부착능 증가에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 이때, 본 발명에서는 세포부착능을 측정하기 위해서 피브로넥틴(fibronectin), 타입 4 콜라겐(type IV collagen) 및 마트리젤(matrigel)으로 코팅된 24 well plate를 사용하였다.
먼저, 세포부착능 실험을 위해 IgE 항체로 감작된 RBL2H3 세포주를 항원인 DNP-HSA (100 ng/ml)로 자극하였다.
항원 자극을 받은 RBL2H3 세포주(5,000 세포)를 0.5 % (w/v) BSA를 포함하는 DMEM 배지에 녹인 후, 각각의 피브로넥틴, 타입 4 콜라겐 및 마트리젤이 10μg/cm2 로 코팅된 플레이트에 뿌리고 37℃에서 1시간 동안 반응을 수행하였다.
반응 후, PBS 완충용액으로 3번 세척하고, 부착된 세포의 수는 헤마토자일린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하였다.
이의 결과를 도 7에 도시하였다.
도 7(a)는 히알루론산이 항원 자극에 의한 세포부착능의 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
도 7(b)는 종래 알려진 NAC, PD, SB 물질이 항원 자극에 의한 세포부착능 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
도 7(c)는 처리 순서에 관계없이 히알루론산이 항원 자극에 의한 세포부착능 증가를 억제함을 나타낸 것이다.
상술한 결과, 본 발명의 히알루론산은 항원 자극에 의한 세포부착능을 현저히 감소시킴을 알 수 있었다.
[실시 예 8] 히알루론산
이
항원자극에 의한
케모카인
(
chemokine
) 발현 증가 에 미치는 영향
일반적으로 케모카인이 세포 내에서 분비되면 주변 세포들이 케모카인을 분비하는 세포로 이동하게 되는데, 이에, 본 실시예에서는 히알루론산이 항원자극에 의해 분비되는 케모카인의 발현 증가를 억제하는지의 여부를 확인하고자 하였다.
먼저, IgE 항체로 감작된 RBL2H3 세포주를 히알루론산(200 ㎍/ml)과 완충용액으로 각각 15 분간 처리한 후 항원인 DNP-HSA (100ng/ml)로 2시간 동안 자극하였다. 자극 후, 트리졸(Trizol) 방법을 통해 전체 RNA를 분리하였다.
분리된 전체 RNA는 역전사 효소(Superscript reverse transcriptase)를 이용하여 cDNA로 전환시켰다.
그리고, 전환된 cDNA를 주형으로 하여 RT-PCR을 수행하였다. 이때, 하기의 프라이머들을 이용하여 RT- PCR 을 수행하였다.
① IL-13: 5'-GCT CTC GCT TGC CTT GGT GGT C-3' 및 5'-CAT CCG AGG CCT TTT GGT TAC AG-3';
② GM-CSF: 5'-GCA TGT AGA TGC CAT CAA AGA AGC-3' 및 5'-CAT TTC TGG ACC GGC TTC CAG C-3';
③ MIP-2: 5'-CTA-CAT-TGG-TGC-AGA-CTG-TG-3' 및 5'-CGT-ATG-TAG-CAA-AGA-TGC-AG-3';
④ Sprr-2: 5'-TGT-CTT-ACT-ACC-AGC-AGC-AG-3' 및 5'-TGC-TCA-TAG-CAC-ACT-ACA-GG-3';
⑤ CCL5: 5' -ATT-ATG-GTA-TGT-CAG-CAC-CC-3' 및 5' -GGT-AGT-GTG-AGC-AGG- AAG-AG-3';
⑥ FcγRIIB, 5'-AAT-ATC-GGT-GTC-AAA-TGG-AG-3' 및 5'-TGC-AGT-GTC-CCT-AGA-CT-3';
⑦ IL-18: 5'-AGT-AAG-AGG-ACT-GGC-TGT-GA-3' 및 5'-CAG-ATT-TAT-CCC-CAT-TTT-CA-3';
⑧ β-actin: 5'-TAA CCA ACT GGG ACG ATA TG-3' 및 5'-ATA CAG GGA CAG CAC AGC CT-3';
그리고, 상술한 프라이머를 사용하여 다음과 같이 PCR을 수행하였다.
① IL-13: 94℃에서 60초, 60℃에서 45초 및 72℃에서 45초를 27 사이클로 수행하였다.
② GM-CSF: 94℃에서 60초, 60℃에서 45초 및 72℃에서 45초를 25 사이클로 수행하였다.
③ MIP-2: 94℃에서 30초, 55℃에서 30초 및 72℃에서 1분을 30 사이클로 수행하였다.
