KR20080068848A - 케모카인 발현의 ｅｇｆｒ 의존적 조절 및 그의 종양 및부작용의 치료 및 진단효과 - Google Patents

케모카인 발현의 ｅｇｆｒ 의존적 조절 및 그의 종양 및부작용의 치료 및 진단효과 Download PDF

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Abstract

본 발명은 표피 성장 인자 (EGFR) 를 화학적 저해제 또는 단일클론 항체로서 사용하는 종양의 진단 및 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항암제로서 EGF 수용체를 사용하는 종양 세포의 치료와 관련되고 연관된 피부 자극, 바람직하게는 피부 발진에 관한 것이다. 본 발명은 또한 EGFR 저해제, 특히 항-EGFR 항체를 사용한 치료에 기초하여 환자의 종양 치료/종양 반응의 효과를 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 EGFR 관련 종양 치료에서 항암제의 적정 투여량을 결정하는 방법에 관한 것이다.
Figure P1020087011287
EGFR, 항암제, 피부 자극

Description

케모카인 발현의 ＥＧＦＲ 의존적 조절 및 그의 종양 및 부작용의 치료 및 진단효과 {EGFR DEPENDENT MODULATION OF CHEMOKINE EXPRESSION AND INFLUENCE ON THERAPY AND DIAGNOSIS OF TUMORS AND SIDE EFFECTS THEREOF}
본 발명은 표피 성장 인자 (EGFR) 를 화학적 저해제 또는 단일클론 항체로서 사용하는 종양의 진단 및 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항암제로서 EGF 수용체를 이용하는 종양의 치료와 관련되고 연관된 피부 자극, 바람직하게는 피부 발진에 관한 것이다. 본 발명은 또한 EGFR 저해제, 특히 항-EGFR 항체를 사용한 치료에 기초하여 환자의 종양 치료/종양 반응의 효과를 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 EGFR 관련 종양 치료에서 항암제의 적정 투여량을 결정하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 EGFR 저해제에 의한 EGFR 관련 암 치료의 효과, 및 상기 치료와 관련된 부작용 질환으로서 피부 발진의 발생 가능성을 초기 단계 모니터링하는 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 항암제에 의한 암치료 동안 업- 또는 다운- 조정(up- or down regulation)되는, 진단 마커로서 또는 종양 치료학상 신규한 표적의 식별을 위한 안내자(leads)로서의 케모카인의 용도에 관한 것이다.
erbB1 유전자에 의해 코딩되는 EGFR 은 인간 악성종양과 가끔 관련되었다. 특히, EGFR 의 증가된 발현이 유방암, 방광암, 폐암, 두부암, 경부암 및 위암 뿐만 아니라 교모세포종에서 관찰되었다. 증가된 EGFR 수용체 발현은 자가분비 자극 경로에 의한 수용체 활성화를 초래하는 동일한 종양 세포에 의해, 종종 EGFR 리간드인 형질전환 성장 인자 알파 (TGF-a)의 증가된 생성과 연관된다 (Baselga and Mendelsohn, Pharmac. Ther. 64:127-154 (1994)).
EGF 수용체는 분자량이 170,000 이며, 많은 상피세포 유형에서 발견되는 막투과성 당단백질이다. 현재 7 개의 EGFR 리간드는 수용체 상에 결합하여 세포 증식 및 종양 세포 침입을 자극하는 세포 사멸로부터 종양 세포를 보호하는 것으로 알려져 있다. 상기 성장 인자는 이종이합체의 형성에서 EGFR 과 연관될 수 있는 EGFR 패밀리의 다른 3 개의 구성원인, HER2, HER3, 및 HER4 에 결합하지 않는다 (Riese and Stern.β/oassays 20: 41-48 (1998); Kochupurakkal J Biol. Chem. 280:8503- 8512 (2005)).
상기 HER 수용체 네트워크는 그것의 주입 뿐만 아니라 호르몬, 림포카인, 신경전달물질 및 스트레스 유도인자를 포함하는 이종 신호를 포함한다.
EGF 수용체에 대한 다수의 뮤린 및 래트 단일클론 항체가 개발되었으며, 시험관내 및 생체내에서 종양 세포의 성장을 저해하는 이들의 성능이 시험되었다 (Modjtahedi 및 Dean, 1994, J. Oncology 4, 277).
인간화된 단일클론 항체 425 (hMAb 425, US 5,558,864; EP 0531 472) 및 키메라성 단일클론 항체 225 (cMAb 225, US 4,943,533; EP 0359 282)은, 모두 EGF 수용체에 대한 것으로, 임상 시험에서 이들의 약효를 나타냈다. C225 항체(세툭 시맙)는 시험관내에서 EGF 매개 종양 세포 성장을 저해하며, 누드 마우스에서의 생체내에서는 인간 종양 성장을 저해하는 것으로 나타났다. 더욱이, 항체는 무엇보다도 특정 화학치료제 (예컨대, 독소루비신, 아드리아마이신, 택솔 및 시스플라틴) 과 상승적으로 작용하여 이종이식 마우스 모델의 생체내에서 인간 종양을 근절시키는 것이 증명되었다 (예컨대, EP 0 667 165 참조). Ye 등 (1999, Oncogene 18, 731) 은 인간 난소암 세포가 키메라성 MAb 225 및 HER2 수용체에 대한 인간화된 MAb 4D5 를 모두 병용하여 성공적으로 치료될 수 있다는 것을 보고했다.
게다가 항-ErbB 항체는 다양한 소형 화학 분자로서, 이는 수용체의 ATP 결합 위치를 거의 차단하는 ErbB 수용체 분자의 강력한 저해제로 알려져 있다. 본 발명에 따른 용어 '타이로신 키나아제 길항제/저해제' 는 타이로신 키나아제, 내포된 수용체 타이로신 키나아제를 저해 또는 차단할 수 있는 천연 또는 합성 제제를 의미한다. 따라서, 용어 ErbB 수용체 길항제/저해제는 그 자체로 상기 정의된 것을 포함한다. 전술 및 후술된 항-ErbB 수용체 항체를 제외하고, 좀더 바람직한 타이로신 키나아제 길항제 제제는 유방암 및 전립선암에 대해 단일 약물 치료에서 약효를 나타내는 화합물이다. 적합한 인돌로카르바졸형 타이로신 키나아제 저해제는 예컨대 USP 5,516,771; 5,654,427; 5,461,146; 5,650,407 과 같은 문헌에서 발견되는 정보를 사용하여 수득할 수 있다. USP 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009 및 WO 96/11933 에는 피롤로카르바졸형 타이로신 키나아제 저해제 및 전립선암이 개시되어 있다. 본 명세서에서, 가장 초기의 항암제의 하나는 제피티닙(gefitinib) (IRESSA ®, Astra Zeneca) 이고, 이는 비소세포성 폐암 (NSCLC) 뿐 만 아니라 진행성 두경부암 환자에서 치료 효과를 나타낸다고 보고된다.
