KR20080072460A

KR20080072460A - 에리트로포이에틴을 포함하는 운동신경원질환 치료용조성물 및 치료방법

Info

Publication number: KR20080072460A
Application number: KR1020070011267A
Authority: KR
Inventors: 김승현; 김희태; 김현영; 고성호; 김경숙; 최미란; 정재준
Original assignee: 코아스템(주)
Priority date: 2007-02-02
Filing date: 2007-02-02
Publication date: 2008-08-06
Also published as: WO2008093942A1

Abstract

본 발명은 에리트로포이에틴(EPO), 에리트로포이에틴의 활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 운동신경원질환, 특히 다기관 위축증(MSA)를 치료하기 위한 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 운동신경원질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 치료 방법에 의하여 운동신경원질환, 특히 다기관 위축증(MSA)을 효과적으로 치료할 수 있다.

에리트로포이에틴(EPO), 운동신경원질환, 다기관 위축증(MSA)

Description

에리트로포이에틴을 포함하는 운동신경원질환 치료용 조성물 및 치료방법 {Methods and compositions for treating motor neuron diseases comprising erythropoietin}

도 1은 EPO 투여후 UMSARS score 상에서 3명의 환자에서 파킨슨병양상의 이상운동증상 개선결과이다.

도 2는 EPO 투여 후 ICARSS score 상에서 1명의 환자에서 파킨슨병양상의 이상운동증상 개선결과이다.

본 발명은 에리트로포이에틴(erythropoietin, 이하 'EPO'라 한다), EPO의 활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 운동신경원질환(Motor Neuron Disease; MND), 특히 다기관 위축증(Multiple System Atrophy, MSA)의 치료를 위한 조성물 및 그 방법에 관한 것이다.

운동신경원질환(MND)은 중추신경계의 운동신경원 세포의 소실 및 운동신경경로의 퇴행성변화로 인해 운동신경의 기능에 장애를 초래하는 질환으로서, 다른 신경세포가 손상되는 파킨슨 병, 알쯔하이머병 및 소뇌위축증 등의 신경계 퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)과는 근본적으로 상이한 질환이다. 이러한 MND에는 근위축성측삭경화증(루게릭병 Lou Gehrig's disease) 이외에도 상부운동신경원만을 침범하는 원발성 측삭경화증(Primary Lateral Sclerosis, PLS), 하부 운동신경원을 침범하는 진행성근위축증(progressive muscular atrophy, PMA), 뇌간의 하부운동신경원을 침범하는 진행성연수마비 (progressive bulbar palsy, PBP) 등으로 구분된다.

다기관 위축증(Multiple System Atrophy, MSA)은 파킨슨병양상의 이상운동증상, 자율신경계 이상증상, 소뇌 또는 대뇌피질-척수로 이상증상이 혼합되어 나타나는 퇴행성 뇌신경질환의 하나이다. 두가지의 주 운동이상증상으로 구별되는데 파킨슨병양상의 이상운동을 주 증상으로 하는 MSA-P 유형과 소뇌이상증상으로 운동실조증을 주 증상으로 하는 MSA-C 유형으로 구별된다(Gilman S et al, (1998) Clon Auton Res 8:359-362). 대개 MSA-P 유형이 좀 더 빠른 질병의 악화양상을 보인다. MSA-P 유형과 연관된 파킨슨양상은 점점 진행하는 운동느림증(bradykinesia) 혹은 무운동증(akinesia), 근육경축(rigidity), 체위성 진전(떨린, tremor)을 특징으로 하는데, 떨리는 구음장애 (quivering dysarthria)와 안면부, 경부의 근육긴장이상이 동반되기도 한다(Wenning GK et al, (2003) Mov Disord 18:1211). 자율신경계 이상과 관련된 임상증상은 비뇨생식기 이상기능과 연관된 발기부전이나 요실금, 요축적이 발생하며(Wenning GK et al, (1994) Brain 117:835-845) 변비가 자주 동반된다. 이러한 자율신경계 이상증상은 도파민 치료에 의해 악화되기도 한다. MSA는 남녀 동일하게 병이 발생되며, 대개 50세 이후에 증상이 나타나고, 발병 후 생존기간은 약 6-9년이다(Watanabe H et al, (2002) Brain 125:1070-1083, Testa D et al, (2001) Neurol Sci 22:247-251). 하지만, 개개인 환자 별로 병의 진행속도가 매우 다양한 특징이 있다.

