KR20080074093A

KR20080074093A - 내이 장애 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20080074093A
Application number: KR1020087007345A
Authority: KR
Inventors: 토마스 메이어
Original assignee: 아우리스 메디칼 아게
Priority date: 2005-09-28
Filing date: 2005-09-28
Publication date: 2008-08-12
Also published as: DK1928405T3; KR101271263B1; IL189622A; SI1928405T1; ZA200802762B; JP2009509982A; EA200800798A1; US9066865B2; NO20081919L; IL189622A0; ES2524994T3; ME01956B; RS53591B1; WO2007038949A1; HRP20140920T1; US20150265532A1; US20150250719A1; PT1928405E; EA017264B1; CN101309667A

Abstract

본 발명은, (ⅰ) 아릴시클로알킬아민 또는 그의 유도체, 유사체 또는 이들의 제약상 활성염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 약제와, (ⅱ) 생체 적합성 중합체 또는 생체 적합성 중합체들의 배합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물 또는 이들 조성물을 함유하는 약제는 내이 질환, 예컨대 이명의 예방 및/또는 치료용으로 사용될 수 있다.

내이 질환, 아릴시클로알킬아민

Description

내이 장애 치료용 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF INNER EAR DISORDERS}

본 발명은 이명 및 기타 내이(內耳) 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 1종 이상의 약학 조성물에 관한 것이다.

각종 내이 장애, 예컨대 청력 상실, 내이 감염 질환 또는 이명은 새로운 치료법을 제공하려는 목표에 대한 관심의 증가를 이끌어 왔다. 이명은, 예컨대 이는 외부의 음향 자극 없이 소리를 지각하는 것으로 매우 일반적인 내이 장애이다. 총인구의 약 7% 내지 14%가 자신의 의사에게 이명에 대하여 이야기한 적이 있고, 약 1% 내지 2.4%의 사람들 중에서 잠재적으로 장애를 유발하는 이명이 발생한다 (Vesterarger V., British Medical Journal 314(7082): 728~731 (1997)). 이명은 종종 청력 상실 또는 청각 과민, 즉 소리에 대한 과민 등의 기타 청각 장애와 관련되고 (Sahley T. and Nodar R., Hearing Research (152): 43~54), 꽤 자주 내이 내에서 발생한다.

각종의 약학 조성물, 예컨대 리도카인(lidocaine), 가베펜틴(gabepentin), 노르트리프틸린(nortryptline), 멜라토닌(melatonin), 카로베린(caroverine), 바클로펜(baclofen), 알프라졸람(alprazolam), 가시클리딘(gacyclidine), 7-클로로키누 레네이트(7-chlorokynurenate) 또는 케타민(ketamine) 등은 내이 질환, 예컨대 이명의 치료용으로 동물 모델 중에서 또는 인간 중에서 이미 시험되어 왔다. 그들 중의 일부는 탁월한 전망을 보여준 반면에, 정규의 임상 용도로 사용되는 것은 아직 없다. 효율적인 치료법을 개발하는 데 있어서 핵심 장애물 중의 하나는 내이가 뇌와 유사하게 생물학적 장벽에 의하여 보호되고 있다는 사실이다. 약물의 전신 투여를 위하여는, 내이 중에서의 목적한 치료 효과를 달성하려면 중추 또는 말초 신경계에 대한 잠재적인 부작용의 위험을 수반하는 비교적 높은 복용량을 요한다. 한편, 내이에 대한 국소 투여는 내이 약동학 연구 (Chen et al., Audiol. Neurootol. 8: 49~56 (2003))에 의하여 나타난 바와 같이, 훨씬 소량의 복용량을 요하는 화합물의 표적성 전달을 가능하게 한다. 내이에 대한 접근은 정원창막(正圓窓膜), 전정창(前庭窓)/등자골 등골저, 원상 인대 또는 내림프낭/내림프관 등의 다양한 중-내이 계면 조직 구조를 통하여 달성될 수 있다.

내이에 대한 화합물의 국부 투여는 다양한 전달 기법에 의하여 달성될 수 있다. 이들 기법으로서는 내이로 확산되거나 활발하게 주입되는 표적형 화합물을 정원창 또는 전정창의 막에 이송 및/또는 전달하는 장치의 사용을 들 수 있다. 예를 들면, 오토윅스 (otowicks) (예컨대, 실버스테인에게 허여된 미국 특허 제6,120,484호 참조), 정원창 카테터 (예컨대, 전부 아렌버그에게 허여된 미국 특허 제 5,421,818호, 제5,474,529호, 제5,476,446호, 제6,045,528호 또는 레나르쯔에게 허여된 제6,377,849호와 그의 분할 2002/0082554호 참조) 또는 미소 이식 (예컨대, 주카라이넨 등의 국제 특허 제WO2004/064921호)이 있다. 이들 기법에는 와우관 또 는 와우의 임의의 기타 부분에 삽입되는 장치의 사용이 더 포함된다 (예컨대, 쿠즈마에게 허여된 미국 특허 제6,309,410호 참조). 또 한 가지 전달 기법은 경고실 주사 (종종 "고실내(鼓室內) 주사"라고도 부름)이지만, 일반적으로 약물은 정원창막을 통과하여 확산시키기 위하여 고막을 통하여 중이 내에 주입된다. (설명에 대해서는, 예컨대 Light J. and Silverstein H., Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery (12): 378~383 (2004)을 참조). 이것은 임상 실험에 장기간 동안 사용되어 왔고, 의사의 사무실에서 수행될 수 있는 비교적 위험이 따르지 않는 일이다. 주사를 반복하려면, 중이 환기 튜브를 고막 내로 삽입할 수 있고, 이 튜브를 통하여 약물이 중이 공간 내부에 투여될 수 있다. 점도가 너무 커서 주입될 수 없는 약물 담체도 역시 외과 기구의 도움으로 고막 중의 작은 구멍을 통하여 침착시킬 수 있다.

내이 치료용 약학 조성물의 치료 효능을 증가시키려면, 겔제, 발포제 또는 피브린 또는 기타 약물 담체와 함께 특정 제제를 사용할 수 있다. 이들은 시(時), 일(日) 또는 주(週) 등의 장기간에 걸쳐서 약물의 조절된 방출을 제공할 수 있고, 중-내이 계면 조직 구조의 투과성을 증가시키거나 또는 상기 제제를 그러한 구조에 연속 접촉시킴으로써 내이로의 확산을 향상시킬 수 있다. 이것은 수용액 중의 제약 화합물의 투여에 비하여 나은데, 이 경우 복수의 주사를 요할 수 있고, 약물의 이관(耳管) 내로의 삼출 또는 유스타키오관 (Eustachian tube)의 상당한 손실을 초래할 수 있으며, 중-내이 계면 조직 구조와의 연속 접촉이 달성되기 어렵거나 또는 불가능하다. 약물 담체는 후에 제거할 필요가 없도록, 생분해성 및 생체 적합성인 것이 이상적이다.

약학 조성물을 중-내이 계면 조직 구조, 특히 정원창막에 걸쳐 확산시키는 것은 분자량, 농도, 지용성, 전하 및 막의 두께 등의 여러 가지 인자에 좌우된다 (Goycoolea M. and Lundman L., Microscopy Research and Technique 36: 201~211 (1997)). 생체 내에서 또는 막 조직과 함께 얻은 실험 데이터가 없으므로, 중-내이 계면 조직 구조를 통과할 수 있는 능력과 따라서 내이에 국소 투여하기 위한 임의의 약학 화합물 또는 제제의 적합성은 알려져 있지 않다.

셀리바노바 등 (Selivanova et al., Laryngo-Rhino-Otol (82): 235~239)은 히알루론산이 정원창막의 투과성을 증대시키고, 시험 물질 리도카인이 내이로 더 신속하게 확산되며 큰 효과를 생성한다는 점을 생체 내에서 입증하였다. 참드라세카 (Chamdrasekhar S., Otology & Neurotology (22): 18~23 (2001))는 덱사메사손을 히스타민과 함께 경고막 주사하는 것은 히스타민 없이 투여하는 경우보다 내이의 외(外)림프액 중의 이 스테로이드의 농도를 더 높게 한다는 점을 보여주고 있다.