본 명세서에서 EGF 수용체를 포함한 문맥에서의 용어 "이용(utilization)" 또는 "이용함(utilize)" 은 2 가지 의미를 갖는다:
(ⅰ) 이는 수용체가 신호에 연관되어 있다는 사실을 반영한다. EGFR 발현은 신호의 발생에 대한 예비조건으로서 필수적이지만, 충분하지는 않다. 유용한 리간드의 유용성 및 질 또한 중요하다. 따라서, 수용체 발현의 정도는 종종 수용체 이용과 직접 관련되어 있지 않다.
(ⅱ) 종양이 EGFR 의 이용에 임계적으로 의존한다는 사실을 반영한다.
단일클론 항체 (예컨대, 세툭시맙) 및 타이로신 키나아제 저해제 (예컨대, 엘로티닙 및 제피티닙) 를 포함하는, 상기 수용체를 표적으로 하는 수많은 제제가 사용되거나 개발되고 있다. EGFR 저해제에서 가장 흔한 부작용은 대개 얼굴 및 가슴의 여드름 형 피부 발진이다. 피부 발진은 환자의 45 ~ 100% 에서, 대다수의 환자에서 신속하게 발생하고, 대략 7 ~ 10 일의 치료 후 검진가능하고, 2 ~ 3 주 후에 최대에 다다르게 된다 (Robert 등., Lancet Oncol. 491, 2005). 발진의 강도 및 치료 반응 및/또는 생존의 양성 관계 (positive association) 는 몇몇 제제 (세툭시맙 및 엘로티닙을 포함하는) 에 대하여, 항종양 활성의 잠재적 대리 마커(marker)인 발진을 만들면서 나타난다 (Perez-Soler and Saltz, J. Clin. Oncol., 23:5235, 2005).
피부 발진의 근원적인 메카니즘은 분명하지 않다. 성인의 경우, EGFR 은 먼저 세포 증식에서 발현되는, 상피의 기저층 및 모낭의 외근층(outer root sheet) 의 미분화된 케라티노사이트이다 (Nanney 등., J. Invest. Dermatol. 83:385, 1984). EGFR 발현 및 활성의 변성은 비정상적 상피 성장 및 분화와 연관되어 있다 (Murillas R 등., EMBO J 1995; Sibilia M 등., Cell 2000; King LE 등., J Invest Dermatol. 1990).
케라티노사이트는 입, 식도, 각막, 결막, 및 생식기 상피를 포함하는 피부 및 점막을 포함하는 층상인 편평상피세포이다. 케라티노사이트는 숙주 및 환경 사이에 장벽을 제공한다. 이들은 환경으로부터 독성 기질의 침입 및 숙주로부터 중요한 성분의 손실을 방지한다. 케라티노사이트는 기저층에서 피부 표면으로 성장함따라 분화한다. 케라티노사이트의 일반적인 회전율은 30 일 근처이나, 상피 회전율은 건선과 같은 몇몇 피부 질환에서 가속화될 수 있다.
환자의 피부 생체 검사의 병리학적인 분석은 EGFR 차단이 각질층의 박화를 초래하고, 염증성 세포의 피부 조직, 특히 모낭으로의 침입을 진행시킨다는 것을 나타낸다 (Robert 등., Lancet Oncol. 6:491, 2005; Van Doom 등., Br. J. Dermatol. 147:598, 2002). 또한, EGFR 와 관련한 신호 전달 경로는 피부내에서 저해되며, 항-EGFR 치료가 상피 생리학상의 직접 효과를 갖는다는 점을 제안한다. 예를 들면, 작은 화학적 화합물, 제피티닙 (Iressa®) 은 상피의 기저층에 성장 정지- 및 성숙- 마커의 업-조정을 초래한다. 그러므로, 변성된 케라티노사이트의 분화가 환자에서 관찰되는 것처럼 모낭 폐쇄를 초래할 수 있기 때문에, 케라티노사이트의 세포 주기의 정지 및 성숙은 피부 발진을 초래할 가능성 있다 (Albanell 등., J. Clin. Oncol. 20:110, 2002). 대안적으로는, 피부 발진의 진전이 피부에서 변성된 케모카인 발현 패턴의 직접 결과라는 제안을 할 수 있고, 동일하게 만성적 염증성 피부 내에서 과량의 염증을 방지하는 생체내 네거티브 피드백 조절자로서 EGFR 기능을 제안할 수 있다 (Mascia F 등., Am J Pathol. 2003).
케모카인은 강한 백혈구 활성 및/또는 주화성 활성을 갖는 구조적으로 연관된 글리코단백질의 패밀리이다. 이는 70 내지 90 아미노산 길이 및 대략 8 내지 10 kDa 의 분자량이다. 이의 대부분은 4 개의 시스테인 잔기를 갖는 2 개의 서브패밀리로 나눈다. 상기 서브패밀리는 2 개의 아미노 말단 시스테인 잔기가 즉시 근접하는지 또는 1 개의 아미노산으로 떨어져 있는지를 기준으로 한다. 첫 번째 및 두 번째 시스테인 잔기; β 또는 CC 사이의 단일 아미노산을 포함하는 CXC 케모카인으로도 알려져 있는 상기 케모카인은 근접한 시스테인 잔기를 갖는다. 일반적으로 CC 케모카인이 단핵구, 림프구, 호염기성구, 및 호산 백혈구를 유도하는 반면, 대부분의 CXC 케모카인은 호중구에 대한 화학주성물질이다. 여기에는 또한 2 개의 다른 작은 서브-그룹이 있다. C 케모카인은 1 개의 구성원 (림포탁틴) 을 갖는다. 이는 4-시스테인 모티브에서 시스테인이 결여되어 있으나, 그의 카르복실 말단에서 C-C 케모카인과 상동을 공유한다. 상기 C 그룹은 림프구 특이성인 것으로 보인다. 네 번째 서브그룹은 C-X3-C 서브그룹이다. 상기 C-X3-C 케모카인은 (프랙탈카인/뉴로탁틴(frantalkine/neurotactin)) 은 첫 번째 2 개의 시스테인 사이에 3 개의 아미노산 잔기를 갖는다. 이는 긴 뮤신 경(stalk) 을 통하여 세포막에 직접 매어져 있고 백혈구의 부착 및 이동 모두를 유도한다.