1989년 MSA 환자의 뇌에서 Glial cytoplasmic inclusions (아교세포 세포질내 봉입체)이 최초로 확인되었으며(Papp M et al, (1989) 94:79-100), 이는 다른 퇴행성 뇌질환에서는 발견되지 않는 특이한 점이다. 위에 열거된 MSA 의 아형들에서도 동일한 아교세포 세포질내 봉입체가 확인되었으며, 1990년대에 이르러 alpha-synuclein 면역염색이 MSA의 특이 표지자로 알려져 있다(Wakabayashi K et al, (1998) Neurosci Lett 249:180-182, Spillantini MG et al, (1998) 251:205-208).현재 MSA는 파킨슨병(Parkinson’s disease), 루이소체치매(dementia with Lewy bodies)와 더불어 synucleinopathy의 한 종류로 분류된다.

아직까지 MSA의 발생율과 유병율을 조사한 예는 많지 않으나, 미국에서 조사된 바에 의하면 전체 인구 10만명 당 약 0.6명, 50세 이상의 경우 10만명 당 3명 정도의 연간 발생율이 보고되었으며, 전체 유병율은 인구 10만명 당 1.9-4.9명이 MSA 환자로 보고되고 있다. 이를 우리나라 인구수를 감안해 볼 때(5천만명 기준), 우리나라에는 약 950-2450명의 환자가 있을 것으로 추정된다. MSA의 임상적 진단기준은 Quinn N. 등에 의해 처음 제안되었으며, 임상적으로 두 가지의 유형으로 분류되었다(Quinn N, (1989) J Neurol Neurosurg Psychiatry 52 (suppl):78-89). 하지만, 이 진단기준은 민감도가 떨어지는 문제점이 있어 1998년 Gilman S. 등에 의해 적용이 쉬운 진단기준이 확립되었다(Gilman S et al, (1998) Clin Auton Res 8:359-362, Gilman S et al, (1999) J Neurol Sci 163:94-98)

현재까지 근본적으로 MSA를 완치할 수 있는 치료법은 개발되지 않았으며, 특히 소뇌기능이상증상에 효과적인 약물이나 치료법은 소개된 바가 없다(Goetz CG et al, (1984) Adv neurol 41:143-148, Botez MI et al, (1996) J Neurol neurosurg Psychiatry 61:259-264). 그러므로, 대부분의 약물치료는 파킨슨양상과 자율신경계이상증상을 조절하기 위한 치료에 국한되어 있다.

MSA로 진단된 환자의 약 30-70%에서 도파민 투여는 효과를 보이기도 하나, 약 반 수에서는 도파민 투여와 연관된 안면부 근육긴장이상이 발생한다(Boesch SM et al, (2002) J Neurol Neurosurg Psychiatry 72:300-303). 도파민 수용체 작용약물의 반응은 매우 다양한 경과를 나타내는데, 도파민 투여에 비해 효과가 떨어지며 현재까지는 여러 도파민 수용체 약물 중 Bromocriptine 만이 임상적으로 평가되었다. Amantadine을 이용하여 5명의 환자들에게 고용량(하루 400-600mg)을 사용한 예 가 있으나(Colosimo C et al, (1996) J Neurol 243:422-425), 대부분의 항콜린약물들은 운동증상의 개선에는 효과가 없다(Wenning GK et al, (2004) Lancet Neurol 3:93-103). 또한, 최근에는 수술적 치료에 대한 연구가 진행되고 있으나 유용성에 대한 판정은 아직 불명확한 상태이다.