내이 질환을 치료하기 위한 약학 화합물의 (국소)투여에 관한 방대한 문언들이 있다. 스테로이드 및 아미노글리코시드는 임상 진료에 있어서 상당한 기간 동안 내이에 국부 투여되어 왔다 (예컨대, Hoffer et al., Otolaryngologic Clinics of North America (37): 1053~1060 (2004)를 참조). 사카타 등 (Sakata et al., International Tinnitus Journal (2): 129~135 (1996))은 인간의 고실강에 덱사메사손을 고실내에 주입하는 것에 대하여 설명하고 있다. 호퍼 등 (Hoffer et al., Otolaryngologic Clinics of North America (36): 353~358 (2003))은 소음 외상 또는 돌발성 난청으로 이어지는 이명 치료용 메틸프레드니솔론 용액의 경고막 주사에 대하여 설명하고 있다. 이들 모든 사례에 있어서, 상기 약물 화합물들은 용액 상태로 투여되었다. 그러나, 기타의 제제에 의하여 내이 질환을 국소 치료하는 데 대하여는 덜 알려져 있다.

마닝 (Manning) 등의 WO 1997/38698호는 중이 및 내이 질환, 예컨대 메니에르 질환 (Meniere's disease) 또는 바이러스 및 세균성 감염 질환을 치료하기 위하여 약학 화합물을 내이로 전달하는 생합성 중합체의 사용을 교시하고 있다. 젠타마이신이 함유된 히알루론산 제제에 대한 시험관내 실험 방출 데이터가 나타나 있다.

푸엘 (Puel) 등의 WO 2004/022069호는 각종 내이 질환을 치료하기 위한 겔폼, 히알루론산 또는 피브린 아교 등의 약물 담체를 비롯하여, 각종 제제와 함께 신경 조절 물질, 특히 NMDA 길항제 가시클리딘, D-AP5, MK 801 및 7-클로로키누레네이트의 전달을 설명하고 있다. 더욱이 상기 제제를 중이로 투여하기 위한 다른 방도의 여러 가지 주입법은 WO 2004/022069호에 의하여 설명되고 있다.

상기 문언들 및 국소 투여용으로 지금까지 사용된 다수의 약학 조성물에 관련된 단점의 관점에 비추어, 중이에 용이하게 주입될 수 있고, 장기간 동안 약물을 방출할 수 있으며, 다량의 약물이 내이에 전달될 수 있는 내이 치료에 적합한 기타의 약학 조성물에 대한 요구가 있다.

발명의 요약

본 발명은 (ⅰ) 아릴시클로알킬아민 또는 그의 유도체, 유사체 또는 이들의 제약상 활성염으로 구성된 군으로부터 선택되는 제약상 활성인 약제와, (ⅱ) 생체 적합성의 중합체 또는 생체 적합성 중합체들의 배합물을 함유하는 조성물을 제공하고 있다. 이들 조성물 또는 이들 조성물을 함유하는 약물은 내이 질환, 예컨대 이명의 예방 및/또는 치료용으로 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 위에서 정의한 1종 이상의 약리학상 활성인 약제를 치료학상 유효량 함유하는 생체 적합성의 중합체 지지체를 포함한다. 아릴시클로알킬아민 약제는, 예컨대 이명의 지각을 억제 또는 감소시킬 수 있다. 좋기로는, 상기 조성물은 중이에 전달시, 1개 이상의 중-내이 계면 조직 구조에 접촉된 상태로 유지되고 상기 약리학상 활성인 약제를 내이에 장시간 방출할 수 있도록 제제된다. 좋기로는, 상기 생체 적합성 중합체는 역시 생분해성이고, 또한 중-내이 계면 조직 구조체의 투과성을 향상시켜 약리상 활성인 약제의 확산을 증가시켜 준다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 실험 결과에 기초하여 아릴시클로알킬아민 또는 그의 유도체, 유사체 또는 이들의 제약상 활성염을 특히 내이 장애의 치료용으로, 국소 투여하기에 매우 적합한 조성물에 관한 것이다 .

본 발명 제제는 주요 약리학상 활성인 약제로서 아릴시클로알킬아민계 화합물을 함유한다. 그 중에서 다음 화학식 Ⅰ로 나타내는 아릴시클로알킬아민계 화합물이 좋다.

[화학식 Ⅰ]

상기 식 중에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 H, Cl, F, I, CH₃, CH₂CH₃, NH₂, OH, CONH₂, COCl 또는 COOH이다.

특히, 양호한 아릴시클로알킬아민계 화합물 중의 하나는 케타민이다. 다음 화학식 Ⅱ로 나타내는 케타민 (C₁₃H₁₆ClNO (자유 염기)인 2-(2-염화페닐)-2-(메틸아미노)-시클로헥사논)은 NMDA 수용체의 분리 부위가 이온 통로 내부에 위치하고, 이에 의하여 막전달 이온 플럭스를 차단하는 별도의 부위인 PCP 결합 부위에 결합하는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다.

[화학식 Ⅱ]

화학식 Ⅱ 또는 Ⅰ에 의하여 정의되는 케타민 또는 이릴시클로일킬아민 화합물의 임의의 유도체, 유사체 또는 거울상체는 각각 본 발명 조성물 중의 활성 약제로서 사용될 수 있다.

케타민은 미국 특허 제3,254,124호에 개시되어 있는 방법에 의하여 제공될 수 있다. 더 상세히 말하자면, 양호한 화합물은 케타민인데, 이는 이것에 (R)-케타민보다 3~4배 높은 친화력으로 NMDA 수용체의 PCP 결합 부위에 결합하기 때문이다 (Vollenweider et al., Eur . Neuropsychopharmacol . 7: 25~38 (1997)). 광학 이성질체의 합성은 본 명세서에 참고로 포함시킨 문언 (DE 2062620호 또는 WO 01/98265호)에 의하여 설명되어 있는 바와 같이 실행할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물 내부에 함유된 아릴시클로알킬아민 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있다. 이들 염의 예로서는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 유기산 (예컨대, 아세틱, 락트산, 시트르산, 말산, 포르마르산, 타르타르산, 스테아르산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 파모산), 무기산 (예컨대, 염산, 질산, 이인산, 황산, 인산) 및 중합체산 (예컨대, 탄닌산, 카르복실메틸 셀룰로오스, 폴리락트산, 폴리글리코산 또는 폴리락트산-폴리글리코산의 공중합체)이 있다. 본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 케타민은 그의 자유 염기 형태인 염산염 (C₁₃H₁₇Cl₂NO)으로서 투여될 수 있다.

결국, 본 발명은 1종 이상의 기타의 약리학상 활성인 약제와의 조합물 형태의 조성물에 관한 것이다. 이 조합물은 약제를 내이로 최대한 다량 통과시킬 목적으로 상기 약제의 조절 방출을 위하여 중이에 국소 투여될 수 있도록 약제를 제제할 수 있다. 좋기로는, 상기 조성물은 생체 부착성 또는 기계적 성질에 의하여 선택된 중-내이 계면 조직 구조체에 부착된다.

본 발명의 조성물 중에 함유된 상기 생체 적합성 중합체는 우선 2 가지 기전(機典)을 통하여 이 목적을 뒷받침해준다. 첫째, 상기 제약 화합물이 내이에 확산되는 곳으로부터 표적(標的) 중-내이 계면 조직 구조체에 상기 약학 화합물을 확실하게 전달하는 것이다. 이 목적을 위하여, 상기 중합체는 국소 중이 점막에 부착하거나 또는 점성을 통하여 목적하는 약리학적 치료의 지속 기간 및 효과를 달성하는 데 필요한 시간 동안, 즉 상기 제제가 적소에 잔류한다는 것을 보장하는 시간 동안 표적 부위에 잔류하여야 한다. 둘째, 상기 제약 화합물이 내이 통과를 용이하게 하기 위하여 상기 표적 중-내이 계면 조직 구조체의 투과성을 증대시키는 것이다.

상기 제약상 활성인 아릴시클로알킬아민 약제 (이하 간단하게 "활성 약제"라고 부르는 경우도 있다)를 함유하는 조성물은 고체형, 반고체형, 겔형 또는 액체형이다. 좋기로는, 상기 조성물은 용액형, 현탁액형, 에멀젼형 또는 열경화성 겔형이다.

본 발명의 조성물은 생체 적합성 중합체 또는 생체 적합성 중합체들의 배합물을 함유한다. 생체 적합성 중합체는 인간/동물의 신체 또는 체액에 대하여 실질적으로 반응성이 없는 것이라고 정의된다. 이들은 자연 발생의 다당류처럼 천연적일 수 있고, 또는 기원에 있어서는 합성적일 수 있다.

좋기로는, 조성물 중에 함유된 중합체는 생체 내에서 가수 분해 또는 효소 분해되어, 생체 적합성이며, 독물학적으로 안전한 보통상의 신진 대사 과정에 의하여 더 제거되는 부산물을 생산한다. 각종의 천연, 합성 및 생합성 중합체는 생물 분해성이다. 헤테로 원자 함유 중합체 골격이 생분해성을 부여하는 한편, C-C 골격계 중합체는 비(非)생분해성으로 되는 경향이 있다. 그러므로, 생분해성은 무엇보다도 중합체 내에 무수물, 에스테르 또는 이미드 결합 등의 화학 결합을 적절히 부가함으로써 설계될 수 있다. 분해는 중합체 골격을 절단하게 되는 가수 분해 또는 효소 분할에 의하여 행해진다. 가수 분해성 화학 결합을 가진 생분해성 중합체가 좋다.