④ Sprr-2: 94℃에서 30초, 60℃에서 30초 및 72℃에서 1분을 30 사이클로 수행하였다.
⑤ CCL5: 95℃에서 15초, 55℃에서 30초 및 72℃에서 30초를 30 사이클로 수행하였다.
⑥ FcγRIIB: 95℃에서 1 분, 55℃에서 45초 및 72℃에서 1 분을 34 사이클로 수행하였다.
⑦ IL-18: 94℃에서 45초, 58℃에서 45초 및 72℃에서 1분을 30 사이클로 수행하였다.
⑧ β-actin: 94℃에서 60초, 58℃에서 45초 및 72℃에서 45초를 20 사이클로 수행하였다.
이의 결과를 도 8에 도시하였다.
도 8은 히알루론산이 항원 자극에 의한 케모카인(MIP-2, Sprr-2)의 발현 증가를 억제함을 나타낸 것이다. 이때, TKR-4 는 Toll-like receptor로서 통상 면역(innate immunity)에 관여하는 수용체이고, RHAMM은 히알루론산에 결합하는 단백질을 말한다.
[실시 예 9] 히알루론산
이
아토피 유발 동물모델에서 화학물질(chemical)의 항원에 의한 아토피 유발에 미치는 효과
본 실시예에서는 4주령의 Nc/Nga 생쥐(mouse)를 사용하여 히알루론산이 화학물질에 의한 아토피 유발 억제효과가 있는지의 여부를 조사하였다.
NC/Nga 마우스 모델을 이용한 알러지 억제 효과 분석
증상: 과각화증 (hyperkeratosis), 극 세포 증(acanthosis)
통상 Nc/Nga 마우스에서, 아토피 피부염은 일반적인 환경에 있을 때 태어난 지 8주 후부터 나타나기 시작하고, 아토피 피부염의 범위는 10주가 지나면 머리와 목의 뒤에서 처음 나타나서, 11주에는 귀와 등으로 번지며, 13주에는 배부에서도 병변을 관찰되는 것으로 알려져 있다. 또한, 일반적인 환경에서 Nc/Nga 생쥐의 아 토피 피부염은 사람의 아토피 피부염 환자에서 관찰되어지는 피부의 특징을 보여줌으로써, 임상 실험에서 많이 사용되고 있다.
하지만, Nc/Nga 마우스에서 자연발생적인 아토피 피부염이 유도될 확률이 낮기 때문에, 다음과 같이 DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene, DNFB)의 화학제를 처리하여 접촉성 과민반응(contact hypersensitivity reaction)으로 아토피 피부염이 유도되도록 하였다.
먼저, 아세톤/올리브유에 0.15%의 DNFB를 혼합하고 25㎕를 4 주령의 NC/Nga 마우스 등에 7일 간격으로 5번 발라 발라준 후 병변의 상태를 사진을 찍어서 관찰하였다. 이때, 히알루론산의 알러지 예방효과를 관찰하기 위해서 아세톤/올리브유에 0.15% DNFB/히알루론산(200㎍) 25㎕를 4 주령의 NC/Nga 마우스 등에 7일 간격으로 5번 발라 발라준 후 병변의 상태를 사진을 찍어서 관찰하였다.
이의 결과, 도 9에 도시한 바와 같이, 본 발명의 히알루론산을 DNFB와 혼합하여 마우스의 등에 발랐을 경우 아토피 피부염이 현저하게 없어짐을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 히알루론산은 아토피 피부염 예방 효과가 있음을 입증할 수 있었다.
상술한 결과들을 통해, 본 발명의 히알루론산은 세포주 실험에서 각종 알러지 반응을 억제시켰고 아토피 유발 동물 모델 실험에서도 히알루론산이 DNFB (2,4-dinitrofluorobenzene) 에 의한 아토피 유발을 억제함을 입증함으로써, 히알루론산 이 아토피를 포함한 알러지 질환의 예방 및 치료용 조성물로서 신규한 용도가 있음을 알 수 있었다.