MSA 의 한 증상으로 체위성 저혈압과 이와 동반된 실신을 호소하는 환자가 많으며, 이를 개선하기 위한 약물들이 시도되고 있다. 현재까지는 fludrocortisone, desmopressin, midodrine, droxydopa 등이 증상개선을 위해 임상연구가 이루어 졌으며, fludrocortisone, midodrine 이 일차 선택약물이다(Wenning GK et al, (2004) Lancet Neurol 3:93-103).

MSA환자에게 나타나는 증상인 체위성 저혈압을 개선하기 위한 시도가 있었다(Perera et al, (1995) Clin Auton Res 5(4):211-213). 3명의 MSA 환자에게 일주일에 두번씩(매회 4,000 IU, 피하주사), 6주간 투여한 결과 적혈구용적율(hematocrit)과 혈압이 상승되는 효과를 가져왔다. 2001년에는 8명의 MSA중 4명에서 빈혈이 동반되어 있었으며 혈액 내 EPO 농도가 감소된 것이 확인되었다(Winkler AS et al, (2001) Mov Disord 16(2):233-239). 이에 2002년도와 2003년도에 MSA환자에게 EPO를 투여하여 혈액학적 및 임상적(혈압상승) 호전을 보고하였다(Winkler AS et al, (2002) Clin Auton Res 12(3):203-206, Freeman R, (2003) Semin Neurol 23(4):435-442).

하지만, 위와 같은 시도들은 모두 MSA와 동반된 체위성 저혈압 등 자율신경 계이상증상을 개선하기 위한 시도들로서, MSA와 동반되는 파킨슨병양상의 이상운동증상의 개선을 확인하기 위한 EPO 치료는 아직까지 시도된 바가 없다.

한편, EPO는 적혈구세포의 생산과 관련된 당단백질로서, 뇌신경세포 및 신경조직에서 다량으로 발현된다는 연구가 발표되었다(마르티(Marti) 등의 문헌[Kidney Int.,51:416-418, 1997] 및 모리시타(Morishita) 등의 문헌[Neuroscience,76:105-116, 1997] 참조). 또한 EPO는 다른 사이토카인 및 호르몬과 함께 또는 단독으로 허혈성 병변 및 알쯔하이머, 파킨슨씨 병, 헌팅턴 질병과 같은 신경질환 관련의 동물 모델 및 신경세포에서 세포의 생존을 증가시키거나 신경을 보호하는 효과가 있으며(미국특허 공개번호 US20060063705, 미국특허 공개번호 US20050197284, 미국특허 공개번호 US2004025907, 미국특허 공개번호 US20040018978), 저산소증 및 기타 대사성 스트레스 인자들에 의해 발현 및 방출이 증가된다는 여러 보고가 있었다(마르티 등의 문헌[Eur. J. eurosci.,8:666-676, 1996], 마스다 등의 문헌[J. Biol.Chem.,268:11208-11216, 1993] 및 마스다 등의 문헌[J. Biol. Chem.,269:19488-19493, 1994] 참조). 또한 국제공개특허 WO 00/61164는 포유동물에 EPO의 수용체 활성 조절자의 주입으로 흥분성 조직, 즉 중추신경계, 심장, 망막의 기능을 보호 또는 증가시키는 방법에 관하여 개시하고 있다.

상기한 바와 같이, EPO를 이용한 신경세포 관련 질환을 치료하는 방법 등에 관하여 다양한 문헌 및 기술이 공지되어 있다. 그러나, 이는 동물 실험에 국한되 어 있고, 그 결과가 실제 인간에게 적용하는 경우 등의 구체적인 임상 결과가 미흡하고 그 안정성 또한 검증되지 않은 문제가 있다.