본 발명은 항암제, 바람직하게는 EGFR 저해제에 의한 EGFR 관련 종양의 치료가 환자의 피부 조직 뿐만 아니라 종양 조직 또는 혈청 각각에서 케모카인 패턴의 특정 조절을 초래한다는 원리에 기초한 것이다. 상기 조직 또는 혈청 내의 케모카인은 치료에 사용되는 항암제의 특성 및 양에 의존하여 업- 또는 다운- 조정될 수 있다.
오늘날까지 EGFR 관련 종양 치료 동안 효과적인 발진 관리를 위한 명확한 대안이 없었으나, 질환에 있어서 EGFR 저해제가 초기부터 높은 투여량으로 및/또는 장기간 동안 사용되는 경우 특히 적절한 관리가 중요하게 될 것이다. 본 발명의 결과에 기초하면, 먼저 피부에서 조절된 케모카인 발현 패턴은 항암 치료 동안 초기 부터, 발진이 가시적으로 나타나기 전에 임상적으로 중화할 수 있는 환자의 피부 발진을 예측하는 유용한 마커로서 제안된다.
두 번째로, 케모카인 조절에 추가하여 피부 발진이 환자의 개인 면역 체계에 의존적인 것처럼, 피부에서 조절된 케모카인 발현 패턴은 피부 발진 보다 효과적인 표적 저해 (및 이에 따라 가능하게는 또한 임상적 결과) 의 더욱 의존적인 대리 마커임을 제안한다. 따라서, 환자는 치료 첫 번째 1 주 사이에 분석되어, 항-EGFR 치료로부터 이로울 것 같지 않고 이에 따라 임상적 치료를 대안적 치료로 바꿀 수 있는 환자를 정확하게 지적한다.
또한, EGFR 차단제에 의해 유도된 케모카인 매개 화학주성물질을 저해하는 케모카인 수용체 차단제와 같은 특정 제제가 EGFR 관련 종양 치료의 피부 질환 부작용을 관리하는 신규한 치료법으로 대체될 수 있음을 제안한다. 상기 제제는 종양 내의 이들의 효과를 피부에 반영할 수 있도록 우선 국소적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 내용에 관한 것이다:
하기의 단계를 포함하는, 환자에서 암치료와 관련 및 연관된 피부 자극, 바람직하게는 피부 발진의 발생 및 강도를 예측하는 방법:
(ⅰ) 제 1 피부 조직 탐침에서 표준 방법으로 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 항암제 치료 개시 전에 환자로부터 채취되고, 표피 성장 인자 (EGFR) 을 이용하는 종양 세포에 대응하여 연결됨,
(ⅱ) 상기 환자로부터 (바람직하게는 동일 피부 부위로부터) 채취된 제 2 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 상기 항암제의 치료 개시 후 일정 시간 (바람직하게는 1 ~ 10 일, 더욱 바람직하게는 1 ~ 7 일, 및 가장 바람직하게는 5 ~ 7 일) 에서 채취됨,
(ⅲ) 임의로, 제 3 및 추가의 피부 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 단계 (ⅱ) 의 각각의 전구체 탐침 보다 더 이후의 시간에서 채취됨,
(ⅳ) 단계 (ⅱ) 및 임의의 단계 (ⅲ) 의 피부 탐침의 각각의 케모카인의 발현 패턴을 단계 (ⅰ) 의 피부 탐침의 케모카인의 발현 패턴과 비교하고, 탐침 (ⅱ) 및 (ⅲ) 내에서 케모카인이 (ⅰ) 의 기준 탐침 또는 각각의 전구체 탐침의 케모카인 패턴과 비교하여 질 및/또는 양면에서 변화하였는지 측정하는 단계;
(ⅴ) 상기 케모카인 패턴의 변화로부터 이후의 시간에서 상기 항암제 치료에 의해 유발되는 피부 질환의 강도 및 발생을 예측하는 단계.
본 발명의 발견에 따르면, 만약 5 ~ 10 일, 바람직하게는 7 일의 시간 내에 케모카인 패턴에서 변화가 없거나, 유의적인 변화가 없는 경우, 항암제 치료에 의해 시작되는 피부 질환, 특히 피부 발진의 발생 가능이 매우 높지는 않다.
● 상기 방법에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 항암제 치료에서 암으로 고통받는 환자의 종양 반응을 예측하는 방법:
(ⅰ) 제 1 피부 조직 탐침에서 표준 방법으로 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 항암제 치료 개시 전에 환자로부터 채취되고, 표피 성장 인자 (EGFR) 을 이용하는/과발현하는 종양 세포에 대응하여 연결됨,
(ⅱ) 상기 환자로부터 채취된 제 2 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 상기 항암제의 치료 개시 후 일정 시간에서 채취됨,
(ⅲ) 임의로, 제 3 및 추가의 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 단계 (ⅱ) 의 각각의 전구체 탐침 보다 더 이후의 시간에서 채취됨,
(ⅳ) 단계 (ⅱ) 및 임의의 단계 (ⅲ) 의 조직 탐침의 각각의 케모카인의 발현 패턴을 단계 (ⅰ) 의 조직 탐침의 케모카인의 발현 패턴과 비교하고, 탐침 (ⅱ) 및 (ⅲ) 내에서 케모카인이 (ⅰ) 의 기준 탐침 또는 각각의 전구체 탐침의 케모카인 패턴과 비교하여 질 및/또는 양면에서 변화하였는지 측정하는 단계;
(ⅴ) 상기 조직 탐침의 케모카인 패턴의 변화로부터 상기 항암제 치료에서 환자의 종양 반응의 강도 및 발생을 예측하는 단계.
놀랍게도 본 발명에 따르면 케모카인 패턴 및 그의 상대적인 변화, 각각은 종양 조직내 뿐만 아니라 환자의 피부 조직내의 종양 반응에 연관된다.