의약 조성물 중에 사용하려면, 상기 생분해성 중합체는 생체 적합성이어야 하고, 생체 적응 재료 가공성, 살균성이 있고, 생물학적 조건에 대한 반응에 있어서 안전성 또는 분해가 통제될 수 있는 등의 기타 기준을 만족시키는 것이 좋다. 그러므로, 분해 생성물은, 반드시 중합체 그 자체를 나타내는 것이 아니라, 폴리머의 생체 적합성을 나타내는 수가 있다.

폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리카프로락톤 (PCL) 및 이들의 공중합체계 폴리(에스테르)는 약학 조성물에 유용한 중합체들이다. 이들 물질이 분해되면, 대응하는 하이드록시산을 생성하여 이들을 생체내 이용에 안전하도록 만든다. 기타의 생분해성 중합체로서는, 예컨대 PHB-PHV류의 폴리하이드록시알카노에이트, 부가적인 폴리에스테르 및 천연 중합체, 특히 변형 폴리사카라이드, 예컨대 녹말, 셀룰로오스 및 키토산이 있다.

생체 적합성 중합체는 역시 블록 (공)중합체로부터 선택될 수도 있다. 예컨대, 폴리(산화에틸렌, PEO) 및 폴리(부틸렌 테레프탈레이트, PBT)의 멀티블록 공중합체가 적합한 물질일 수 있다. 이들 물질은 가수 분해 (에스테르 결합을 통하여) 및 산화 반응 (에테르 결합을 통하여)의 두 가지 반응을 한다. 분해 속도는 PEO 분자량 및 함량에 의하여 영향을 받는다. 수분 흡수율이 가장 높은 공중합체가 가장 빨리 분해된다.

본 발명의 조성물은 균질형의 생체 적합성 중합체를 함유할 수 있고, 또는 불균질한 중합체 생성을 초래하는 제조법에 의하여 또는 별도의 혼합 단계에서 상이한 중합체를 혼합하여 얻은 여러 가지 중합체에 의하여 제조될 수 있는 1개, 2개 또는 그 이상의 상이한 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물 중에 사용된 상기 생체 적합성 중합체는 좋기로는 생분해성 또는 비생분해성, 수용성 또는 비수용성, 또는 미소 구체계(球體系)일 수 있는 겔을 형성할 수 있다.

겔을 형성하는 생체 적합성 중합체의 예로서는 이에 한정되는 것은 아니지만, 히알루론산, 각각의 히알루론산염, 레시틴 겔, (폴리)알라닌 유도체, 플루로닉 (pluronics), 폴리(에틸렌글리콜), 폴록싸머, 키토산, 자일로글루칸 (xyloglucans), 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드) 또는 이들의 공중합체 PLGA, 수크로스아세테이트, 이소부틸레이트 및 글리세롤모노올레이트가 있다. 중이로 용이하게 투여되어 장시간에 걸쳐 약물을 방출하고, 고농도의 약물이 내이로 전달되도록 할 수 있는 겔이 좋다.

본 발명의 조성물 중에 생체 적합성 중합체로서 양호하게 사용되는 히알루론산은 신체의 모든 기관 중의 연결 조직의 세포외 기질 내에 광범위하게 분포되는 생리 물질이다. 이는 다양한 분자량으로 발생하며, 비항원성이라고 보고되어 있다. 더욱이, 그것은 생체 적합성이 우수하고 또한 생분해성이다. 이들 고분자량 중합체는 제약 및 화장품 공업에서, 예컨대 내·외 피막 백내장 수술, 안구내 렌즈 이식, 각막 형성술, 녹내장 수술 및 외상 후 수술 등의 여러 가지 전처치시(前處置時)의 안과 보조물로서 광범위하게 사용된다. 히알루론산은 관절 장애의 치료시에도 용도가 있다는 것이 밝혀져 있다. 히알루론산은 나트륨-글리쿠로네이트-N_아세틸클루코사민의 디사카라이드 반복 단위를 함유하는 긴 사슬 중합체로 이루어지는 자연 발생 폴리사카라이드인 글리코사미노글리칸이다. 히알루론산의 주요 특성은 이것이 물과 결합하여 점도가 높은 분해성 겔을 형성한다는 것이다. 히알루론산 용액의 점도는 농도와 분자량에 따라 증가한다. 제약 활성 약제는 히알루론산 겔 중에 용해 또는 현탁될 수 있다.

기타의 첨가제 일부와 관련한 인지질은 매우 유망한 국소 약물 전달 운반체, 즉 레시틴 유기 겔 (LO)을 제공하는 것으로 알려져 왔다. LO는 인지질 (레시틴), 적절한 유기 용매 및 극성 용매로 이루어진, 열역학적으로 안정하고, 점탄성이며, 생체 적합성 및 등방성인 맑은 겔이다. 상기 젤리와 유사한 상(相)은 연속적 또는 거시적 외부 유기상을 고정시켜서, 액체를 겔로 변화시키는 뒤엉킨 구조의 원통형 의 (중합체 유사) 역(逆)미셀(micell)로 된 3차원 망상 구조로 구성된다. 유기 겔 중에서의 3차원 망상 구조의 형성은 비극성 유기 액체 중의 레시틴 역미셀로 구성되는 저점도의 뉴우턴 액체 중의 미셀 농도에서의 전이의 결과이다. 이러한 구형의 역미셀 상태의 지질은 응집하여, 물의 첨가로 길이가 길고 가느다란 관형 미셀을 형성하도록 변하고, 이어서 엉키게 하여서 용액 벌크 중에 일시적인 3차원 망상 구조를 형성한다. 후자, 즉 상기 일시적 3차원 망상 구조는 외부의 유기상을 고정시키는 작용을 하여, 최초 비점성 용액의 겔형 또는 젤리와 유사한 상태를 형성한다.

폴리(에틸렌글리콜, PEG)는 그 밖에 분자의 각 말단에 하이드록실기가 있는 폴리(산화에틸렌, PEO)의 유도체이다. PEG를 약학 조성물 중의 중합체로서 매력적으로 만드는 핵심적 특성은 생체 적합성, 친수성 및 다용도성이다. 상기 간단한 수용성의 선형 중합체는 화학적 상호 작용에 의하여 변형되어서 비수용성이지만 수팽윤성 하이드로겔을 형성할 수 있다. 하이드로겔로서 기능하는 흡수성 중합체는 예컨대 그 흡수성 중합체를 공유 가교 결합시키거나 또는 친수성 또는 소수성 성분 (수소 결합을 통한 "효율적인" 가교 결합)으로 구성되는 관련 중합체를 생성함으로써 제조될 수 있다.

열경화성 겔은 저온에서는 유동체이지만, 체온 부위에 배치되면 고점도의 거의 고체인 이식 조직을 형성하는 중합체를 포함한다. 이들 가역적 열경화계의 가장 일반적인 것이 폴록싸머 (poloxamer)이다. 20% (w/w) 이상의 농도로 용해시, 상기 용액은 저온에서는 액체인 채로 있으나, 온도가 증가함에 따라 (보통 약 15℃) 고점도의 고체와 유사한 이식 조직을 형성하게 되는 것이다. 정확한 겔화 온도는 폴록싸머의 함량을 변경하거나 또는 기타의 첨가제를 첨가함으로써 변경시킬 수 있다. 적소(適所)에 배치될 경우, 가용성 약물은 상기 중합체를 통하여 방출된다. 상기 중합체 이식 조직은 장기간 동안 온전하게 유지되지 않는다. 유체 흐름이 중요한 장소 (예컨대, 피하 공간)에서, 상기 이식 조직은 최대 12~24 시간 동안 유지될 수도 있다. 폴록싸머는 폴리에티르 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체)이기 때문에, 생분해성이 아니다. 이들은 비교적 저분자량 (< 20 kD)이기 때문에, 소변 중에 완전히 배설된다. 이들은, 상당한 방출 효과가 있지만, 특히 친수성 약물의 경우에 상당한 약물 부하량을 운반할 수 있다. 소수성 약물에 대한 약동학적 특징은 아마도 이식 조직의 소수성 코어 내부에서의 약물의 격리에 의하여 지체되는 경향이 있다.