[실시예 10] 기능성 화장품 제조
하기 표 1의 구성성분과 성분비에 따라 화장수를 제조하였다.
| 성분 | 성분비(%) |
| 하알루론산 | 0.2 |
| 글리세린 | 3.0 |
| 글루캄 E-20 | 2.0 |
| 프로필렌글리콜 | 2.0 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 2.0 |
| 에탄올 | 5.0 |
| 카르복시 비닐 폴리머 | 0.1 |
| 트리에탄올아민 | 0.1 |
| HCD-60(hydrogenated castor oil) | 0.5 |
| 보존제(비티민 E) | 0.05 |
| 색소(카르민) | 미량 |
| 향료(라벤더 에센스 오일) | 미량 |
| 증류수 | 최종 부피가 100%가 되도록 첨가 |
이상과 같이, 본 발명의 히알루론산은 세포주 및 동물실험에서 알러지 억제 효과가 있음이 입증되어, 히알루론산을 유효성분으로 포함한 알러지 질환 예방 및 치료용 의약 조성물, 식품 및 화장품 등을 제공할 수 있게 된 것이다.
<110> KNU-Industry Cooperation Foundation
<120> A composition having an effect of curing and preventing allergy
disease by containing hyaluronic acid
<160> 16
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for IL-13 in RT-PCR
<400> 1
gctctcgctt gccttggtgg tc 22
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for IL-13 in RT-PCR
<400> 2
catccgaggc cttttggtta cag 23
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for GM-CSF in RT-PCR
<400> 3
gcatgtagat gccatcaaag aagc 24
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for GM-CSF in RT-PCR
<400> 4
catttctgga ccggcttcca gc 22
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for MIP-2 in RT-PCR
<400> 5
ctacattggt gcagactgtg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for MIP-2 in RT-PCR
<400> 6
cgtatgtagc aaagatgcag 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for Sprr-2 in RT-PCR
<400> 7
tgtcttacta ccagcagcag 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for Sprr-2 in RT-PCR
<400> 8
tgctcatagc acactacagg 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for CCL5 in RT-PCR
<400> 9
attatggtat gtcagcaccc 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse promer for CCL5 in RT-PCR
<400> 10
ggtagtgtga gcaggaagag 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for Fc gammaR2B in RT-PCR
<400> 11
aatatcggtg tcaaatggag 20
<210> 12
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for Fc gamma R2B in RT-PCR
<400> 12
tgcagtgtcc ctagact 17
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for IL-18 in RT-PCR
<400> 13
agtaagagga ctggctgtga 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for IL-18 in RT-PCR
<400> 14
cagatttatc cccattttca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for beta-actin in RT-PCR
<400> 15
taaccaactg ggacgatatg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for beta-actin in RT-PCR
<400> 16
atacagggac agcacagcct 20
Claims (6)
- 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제.
- 히알루론산과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용 약제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 알러지 질환은 천식, 아토피성 피부염, 두드러기 또는 알러지성 비염인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 치료제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 히알루론산의 분자량은 6KDa 내지 4MDa인 것을 특징으로 하는 알러지 질환 예방 및 치료제.
- 히알루론산을 유효성분으로 함유한 알러지 질환 예방 및 개선용 식품.
- 히알루론산을 유효성분으로 함유한 알러지 질환 예방 및 개선용 화장품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070013893A KR20080074583A (ko) | 2007-02-09 | 2007-02-09 | 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용약제, 식품 및 화장품 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070013893A KR20080074583A (ko) | 2007-02-09 | 2007-02-09 | 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용약제, 식품 및 화장품 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080074583A true KR20080074583A (ko) | 2008-08-13 |
Family
ID=39883889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020070013893A KR20080074583A (ko) | 2007-02-09 | 2007-02-09 | 히알루론산으로 이루어지는 알러지 질환 예방 및 치료용약제, 식품 및 화장품 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20080074583A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160361347A1 (en) * | 2011-07-12 | 2016-12-15 | Aihol Corporation | Materials for treating and preventing mucosa related disease |
| EP3777887A4 (en) * | 2018-03-30 | 2022-04-13 | Kawasaki Gakuen Educational Foundation | ALLERGENIC ACTION BOOST WITH HYALURONIC ACID AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
| US20220211089A1 (en) * | 2019-09-10 | 2022-07-07 | Givaudan Sa | Mouthfeel and astringency modulation in compositions and methods of modulating mouthfeel and astringency in the same |
-
2007
- 2007-02-09 KR KR1020070013893A patent/KR20080074583A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160361347A1 (en) * | 2011-07-12 | 2016-12-15 | Aihol Corporation | Materials for treating and preventing mucosa related disease |
| EP3777887A4 (en) * | 2018-03-30 | 2022-04-13 | Kawasaki Gakuen Educational Foundation | ALLERGENIC ACTION BOOST WITH HYALURONIC ACID AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
| US20220211089A1 (en) * | 2019-09-10 | 2022-07-07 | Givaudan Sa | Mouthfeel and astringency modulation in compositions and methods of modulating mouthfeel and astringency in the same |
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