● 하기의 단계를 포함하는, 환자에서 암치료를 위한 항암제의 적정 투여량을 측정하는 방법:
(ⅰ) 제 1 피부 또는 종양 조직 탐침에서 표준 방법으로 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 항암제 치료 개시 전에 환자로부터 채취되고, 표피 성장 인자 (EGFR) 을 이용하는/과발현하는 종양 세포에 대응하여 연결됨,
(ⅱ) 상기 환자로부터 채취된 제 2 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 상기 항암제의 치료 개시 후 일정 시간에서 채취됨,
(ⅲ) 임의로, 제 3 및 추가의 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 단계 (ⅱ) 의 각각의 전구체 탐침 보다 더 이후의 시간에서 채취됨,
(ⅳ) 단계 (ⅱ) 및 임의의 단계 (ⅲ) 의 조직 탐침의 각각의 케모카인의 발현 패턴을 단계 (ⅰ) 의 조직 탐침의 발현 패턴과 비교하고, 탐침 (ⅱ) 및 (ⅲ) 내에서 케모카인이 (ⅰ) 의 기준 탐침 또는 각각의 전구체 탐침의 케모카인 패턴과 비교하여 질 및/또는 양면에서 변화하였는지 측정하는 단계;
(ⅴ) 상기 조직 탐침의 케모카인 패턴의 변화에 따라 환자에게 투여되는 항암제의 투여량을 측정하는 단계, 및 임의로
(ⅵ) 환자에게 투여되는 항암제의 투여량을 최적화하기 위하여 단계 (ⅰ) 내지 (ⅴ) 을 반복하는 단계.
만약 치료 개시 이전 및 1 ~ 10 일, 바람직하게는 7 일 이후의 탐침내의 케모카인 패턴의 조절 또는 변화가 없거나 유의적인 조절 또는 변화가 없는 경우, 항암제를 사용한 추가의 치료는 필요없거나, 대안적으로 투여량은 케모카인 패턴 내의 결과가 관찰될 때까지 증가되어야 한다.
● 상기 방법에 있어서, 단계 (ⅱ) 의 탐침이 상기 항암제 치료 개시 후 1 ~ 10 일 내에 채취되는 방법.
● 상기 방법에 있어서, 단계 (ⅱ) 의 탐침이 상기 항암제 치료 개시 후 2 ~ 7 일 내에 채취되는 방법.
● 상기 방법에 있어서, 항암제가 EGFR 저해제인 방법.
● 상기 방법에 있어서, EGFR 저해제가 항-EGFR 항체인 방법.
● 상기 방법에 있어서, 항-EGFR 항체가 Mab c225 (세툭시맙) 또는 Mab h425 (EMD72000, 마투주맙) 인 방법.
● 상기 방법에 있어서, 항암제 치료가 비-치료된 환자와 비교하여 RANTES 와 같은 케모카인의 증가된 발현을 초래하는 방법.
● 상기 방법에 있어서, 항암제 치료가 비-치료된 환자와 비교하여, IL-8 과 같은 케모카인의 감소된 발현을 초래하는 방법.
● 상기 방법에 있어서, 하나 이상의 하기의 케모카인이 연관되는 방법: IL-8, MCP-1, RANTES 및 IP-10.
● 항암제 치료의 개시 이전 및 초기 1 ~ 10 일 동안, 종양 환자의 피부 조직 및/또는 종양 조직 및/또는 혈청의 탐침 내의 케모카인 패턴을 측정함으로써 환자의 EGFR 을 이용하는/과발현하는 암의 치료 효율을 초기 단계에서 모니터링하는 시험관내 방법.
● 항암제, 바람직하게는 EGFR 저해제, 더욱 바람직하게는 Mab c225 (세툭시맙) 또는 Mab h425 (EMD72000, 마투주맙) 와 같은 항-EGFR 항체 (여기서, 바람직하게는 하나 이상의 하기의 케모카인이 연관됨: IL-8, MCP-1, RANTES 및 IP-10) 를 사용한 치료의 개시 이전 및 초기 1 ~ 7 일 동안, 종양 환자의 피부 조직 탐침 내의 케모카인 패턴을 측정함으로써 환자의 EGFR 을 이용하는/과발현하는 암의 치료와 관련하여, 피부 자극, 바람직하게는 피부 발진의 발생을 초기 단계에서 모니터링하는 시험관내 방법.
● 암치료의 효율 및/또는 암치료에 수반되는 피부 자극, 바람직하게는 피부 발진의 발생 가능성을 측정하기 위한 진단적 마커로서의, 항암제를 사용한 암치료 동안 생체 내에서 업- 또는 다운- 조정되는 케모카인의 용도로서, 상기 암은 EGFR 을 이용하고/과발현하고, 상기 항암제는 EGFR 저해제, 더욱 바람직하게는 Mab c225 (세툭시맙) 또는 Mab h425 (EMD72000, 마투주맙)인 용도.
● 케모카인 발현의 표적 업스트림의 식별을 위한, 항암제를 환자에게 단독 또는 조합 사용하여 EGFR 을 이용하는/과발현하는 암치료를 위한 상기 표적을 겨냥하는 의약의 개발 및 제조에 적합한, 항암제를 사용한 암치료 동안 생체 내에서 업- 또는 다운- 조정되는 케모카인의 용도로서, 상기 항암제가 EGFR 저해제, 바람직하게는 Mab c225 (세툭시맙) 또는 Mab h425 (EMD72000, 마투주맙)와 같은 항-EGFR 항체인 용도.
본 발명은 예컨대, 초기의 케라티노사이트 내의 EGFR-의존 신호 캐스케이드를 방해하는 세툭시맙 (mAb c225) 또는 mAb h425 (마투주맙)와 같은 단일클론 항체 또는 타이로신 키나아제 저해제 (제피티닙, Iressa ®) 로 EGF 수용체를 차단하는 실험 결과를 나타낸다. 상기 실험에서 케라티노사이트는 항-EGFR 저해제의 상이한 농도로 처리되고, 이어서 대략 24 시간 동안, TGF 알파 또는 TNF 알파로 처리하거나 그것 없이 처리된다. 항-EGFR 저해제의 효과는 웨스턴 블롯팅을 사용하여 평가하였다.
도 1 에 나타낸 바와 같이, 처리된 케라티노사이트의 웨스턴 블롯에 의해 측정된 것처럼 항-EGFR 제는 EGFR 및 ERK 1/2 의 인산화를 방해한다. 도 2 에 나타낸 바와 같이, 항-EGFR 제의 처리는 COX-2 단백질의 유도를 방해한다. 또한, 이어서, 항-EGFR 제 처리로 STAT3 의 인산화가 유도되었다.