생분해성이고 폴록싸머보다 방출 속도가 느린 성질의 열경화성 겔로서는 PLA-PEG이나 또는 PEG-PLGA-PEG의 3 블록 공중합체가 있다. 폴록싸머계처럼, 이들은 저온에서 유체이다. 투여시, 이들은 반(半)고체 겔을 형성한다.

키틴은 셀룰로오스 다음으로 세상에서 두 번째로 가장 풍부한 천연 중합체이다. 탈아실화 반응을 행하는 경우, 키틴은 생체 적응 재료인 키토산을 생성하고, 더 가수 분해시키면 분자량이 극히 작은 올리고사카라이드를 생성한다. 키토산은 생체 적합적성 및 항균성이 있다. 키토산-글리세롤포스페이트 용액은 가역적 열경화성 겔을 형성할 수 있다. 다시, 그것은 저온에서는 유체이고, 체온에서 투여시 반고체를 형성한다. 예를 들면, 이 계는 성장 호르몬을 전달하는 데 사용될 수 있다. 키토산은 pH 6.2까지는 물 중에서 가용성인 채로 유지된다. 이 수치 이상의 임의의 pH는 상기 중합체는 중화 및 침전을 일으키는 경향이 있다. 당계(糖系) 인산염을 첨가하면, 키토산은 열가역성 겔 약물 전달 계통으로 변화된다.

열가역성 겔 이외에도, 온도, pH, 이온 강도, 용매 농도, 압력, 전단 응력, 광도(光度), 전기 또는 자기장 또는 이들 요소의 조합에 있어서의 변화를 비롯한 여러 가지 자극하에서 중합체-중합체 및 중합체-용매 상호 작용들 사이의 균형에 크게 의존하는 기타의 자극 반응성 중합체들이 본 발명의 조성물 중에 적합할 수 있다. pH 가역성 하이드로겔의 예로서는, 0.1 중량% 이상의 농도에서 pH에 의하여 매개되는 상전이를 일으키는 폴리(아크릴산) 중합체의 수용액이 있다.

자극에 민감한 겔은 역시 효소 분해 가능한 폴리펩티드 중합체로부터 형성될 수도 있다. 이 폴리펩티드 중합체 중의 폴리펩티드 결합은 예컨대 PEG/PLGA 중합체계 중의 에스테르 결합보다 가수 분해에 대하여 안정하며, 이에 따라 우수한 저장 안전성도 역시 제공한다. 폴리펩티드 담체로서는 그라프트 중합체 또는 선형 중합체를 형성하는 생분해성 폴리펩티드가 제2 중합체 블록에 연결된 생분해성 중합체도 역시 들 수 있다. 폴리펩티드 중합체의 예로서는 폴리(알라닌) 및 그의 유도체가 있다. 폴리펩티드 담체도 역시 피브린으로서 알려진 단백질 기질일 수도 있다. 피브리노겐은 자연 발생 단백질로서, 효소인 트롬빈과 결합된 경우, 또 다른 자연 발생 단백질이 피브린이라고 알려진 생체 기질을 형성한다.

녹말, 셀룰로오스, 젤라틴, 플루로닉스, 테트로닉스를 비롯한, 기타의 생체 적합성 중합체도 역시 사용될 수 있는데, 뒤의 2 가지 중합체, 즉 플루로닉스와 테트로닉스는 폴리(산화에틸렌)/폴리(산화프로필렌)이다. 사용될 수 있는 기타의 물질에는 콘드로틴 황산염, 통상의 무코폴리사카라이드 (예컨대, 글리코사미노글리칸)가 있는데, 기타의 생체 적합성 중합체들은 히알루론산과 특징이 유사하다.

본 발명의 조성물을 함유하는 약물은 수 시간에서부터 수 주까지에 걸쳐 제약 활성이 있는 약제를 방출하는 약물 방출 제제로서 양호하게 제형된다.

본 발명의 제1 실시 상태에 있어서, 상기 활성 약제는 생체 적합성 중합체에 의하여 형성된 불활성 확산 장벽으로 둘러싸인 코어를 형성한다. 이들 계는, 예컨대 막, 캡슐, 미소 캡슐, 리포솜 및 중공 섬유가 포함된다. 여기서, 상기 활성 약제의 방출은 주로 확산에 의하여 조절된다.

제2 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 활성 약제가 용해, 에멀젼화 또는 분산된 생체 적합성 중합체 용액으로 이루어진다. 저장계 중에서와 같이, 중합체 기질을 통한 활성 약제의 확산은 속도 제한 단계이고, 방출 속도는 중합체의 선택과 상기 확산의 결과 생기는 방출시키려는 활성 약제의 분할 계수에 의하여 결정된다.

본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 활성 약제가 분산되는 거대 분자 "바구니 (cage)"를 형성하는 가교 결합된 중합체 겔로 이루어진다. 별법으로서, 본 발명의 조성물은 활성 물질이 분산되는 생체 적합성의 친수성 중합체의 배합물로 구성된 가교 결합 혼합 겔로 이루어질 수도 있다.

또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 생체 적합성 중합체가 가교 결합 겔 또는 최소한 1개의 중합체의 거대 분자에 공유 결합된 활성 약제를 함유하는 최소한 2개의 친수성 중합체의 가교 결합 혼합 겔로 이루어진다.

상기 중합체의 인접 사슬은 공유 결합을 형성함으로써 연결된다. 중합체계 겔로부터의 제약 화합물의 방출 속도는 그러한 가교 결합에 의하여 연장될 수 있다. 그 결과로 얻은 가교 결합 중합체는 더 느리게 파괴되며, 따라서 제약 활성 약제를 더 장기간 유지시킨다.

여러 가지 가교 결합 약제 및 생분해성 물질의 가교 결합을 달성시키기 위한 방법은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 전달 장치용의 최종적인 가교 결합 물질은 실질적으로 비독성으로 되도록 가교 결합을 달성하는 것이 좋다 (예컨대, 가열 가교 결합, 감마선 조사, 자외선 조사, 화학적 가교 결합 등을 이용한다). 일반적으로, 가교 결합도는 성형된 중합체 구조에 의한 팽윤도 또는 수분 흡수도에 반비례한다. 팽윤도 또는 수분 흡수도는 중합체 구조에 의하여 약물의 이동 속도를 조절한다.

본 발명의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 중합체로부터 활성 약제를 방출하는 것이 화학적으로 제어된다. 이 조절은 생물 침식성 사슬 또는 곁가지 사슬을 사용하여 달성될 수 있다. 중합체 생물 침식은 비수용성 물질을 수용성 물질로 전환시키는 것이라고 정의할 수 있다. 그러한 계 중에서 활성 약제는 이상적으로 중합체를 통하여 일정하게 분배된다. 활성 약제에 둘러싸인 중합체가 침식됨에 따라, 상기 약제가 방출된다. 곁가지 사슬계에 있어서, 활성 약제는 중합체에 공유 결합하고 물 또는 효소에 힘입어 결합 절단에 의하여 방출된다. 용매 활성화 조절계에 있어서, 활성 약제는 중합체 기질 내에서 용해 또는 분산되며, 기질을 통하여 확산될 수는 없다. 한 가지 용매 조절계의 유형에 있어서, 주변 용액, 예컨대 물이 기질을 통과함에 따라 중합체는 팽윤되고 그의 유리 전이 온도는 주변 온도 이하로 저하된다. 따라서, 팽윤된 중합체는 고무와 같은 상태 중로 되고, 내부에 함유된 약제는 피막제를 통하여 확산된다.

이온성 화합물의 방출 속도를 연장하는 또 하나의 기법은 WO 1997/38698호에 기재되어 있는 소수성 이온짝 복합체 중에 제약상 활성 약제를 가하는 것이다. 여기서, 약리학적 활성 약제는 소수성 이온짝 복합체형으로서 양친매성 물질과 함께 존재할 수 있다. 아릴시클로알킬아민 활성 약제와 함께 소수성 이온짝을 형성하기 위한 양호한 양친매성 물질은 소듐 도데실 술페이트 (SDS) 및 비스-(2-에틸헥실) 소듐 술포숙시네이트 (AOT)이다. 소수성 이온짝 복합체는 이 기술 분야에서 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 소수성 이온짝 복합체 및 이들의 제조에 관한 추가의 정보는 1994년 4월 28일에 공고된 PCT 공보 번호 WO 94/08599호 및 1995년 6월 6일에 출원되어 계속 중인 미국 특허 출원 번호 08/473,008호에서 찾을 수 있는데, 이들 두 가지 문헌의 내용은 그 전체가 본 명세서에 포함되어 있다.

