KR20080067284A

KR20080067284A - 구강 질환 치료 제제

Info

Publication number: KR20080067284A
Application number: KR1020077029945A
Authority: KR
Inventors: 타마지 오마로비치 마나쉐로프; 스베틀라나 콘스탄티노브나 마텔로; 알렉산드르 블라디미로비치 그로세르
Original assignee: "더블유디에스"컴퍼니
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2005-11-25
Publication date: 2008-07-18
Also published as: SI1895996T1; PT1895996E; UA83328C2; NO20076598L; US20090041684A1; WO2006130040A1; EA200701152A1; JP5599972B2; JP2008542264A; HRP20150690T1; NO337434B1; CY1116465T1; RU2293551C1; HUE025691T2; EP1895996B1; CN101365418A; EA011229B1; EP1895996A4; PL1895996T3; ES2541781T3

Abstract

본 발명은 의학, 즉, 구강학, 특히 구강 질환의 치료 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 음료수, 글리세롤, 자일리톨, 실리카, 쟁탄검, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이산화티타늄, 향료, 브로멜라인, 사카린나트륨, 황산라우릴나트륨 또는 알킬아미도베타인, 글리세로인산칼슘 및 염화마그네슘 또는 글리세로인산마그네슘을 아래 성분비, 중량%로 포함한다: 글리세롤 - 20 ― 25; 자일리톨 - 10 ― 14; 실리카 - 22 ―26; 쟁탄검 - 1.2 ― 1.4; 메틸파라벤 - 0.2 ― 0.3; 프로필파라벤 - 0.08 ― 0.12; 사카린나트륨 - 0.1 ― 0.3; 이산화티타늄 - 0.2 ― 0.4; 향료 - 0.7 ― 1.0; 브로멜라인 - 0.1 ― 0.7; 황산라우릴나트륨 - 1.2 ― 1.4 또는 알킬아미도베타인 - 1.2; 글리세로인산칼슘 - 0.6 ― 1.0; 염화마그네슘 - 0.08 ― 0.16 또는 글리세로인산마그네슘 - 0.16; 및 음료수 - 100까지.

구강 질환 치료 제제

Description

구강 질환 치료 제제{Formulation for prophylaxis of oral cavity diseases}

본 발명은 의학, 즉, 구강학에 관한 것이고, 구체적으로 구강 질환 치료 제제에 관한 것이다.

불소, 식물 추출물, 광물, 향료 및 물을 포함하는 치약, 엘릭서제, 및 치아 세정제 형태의 충치 및 잇몸 질환(periodontium diseases)의 예방용으로 공지된 제제들이 있다((RU C1 No 2204990, A61K7/16, 2003; SU C1 No 1837867, A61K7/16, 1991), 녹차 추출물(RU C1 No2241437, A61K7/16, 2004)을 가진 치약<<파라돈톨>>, 치약<<노브 젬쳉>>(New Pearls), <<파라돈탁스>>).

제공된 해결책과 가장 밀접하게 유사한 것은 치아와 잇몸 치료 제제(RU C1 No2188626, A61K7/16, 2002)를 제공하며, 다음을 포함한다: 불화나트륨 또는 모노불소인산나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 이산화티타늄, 사카린나트륨, 소르비톨 또는 글리세롤, 실리카, 식품 염료, 바셀린 오일, 향료 및 물, 카밀레 추출물, 판테놀, 글리세로인산칼슘 및 폴리바이닐파이롤리돈. 그러나, 공지된 제제는 치아와 이의 광화(mineralization)의 충분히 우수한 세정뿐만 아니라 치료 효과와 예방 효과를 제공하지 않는다.

본 발명의 내용

제안된 본 발명의 기술적 결과는 향상된 치아 세정, 이들의 광화의 유지, 박테리아성 치아 퇴적물 형성의 억제뿐만 아니라 잇몸에서 증가된 에나멜 저항력과 감소된 염증 현상으로 이루어진다.

이 결과는 치아와 잇몸 질환의 새로운 치료 제제로 성취된다.