실험 결과는 시험관내 케모카인의 발현을 조절하는 초기 케라티노사이트의 처리를 나타내었다. 분비된 케모카인을 항-EGFR 제로 24 시간 동안 처리된 케라티노사이트의 조절된 배지에서 평가하였다. 평가는 루미넥스 비드 기술(luminex bead technology)로 수행하였다. 상기 실험에서 케라티노사이트는 항-EGFR 저해제로 처리되고, 이어서 TGF 알파 또는 TNF 알파로 처리 또는 그것 없이 처리된다. 몇몇 케모카인 중에, IL-8 은 EGFR 차단에 대응하여 지속적으로 다운-조정되는 반면 (도 3), RANTES 및 IP-10 은 업-조정된다(도 4 ~ 5).
IL-8 은 그의 다운-조정이 피부내의 혈액 혈관 형성을 방해한다는 것을 제안하는 혈관신생(pro-angiogenic) 인자이다. 대조적으로, RANTES 및 IP-10 은 염증 및 결과적으로 피부 발진을 초래하는 피부내로의 백혈구의 침입을 유도하는 증가된 발현 (또한 가능하게는 다른 케모카인) 을 제안하는 백혈구의 화학주성 인자로서 기재되어 왔다.
본 발명에 따르면, 케라티노사이트 및 종양 조직내의 EGFR 차단 (활성 EGFR 신호와 함께) 에 대응하여 조절된 케모카인 발현 패턴은 상기 케모카인을 방해하는 제제/약제에 의하여 저해될 수 있는 백혈구의 이동/화학주성을 초래한다. 실험결과는 EGFR 저해제 처리 및 TGF 알파 또는 TNF 알파로 자극 또는 그것 없이 자극의 24 시간 이후 수집된 케라티노사이트의 조절된 매지에서 화학주성 분석을 포함한다. 상기 조절된 배지는 Boyden 챔버의 하부 챔버에 두고, 신선하게 단리된 PBMC 또는 과립성백혈구를 상기 챔버의 상부 챔버에 둔다. 이어서, 특정 시간 이후 하부 챔버 내의 PBMC 또는 과립성백혈구의 함량을 측정함으로써 혈액 세포의 화학주성을 모니터링한다. 몇몇 실험에서, PBMC 또는 과립성백혈구는 세포의 이동 활성이 증가되기 직전에 시험관내에서 활성화된다.
본 발명에 따르면, 조절된 배지 내의 케모카인은 PBMC 및 과립성백혈구의 화학주성을 초래함을 나타내고, 이는 피부 발진에서 나타나는 생물학적 반응의 일부를 나타낸다.
특정 케모카인이 화학주성 결과의 원인임을 나타내기 위하여, 케모카인 수용체의 특정 저해제가 조절된 배지에 첨가되어 Boyden 챔버의 하부 챔버에 두고, 오직 조절된 배지와 비교하여 화학주성을 평가한다.
또한, 화학주성은 케모카인/케모카인 수용체 상호작용에 의하여 유도됨을 나타내고, 상기 케모카인 수용체 길항제에 의한 상호작용의 차단은 혈액 세포의 화학주성을 방해한다.
EGFR 차단에 대응하는 조절된 케모카인 발현은 마우스의 피부 내로 백혈구의 이동/화학주성을 초래한다. 또한, 백혈구의 침입은 케모카인 발현과 연관되고 분석될 수 있다. 본 발명에 따르면 또한 마우스의 피부 내의 케모카인 수준은 이어서 항-EGFR 저해제를 사용한 치료로 조절되고, 상기 조절은 백혈구 침입에 수반된다.
케모카인 수용체 길항제의 전신성 투여는 항-EGFR 치료에서 동물의 피부 내로 백혈구 침입을 방해함을 나타내고, 따라서 피부 발진의 진전을 감소시킨다/제거한다.
본 발명에 따르면, 개인은 피부 독성의 첫 번째 신호가 나타날 때까지 항-EGFR 제로 처리될 수 있고, 이어서 영향받은 질환 피부는 국소적으로 항-케모카인 수용체 제제로 처리되어 백혈구 침입을 방해함을 나타내고 피부 독성을 감소시킬 수 있다.
피부 상의 케모카인 수용체 길항제의 국소적 투여는 백혈구 침투 및 피부 독성을 감소시킨다. 상기 제제는 항-EGFR 치료를 겪고 있는 환자의 피부 발진을 치료하는 임상적 수행에서 사용될 수 있음을 제안한다.
피부 발진은 항-EGFR 치료 환자에 대응하여 연관되는 것으로 나타나고, 그러므로, 케모카인의 발현 패턴은 그 자체로 피부 독성 보다 더욱 적합한 반응의 표지이고, 환자의 항-EGFR 치료를 원인으로 하는 결과를 평가하는 진단적 수단으로 사용될 수 있다. 상기는 치료의 첫 번째 주 이내에 항-EGFR 치료로부터 이로울 수 있는 환자를 지적하도록 도울 수 있다.
환자의 피부 내의 케모카인 수준의 분자적 변화는 항-EGFR 길항제를 사용한 치료 이후 첫 번째 주 또는 첫 번째 10 일 이내에 분석되어, 어느 케모카인 발현이 EGFR 차단에 대응하여 조절되는지 밝힐 수 있다. 상기는 우선 피부 생체 검사 및 치료에서 분석함을 통해 할 수 있다. 케모카인 수준은 항-EGFR 치료에 대응하여 조절되고, 조절의 정도는 환자가 치료에 대응할 것인지를 예측하기 위한 진단적 수단으로서 취할 수 있다. 케모카인 조절이 없거나, 거의 없는 환자는 항-EGFR 저해제의 비-적정 투여량으로 처리된 것으로 생각되며, 상기 투여량을 조절이 나타날 때까지 높여야 한다.
대안적으로는, 만약 방안이 없다면, 케모카인 조절이 없는 환자는 다른 치료로 전환될 수 있다.
본 발명에 의하여 발견된 상기 조절은 본 발명의 명세서에서 피부 발진의 진전에 있어서 중요한 역할을 수행하고, 따라서 하기와 같이 사용될 수 있다:
● 초기 시점에서 종양 환자의 피부 발진을 예측하는 진단적 마커,
● 특히 치료의 개시 이후 즉시 항-EGFR 치료로부터 이로울 것 같지 않은 환자를 지적하기 위한 종양 내의 효과적인 표적 저해 (및 이에 따라 가능하게는 또한 임상적 결과) 의 대리 마커,
● 피부 발진을 관리하기 위해 EGFR 차단에 의하여 유도되는 케모카인의 화학주성을 방해하는 국소적 제제를 사용하는 신규한 치료법의 개발,
EGFR 저해제 (세툭시맙 = c225, 마투주맙 = EMD72000 = h425) 및 기타에 의하여 종양의 케모카인 주위, 종양 염증 및 종양 성장 저해의 조절.