이에 본 발명자들은 운동신경원질환, 특히 MSA의 새로운 치료법에 관하여 연구하던 중 MSA 질환 환자에게 EPO를 투여하였을 때, 다기관 위축증 환자의 임상경과를 완화시켜 유의한 치료효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 하나의 목적은 EPO, EPO의 활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 운동신경원질환, 특히 MSA를 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 이용하여 운동신경원질환, 특히 MSA를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

하나의 양태로서, 본 발명은 EPO, EPO 활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 운동신경원질환, 특히 MSA를 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 사용된 용어, "EPO"는 개체 내에서 EPO 수용체에 결합하여 EPO 수용체를 발현 및 활성화시키고, 이로부터 매개되어 운동신경원질환을 치료 및/또 는 예방하는 물질을 말한다. 일반적으로, EPO는 주로 성인의 신장 또는 태아의 간에서 생산되며, 산소를 운반하여 적혈구의 형성을 조절할 뿐만 아니라 적혈구 세포의 생산을 제어하는 에리트로포이어시스(erythropoiesis)와 관련된 기능이 있으며, 저산소증과 관련하여 뇌에서 생산되는 유도성 사이토카인(cytokine)으로 알려져 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, EPO는 에리트로포이어시스와 관련된 기능뿐만 아니라 운동신경원질환의 치료 및 예방을 위하여 주로 활동하는 비적혈구 생성성을 가진다. 본 발명에 있어 유용한 EPO 형태는 천연적으로 생성되거나 합성되거나 재조합 형태인 에리트로포이에틴(EPO), 에리트로포이에틴 유사체, 에리트로포이에틴 유사물, 에리트로포이에틴 단편, 혼성 에리트로포이에틴 분자, 에리트로포이에틴 수용체-결합 분자, 혈액 세포 생산을 조절하기 위하여 신체 내에서 생산되는 당단백질 호르몬 등이며, 본 명세서에서는 편의상 "EPO"는 상기 유용한 EPO 형태를 모두 포함하여 지칭하는 용어로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "EPO 활성단편(fragment)"은 EPO에 의한 생리학적인 기능을 수행하는 최소한의 단편을 포함하는 폴리펩타이드를 말한다. 본 발명의 EPO 활성단편은 EPO 수용체에 결합하여 EPO 수용체(receptor)를 발현 및 활성화시키고, 이로부터 매개되어 운동신경원질환을 예방 및/또는 치료할 수 있다. 이들 EPO 활성단편은 인간의 천연형(native) EPO 보다 더 높은 EPO 수용체에 대한 결합력을 가질 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "EPO 유사체(analogue)"는 EPO 또는 EPO 활성단편을 코딩하는 아미노산 서열에서 1개 이상의 변화를 가지면서 EPO수용체를 통해 매개되는 다양한 생리적 기능을 수행할 수 있는 폴리펩타이드를 말한다. 또한 본 발명의 EPO 유사체는 생물학적 활성에 필요한 이차구조 또는 삼차구조를 방해하지 않는 글리코실화 부위를 증가시키거나 변화시키는 아미노산 잔기의 부가, 결실 또는 치환을 갖는 부위 지정 돌연변이체를 포함할 수 있다. 상기 EPO 유사체(analogue)는 인간의 천연형(native) EPO보다 더 높은 EPO수용체에 대한 결합력을 가질 수 있다.

본 발명의 EPO, EPO 활성단편(fragment) 또는 이의 유사체(analogue)에는 EPO 이중합체(dimer), EPO 다중합체(polymer), EPO 아이소형(isoforms) 등 다양한 형태가 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 EPO, EPO 활성단편 또는 이의 유사체는 세포배양, 인간을 포함한 동물에서 추출 및 분리, 화학적으로 합성 또는 유전적으로 재조합된 벡터 등에 의하여 생산될 수 있다. 또한 본 발명의 EPO는 바람직하게는 사람 EPO, 보다 바람직하게는 생리활성이 높은 재조합 사람 EPO이다.

