KR20080073989A

KR20080073989A - 경구투여용 서방성 삼중정제

Info

Publication number: KR20080073989A
Application number: KR1020070012944A
Authority: KR
Inventors: 박준상; 송우헌; 심지연
Original assignee: 지엘팜텍 주식회사
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2008-08-12
Also published as: US20100040681A1; KR100885029B1; EP2114381A1; JP2010518073A; EP2114381B1; JP5414539B2; EP2114381A4; ES2607791T3; WO2008097066A1; US10646447B2

Abstract

본 발명은 경구투여용 서방성 삼중정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약리학적 활성물질을 함유하는 속방출성 중간층과 팽윤성 고분자를 포함하는 상하층으로 구성되는 삼중정제로서 수용성 매질에 노출될 때 경시적으로 상하층이 팽윤되어 중간층의 옆면에 겔화층이 형성되어 속방출성 중간층으로부터의 약리학적 활성물질방출이 효과적으로 제어되는 서방성 정제에 관한 것이다.

속방출성 중간층, 팽윤성 고분자, 삼중정제, 서방성

Description

경구투여용 서방성 삼중정제{An Oral Sustained-Release Triple Layer Tablet}

도 1은 약리학적 활성물질을 함유하는 속방출성 중간층(102), 팽윤성 고분자를 함유하는 상층(101) 및 하층(103)로 이루어진 경구투여용 서방성 삼중정제를 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 1의 교반진탕시험 결과를 나타낸 것이다.

도 3은 비교예 1 내지 2의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.

도 4는 실시예 3 내지 6의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.

본 발명은 경구투여용 서방성 삼중정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약리학적 활성물질을 함유하는 속방출성 중간층과 팽윤성 고분자를 함유하는 상하층으로 구성되는 삼중정제로서 수용성 매질에 노출될 때 경시적으로 상하층이 팽윤되어 중간층의 옆면에 겔화층이 형성됨으로써 속방출성 중간층으로부터의 약리학적 활성물질방출이 효과적으로 제어되는 서방성 정제에 관한 것이다.

경구용 서방성 제제는 미리 설계된 정도로 약리학적 활성물질 방출을 제어하 여 생체 내에서 최적의 혈중농도를 유지시키기 위하여 개발된 제제로서 이러한 경구용 서방성 제제의 목적은 약리학적 활성물질의 혈중농도를 유효혈중농도 범위 내에서 지속적으로 유지시킴으로써, 약리학적 활성물질의 투여횟수를 감소시켜 환자의 복약순응도를 높이고, 약리학적 활성물질의 부작용을 방지하는 데 있다.

상기의 목적을 달성하기 위해서 다양한 종류의 제제가 개발되고 있다. 그 중에서 약리학적 활성물질이 방출제어층 내에 분산되어 있어 약리학적 활성물질의 확산 또는 고분자의 침식에 의해 약리학적 활성물질의 방출이 조절되는 매트릭스 제형이 가장 대표적이며, 조성이 단순하고 제조방법이 용이하여 가장 널리 개발되고 있다.

하지만, 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 같은 수용성고분자를 포함하는 매트릭스 제형은 실제적으로 약리학적 활성물질 방출이 확산의 법칙을 따르게 되어, 초기의 대량방출(initial burst)이 발생하는 문제점이 있다.

따라서, 매트릭스 제형을 기초로 하여 초기대량방출을 억제하고, 일정시간이 경과된 후부터 약리학적 활성물질의 방출이 개시되게 하는 등의 목적으로 별도의 방출제어층을 추가로 도입하는 시도들이 다양하게 이루어지고 있다.

미국특허공보 5,422,123호에는 코어와 코어의 일부를 다양한 형태로 둘러싸는 지지부가 혼합되어 있는 정제가 개시되어 있다. 코어는 약리학적 활성물질과 함께 매질에 접촉할 경우 팽윤되어 겔화되는 고분자를 약리학적 활성물질양에 대하여 1:9 내지 9:1로 함유하고 있어 일반적인 매트릭스 제형과 동일한 기전에 의해 약리학적 활성물질의 방출을 조절하며, 지지부는 수용액에서 서서히 용해되거나 겔화되 는 고분자를 함유하고 있으며 매질에 노출되는 코어의 표면적을 조절함으로써 약리학적 활성물질의 방출을 다양한 양상으로 제어한다.