세툭시맙 치료에 대한 종양 환자의 반응을 예측하는 바이오마커는 없다. 그러나, 3 가지 징후 - 결장암, 췌장암 및 두경부 편평상피세포암 - 에서 세툭시맙 치료 및 종양 반응에 의해 유도되는 여드름 형 피부 발진의 정도 간의 유의적인 관계가 관찰되었다. 표준 치료 투여량에서 세툭시맙에 의해 유도된 염증 진행의 정도를 표지하는, 피부 내 발진 부재 또는 다양한 심도의 (Ⅰ~ Ⅲ 도) 발진을 나타내는 환자는 환자의 개인적 면역 특성 때문에 기인하고, 따라서 세툭시맙의 면역조절 활성을 표지함은 관찰된 종양 반응에 기여하는 기본적인 인자이다. 면역 세포의 트래피킹(trafficking) 및 세포 표현형은 케모카인과 세포형 특정 활성을 나타내는 특정 케모카인 군에 의해 조절된다.
본 발명은, 암에서 EGFR 신호의 저해는 케모카인 주위의 변화를 초래하고, 그 결과로 종양 성장 억제에 의한 종양의 염증성 상태에 영향을 미친다는 것을 제안한다. 본 발명에 따르면, 케모카인은 시험관내 종양 세포 및 초기 케라티노사이트에서 유사한 방법으로 조절된다. 케라티노사이트에 대하여, 세툭시맙 또는 EMD72000 또는 타이로신 키나아제 저해제 (제피티닙, Iressa ®) 와 같은 단일클론 항체로써 EGF 수용체를 차단하는 것은 상이한 종양 표시를 나타내는 A431 와 같은 다양한 종양 세포 라인 내의 EGFR-의존 신호 캐스케이드를 방해함을 나타내는 실험을 수행하였다.
실험 결과는 종양 세포 라인 (A431 와 같은) 의 치료가 시험관내의 케모카인 발현을 조절함을 나타낸다. 종양 세포는 항-EGFR 제로 처리되었고, 이는 이어서 TGF 알파 또는 TNF 로 처리 또는 그것 없이 처리되었다. 분비된 케모카인을 24 시간 이후 수득된 종양 세포의 조절된 배지에서 평가하였다. 평가는 루미넥스 비드 기술(luminex bead technology)로 수행하였다.
초기의 케라티노사이트로 수득된 데이터와 유사하게, 몇몇 케모카인은 종양 세포에서 EGFR 차단에 대응하여 조절되었다. IL-8 은 EGFR 저해제로 처리된 종양 세포에서 지속적으로 다운-조정되는 반면 (도 6), RANTES 및 IP-10 은 업-조정된다(도 7 ~ 8).
또한, 상기 데이터는 항-EGFR 저해제에 의해 케라티노사이트 및 종양 세포 내에서 유사한 신호 경로가 조절된다는 것을 제안한다. 이는 피부, 케라티노사이트 및 더욱 상세하게는 케모카인의 수준을 암 환자의 효과적인 항-EGFR 치료를 예측하는 대리로서 사용될 수 있다는 착상을 보강한다.
IL-8 의 조절은 상이한 종양 세포 라인의 패널에서 평가되었고, EGFR 차단에 대응하여 지속적으로 다운-조정되는 것을 발견하였다 (도 9). 상기는 IL-8 의 수준이 효과적인 항-EGFR 치료의 바이오마커임을 제안한다. 항-EGFR 치료를 겪고 있는 환자의 혈액내의 IL-8 의 수준을 평가하고, 항-EGFR 제의 약역학적 효과를 모니터링하는 진단적 수단으로서 감소된 수준을 사용하는 것이 예측된다.
상기 언급한 바와 같이, 종양 조직에서 EGFR 차단에 대응하여 조절된 케모카인 발현 패턴은 (활성 EGFR 신호와 함께) 백혈구의 이동/화학주성을 초래한다.
실험결과는 EGFR 저해제 처리 및 TGF 알파 또는 TNF 알파로 자극 또는 그것 없이 자극의 24 시간 이후 수집된 케라티노사이트의 조절된 배지에서 화학주성 분석을 포함한다. 상기 조절된 배지는 Boyden 챔버의 하부 챔버에 두고, 신선하게 단리된 PBMC 또는 과립성백혈구를 상기 챔버의 상부 챔버에 둔다. 이어서, 특정 시간 이후 하부 챔버 내의 PBMC 또는 과립성백혈구의 함량을 측정함으로써 혈액 세포의 화학주성을 모니터링한다. 몇몇 실험에서, PBMC 또는 과립성백혈구는 세포의 이동 활성이 증가되기 직전에 시험관내에서 활성화된다.
상기 실험은 조절된 배지 내의 케모카인은 PBMC 및 과립성백혈구의 화학주성을 초래함을 나타낸다
본 발명의 결과로서, 화학주성 결과의 원인임을 나타내는 특정 케모카인이, 케모카인 수용체의 특정 저해제가 조절된 배지에 첨가되어 Boyden 챔버의 하부 챔버에 두고, 오직 조절된 배지와 비교하여 화학주성을 평가한다.
화학주성은 케모카인/케모카인 수용체 상호작용에 의하여 유도되고, 상기 케모카인 수용체 길항제에 의한 상호작용의 차단은 혈액 세포의 화학주성을 방해한다.
실험 결과는 항-EGFR 제로 처리되는 종양을 앓는 마우스에서 생체내 연구를 포함한다. 종양 내의 케모카인 수준의 조절은 항-EGFR 제를 사용한 처리의 첫 번째 1 주일 동안 분석된다. 케모카인 수준은 시험관내에서 관찰된 것과 같은 방법으로 조절된다. 또한, 종양에서 백혈구 침입이 분석되고, 항-EGFR 제는 종양 내의 백혈구의 침입을 유도할 뿐만 아니라 그의 활성/분화 상태로 유도한다. 후자는 세포성 활성/분화의 마커의 IHC 에 의하여 모니터링될 수 있다. 피부 발진 및 치료에 대한 반응의 관계로 인해, 본 발명의 명세서에 케모카인의 조절은 암 뿐만 아니라 피부에서 발생하고, 이는 항-EGFR 제의 작용 메카니즘에 기여한다.