예를 들면 미소 구체를 보유하는 겔을 생성시킴으로써, 전술한 실시 상태들을 한 데 합하여 활성 약제가 조절 방출되도록 하는 것도 역시 가능하다. 여기서, 활성 약제의 방출은 중합체 겔계 중에 현탁된 미소 구체와 상기 겔계에 의하여도 조절될 수 있다.

전술한 대다수의 점성 겔계 (예컨대, 히알루론산염)는 현탁된 미소 구체를 보유하도록 설계될 수 있다. 이 겔은 중이(中耳) 계면 조직 구조에 밀접하게 접촉하여 미소 구체에 의하여 막을 통해서 내이에 활성 약제(들)가 이동되도록 할 수 있다. 활성 약제의 방출 속도는 그 활성 약제를 함유하는 미소 구체의 크기에 매우 크게 좌우되며, 미소 구체의 크기가 클수록 캡슐에 들어있는 화합물을 더 서서히 더 장시간에 걸쳐 방출시킬 수 있다. 일정 속도의 활성 물질 전달을 달성하기 위하여는 장시간에 걸쳐 일정한 방출 속도가 생기도록 상이한 크기의 미소 구체를 혼합시키는 것이 유용할 수 있다. 더구나, 미소 구체를 함유하는 겔은 막의 투과성을 증대시키는 물질도 역시 함유하므로, 미소 구체가 더욱 용이하게 통과될 수 있다.

활성 물질의 조절된 방출 속도에 적합한 전술한 상이한 계들이 예컨대 정원창막에 위치할 수 있는 이식 조직 중에도 역시 포함될 수 있고, 조절된 방법으로 활성 물질을 전달한다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 이식 조직은 본질적으로 활성 물질과 결합된 담체 매질로 구성된다. 이 담체 매질은 생분해성일 수도 있고 또는 생분해성이 아닐 수도 있는 생체 적합성 중합체 또는 가교 결합성 생체 적합성 중합체들의 배합물로 이루어질 수 있다. 이 조성물은 주사 가능하고, 열경화성 겔, 예컨대 폴록싸머에 대하여 전술한 바와 같이, 중이에 주입되면 그의 점도를 예컨대 유체로부터 고점도 또는 고체로 변형하도록 형성될 수 있다. 담체 매질 중에 함유된 활성 약제는 확산, 용매 견인, 전기 확산, 삼투, 능동/수동 이동 또는 이들의 조합에 의하여 방출될 수 있다.

또 다른 실시 상태에 있어서, 이식 조직은 1개의 코어와 이 코어를 둘러싸는 1개 이상의 막을 포함할 수 있다. 상기 코어는 생체 적합성 중합체 중에 용해 또는 분산된 활성 약제로 구성되는 조성물을 함유할 수 있다. 상기 막은 그 코어와 동일하거나 상이한 중합체 조성물 또는 탄성 조성물로 만들 수 있다. 이 이식 조직에 있어서, 활성 약제의 방출 속도는 코어의 특성에 의하여 그리고 필요에 따라서는 막의 특성에 의하여 조절된다. 따라서, 활성 약제의 방출 속도는 코어 또는 막의 단독에 의하여 또는 코어와 함께 막에 의하여 조절될 수 있다. 방출 속도는 주로 코어에 의하여 조절되고, 막은 단지 방출 속도의 최종 조절만 수행하는 것도 역시 가능하다.

코어를 둘러싸고 있는 막이 2개 이상의 층으로 구성되는 경우, 각 층 중에 사용된 중합체 또는 탄성체 조성물은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 두께 또는 재료 중의 어느 하나 또는 양자에 있어서 상이한 층의 막을 조합하면, 활성 약제의 방출 속도를 조절하기 위한 또 다른 가능성이 제공된다.

이식 조직이 1개 이상의 약학적으로 활성인 약제를 포함하는 경우, 코어는 동일한 중합체 조성물 중에 용해 또는 분산된 상이한 활성 약제를 함유하는 1개의 부분으로 구성될 수 있다. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 코어는 각 부분이 1개 이상의 약학적으로 활성인 약제를 함유하는 2개 이상의 부분으로 구성된다. 상기 코어의 상이한 부분들의 중합체 조성물은 상이한 활성 약제의 필요한 방출 속도에 따라 선택될 수 있으므로, 각 부분 중에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 상기 코어의 상이한 부분들은 서로에 접하여 배치되거나, 또는 코어의 1개의 부분이 최소한 부분적으로 그 코어의 또 다른 부분을 둘러싸는 방식으로 배치할 수도 있다. 상기 코어는 이격될 수도 있고, 또는 분리막에 의하여 분리될 수도 있다. 이 분리막은 최소한 1개의 제약상 활성 약제에 대하여 투과성 또는 불투과성일 수 있다. 제1 활성 약제에 대하여는 투과성이지만 제2 활성 약제에 대하여는 불투과성인 막을 사용하는 것도 역시 가능하다.

이식 조직의 막재료로서 유용한 것으로서는 예컨대 치환체가 주로 저급 치환 또는 미치환 알킬 또는 페닐기인 폴리(디치환 실록산)으로 제조되는 실록산계 탄성체가 있다. 널리 사용되고 양호한 이러한 종류의 중합체는 폴리(디메틸실록산)이다. 활성 약제의 확산에 대한 속도 한정 장벽으로서 작용할 수 있는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 막도 역시 적합할 수 있다.

약리학적 활성 약제의 방출 속도는 조성물로부터의 방출에 지배될 뿐만 아니라, 내-중이 계면 조직 구조의 투과도에 의하여 잠재적으로 훨씬 더 중요한 정도로 좌우된다.

그러므로, 내이에 대한 국소 투여용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물은 좋기로는 소정의 시간 내에 다량의 약리학적 활성 약제를 확산시키거나 소정의 양을 더욱 빠르게 내이에 확산기키거나 또는 더 큰 분자가 내이에 통과할 수 있도록 중-내이 계면 조직 구조의 투과성을 증가시키는 물질을 함유한다. 그러나, 그러한 개선된 투과성은 내이 외림프액과 중이 공간 사이의 삼투압 균형을 방해하는 일이 없이 또 와우 중에서 독성을 유도하는 일이 없이 달성되어야만 한다. 그 자체 정원창을 지나 통과하고 내이 중에서 세포 독성 효과를 가진 투과성 강화 물질로부터의 잠재적 내이 독성에 각별한 주의를 기울여야 한다. 스트렙토리신 (연쇄상 구균용 혈소)은 정원창 투과성을 양호하게 증가시키지만, 세포 독성을 희생하여야 한다는 것을 알 수 있다.

중-내이 계면 조직 구조의 투과성을 증가시키는 물질의 예로서는 히스타민이 있다. 또한, 히알루론산은 내이 독성 없이 내이 계면 조직 구조의 투과성을 증가시키는 것으로 알려져 왔으며, 따라서 본 발명의 조성물 중에서 생체 적합성 중합체로서 양호하게 사용된다.

본 발명의 조성물은 1개 이상의 활성 약제를 더 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 항생제, 예컨대 플루오로퀴놀론, 항염증 약제, 예컨대 스테로이드, 코티손, 진통제, 안티피린, 벤조카인, 프로카인, 항산화제, 예컨대 메티오닌, N-아세틸시스테인, 트로록스, 향신경제, 예컨대 GDNF, BDNF, 항아포프토시스(항세포자멸사) 또는 항괴사 약제, 예컨대 유펩틴 카스파제 억제제 등의 기타 생물학적 활성 약제를 비롯하여 여러 가지 성분을 포함할 수 있다.

내이에 대하여 국소 투여용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물은 유효 치료량의 활성 성분, 필요에 따라 무기 또는 유기, 고체 또는 액체인 제약상 허용되는 담체 또는 비히클, 완충제, 부형제, 부가제 등의 추가의 성분을 함유한다.

국소 투여용 비히클로서는 제약상 허용되고, 활성 화합물, 예컨대 살린, 식물유, 벤질알코올, 알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤트리아세테이트, 겔라틴, 락토스 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘, 스테아르산염, 활석 및 광유와 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이 적합하다. 지시된 조제약은 멸균시킬 수 있고/있거나 윤활제 등의 보조 물질, 티오메살 (예컨대, 50%) 등의 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제 및/또는 방향 물질을 함유한다.