미국특허공보 5,549,913호에는 상하층은 약리학적 활성물질 및 친수성고분자를 함유하고 중간층은 약리학적 활성물질을 포함하지 않으며 수용성고분자를 함유하고 있는 0차 속도로 약리학적 활성물질을 방출하는 다층정제가 개시되어 있다. 중간층은 수용성 매질에 의하여 쉽게 용해되므로 상하층을 분리시키며 이로 인하여 매질에 노출되는 매트릭스의 표면적을 증가시키는 역할을 수행한다.

미국특허공보 5,626,874호에는 상하층은 겔화성 또는 침식성 고분자를 함유하고, 중간층에 유효성분이 포함되어 있으며, 중간층의 측면이 전체 표면적에 대하여 5 내지 35%가 노출되는 다층정제가 개시되어 있다.

미국특허공보 5,783,212호에는 상하층은 팽윤성, 침식성 고분자를 함유하고, 중간층은 약리학적 활성물질 및 팽윤성, 침식성 고분자를 함유하고 있으며, 각 층의 조성 및 두께를 달리하여 0차 속도로 약리학적 활성물질을 방출시키는 다층정제가 개시되어 있다.

미국특허공보 6,730,321호에는 속방성의 코어 및 서방성 압축코팅층으로 구성되어 약리학적 활성물질의 펄스방출을 구현하는 압축코팅정제가 개시되어 있다.

상기의 선행기술에는 약리학적 활성물질을 함유하는 속방출성의 중간층을 도입하지 않거나 도입할 경우라도 외부를 완전하게 제어층으로 코팅하고 있다. 당업자라면 누구나 삼중정제의 중간층에 방출제어를 위한 고분자를 함유하지 않을 경우 수용성 매질에 노출될 때 과도한 초기대량방출(Initial burst), 속방출성 중간층의 소실로 인한 층분리, 현저한 용출율의 개별편차 등의 심각한 문제가 예견되기 때문이다.

본 발명자들은 놀랍게도 약리학적 활성물질을 함유하는 속방출성 중간층을 완전하게 코팅하지 않고 상하부에 팽윤성 고분자를 함유하는 제어층을 도입할 경우 수용성 매질에 노출될 때 상하층의 고분자가 팽윤되어 중간층의 옆면에 겔화층이 형성됨으로써 중간층으로부터의 약리학적 활성물질방출이 균질하고 재현성 있게 제어되는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 약리학적 활성물질을 함유하는 속방출성 중간층과 팽윤성 고분자를 함유하는 상하층으로 구성되는 삼중정제에 있어서 수용성 매질에 노출될 때 상하층의 팽윤에 의해 중간층의 옆면에 겔화층이 형성됨으로써 속방출성 중간층으로부터의 약리학적 활성물질방출이 효과적으로 제어되는 서방성 삼중정제를 제공하는 데 있다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약리학적 활성물질을 함유하고 그 자체는 신속하게 방출이 이루어지는 중간층의 상하부에 팽윤성 고분자를 함유하는 방출제어층을 도입한 서방성 삼중정제를 제공한다.

본 발명은 상기 삼중정제가 수용성매질에 노출될 때, 상하층의 팽윤에 의해 속방출성 중간층의 옆면에 겔화층이 형성되어 중간층으로부터의 약리학적 활성물질방출을 제어하는 것을 특징으로 한다.

이하에서 본 발명에 따른 서방성 삼중정제를 더욱 상세히 설명하고자 한다.

본 발명에서 속방출성 중간층은 정제 총 중량대비 5 내지 60w/w%, 바람직하게는 10 내지 40w/w%로 함유된다.

속방출성 중간층에 함유되는 약리학적 활성물질의 예로는 고혈압치료제(메실산독사조신, 염산테라조신 등), 전립선비대증치료제(염산탐술로신 등), 고지혈증치료제(심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴 등), 비-스테로이드성 소염제(아세트아미노펜, 잘토프로펜 등), 진통제(염산트라마돌 등), 당뇨병치료제, 수면제 등일 수 있다.

속방출성 중간층에 적용되는 조성은 바람직하게는 수용성 매질에서 용출시험을 실시할 경우 1시간 이내에 중간층 내 약리학적 활성물질의 80%이상이 용출된다.