제안된 제제는 다음 성분들을 포함한다: 글리세롤, 자일리톨, 실리카, 쟁탄검, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이산화티타늄, 향료, 브로멜라인, 사카린나트륨, 황산라우릴나트륨(알킬아미도베타인), 글리세로인산칼슘, 염화마그네슘(글리세로인산마그네슘) 및 음료수. 공지된 제제들과의 차이점은 파인애플 줄기로부터 얻은 단백질 가수분해 효소 브로멜라인, 천연 감미료 자일리톨 및 염화 마그네슘 또는 글리세로인산마그네슘을 사용하는 것이고, 우수한 치료 및 예방 작용, 재광화 작용, 현저한 항염증성 작용, 퇴적물 형성 억제 작용 및 세정 작용을 제공한다.

브로멜라인은 고분자 당단백질의 그룹이다(H. R. Maurer, CMLS Cell. Mol. Life Sci., 58(2001), pp.1234-1245). 브로멜라인은 파인애플 열매(익은 것 및 덜 익은 것 모두)의 주스 및 식물 줄기에서 발견된다. 분별 분석은 그 조성물에서 8개 프로테아제를 밝혀내었다. 단백질 가수분해는 넓은 범위의 매질 pH(3.0 - 8.0)에서 진행하여, 구강 위생의 질을 향상시키고 치아 조직에 의해 광물 성분 흡수를 위한 상태를 만들어낸다.

상기 효소는 위장관 전체 길이에 걸쳐 점막에 의해 활발하게 재흡수된다. 브로멜라인은 항염증 작용과 면역반응 작용을 가져서, 효소의 직접적인 단백질 가수분해 작용과 이의 이용 생산물(펩타이드 절편)의 제어 효과 모두와 관련이 있다.브로멜라인은 상처의 염증 반응을 완화하고 연조직 부종의 예방뿐만 아니라 외상과 다른 상처 후 연조직들의 복원을 증대하는데 사용된다. 구강 용도에서, 브로멜라인은 염증과 부종을 감소시키고 조직 회복 반응을 가속시킨다. 프로테아제 억제제가 있기 때문에, 생리 조직에 안전하다. 매우 낮은 독성은 만성 염증 질환의 제어를 위한 적절한 수단이 되게 한다. 이런 프로테아제는 식품 첨가제로 사용된다.

치약 제제에서 자일라이트(Xylite)는 여러 기능을 수행한다: 감미료가 되고, 자일라이트는 치약 제제의 맛을 향상시킨다; 다원자 알콜이 되고, 함수제 성분으로 작용한다. 연쇄상구균(streptococcus)의 생화학 신진대사에 관여하는 메커니즘은 치사 합성(lethal synthesis)을 특징으로 하며, 병원성 미생물의 활성을 감소시키고 구강 기관의 상태를 향상시킨다. 자일라이트는 치아 재광화 과정을 촉진시킨다(Tanzer J.M./Xylitol chewing gum and dental caries.//Int.Dent.J., 1995 Feb;45(1 Suppl 1):65-76).

글리세로인산칼슘은 치아와 잇몸 조직에 활성 인과 칼슘 공급의 원료이고, 광화 과정을 가속시키고 제제의 항-충치 효과를 향상시킨다. 게다가, 치과 질환의 치료에 중요한 조직에서의 동화 과정을 시킨다.

(무기염 또는 유기염의) 마그네슘은 치아의 구조적 구성요소이다. 마그네슘은 인산효소를 위한 조효소인 미세 원소로서 복합 제제에 포함된다. 이런 효소들의 영향하에서, 인산효소를 단단한 치아 조직에 포함되는 것은 증가한다.

따라서, 높은 효과의 제제는 치아 및 연 구강 조직의 치과 질환의 치료를 위해 개발되었다. 제안된 제제의 작용의 결과로, 모든 치아 표면상에 부드러운 치아 퇴적물의 형성에 상당한 지연이 관찰되었고, 따라서 타액의 광물 성분에 의한 치아 에나멜 침투를 위한 상태를 만들고 치주조직에 미생물 총량을 감소시키는 것을 돕는다.

본 발명의 구현

제제 조합의 예들을 표 1에 나타내었다.