귀에 투여되었을 경우, 체순환에 대하여 또는 중추 신경계에 대하여 약제의 전달을 강화하지 않는 국소 부형제가 선택되는 것이 좋다. 예를 들면, 일반적으로, 국소 부형제는 실질적인 폐색성이 없고, 점막을 통하여 체순환 내에 경피적 투여를 강화하는 것이 좋다. 그러한 폐색성 비히클로서는 탄화수소 기제, 친수성 광유 및 무수성 라놀린 (예컨대, 아쿠아포 (Aquaphor)) 등의 무수성 흡착 기제, 라놀린과 콜드 크림 등의 유중수(w/o) 에멀젼 기제가 있다. 실질적으로 비폐색성인 비히클이 더 좋은데, 일반적으로 수중유(o/w) 에멀젼 기제(크림 또는 친수성 연고) 등의 수용성 물질, 폴리에틸렌 글리콜계 비히클 등의 수용성 기제와 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (예컨대, K Y 겔) 등의 여러 가지 약제와 함께 겔화된 수용액을 들 수 있다.

적절한 국소 부형제 및 비히클은 이 기술 분야의 숙련자에 의하여, 그리고 이 기술 분야의 다수의 표준 교과서 중의 하나 (예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Vol 18, Mack Publishing Co. Easton, PA (1990) 특히 제87장)를 참고로 하여 통상의 방식으로 선택될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 생물학적 활성 약제는 약제의 통과를 강화시키는 강화제와 결합시킬 수 있다.

활성 성분, 생체 적합성 중합체 및 필요한 경우, 보조제, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 에멀젼화제, 가교 결합제를 함유하는 약학 조성물은 제약 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법, 예컨대 통상의 혼합법, 조립법(造粒法), 당제법(糖劑法), 용해법 또는 동결 건조법에 의하여 제조될 수 있다.

상기 조성물은 내이 질환 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 예로서는 이명(耳鳴), 청력 손실, 내이 염증 또는 감염, 자가 면역성 이장애(耳障碍), 현기증, 메니에르 질환, 내이 세포 퇴행 또는 연령 유발성 내이 세포 퇴행의 치료가 있다.

내이 질환을 앓고 있는 포유 동물에 대한 본 발명의 조성물 또는 약물의 투여는 여러 가지 전달 기술법에 의하여 달성될 수 있다. 좋기로는, 상기 조성물은 이를 중이에 삽입함으로써 투여된다. 약물 각각의 이식 조직은 주입, 주사에 의하여 또는 외과용 도구에 의한 침착에 의하여 투여될 수 있다.

이들에는 약물이 내이 내에 확산되거나 적극적으로 주입되는 바 중이 계면 조직 구조에 목적하는 방식으로 상기 조성물을 이동 및/또는 전달하기 위한 장치 또는 약물 담체의 사용이 포함된다. 예를 들면, 오토윅스 (otowicks) (예컨대, 실버스테인에게 허여된 미국 특허 제6,120,484호 참조), 정원창 카테터 (예컨대, 모두 아르덴베르그에게 허여된 미국 특허 제5,421,818호, 제5,747,529호,제5,476,446호, 제6,045,528호 참조), 미세 이식 (예컨대, 주카라이넨 등에게 허여된 국제 출원 WO2004/064912호 참조) 또는 와우관 또는 와우의 임의의 기타 부위로 삽입되는 장치 (예컨대, 쿠즈마에게 허여된 미국 특허 제6,309,410호 참조)가 있다. 그들은 제제가 정원창 소와 등의 표적 내-중이 계면 조직 구조의 영역에 걸쳐 약제를 중이에 주입하는 고실내 주입법의 사용 (예컨대 Light J. and Silverstein H., Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery 12: 378~383 (2004)를 참조)이 포함된다. 주사는 고막을 통하여, 고막 중에 삽입된 환기관을 통하여 또는 고막의 구멍을 통하여 (예컨대 고실도구판(鼓室道口瓣; tympanomeatal flap)에 의하여) 직접 수행될 수 있다. 주사되는 제제의 부피는 일반적으로 200 내지 500 마이크로리터이다.

전술한 임의의 수단에 의하여 주사 또는 주입될 수 없는 제제는 외과 도구의 도움으로 고막 중의 작은 구멍을 통하여 목표로 하는 내-중이 계면 구조에 침착시킬 수 있다.

내이 장애의 발병 전이나 후, 또는 발병 중에 상기 제제를 투여할 수 있다. 투여되는 양은 투여법, 치료 기간, 치료 환자의 상태, 내이 장애의 중증도에 따라 달라질 수 있고, 결국에는 주치의에 의하여 결정되게 될 것이다. 치료 기간은 약 1 시간 내지 수 일, 수 주, 수 개월의 범위가 될 것이고, 장기간의 치료로 확대될 수도 있다. 장기간의 치료의 경우에 있어서, 제제의 반복량이 투여되어야 한다. 전달되는 화합물의 유효 치료량은 시간당 약 0.1 나노그람 내지 약 100 마이크로그람의 범위이다.

유효 치료량은 치료된 개체에 있어서 내이 장애를 억제 또는 감소시키는 데 유효한 양이라고 정의된다. 또한, 유효 치료량은 고통받는 개체에 있어서 내이 장애를 억제 또는 감소시키는 데 유효한 양이다. 전술한 바와 같이, 유효 치료량은 특정 화합물의 선택, 치료할 특정 상태 및 그의 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 결합 친화력이 높은 소량의 케타민 유사체는 결합 친화력이 낮은 케타민에 비하여 더 유효할 수 있다. 결과적으로, 결합 친화력이 높은 아릴시클로알킬아민이 좋다.

치료 기간은 역시 치료가 필요한 내이 장애의 특정 형태, 즉 급성, 아급성 또는 만성에 따라 변할 수 있다. 안내로서, 치료 기간이 짧을 수록 좋고, 치료의 중단 후에 내이 장애가 재발하지 않을 때 충분하다. 짧은 치료에 이어서 내이 장애가 지속되는 개체에 대하여는 더 장기간의 치료를 행할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 일이 없는 첨부 도면과 관련하여 후술하는 실시예에 의하여 더 상세하게 설명된다.

도 1은 시간 경과에 따라 S-(+)-케타민이 5% 및 7.5%의 히알루론산 겔 제제로부터 인산염 완충 용액으로 점증적으로 방출되는 것을 도시하고 있다. (A) 케타민은 속도 제한막의 부재하에 겔로부터 신속하게 방출된다. 단지 1 시간 후에 PBS 내의 총축적 농도의 거의 50%가 이미 달성되었다. 히알루론산의 농도는 방출 속도에 거의 영향을 미치지 않는다. (B) 정원창막을 모방한 투석막과 함께 프란즈 셀(Franz cell)을 사용하면, 현재 약 3일이 걸리는 PBS에의 케타민 방출 속도가 현저하게 저하된다는 것을 나타낸다. 방출 속도는 더 고농도의 히알루론산에 대하여는 훨씬 더 느린 것처럼 보인다. (C) 프란즈 셀 중에서 여과막이 사용되는 경우, 더 고농도의 히알루론산 겔이 저농도에서보다 더욱 서서히 방출되면서, 케타민의 방출은 대략 60 시간 연장된다.

도 2는 기니픽의 정원창 소와 내에 위치하였다가, 이어서 정원창막을 통하여 내이로 확산되는 2.8%의 히알루론산 제제로부터 방출된 후의 외림프액 중의 S-(+)-케타민의 농도를 나타낸다. 1 시간 (1H), 3 시간 (3H), 8 시간 (8H), 24 시간 (24H) 및 3일 (3D)의 시간 지점에서 케타민 농도를 측정하기 위하여 외림프액 시료를 채취하였다.

도 3은 기니픽의 정원창 소와 표면에 주사하고 이어서 정원창막을 통하여 내이로 확산되는 0.5%의 히알루론산 제제 또는 20%의 폴록싸머 제제로부터 방출된 후의 외림프액 중의 S-(+)-케타민의 농도를 나타낸다. 케타민의 농도를 결정하기 위하여 투여 후 3 시간 및 48 시간에 외림프액의 시료를 채취하였다.

실시예 1

방법 및 재료

이미 와우 이명의 치료에 유효한 것으로 나타나 있는 NMDA 수용체 길항제 케타민의 히알루론산 겔 제제로부터의 방출을 2 단계 접근 방식으로 평가하였다. 제1 단계에 있어서, 제제의 방출 속도를 결정하기 위한 시험관내 실험을 수행하였다. 이 때, 이들 결과를 동물에 있어서 생체내 연구의 출발점으로서 사용한다.