속방출성 중간층에는 약리학적 활성물질외에 약제학적으로 허용가능한 부형제(예, 유당, 덱스트로스, 수크로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 염화나트륨, 염화마그네슘, 인산수소칼슘, 구연산, 미결정셀룰로오스 등), 결합제(예, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 붕해제(예, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스), 활택제(예, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 스테아릴푸마르산나트륨, 경질무수규산 등) 등이 추가로 포함될 수 있다.

본 발명에서 속방출성 중간층은 서방성 삼중정제가 수용성 매질에 노출될 경우 매질을 신속하게 침투시키는 역할을 수행하며, 그 결과, 중간층에 접해 있는 상하층의 팽윤성 고분자에 매질이 신속하게 공급되고 팽윤이 촉진되어 중간층의 옆면 에 겔화층이 형성된다.

본 발명에서 상하층은 팽윤성 고분자를 함유하며 정제 총 중량대비 40 내지 95w/w%, 바람직하게는 60 내지 90w/w%로 함유되며, 상하층의 조성 및 양은 동일하거나 필요에 따라서 각각 다르게 설계할 수 있다.

상하층에 함유하는 고분자는 수용성 매질과 접촉 시 팽윤하는 성질을 나타내는 것으로서 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 카보머 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 점도 400cps 이상(2% 수용액)의 폴리에칠렌옥사이드와 점도 4,000cps 이상(2% 수용액)의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용한다.

상하층에는 다양한 방출 프로파일을 확보할 목적으로, 속방출성 중간층에 사용한 약리학적 활성물질을 선택적으로 추가할 수 있다.

상하층에는 약제학적으로 허용가능한 부형제(예, 유당, 덱스트로스, 수크로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 염화나트륨, 염화마그네슘, 인산수소칼슘, 구연산, 미결정셀룰로오스, 등), 결합제(예, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 활택제(예, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 스테아릴푸마르산나트륨, 경질무수규산 등) 등이 추가로 포함될 수 있다.

본 발명에서 상하층은 서방성 삼중정제가 수용성 매질에 노출될 경우 팽윤되어 속방출성 중간층의 옆면에 겔화층을 형성함으로써 속방출성 중간층으로부터 약리학적 활성물질의 초기대량방출을 억제시킬 수 있으며, 위장관 운동에도 층분리가 일어나지 않도록 제제의 견고성을 유지시키는 역할을 수행한다. 또한, 생성된 하이 드로겔층은 약리학적 활성물질의 확산제어층이 되어 약리학적 활성물질의 서방화에 기여하게 된다.

다른 한편, 본 발명의 경구용 서방성 삼중정제는 약리학적 활성물질과 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하고 선택적으로 과립화하여 속방출성 중간층에 분포할 타정물을 제조하는 단계, 팽윤성 고분자, 약제학적으로 허용가능한 첨가제 및 선택적으로 약리학적 활성물질을 혼합하고 선택적으로 과립화하여 상하층에 분포할 타정물을 제조하는 단계 및 상기 혼합물을 차례로 타정하는 단계로 이루어진 제조방법을 제공한다.

상기 타정물은 통상의 방법에 의해 제조된다. 즉, 각 층의 구성성분을 혼합기를 사용하여 혼합한 다음 다층정타정기를 사용하여 직타로 타정하거나, 각 층의 구성성분을 혼합하여 버티칼 조립기, 롤러압축기와 같은 기계장치를 사용하여 과립을 제조한 후 다층정타정기를 사용하여 타정하여 경구용 서방성 삼중정제를 제조한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 2>

하기 표 1과 같은 성분비(단위: mg)에 따라 수용성 색소(황색 5호), 코포비돈, 50호체를 통과시킨 덱스트레이트를 혼합하여 중간층에 분포할 타정물을 제조하 고, 폴리에칠렌옥사이드(상품명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemicals) 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스(상품명: Methocel 100M CR, Dow Chemicals)의 팽윤성 고분자와 30호체를 통과시킨 스테아린산마그네슘을 혼합하여 상하층에 분포할 타정물을 제조하여 직경 9.0mm 다이에 차례로 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPas 압력을 가하여 삼중정제를 타정하였다.