본 발명의 조성물은 EPO, EPO 활성단편 또는 이의 유사체 이외에 하나 이상의 다른 인자를 추가로 포함할 수 있다. 상기 다른 인자는 내피세포 장벽을 통해 EPO를 전달하기 위한 역할 및/또는 세포 보호 등의 역할을 수행할 수 있는 인자를 말한다. 예를 들면, FGF, EGF, IGFs, TGFs, NGF등의 성장인자; BNF, CTF 등의 신경향성 인자(neurotrophic factor); 펩티드 방사선 약물; 안티센스 약물; 생물학적 활성제에 대한 항체; 사이클로스포린 등의 면역억제제; 인터루킨, 인터페론, LIF 등의 사이토카인; GSK(Glycogen Synthase Kinase 3 beta) 억제제 등이 있다.

본 발명의 조성물은 또한 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 사용할 수 있다. 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 필요에 따라 상기 조성물에 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 국소(협측(buccal), 설하, 피부 및 안내(眼內)의 투여를 포함), 비경구(피하, 피내, 뇌척수강 내, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 및 관절 내의 투여를 포함) 또는 경피성 투여를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여이며, 보다 바람직하게는 뇌척수강 내, 복강 내, 근육 내, 혈관 내의 투여일 수 있다. 비경구 투여의 경우, 예를 들면, 정맥 내 투 여는 바늘 또는 이와 양립 가능한 수단에 의할 수 있으며, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정맥 내 경로를 통해, 적당한 투여량으로, 그리고 액체 형태로 투여된다. 경구 투여의 경우, 예를 들면, 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 형태로 적당한 담체와 함께 투여될 수 있다.

또한 본 발명의 조성물은 당해 분야에서 공지된 다른 운동신경원질환 치료용 물질과 동시에 또는 순차적으로 개체에 투여될 수 있다.

본 발명의 EPO, EPO 활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물은 운동신경원질환의 발병 초기에 투여할 수 있으며, 또는 운동신경원질환이 상당히 진행된 후에도 투여할 수 있다. 예를 들면, MSA 증상이 시작된 시점(예로, 상위운동원 징후, 하위운동원 징후 또는 뇌간 징후)부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 시간 후 등에 투여할 수 있으나, 이로 제한하지 않으며, MSA가 상당히 진행되어 상위운동원 및 하위운동원 징후가 전반적으로 나타나는 경우에도 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 운동신경원질환의 예방을 위하여 투여할 수 있다. 이러한 투여는 필요에 따라 반복될 수도 있다. 예를 들어, 임상적으로 필요한 경우 매일 반복하여 투여할 수 있거나, 적당한 시간 간격이 지난 후, 예를 들어 매 1 내지 12주, 바람직하게는 매 3 내지 8 주마다 투여할 수도 있으나, 이로 제한하지 않는다.

본 발명의 조성물은 개체에 투여된 후 활성 성분의 신속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 정제, 분말, 환제, 새세이(sachet), 엘릭서(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말 등의 형태일 수 있다. 상기 제형은 1회용 투약 형태가 편리할 것이다. 본 발명의 제형으로 가장 바람직한 것은 주사제이다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"은 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도; 환자의 연령, 체중, 건강, 성별; 환자의 약물에 대한 민감도; 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율; 치료 기간; 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 1회 투여량은 인간을 제외한 동물의 경우에 1회 투여당 200 내지 10000 유니트(IU)/체중(kg), 바람직하게는 약 200 내지 5000 유니트 /체중(kg), 보다 바람직하게는 200 내지 2000 유니트/체중(kg), 가장 바람직하게는 500 내지 1000 유니트/체중(kg)으로 투여될 수 있다. 또한 인간의 경우 안전성을 고려하여 체중과 관계없이 1회 투여당 20,000 내지 45,000 유니트, 바람직하게는 25,000 내지 40,000 유니트, 보다 바람직하게는 30,000 내지 40,000 유니트로 투여될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "운동신경원질환"은 운동신경의 기능에 장애를 초래하는 질환을 말한다. 예를 들면, 다기관 위축증(multiple system atrophy, MSA, 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 진행성연수마비(progressive bulbar palsy, PBP), 일차성측삭경화증(primary lateral sclerosis, PLS) 및 진행성근위축증(progressive muscular atrophy, PMA)을 포함한다. 운동신경원질환은 아니지만 신경계 퇴행성 변화를 보이는 타 질환에는 파킨슨씨병, 헌팅톤씨병, 다기관 위축증 , 알츠하이머병, 피크씨병, 올리브교소뇌피질위축증 등이 있다. 본 발명의 조성물에 특히 효과가 있는 질환은, 바람직하게는 다기관 위축증(MSA), 근위축성측삭경화증(ALS), 진행성연수마비(PBP), 일차성측삭경화증(PLS) 및 진행성근위축증(PMA)이며, 보다 바람직하게는 다기관 위축증(MSA))이다. 본 발명의 조성물은 가장 바람직하게는 다기관 위축증(MSA)을 치료하기 위한 조성물이다.