시험관내 연구

인산염 완충 식염수 (PBS) 중의 히알루론산 용액 (Hylumed, Genzyme Corp.)을 5% 및 7.5%의 농도로 조제하였다. 8%에서, 상기 겔은 고점성 때문에 취급하기 어렵다고 알려져 있었다. S-(+)-케타민 염산염 (Sigma-Aldrich)은 2% (중량/중량) 농도로 용해하여 73 mM 등량으로 하였다. 약물 적재 인자의 중요도를 평가하기 위하여, 0.5% 및 2.5%의 농도도 역시 시험하였다. 조절된 방출 연구용의 일반 수용체 유체인 PBS 중에서 어떠한 막도 사용함이 없이 또는 프란즈 셀 (PermeGear) 중에서 여과기막 또는 투석막을 사용함으로써 약리학적 활성 약제의 방출을 측정하였다. 상기 막은 정원창의 속도 제한막을 모방하도록 채용되었다. 상기 유체의 온도는 체온으로 일정하게 유지되었다. 프란즈 셀의 하부 챔버에는 수용기 유체로서 5 ㎖의 PBS를 채웠다. 수용기 유체는 연속 교반용 교반 봉을 포함하였다. 상부 챔버에는 약 50 ㎎의 겔 및 조립된 세포를 채웠다. 여러 가지 시간 지점에서, 분획량 (통상 1 ㎖)을 채취하여 자외선 분광 광도법 (Aligent 8453)으로 분석하였다. 215 nm에서 의 흡광도를 측정하였고 30 ㎖/㎎㎝의 흡광 계수를 사용하여 농도를 계산하였다. 상기 분획량의 체적은 알려져 있으므로, 방출된 총량를 결정할 수 있었다. 매 시각 마다 분획량을 채취하고, 동일한 양의 PBS를 프란즈 셀 챔버 내에 채웠다.

생체내 연구

시험관내 연구 결과를 기초로 하여, 정원창 소와 내에서의 여러 가지 농도의 히알루론산 (Hylumed Medical, molecular weught 2.4 million, Genzyme Corp.)의 체류 및 정원창막의 자유 이동의 간섭을 통한 청력에 대한 그들의 잠재적 효과에 대한 시험을 행하였다. 동물의 정원창막에 이식된 정원창 전극에 의하여 (목 근육 중에 위치한 기준 전극과 함께) 청각 신경의 화합물 활동 전위 (CAP)를 측정함으로써 착색된 기니픽에서의 청력 역치를 시험하였다. 기준 전극 및 정원창 전극을 두개골 위에 고정된 플러그에 납땜하였다. 이 목적과 정원창 소와에 2 마이크로리터의 겔 제제를 투여하기 위하여, 후이개(後耳介) 수술법에 의하여 마취된 동물의 수포(水泡)를 개방하였다. 이어서, 수포를 치과용 접착제 (Texton, SS White Manufacturing)를 사용하여 다시 폐쇄하고, 상처 부위를 베타딘액으로 소독하여 봉합하였다.

제1 단계에서는, 시험관내 시험에서 이미 시험하였던 인공 외림프액 중의 5% 농도의 겔을 조제하여 미리 멸균시킨 와과 기구의 끝을 사용하여 기니픽의 정원창 소와에 침착시켰다. 소와 내부의 겔이 체류, 즉 겔이 소와 밖으로 흘러나오는지 또는 적소에 잔류하는지를 시각적으로 검사하였다. 겔 투여 직전에 CAP를 측정하고, 이어서 다시 투여 후에 반복 측정하였다. 겔의 점성이 너무 높기 때문에, 청력 역 치 수준에 대한 이행 효과가 관찰되었는데, 이 때 겔의 농도를 3.5%, 3.2%, 최종적으로는 2.8%, 즉 상기 겔이 정원창 소와 내에 편리하게 위치할 수 있고, 적소에 잘 체류하며, 어떠한 청력 손실도 관찰되지 않는 수준으로 하향 적정(適定)하였다. 농도마다 1개의 동물을 시험하였다.

제2 단계에서도, 채색된 기니픽을 사용한 약물 동태학 연구를 수행하여 히알루론산 제제로부터 정원창막을 통하여 내이에 대한 케타민의 확산을 생체내에서 평가하였다. 겔 투여 후 1 시간, 3 시간, 8 시간, 24 시간 및 72 시간에 총 30 마리의 동물을 외림프액 중의 약학 화합물의 농도에 대한 시험을 행하였는데, 각 시간 지점마다 6 마리의 동물을 시험하였다.

6% 펜토바르비탈 (Ceva sante animale)을 0.3 ㎖/㎏의 단일 투여량 정맥 주사로 동물들을 마취시키고, 우측 귀 수포를 후이개 수술법 (배면법)을 사용하여 개방하였다. 이어서, 농도 1 mM의 S-(+)-케타민 (Sigma-Aldrich)과 함께 히알루론산 겔 제제 (2.8% Hylumed Sterile in artificial perilymph, 분자량 244만, Genzyme Corp.) 2 ㎕를 내이의 정원창막 표면에 침착시켰다. 전술한 각 시점에서, 1개군의 동물을 깊은 마취 (펜토바르비탈 50㎎/㎏)하에서 목을 절단하였다. 우측 와우를 측두골(側頭骨)로부터 추출하고, 수포를 개방하였다. 이어서, 와우 천공술에 의하여 그의 기저에서 와우에 작은 구멍 (직경 0.2 ㎜)을 천공하였다. 멸균 유리 마이크로피펫 (정상부의 직경 0.1 ㎜)을 사용하여 상기 구멍을 통하여 10 ㎕의 외림프액을 시료 채취하고, 멸균 도관에 의하여 멸균 마이크로 주사기에 접속시켰다. 이어서, 상기 시료를 정량 한계가 0.2 nｇ/㎖인 액체 크로마토그래피 질량 분광법 (HPLC instrument: Perkin Elmer series 200; mass spectrometer detector: MSD Sciex API 4000 Applied Biosystems; column: Zorbax SBCN 50x2.1 ㎜ 5 ㎛-Agilent technologies)에 의하여 분석하였다.

결과

시험관내 연구

도 1에서 나타낸 바와 같이, 히알루론산 겔은 비교적 빠르게, 즉 불과 수 시간 내에 케타민을 방출한다. 속도 제한막을 사용하는 경우, 약물 전달이 수 일에 걸쳐 연장되면서, 방출 속도가 현저하게 변경된다. 7.5%의 고농도에서, 히알루론산 겔 제제는 5%에서 보다 덜 빠르게 케타민을 방출한다.

약물 부하도 역시 방출 속도에 현저하게 영향을 미친다. 상기 겔이 0.5% 케타민 (중량 %임)을 함유하였을 경우, 약학 화합물은 여과막에 의하여 프란즈 셀 중에 거의 단순 케타민 염산염 용액만큼 신속히 방출되었다. 단지 부하 인자를 2.5%로 증가시킴으로써 방출 속도가 현저히 느려졌다. 최초 팽창은 매우 느리고, 최초 1 시간 동안 단지 약 20%만이 배출된다. 그러므로, 가능한 한 고부하 인자를 사용하는 것이 방출 속도 확대에 도움을 주는 것으로 보인다.

생체내 연구

도 2에서 나타낸 바와 같이, 2.8% 히알루론산 겔로부터 정원창막을 통하여 확산을 뒤따르는 내이의 외림프액 중의 케타민의 최대 농도는 1 시간 내에 달성된다. 이 때, 농도는 3일 후에 관찰되는 최후의 정량 가능한 수준과 함께, 신속히 감소된다. 이들 결과로부터 몇 가지 흥미로운 결론을 얻을 수 있다.

1) 겔 제제는 시험관내 실험 중에서보다 히알루론산의 농도가 훨씬 낮고 (2.8% vs 5 resp. 7.5%) 약물 부하도 73배 낮음(0.027% vs. up to 2.5% by weight)에도 불구하고, 케타민을 내이로부터 3일에 걸쳐 방출하는 용량을 지닌다. 따라서, 이는 내이 장애용 치료제로서 매력적인 타입의 제제인 것으로 보인다.

2) 겔 중의 활성 약제의 최초 농도와 비교시 측정된 케타민의 외림프액 농도는 매우 낮게 나타난다. 이것은 중이 내부로의 케타민의 손실, 근육에 의한 흡수, 더 다량의 약학 화합물을 외림프액에 이송하기 위한 수동(受動) 확산 과정의 불능, 또는 외림프액으로부터 약물의 신속한 제거에 의하여 설명될 수 있다. 그 밖에, 최소량은 외림프액이 내이 내부의 부분들로부터 아마도 약학 화합물이 분배되지 않은 부분으로 이송되는 것을 요하므로, 시료 채취 기법은 측정된 농도들의 하향 편기를 일으킨다. 와우 내부의 약학 화합물의 농도는 그 기저에서 가장 높고, 중간 전환부에서 훨씬 낮고, 꼭대기 영역 및 그 이상 (전정계)에는 거의 존재하지 않는다는 사실은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다.