층	성분명	실시예 1	실시예 2
상층	폴리에칠렌옥사이드 (Polyox WSR Coagulant^TM)	99.5	-
	히드록시프로필메칠셀룰로오스 (Methocel K100M CR^TM)	-	99.5
	스테아린산마그네슘	0.5	0.5
중간층	황색 5호 색소	1.0	1.0
	덱스트레이트	46.5	46.5
	코포비돈	2.5	2.5
하층	폴리에칠렌옥사이드 (Polyox WSR Coagulant^TM)	99.5	-
	히드록시프로필메칠셀룰로오스 (Methocel K100M CR^TM)	-	99.5
	스테아린산마그네슘	0.5	0.5
	총합	250.0	250.0

(실시예 1 내지 2 의 조성(단위:mg))

<실시예 3 내지 6>

하기 표 2와 같은 성분비(단위: mg)에 따라 염산테라조신이수화물, 코포비돈, 50호체를 통과시킨 덱스트레이트 또는 유당을 혼합하여 중간층에 분포할 타정물을 제조하고, 폴리에칠렌옥사이드(상품명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemicals)와 30호체를 통과시킨 스테아린산마그네슘을 혼합하여 상하층에 분포할 타정물을 제조하여 직경 9.0mm 다이에 차례로 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPas 압력을 가하여 삼중정제를 타정하였다.

층	성분명	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
상층	폴리에칠렌옥사이드 (Polyox WSR Coagulant^TM)	99.500	99.500	99.500	99.500
상층	스테아린산마그네슘	0.500	0.500	0.500	0.500
중간층	염산테라조신이수화물	3.561	3.561	3.561	3.561
	유당	62.939	24.939	-	-
	덱스트레이트	-	-	62.939	24.939
	코포비돈	3.500	1.500	3.500	1.500
하층	폴리에칠렌옥사이드 (Polyox WSR Coagulant^TM)	99.500	99.500	99.500	99.500
하층	스테아린산마그네슘	0.500	0.500	0.500	0.500
	총합	270.00	230.00	270.00	230.00

(실시예 3 내지 6 의 조성(단위:mg))

<실시예 7 내지 8>

하기 표 3과 같은 성분비(단위: mg)에 따라 염산탐술로신과 포비돈 K30을 1정당 4mg의 정제수에 용해시킨 액을 유당에 가하여 조립하고, 건조, 정립하여 과립물을 제조한 후, 코포비돈, 50호체를 통과시킨 덱스트레이트를 혼합하여 중간층에 분포할 타정물을 제조하고, 폴리에칠렌옥사이드(상품명: Polyox WSR Coagulant, Dow Chemicals)와 30호체를 통과시킨 스테아린산마그네그네슘을 혼합기에서 혼합하여 상하층에 분포할 타정물을 제조하여 직경 9.0mm 다이에 차례로 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPas 압력을 가하여 삼중정제를 타정하였다.

층	성분명	실시예 7	실시예 8
상층	폴리에칠렌옥사이드 (Polyox WSR Coagulant^TM)	99.50	99.50
상층	스테아린산마그네슘	0.50	0.50
중간층	염산탐술로신	0.40	0.40
	포비돈 K30	1.80	1.80
	유당	53.60	53.60
	코포비돈	4.20	7.00
	덱스트레이트	-	37.20
하층	폴리에칠렌옥사이드 (Polyox WSR Coagulant^TM)	99.50	99.50
하층	스테아린산마그네슘	0.50	0.50
	총합	260.00	300.00

(실시예 7 내지 8 의 조성(단위:mg))

<비교예 1 내지 2>

하기 표 4와 같은 성분비(단위: mg)에 따라 염산테라조신이수화물, 코포비돈, 50호체를 통과시킨 덱스트레이트 또는 유당을 혼합하여 타정물을 제조하여 직경 9.0mm 다이에 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPas 압력을 가하여 정제를 타정하였다.

성분명	비교예 1	비교예 2
염산테라조신이수화물	3.561	3.561
유당	62.939	-
덱스트레이트	-	62.939
코포비돈	3.500	3.500
총합	70.000	70.000

(비교예 1 내지 2의 조성(단위:mg))

<비교예 3 내지 4>

하기 표 5와 같은 성분비(단위: mg)에 따라 염산탐술로신과 포비돈 K30을 1정당 4mg의 정제수에 용해시킨 액을 유당에 가하여 조립하고, 건조, 정립하여 과립물을 제조한 후, 코포비돈을 혼합하여 타정물을 제조하여 직경 9.0mm 다이에 충전하여 유압프레스를 사용하여 6MPas 압력을 가하여 정제를 타정하였다.