본 발명의 조성물은 운동신경원질환의 치료에 우수한 효과가 있다. 즉, 본 발명의 조성물을 투여한 다기관 위축증(MSA) 쥐의 운동능력 평가에서 본 발명의 조성물을 투여하지 않은 쥐에 비하여 30% 정도의 운동능력이 향상되었으며, 또한 쥐의 생존 능력(생존 기간)에서도 향상되었다. 다기관 위축증(MSA) 환자를 대상으로 한 임상실험에서도 본 발명의 조성물을 투여한 환자에서 호흡, 발음 및 연하기능이 현저하게 호전되었으며, 기립자세 유지 가능 시간이 연장되었고, 불면증이 감소되 는 등의 임상적인 변화가 있었으며, 상기와 같은 변화가 상당 기간 지속되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 운동신경원질환의 치료를 위하여 효과적으로 사용할 수 있다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 EPO, EPO활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 운동신경원질환 치료용 조성물을 개체에 투여하여 운동신경원질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 치료학적 처치 및 예방 또는 방지 수단을 말한다. 따라서, 치료가 필요한 자들은 이미 운동신경 장애 또는 운동신경원질환을 가진 자뿐만 아니라 운동신경 장애 또는 운동신경원질환을 예방하고자 하는 자들을 포함한다. 본 발명에서 사용된 용어, "개체"는 사람, 영장류 및 가축, 사육, 애완용 또는 스포츠 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 양, 돼지, 소 등을 비롯한 치료가 필요한 임의의 포유동물을 말한다.

구체적인 양태로서, 본 발명은 EPO를 포함하는 조성물을 개체에 비경구 투여하는 단계를 포함하는 운동신경원질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적 양태로서, 본 발명은 EPO 및 FGF, EGF, IGFs, TGFs, NGF등의 성장인자; BNF, CTF 등의 신경향성 인자(neurotrophic factor); 펩티드 방사선 약물; 안티센스 약물; 생물학적 활성제에 대한 항체; 사이클로스포린 등의 면역억제제; 인터루킨, 인터페 론, LIF 등의 사이토카인; GSK(Glycogen Synthase Kinase 3 beta) 억제제 등의 추가인자 중 어느 하나 이상을 동시에 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 운동신경원질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태로서 본 발명은 EPO를 포함하는 조성물 및 상기 인자들 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 순차적으로 개체에 투여하여 운동신경원질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 실험대상 및 투여방법.

실험에 사용한 사람 EPO는 동아제약에서 구입 혹은 기증받아 사용하였고 (rhEPO; 에포론 주; 35,000 IU), MSA 진단기준(International Consensus criteria)(Gilman S et al, (1998) Clin Auton Res 8:359-362, Gilman S et al (1999) J neurol Sci 163:94-98)에 의해 MSA로 확진된 환자를 대상으로 하였다.

35,000 IU 를 생리식염수 50ml에 희석하여 30분간 환자의 정맥내로 점적하였다. 이상의 EPO 치료는 환자의 임상양상과 경과를 관찰하면서 재치료(지속적 약물 투여)를 고려하였다.