	실시예 1 농도, %	실시예 2 농도, %	실시예 3 농도, %
글리세롤*	20	22	25
자일리톨	10	12	14
실리카	22	24	26
쟁탄검	1.2	1.3	1.4
메틸파라벤	0.2	0.24	0.3
프로필파라벤	0.08	0.1	0.12
사카린나트륨	0.1	0.2	0.3
이산화티타늄	0.2	0.3	0.4
향료 TP 8065	0.7	0.8	1.0
브로멜라인	0.1	0.3	0.7
황산라우릴나트륨	-	1.3	1.4
알킬아미도베타인	1.2	-	-
글리세로인산칼슘	0.6	0.8	1
염화마그네슘	0.08	0.12	-
글리세로인산마그네슘	-	-	0.16
음료수	100%까지	100%까지	100%까지

제제들은 다음과 같이 치약 형태로 제조한다.

1. 무게 2/3의 글리세롤 양이 필요하다. 여기에 쟁탄검과 글리세로인산칼슘을 첨가한다. 균질한 덩어리가 될 때까지 혼합한다.

2. 측정 상자에서 필요한 양의 물을 75 -78℃로 가열하고, 혼합기에 물을 공급한다.

3. 사카린나트륨, 자일리톨, 파라벤, 염화나트륨(또는 글리세로인산마그네슘 - 실시예 3)에 물을 첨가한다. 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합한다.

4. 성분들의 글리세롤 현탁액(1.1 참조)을 얻은 상기 용액에 첨가한다. 균질한 덩어리가 될 때까지 혼합한다.

5. 상기 혼합물의 공기를 완전히 제거할 때까지 10분 동안 가스를 제거하고 혼합한다.

6. 이산화티타늄을 혼합기 속에 첨가한다.

7. 상기 혼합물의 공기를 완전히 제거할 때까지 10분 동안 가스를 제거하고 혼합한다.

8. 실리카를 혼합기에 첨가한다.

9. 30-40분 동안 가스를 제거하고 혼합한다.

10. 15-20분 동안 균질화 펌프로 치약을 균질화한다.

11. 치약을 혼합하면서 40-45℃로 냉각한다.

12. 브로멜라인을 나머지 글리세롤에 첨가하고 균질한 덩어리가 형성될 때까지 혼합한다.

13. 1/3 글리세롤에 있는 브로멜라인 현탁액을 혼합기에 공급하고 균질한 덩어리가 형성될 때까지 20분 동안 혼합한다.

14. 향료와 황산라우릴나트륨(또는 실시예 1의 아미도프로필베타인)을 첨가한다.

15. 균질한 덩어리가 형성될 때까지 30분 동안 페이스트를 혼합한다.

제조 방법과 작업 순서는 모든 제제 실시예들에서 동일하다.

2-3분 동안 2회 양치질하기 위해 제제를 사용한다.

제안된 제제는 위생적 및 항-염증 작용을 평가하기 위해 위생적 수단 처리 치료 및 예방 작용으로서 지원자들에 의해 사용되었다.

치약의 임상 연구들은 다음을 포함한다:

- 세정 작용의 연구,

- 항-염증 효과의 연구.

- 가능한 알레르기 및 국소 자극 작용의 측정

연구들은 무계획적으로 3달 동안 수행되었고, 구강학자-역학자는 각 환자가 어느 그룹에 속하는지 모른 채로 치아 연구를 수행하였다.

임상 연구들은 27 내지 42세의 10명을 포함하였다. 모든 성인들은 상기 연구들에 참여하는 것을 자발적으로 동의하였다.

연구 전에, 모든 참가자들의 치아 상태를 평가하였다. 임상 조사는 4회 연속의 치약 검사로 구성되었다. 각 회는 "콜게이트 최대 충치 보호(Colgate maximum caries protection)" 형태의 동일한 치약을 사전에 2주 사용하는 것과 무작위로 검사인들에게 나누어준 연구된 치약 샘플의 14일 검사로 이루어졌다.

상기 연구들은 다음을 포함한다:

- 구강의 단단한 조직과 부드러운 조직: 입술, 혀, 경구개 및 연구개, 치아 및 잇몸의 조사;

- PHP 지수에 의한 구강의 위생 상태의 측정(Podshadley A.G., Haley P., 1968);

- 치은염의 위치와 심각성을 나타내는 치은염 지수(IG)(Loe H., Silness J.. 1963)에 의한 치주조직의 평가.

조사는 양치질 후 5 내지 6 시간 수행하였다.

연구 참가자들의 위생 지수의 변화를 표 2에 제공한다.