본 발명에 따르면, 종양 내의 +/- EGFR 저해에서 케모카인 발현 프로파일의 변화를 광범위하게 모니터링하고 면역 체계의 케모카인의 세포적 특성으로 알려진 관찰된 변화를 매칭하는 것은 종양 내 존재하는 케모카인에 대한 첫 번째 정보를 제공하고, 어떤 케모카인이 백혈구가 종양 성장의 면역 조절에 기여할 것인지에 대한 정보를 제공한다는 점을 제안한다.
상기 정보에 기초하여, EGFR 저해와 독립적이거나 항-EGFR 치료의 항-종양성 효과를 높이기 위한 목표를 갖는 면역 중재 항-종양성 효과를 유도하는 EGFR 에 비해서 케모카인 발현을 조절하는 경로에서 다른 치료적 표적 업스트림을 식별하는 것이 가능하다. 따라서, EGFR 신호 저해에 따르는 종양 내의 케모카인 발현 패턴의 변화를 명백히 할 수 있다. 항 EGFR 치료하에서 관찰되는 상기 변화된 케모카인 패턴은 종양 특이도의 특정 정도이다.
도면의 간단한 설명
도 1
케라티노사이트에서 EGFR -의존적 신호 경로의 저해
케라티노사이트를 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사(Iressa)) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포를 분리하고, 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다. 분석은 EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 EGFR-유도 신호 캐스케이드의 폐기를 초래함을 나타내었다. EGFR 저해제 처리는 EGFR (Tyr 1068) 및 ERK 1/2 (Tyr 202/204) 의 인산화를 방지하였다.
도 2
케라티노사이트에서 EGFR -의존 신호 경로의 저해
케라티노사이트를 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포를 분리하고, 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다. 분석은 EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 EGFR-유도 신호 캐스케이드의 폐기를 초래함을 나타내었다. EGFR 저해제 처리는 COX-2 의 발현을 유도하고, STAT3 의 인산화를 방지하였다.
도 3
케라티노사이트에서 분비된 IL -8 수준의 조절
케라티노사이트를 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포의 상등액을 수집하고, 루미넥스 기술을 사용하여 IL-8 의 수준을 정량하였다. 분석에 의하면, EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 IL-8 를 다운-조정함을 알 수 있었다.
도 4
케라티노사이트에서 분비된 RANTES 수준의 조절
케라티노사이트를 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포의 상등액을 수집하고, 루미넥스 기술을 사용하여 RANTES 의 수준을 정량하였다. 분석에 의하면, EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 RANTES 를 업-조정함을 알 수 있었다.
도 5
케라티노사이트에서 분비된 IP -10 수준의 조절
케라티노사이트를 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포의 상등액을 수집하고, 루미넥스 기술을 사용하여 IP-10 의 수준을 정량하였다. 분석에 의하면, EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 IP-10 를 업-조정함을 알 수 있었다.
도 6
A431 에서 분비된 IL - 8 의 수준의 조절
A431 을 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포의 상등액을 수집하고, 루미넥스 기술을 사용하여 IL-8 의 수준을 정량하였다. 분석에 의하면, EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 IL-8 을 다운-조정함을 알 수 있었다.
도 7
A431 에서 분비된 RANTES 의 수준의 조절
A431 을 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포의 상등액을 수집하고, 루미넥스 기술을 사용하여 RANTES 의 수준을 정량하였다. 분석에 의하면, EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 RANTES 를 업-조정함을 알 수 있었다.
도 8
A431 에서 분비된 IP - 10 의 수준의 조절
A431 을 EGFR 저해제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, 상이한 성장 요소 (TGFa 또는 TNFa) 로 자극하거나 또는 그것 없이 자극하였다. 24 시간 후, 세포의 상등액을 수집하고, 루미넥스 기술을 사용하여 IP-10 의 수준을 정량하였다. 분석에 의하면, EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식내의 IP-10 을 업-조정함을 알 수 있었다.
도 9
상이한 종양 세포 라인에서 분비된 IL - 8 의 수준의 조절
상이한 종양 세포 라인 (DiFi, HT29, A431, MCF-7, PC-3 및 U87MG) 을 저해 제 (세툭시맙, 마투주맙 또는 이레사) 로 처리하고, TGFa 로 자극하였다. 24 시간 후, 세포의 상등액을 수집하고, 루미넥스 기술을 사용하여 IL-8 의 수준을 정량하였다. 분석에 의하면, EGFR 저해제의 처리가 투약-의존 방식에서 검출된 모든 종양 세포 라인에서 IL-8 을 다운-조정함을 알 수 있었다.
종양 세포 Cmab [% 대조] Mmab [% 대조]
DiFi 16 28
HT29 24 30
A431 13 15
MDA MB 468 tbd tbd
MCF-7 31 49
PC-3 53 76
U87MG 63 58
세툭시맙 (Cmab) 또는 마투주맙 (Mmab) 에 대응한 IL-8 수준. 세포를 100 ng/ml Camb 또는 Mamb 으로 처리하고, 100 ng/ml 의 TGFa 로 자극하였다; 실험수 =1.

Claims (25)

  1. 하기 단계를 포함하는, 환자에서 암치료와 관련 및 연관된 피부 자극의 발생 및 강도를 예측하는 방법:
    (ⅰ) 제 1 피부 조직 탐침에서 표준 방법으로 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 항암제 치료 개시 전에 환자로부터 채취되고, 표피 성장 인자 (EGFR) 를 이용하는 종양 세포에 대응하여 연결됨,
    (ⅱ) 상기 환자로부터 채취된 제 2 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서 상기 탐침은 상기 항암제의 치료 개시 후 일정 시간에서 채취됨,
    (ⅲ) 임의로, 제 3 및 추가의 피부 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 단계 (ⅱ) 의 각각의 전구체 탐침 보다 더 이후의 시간에서 채취됨,
    (ⅳ) 단계 (ⅱ) 및 임의의 단계 (ⅲ) 의 피부 탐침의 각각의 케모카인의 발현 패턴을 단계 (ⅰ) 의 피부 탐침의 케모카인의 발현 패턴과 비교하고, 탐침 (ⅱ) 및 (ⅲ) 내에서 케모카인이 (ⅰ) 의 기준 탐침 또는 각각의 전구체 탐침의 케모카인 패턴과 비교하여 질 및/또는 양면에서 변화하였는지 측정하는 단계;
    (ⅴ) 상기 케모카인 패턴의 변화로부터 이후의 시간에서 상기 항암제 치료에 의해 유발되는 피부 질환의 강도 및 발생을 예측하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 피부 자극은 피부 발진인 방법.