실시예 2: 다기능 위축증 환자(MSA)에서의 EPO 의 치료효과

2.1 임상척도의 변화로 본 EPO의 효과

도 1 에서 보이는 바 같이 EPO 투여 후 UMSARS score 상에서 3명의 환자에서 파킨슨병양상의 이상운동증상이 개선된 것이 확인되었다. 점수가 낮아지는 것이 증상의 호전을 나타낸다.

도 2 에서 보이는 바 같이 EPO 투여 후 ICARSS score 상에서 1명의 환자에서 파킨슨병양상의 이상운동증상이 개선된 것이 확인되었다. (점수가 낮아지는 것이 증상의 호전을 나타낸다.

임상척도로 적용한 UMSARS 중 Part I 과 Part II, ICARS 는 파킨슨병양상의 이상증상을 측정하는 것으로(EPO 투여 바로 직전과 투여 후 3일 시점) 위 그림에 도시된 바와 같이 임상적인 호전을 나타내었다. 그림에서 점수가 낮아지는 것은 임상증상의 호전을 나타낸다.

2.2 환자의 주관적 증상개선 양상

진전(떨림증)과 강직(근육긴장증가)등의 호전이외에도 걸음걸이의 개선과 움직임 개선 등의 효과가 관찰되어, 표 1에서 보는 봐와 같은 주관적인 증상개선효과도 관찰되었다.

Serial No.	1	2	3	4
Patients Initial	K.E.S	Y.H.S	S.K.O	K.S.J
Time interval from rhEPO injection to beneficial effect, hr^*	20	14	15	18
Beneficial effects
Improvement of tremor	+		+	+
Improvement of rigidity	+	+	+
Improvement of orthostatic hypotension
Improvement of gait disturbance		+	+
Improvement of dysarthria			+
More comfortable movement		+	+	+
Mood stabilization (기분 호전)		+	+

본 발명의 EPO 또는 이의 유사체를 포함하는 운동신경원질환 치료용 조성물은 운동신경원질환, 특히 다기관 위축증(MSA)의 치료에 효과적이다.

Claims

에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 운동신경원질환 치료용 조성물.
에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 활성단편 또는 이의 유사체 및 FGF, EGF, IGFs, TGFs, NGF등의 성장인자; BNF, CTF 등의 신경향성 인자(neurotrophic factor); 펩티드 방사선 약물; 안티센스 약물; 생물학적 활성제에 대한 항체; 사이클로스포린 등의 면역억제제; 인터루킨, 인터페론, LIF 등의 사이토카인; GSK(Glycogen Synthase Kinase 3 beta) 억제제 중에서 선택되는 하나 이상의 추가인자를 포함하는 운동신경원질환 치료용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다기관 위축증(Multiple System Atrophy, MSA)인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 운동신경원질환이 운동신경원질환이 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 진행성연수마비 (progressive bulbar palsy, PBP), 일차성측삭경화증(primary lateral sclerosis, PLS) 또는 진행성근육위축증(progressive muscular atrophy, PMA)인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 활성단편 또는 이의 유사체가 전체 조성물에서 20,000 내지 45,000 유니티(IU)로 포함된 조성물.
제5항에 있어서, 에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 활성단편 또는 이의 유사체가 전체 조성물에서 30,000 내지 40,000 유니트(IU)로 포함된 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 정맥 투여용 주사제로 사용되는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항의 조성물을 개체에 투여하여 운동신경원질환을 치료하는 방법.
에리트로포이에틴, 에리트로포이에틴 활성단편 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 및 FGF, EGF, IGFs, TGFs, NGF등의 성장인자; BNF, CTF 등의 신경향성 인자(neurotrophic factor); 펩티드 방사선 약물; 안티센스 약물; 생물학적 활성제에 대한 항체; 사이클로스포린 등의 면역억제제; 인터루킨, 인터페론, LIF 등의 사이토카인; GSK(Glycogen Synthase Kinase 3 beta) 억제제 중에서 선택되는 하나 이상의 추가인자를 포함하는 조성물을 개체에 순차적으로 투여하여 운동신경원질환을 치료하는 방법.