연구된 제제의 번호	제제 1	제제 2	제제 3
초기 상태(M±m)	2.43±0.42	2.62±0.42	2.60±0.53
조사 번호 2(M±m)	2.05±0.40	2.27±0.36	2.02±0.35
조사 번호 3(M±m)	1.55±0.37	1.77±0.27	1.51±0.35
조사 번호 4(M±m)	1.43±0.35	1.59±0.40	1.32±0.39
조사 번호 5(M±m)	1.40±0.41	1.38±0.38	1.40±0.26
조사 번호 6(M±m)	1.38±0.28	1.34±0.32	1.37±0.32
조사 번호 7(M±m)	1.42±0.18	1.37±0.25	1.29±0.25
조사 번호 8(M±m)	1.45±0.16	1.36±0.26	1.12±0.21
효율(%)	40.3	48.1	56.9

0.7% 브로멜라인을 함유하는 치약의 조사는 연구 참가자들의 위생 PHP 지수의 최초 값이 구강 위생의 만족스럽지 못한 수준에 상응하는 2.60±0.53에 달했다는 것을 증명하였다. 후속 조사의 결과는 연구 참가자들의 구강의 위생 상태에 확실한 향상을 나타내었고, PHP 지수는 조사의 마지막으로 갈수록 1.12±0.21(p<0.02)로 감소한다. 사용 기간 동안 치약의 세정 효과는 56.9%에 달했다.

유사한 경향이 브로멜라인 0.3%를 함유하는 치약의 세정 특성의 연구에서 관찰되었다. 이를 사용하는 동안, 위생 지수의 값은 2.62±0.42 내지 1.36±0.26(p<0.02)로 확실하게 감소하였다. 이런 샘플의 세정 효과는 48.1%에 달하였다.

브로멜라인 0.1%를 함유하는 페이스트의 세정 특성들의 연구는 유사한 방식으로 위생 지수의 값이, 더 낮은 정도로 감소하는 것을 나타내었다. 이 지수는 40.3%에 달했다.

연구 참가자들의 치은염 지수의 변화는 표 3에 나타내었다.

그룹	제제 1	제제 2	제제 3
초기 상태(M±m)	1.11±0.11	1.16±0.21	1.13±0.12
조사 번호 2(M±m)	0.98±0.07	0.99±0.15	1.01±0.08
조사 번호 3(M±m)	0.93±0.08	0.96±0.14	0.89±0.19
조사 번호 4(M±m)	0.88±0.12	0.89±0.12	0.70±0.14
조사 번호 5(M±m)	0.84±0.13	0.82±0.15	0.83±0.12
조사 번호 6(M±m)	0.81±0.11	0.81±0.12	0.94±0.11
조사 번호 7(M±m)	0.77±0.14	0.75±0.11	0.95±0.09
조사 번호 8(M±m), 14일(M±m)	0.79±0.14	0.71±0.12	0.92±0.14
효율(%)	28.8	38.8	18.6

IG 지수 검사에 참여한 사람들의 잇몸 조직의 최초 상태는 약하거나 중간의 심각한 치은염에 상응한다. 최초 조사에서 치은염의 값들은: 1회에서 1.13±0.12, 2회에서 1.16±0.21, 및 3회에서 1.11±0.11이다. 잇몸 조직에서 염증 발생 비율의 감소는 최대 브로멜라인 농도를 가진 치약을 사용할 때 18.6%; 0.3% 브로멜라인 농도를 가진 치약을 사용할 때 38.8% 및 0.1% 브로멜라인 농도를 가진 치약을 사용할 때 28.8%이다.

대다수의 참여자의 주관적인 평가에 의해, 제안된 치약 제제를 사용하는 기간 동안 정면 치아에 뚜렷한 치아 퇴적물 형성의 실질적인 지연뿐만 아니라 혀 표면상의 치아 평활도의 늘어난 보존력이 관찰되었다(여러 보고서에서, 24시간 이상). 게다가, 치실로 측면 치아 표면을 규칙적으로 세정하는 사람들은 브로멜라인 0.1%와 콜게이트 치약을 함유하는 것과 비교하여 브로멜라인 농도 0.3% 및 0.7%를 가진 치약을 사용할 때 치아의 측면 상에 치아 퇴적물의 양의 급격한 감소를 지적하였다.