성분명	비교예 3
염산탐술로신	0.40
포비돈 K30	1.80
유당	53.60
코포비돈	4.20
총합	60.00

(비교예 3의 조성(단위:mg))

<실험예 1> 교반진탕시험

상기 실시예 1에 대한 교반진탕시험은 삼중정제가 수용성 매질에 노출될 경우 중간층의 옆면에 겔화층이 형성되는 것을 확인하고 경시적으로 층분리 발생여부를 확인하기 위해 실시하였으며, pH 6.8 인산염완충액(대한약전, 붕해시험법 제2액) 900 mL에서 자석교반기를 사용하여 교반하여 실시하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타난 실험결과에 따르면 실시예 1의 삼중정제는 수용성 매질과의 접촉 시 상하층 팽윤으로 중간층의 옆면에 겔화층이 형성됨을 확인하였고, 3시간 동안의 교반진탕에도 층분리가 발생하지 않고 제제의 견고성을 유지하였다. 시험 후 3시간째의 팽윤 삼중정제를 건조기에 넣어 완전히 건조시킨 뒤, 이를 절단하여 얻은 단면에서 보듯이, 애초 설계되었던 노출 상태의 속방출성 중간층 주위가 팽윤된 상하층에 의해 둘러싸여 주위와 완전 차단됨을 확인할 수 있다.

<실험예 2> 용출시험

상기 비교예 1 내지 2, 실시예 4 내지 7에 대한 용출시험을 pH 6.8 인산염완충액(대한약전, 붕해시험법 제2액) 900 mL에서 대한약전 용출시험법 제2법에 따라 100 rpm에서 실시하였다. 그 결과는 도 3 내지 4에 나타내었다.

도 3 내지 4에 나타난 용출시험 결과에 따르면, 비교예 1 내지 2의 정제는 삼중정제의 속방출성 중간층만 타정한 것으로 30분 이내에 90% 이상의 신속한 용출이 이루어진다. 반면 실시예 4 내지 7의 삼중정제는 속방성 중간층의 상하부에 팽윤성 고분자를 함유하는 제어층을 도입한 것으로, 상하층이 속방출성 중간층을 둘러싸면서 중간층으로부터의 약리학적 활성물질방출이 약 24시간 동안 효과적으로 제어되고 있는 것을 확인할 수 있다.

본 발명에 따른 경구용 서방성 삼중정제는 수용성 매질에 노출될 때 상하층의 팽윤에 의해 중간층의 옆면에 겔화층이 형성됨으로써 속방출성 중간층으로부터의 약리학적 활성물질방출이 효과적으로 제어된다. 그 결과, 위장관운동으로 인한 약리학적 활성물질의 초기대량방출이 억제되고, 속방출성 중간층을 통한 신속한 매질침투가 가능해져 장시간 유효한 혈중농도가 유지될 수 있는 장점이 있다.

Claims

1) 약리학적 활성물질을 함유하는 속방출성 중간층 및 2) 팽윤성 고분자 를 함유하는 상하층의 삼중정제에 있어서, 속방출성 중간층의 측면이 노출되어 있으나 수용성 매질과 접촉 시, 팽윤된 상하층에 의해 속방출성 중간층의 노출 측면이 둘러싸여 활성물질의 방출을 제어하는 경구용 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 속방출성 중간층에 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제가 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 약리학적 활성물질이 독사조신, 테라조신, 탐술로신, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아세트아미노펜, 잘토프로펜 및 트라마돌로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 팽윤성 고분자는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로 필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜 및 카보머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 팽윤성 고분자 함유 상하층에 약제학적으로 허용가 능한 부형제, 결합제, 활택제가 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 팽윤성 고분자 함유 상하층에 약리학적 활성물질이 첨가되는 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 속방출성 중간층은 정제 총중량 대비 5 내지 60% 중량부인 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 팽윤성 고분자 함유 상하층은 정제 총중량 대비 40 내지 95% 중량부인 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제1항에 있어서, 팽윤성 고분자가 폴리에칠렌옥사이드 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 또는 폴리에칠렌옥사이드와 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 양쪽 모두인 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제9항에 있어서, 폴리에칠렌옥사이드의 점도가 400cps 이상(2% 수용액)인 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.

청구항 제9항에 있어서, 히드록시프로필메칠셀룰오스의 점도가 4,000cps 이상(2% 수용액)인 것을 특징으로 하는 서방성 삼중정제.