  3. 하기 단계를 포함하는, 항암제 치료에서 암으로 고통받는 환자의 종양 반응을 예측하는 방법:
    (ⅰ) 제 1 피부 조직 탐침에서 표준 방법으로 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 항암제 치료 개시 전에 환자로부터 채취되고, 표피 성장 인자 (EGFR) 를 이용하는 종양 세포에 대응하여 연결됨,
    (ⅱ) 상기 환자로부터 채취된 제 2 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 상기 항암제의 치료 개시 후 일정 시간에서 채취됨,
    (ⅲ) 임의로, 제 3 및 추가의 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 단계 (ⅱ) 의 각각의 전구체 탐침 보다 더 이후의 시간에서 채취됨,
    (ⅳ) 단계 (ⅱ) 및 임의의 단계 (ⅲ) 의 조직 탐침의 각각의 케모카인의 발현 패턴을 단계 (ⅰ) 의 조직 탐침의 케모카인의 발현 패턴과 비교하고, 탐침 (ⅱ) 및 (ⅲ) 내에서 케모카인이 (ⅰ) 의 기준 탐침 또는 각각의 전구체 탐침의 케모카인 패턴과 비교하여 질 및/또는 양면에서 변화하였는지 측정하는 단계;
    (ⅴ) 상기 조직 탐침의 케모카인 패턴의 변화로부터 상기 항암제 치료에서 환자의 종양 반응의 강도 및 발생을 예측함.
  4. 하기 단계를 포함하는, 환자에서 암치료를 위한 항암제의 적정 투여량을 측정하는 방법:
    (ⅰ) 제 1 피부 또는 종양 조직 탐침에서 표준 방법으로 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 항암제 치료 개시 전에 환자로부터 채취되고, 표피 성장 인자 (EGFR) 를 이용하는 종양 세포에 대응하여 연결됨,
    (ⅱ) 상기 환자로부터 채취된 제 2 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 상기 항암제의 치료 개시 후 일정 시간에서 채취됨,
    (ⅲ) 임의로, 제 3 및 추가의 피부 조직 탐침에서 케모카인의 발현 패턴을 측정하는 단계, 여기서, 상기 탐침은 단계 (ⅱ) 의 각각의 전구체 탐침 보다 더 이후의 시간에서 채취됨,
    (ⅳ) 단계 (ⅱ) 및 임의의 단계 (ⅲ) 의 조직 탐침의 각각의 케모카인의 발현 패턴을 단계 (ⅰ) 의 조직 탐침의 발현 패턴과 비교하고, 탐침 (ⅱ) 및 (ⅲ) 내에서 케모카인이 (ⅰ) 의 기준 탐침 또는 각각의 전구체 탐침의 케모카인 패턴과 비교하여 질 및/또는 양면에서 변화하였는지 측정하는 단계;
    (ⅴ) 상기 조직 탐침의 케모카인 패턴의 변화에 따라 환자에게 투여되는 항암제의 투여량을 측정하는 단계, 및 임의로
    (ⅵ) 환자에게 투여되는 항암제의 투여량을 최적화하기 위하여 단계 (ⅰ) 내지 (ⅴ) 을 반복하는 단계.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 탐침이 종양 조직으로부터 채취된 것인 방법.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 탐침이 피부 조직으로부터 채취된 것인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (ⅱ) 의 탐침이 상기 항암제 치료 개시 후 1 ~ 10 일 내에 채취되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 단계 (ⅱ) 의 탐침이 상기 항암제 치료 개시 후 5 ~ 7 일 내에 채취되는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제가 EGFR 저해제인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 EGFR 저해제가 항-EGFR 항체인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체가 Mab c225 (세툭시맙) 또는 Mab h425 (EMD72000, 마투주맙) 인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제 치료가 비-치료된 환자와 비교하여 케모카인의 증가된 발현을 초래하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제 치료가 비-치료된 환자와 비교하여, 케모카인의 감소된 발현을 초래하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기의 케모카인이 연관되는 방법: IL-8, MCP-1, RANTES 및 IP-10.
  15. 항암제 치료의 개시 이전 및 초기 1 ~ 10 일 동안, 종양 환자의 피부 조직 및/또는 종양 조직 및/또는 혈청의 탐침 내의 케모카인 패턴을 측정함으로써 환자의 EGFR 을 이용하는 암의 치료 효율을 초기 단계에서 모니터링하는 시험관내 방법.
  16. 항암제 치료의 개시 이전 및 초기 1 ~ 7 일 동안, 종양 환자의 피부 조직의 탐침 내의 케모카인 패턴을 측정함으로써 환자의 EGFR 을 이용하는 암의 치료와 관련하여, 피부 자극의 발생을 초기 단계에서 모니터링하는 시험관내 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 상기 항암제가 EGFR 저해제인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 EGFR 저해제가 항-EGFR 항체인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체가 Mab c225 (세툭시맙) 또는 Mab h425 (EMD72000, 마투주맙) 인 방법.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제 치료가 비-치료된 환자와 비교하여 케모카인의 증가된 발현을 초래하는 방법.
  21. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제 치료가 비-치료된 환자와 비교하여, 케모카인의 감소된 발현을 초래하는 방법.
  22. 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기의 케모카인이 연관되는 방법: IL-8, MCP-1, RANTES 및 IP-10.
  23. 암치료의 효율 및/또는 암치료에 수반되는 피부 자극의 발생 가능성을 측정하기 위한 진단적 마커로서의, 함암제를 사용한 암치료 동안 생체 내에서 업- 또는 다운- 조정되는 케모카인의 용도로서, 상기 암은 EGFR 을 이용하고 상기 항암제는 EGFR 저해제인 용도.
  24. 케모카인 발현의 표적 업스트림의 식별을 위한, 항암제를 환자에게 단독 또 는 조합 사용하여 EGFR 을 이용하는 암치료를 위한 상기 표적을 겨냥하는 의약의 개발 및 제조에 적합한, 항암제를 사용한 암치료 동안 생체 내에서 업- 또는 다운- 조정되는 케모카인의 용도로서, 상기 항암제가 EGFR 저해제인 용도.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 항암제가 Mab c225 (세툭시맙) 또는 Mab h425 (EMD72000, 마투주맙) 인 용도.
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