특별한 장점은 세정기간 동안 실질적인 저하가 치주 상태를 나타내는 위생 지수와 지수들 모두에 관찰되었다는 것이다.

치아 에나멜 상태에 대한 제안된 치약 제제의 평가는 산 에나멜 생체검사에 의해 F^-(Blend-a-Med tooth-paste)의 면에서 불화 나트륨 농도 0.15%를 가진 치약과 비교하여 수행하였다. 연구들은 1달 동안 수행하면서, 아래 개시된 방법에 의해 결정된 지수를 매주 제어하였다. 전면 치아의 접촉면 상에서 샘플링을 수행하였다. 각 검사 그룹은 통상적인 제품 사용자들로부터 30명을 포함하였다.

V.K.Leontjev 및 V.A.Distel'(1975)에 따른 에나멜 상의 탈광화 유체의 엄격하게 결정된 양의 도포, 소정의 시간 경과 후 샘플링 및 산 탈광화제에서 칼슘 함량의 뒤이은 결정을 포함하는 산 에나멜 생체검사 방법은 에나멜의 산 용해도의 속도를 결정하게 한다. 산 생체검사 재료에서 칼슘 함량의 정량분석은 분광 광도법에 의해 수행된다.

검사 결과를 표 4에 제공한다.

산 에나멜 생체검사 결과는 치아 에나멜 구조의 강화를 나타낸다. 생체검사 재료에서 칼슘과 인 회수의 감소는 에나멜의 산과 화학적 저항력의 감소를 나타내며, 이의 경화를 증명한다. 4주의 연구 동안, 제안된 치약 제제의 사용한 결과로, 산에 의한 칼슘 회수는 브로멜라인 농도 0.3%에 의해 20.53% 감소하고 브로멜라인 농도 0.1%로 20.71% 감소하며, 블렌드-에이-메드 치약으로 양치질한 피검사인에서 상응하는 지표는 11.95%에 달하여, 제안된 치약 제제의 높은 재광화 능력을 나타낸다.

	제제 1	제제 2	블렌드-에이-메드 치약
사용 전	Ca 113.25;P 56.1	Ca 113.25;P 55.0	Ca 91.2;P 46.0
1주	Ca 112.25;P 50.5	Ca 110.20;P 50.8	Ca 90.0;P 42.5
2주	Ca 92.8;P 47.7	Ca 99.25;P 48.3	Ca 85.2;P 40.5
1달	Ca 89.7;P 44.9	Ca 90.0;P 45.7	Ca 80.3;P 39.2
에나멜 용해도의 감소, %	Ca 20.79;P 19.96	Ca 20.53;P 16.91	Ca 11.95;P 14.7

따라서, 제안된 제제는 양치질의 향상, 치아 퇴적물의 형성의 지연, 치아 재광화의 증가뿐만 아니라 에나멜 저항력의 증가와 치주조직의 염증 발생의 감소를 포함하는 기술적 결과를 얻게 한다.

본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims

글리세롤, 실리카, 쟁탄검, 글리세로인산칼슘, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이산화티타늄, 향료, 사카린나트륨, 황산라우릴나트륨 또는 알킬아미도베타인 및 음료수를 포함하는 치약 형태의 구강 질환 치료 제제에 있어서, 단백질분해 효소 브로멜라인, 천연 감미료 자일리톨, 쟁탄검, 및 염화마그네슘 또는 글리세로인산마그네슘을 아래 성분비, 중량%로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 질환 치료 제제:

글리세롤 - 20 ― 25;

자일리톨 - 10 ― 14;

실리카 - 22 ―26;

쟁탄검 - 1.2 ― 1.4;

메틸파라벤 - 0.2 ― 0.3;

프로필파라벤 - 0.08 ― 0.12;

사카린나트륨 - 0.1 ― 0.3;

이산화티타늄 - 0.2 ― 0.4;

향료 - 0.7 ― 1.0;

브로멜라인 - 0.1 ― 0.7;

황산라우릴나트륨 - 1.2 ― 1.4 또는 알킬아미도베타인 - 1.2;

글리세로인산칼슘 - 0.6 ― 1.0;

염화마그네슘 - 0.08 ― 0.16 또는 글리세로인산마그네슘 - 0.16; 및

음료수 - 100까지.