3) 정원창 소와에 위치한 겔 제제로부터의 방출 속도 및 정원창 소와를 통한 확산에 영향을 미칠 수 있는 다수의 변수들을 제시한 경우, 시험관내 모델에서 내이 장애 치료용 활성 약제가 내이에 전달되는지 및 어떻게 전달되는 지를 평가하기 위한 그들의 능력에는 매우 한계가 있다는 것이 고려되어야 한다. 따라서, 생체내 모델의 적절한 사용은 필수적이다.

실시예 2

앞서의 실험들이 중이에 주사될 수 없는 다소 점성인 겔 제제로부터의 방출 속도를 검토하였으나, 이하에서 본 발명자들은 취급이 용이한 장점이 있는 2개의 주사 가능한 겔 제제의 평가를 모색하였다.

방법 및 물질

전부 16 마리의 착색된 기니픽에 S-(+)-케타민 염산염 (Cristalia)을 함유하는 100 ㎕의 히알루론산 (Hylumed Sterile, Genzyme Corp.) 또는 폴록싸머 (Lutrol F127, BASF)를 바늘이 연결된 1 ㎖ 주사기를 통하여 투여하였다. 상기 동물 중에 절반은 유럽 약전 (ref. 4005000)에 따라 제조된 pH 7.4의 인산염 완충 용액 중에서 제조된 0.5% 히알루론산 겔을 주사 받았다. 케타민을 밤새 자석 교반기를 사용하여 4℃에서 농도 1 mM의 겔에 용해시켰다. 상기 동물의 나머지 절반은 역시 바늘이 연결된 1 ㎖ 주사기를 통하여 20% 폴록싸머 겔을 주사 받았다. 상기 겔은 자석 교반기 (500 rpm) 내에서 600 ㎎의 루트롤 (Lutrol) 가루를 3 ㎖의 동일한 인산염 완충 용액에 서서히 가하여 제조하였다. 이어서, 16 시간 동안 혼합 공정을 계속하여 점도가 최소인 맑은 용액을 얻었다. 히알루론산 겔과 마찬가지로, 케타민은 철야 자석 교반기를 사용하여 폴록싸머 용액 중에 1 mM의 농도로 용해시켰다. 기니픽의 중이 조직과 접촉시킨 직후에, 폴록싸머는 겔화하여 거의 고체로 되었다.

겔 제제를 주사하기 위하여, 상기 기니픽을 0.3 ㎖/㎏의 6% 펜토바르비탈 (Ceva sante animale)을 단일량 정맥 주사로 마취시키고, 그 동물의 우측 수포를 후이개 수술법 (배면법)을 사용하여 개방하였다. 이어서, 상기 수포를 치과용 접착제 (Texton, SS White Manufacturing)에 의하여 다시 폐쇄시키고, 상처는 베타딘 용액으로 소독하여 봉합시켰다. 3 시간 후에 각 겔 제제군의 4 마리의 동물은 외림 프액 시료를 채취하기 위하여 깊은 마취 (펜토바르비탈 50 ㎎/㎏)하에서 목을 절단하고, 나머지 동물들은 48 시간 후에 희생시켰다. 우측 와우를 측두골(側頭骨)로부터 추출하고, 수포를 개방하였다. 이어서, 와우 천공술에 의하여 그의 기저에 와우를 향하여 작은 구멍 (직경 0.2 ㎜)을 천공하였다. 10 ㎕의 외림프액을 멸균 유리 마이크로피펫 (정상위의 직경 0.1 ㎜)을 사용하여 구멍을 통하여 시료를 채취하고, 멸균 도관에 의하여 멸균 마이크로 주사기에 접속시켰다. 이어서, 상기 시료를 정량 한계가 0.2 nｇ/㎖인 지닌 액체 크로마토그래피 질량 분광법 (HPLC instrument: Perkin Elmer series 200; mass spectrometer detector: MSD Sciex API 4000 Applied Biosystems; column: Zorbax SBCN 50x2.1 ㎜ 5 ㎛-Agilent technologies)에 의하여 분석하였다.

결과

도. 3에서 나타낸 바와 같이, 저점도의 히알루론산 제제를 사용하면, 투여 후 3 시간 및 48 시간의 시점에서 외림프액 중의 농도는 크게 변화하지 않는다. 이것은 주사 가능한 제제가 내이 중에서 유사한 농도를 제공한다는 사실을 보여주는 것이다. 도 3은 폴록싸머 역시 정원창막을 통하는 효율적인 방출을 제공하지만, 3 시간만에 폴록싸머의 외림프액 중의 농도는 히알루론산 농도의 그것보다 2배 이상이라는 사실을 더 보여주고 있다. 이는 상이한 방출 속도에 기인할 수도 있고, 또는 그것을 부분적으로 고정시키는, 정원창 소와 내에서의 겔의 고화(固化)가 정원창막에 더 양호한 접촉을 원할하게 해준다는 사실에 기인할 수도 있다. 3 시간 후에, 훨씬 다량의 유체인 히알루론산 제제의 일부가 정원창 소와 각각으로부터 심지 어 인두(咽頭) 속 깊이 중이 공간에 이미 유출되었을 수 있다.

Claims

(ⅰ) 아릴시클로알킬아민 또는 그의 유도체, 유사체 또는 약학적으로 활성인 염으로 이루러진 군으로부터 선택되는 활성 약제와, (ⅱ) 생체 적합성 중합체 또는 생체 적합성 중합체들의 배합물을 함유하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 고체형, 반고체형, 겔형 또는 액체형인 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 용액형, 현탁액형, 에멀젼형 또는 열경화성 겔형인 것인 조성물.
전술한 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 생체 적합성 중합체는 자연 발생 폴리사카라이드 또는 합성 중합체 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 상기 생체 적합성 중합체는 블록 (공)중합체로부터 선택되는 것인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 생체 적합성 중합체는 히알루론산, 레시틴 겔, (폴리)알라닌 유도체, 플루로닉(pluronic), 폴리(에틸렌)글리콜, 폴록싸머(poloxamer), 키토산, 자일로글루칸(xyloglucane), 콜라겐, 피브린 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
전술한 제4항 내지 제6항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 생체 적합성 중합체는 생분해성인 것인 조성물.
전술한 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 아릴시클로알킬아민은 NMDA 길항제인 것인 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 아릴시클로알킬아민은 다음 화학식 (Ⅰ)로 나타내는 것이고,

[화학식 Ⅰ]

상기 식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 H, Cl, F, I, CH₃, CH₂CH₃, NH₂, OH, CONH₂, COCl 또는 COOH인 것인 조성물.
전술한 제7항 내지 제9항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 약제는 2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)-시클로헥사논 (케타민), 좋기로는 (S)-케타민인 것인 조성물.
전술한 제1항 내지 제10항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 비히클, 완충제, 부형제, 첨가제 및 중-내이 계면 조직 구조의 투과성을 증대시키는 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 더 함유하는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 투과성을 증대시키는 물질은 히스타민인 것인 조성물.
제1항 내지 제12항의 조성물을 함유하는 약제.
제13항에 있어서, 약물 방출 제제 (release-of-drug-formulation)로서 구성된 약제.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 약물 방출 제제로서의 약제는 활성 약제를 수 시간에서 수 주까지에 걸쳐 방출하는 것인 약제.
전술한 제14항 내지 제15항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 주사 가능하고 중이(中耳)에 삽입시 자신의 점도를 변형시킬 수 있는 약제.
제13 내지 16항에 있어서, 화학제에 노출시킴으로써 자신의 방출 특성을 변경시키는 약제.
제13 내지 제17항에 있어서, 생접착(bio-adhesion) 또는 기계적 성질에 의하여 선택된 중-내이 계면 조직 구조에서의 표적 방출용 약제.
제13항 내지 제18항에 있어서, 이식물(移植物)의 형태로 제공되는 약제.
약제의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 기재의 조성물의 용도 또는 내이(內耳) 질환 치료를 위한 제13항 내지 제19항 기재의 약제의 용도.
제20항에 있어서, 이명(耳鳴), 청력 손실, 내이 염증 또는 감염, 자가 면역성 장애, 현기증 또는 메니에르 질환(Meniere's Disease)을 치료하기 위한 조성물의 용도.
제20항 또는 제21항에 있어서, 흥분 독성 유발성 이세포(耳細胞) 퇴행 또는 연령 유발성 이세포 퇴행의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
제1항 내지 제12항에 따른 조성물 또는 제13항 내지 제19항의 약제를 내이 질환으로 고통을 겪는 포유 동물에 투여함으로써 내이 질환으로 고통을 겪는 포유 동물의 내이 질환을 치료하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 조성물은 이를 중이에 삽입함으로써 투여되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 조성물은 주입, 주사에 의하거나 또는 외과 기구에 의한 침착에 의하여 투여되는 것인 방법.