KR20080066687A - 3'-포스포아데노신 5'-포스포술페이트의 안정한 염 - Google Patents
3'-포스포아데노신 5'-포스포술페이트의 안정한 염 Download PDFInfo
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Abstract
3'-포스포아데노신 5'-포스포술페이트(3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate: PAPS)의 안정한 염 및 그 제조법을 제공한다.
PAPS와 아민 화합물로부터 얻어지는 PAPS의 안정한 염(아민염)에 관한다. 또한, PAPS 수용액에 등몰 이상의 아민 화합물을 첨가하여 얻어지는 용액을 동결 건조하는 PAPS 안정한 염의 제조법에 관한다.
본 발명에 의해, 극히 간편한 수법으로 안정성이 현저히 향상된 고체상의 PAPS를 취득하는 것이 비로소 가능해지고, 얻어지는 PAPS의 아민염은 매우 안정하기 때문에, 상온에서의 분해를 그다지 신경 쓰지 않고, 보관 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 고체상에서는 현저히 불안정한 3'-포스포아데노신 5'-포스포술페이트(3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate: PAPS)의 안정한 염에 관한 것이다.
PAPS는 미생물로부터 식물, 고등동물에 이르기까지 널리 생체 내에서 이용되는 황산 공여체이다. 또, 프로테오글리칸 질환으로 대표되는 몇 개의 질환과 PAPS와의 관계도 보고되고 있으며, 향후, PAPS를 의약품 또는 건강식품으로서 이용 개발할 가능성은 높다.
종래, PAPS의 합성법으로서는 화학 합성법이나 효소 합성법 등 다수 보고되고 있으며, 얻어지는 PAPS의 리튬염 또는 나트륨염을 분말로서 취득하고 있다(비특허문헌 1, 특허문헌 1 등 참조).
[비특허문헌 1] 메르크카르비오켐 카탈로그 (2005/06), 32 페이지
[특허문헌 1] 일본국 특허공개평 5-137588호 공보
그러나, 상기 카탈로그에 있어서의 "Note: unstable at room temperature"라는 기재 및 후술 참고예로부터 명백한 바와 같이, 고체상의 PAPS 금속염(리튬염 또는 나트륨염)은 그 자체가 현저히 불안정하여 상온에서 용이하게 분해해 버리므로, 고순도의 PAPS의 분리 및 그의 안정적인 유지, 보관은 매우 곤란하고, 이것이 PAPS의 산업 이용에의 큰 장벽으로 되고 있다.
따라서, PAPS의 산업적 이용을 가능하도록 하기 위해서는 고체상의 PAPS의 불안정성을 극복하는 것이 필요 불가결하여 본 발명은 PAPS의 안정인 염을 제공하는 것에 있다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 고체상의 PAPS의 불안정성을 극복하기 위하여 예의 검토한 결과, PAPS와 아민 화합물로부터 얻어지는 염은 뛰어난 안정성을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명은 이하와 같다.
(1) PAPS와 아민 화합물로부터 얻어지는 PAPS의 안정한 염.
(2) 아민 화합물이 1 또는 복수의 아미노기 또는 이미노기를 가지는 화합물인 상기 (1) 기재의 안정한 염.
(3) 아민 화합물이 2급 아민인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(4) 아민 화합물이 탄소수 1∼10의 탄화수소쇄를 가지는 2급 아민인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(5) 아민 화합물이 디에틸아민 또는 피페리딘인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(6) 아민 화합물이 제삼급 아민인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(7) 아민 화합물이 탄소수 1∼7의 탄화수소쇄를 가지는 3급 아민인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(8) 아민 화합물이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 또는 트리에탄올아민인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(9) 아민 화합물이 폴리아민인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(10) 아민 화합물이 푸토레신 또는 폴리에틸렌이민인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(11) 아민 화합물이 아미노산인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(12) 아민 화합물이 L-히스티딘인 상기(1) 기재의 안정한 염.
(13) PAPS 수용액에 등몰 이상의 아민 화합물을 첨가하여 얻어진 용액을 동결 건조하는 PAPS 안정한 염의 제조법.
(14) pH 5 이상으로 될 때까지 아민 화합물 또는 그의 수용액을 첨가한 상기(13) 기재의 PAPS 안정한 염의 제조법.
(15) pH 5∼10으로 될 때까지 아민 화합물 또는 그 수용액을 첨가한 상기(13) 기재의 PAPS 안정한 염의 제조법.
[발명의 효과]
본 발명에 의해 극히 간편한 수법으로 안정성이 현저히 향상된 고체상의 PAPS의 염을 취득하는 것이 비로소 가능해지고, 얻어지는 PAPS의 아민 화합물염은 매우 안정하기 때문에, 상온에서의 분해를 그다지 신경 쓰지 않고, 보관, 사용할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 명세서에 있어서의 "안정한 염"이란, PAPS의 염 10 mg를 칭량 하고, 이것을 상온(23±2℃)에서 데시케이터 중 (상대습도 20%이하)에 정치하고, 정치 7일 후의 PAPS 함량을 HPLC로 정량했을 때의 잔존율이 80%이상, 바람직하기로는 90%이상을 나타내는 염의 것을 의미하며, 잔존율 80%미만의 염은 본 발명의 안정한 염에는 포함되지 않는다. 또, HPLC의 측정 조건은 아래와 같다.
＜HPLC 측정 조건＞
·분리 컬럼: YMC사제의 ODS-A312 컬럼
·용출액: 50mM 인산1칼륨 수용액
·유속: 0.6mL/분
·검출: 흡광도(A) 270nm
·온도: 20℃
본 발명은 상술한 바와 같이, PAPS와 아민 화합물로부터 얻어지는 PAPS의 안정한 염(아민염)에 관한 것이다.
PAPS 안정한 염을 조제하는데 사용하는 아민 화합물로서는 1 또는 복수의 아미노기 또는 이미노기를 가지는 화합물로, 얻어지는 염이 상기의 안정한 염의 범주에 포함된다면, 어느 화합물이어도 상관없다.
이러한 아민 화합물로서는 2급 아민, 제3급 아민, 폴리아민 또는 아미노산을 예시할 수가 있다.
2급 아민으로서는 탄소수 1∼10의 탄화수소쇄를 가지는 2급 아민이 바람직하고, 보다 구체적으로는 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디부틸아민, 디아밀아민, 디아릴아민, 디페닐아민, 피페리딘 등을 들 수 있고, 특히 디에틸아민, 피페리딘을 바람직한 것으로 들 수 있다.
3급 아민으로서는 탄소수 1∼7의 탄화수소쇄를 가지는 3급 아민이 바람직하고, 보다 구체적으로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리아밀아민, 트리아릴아민, 트리페닐아민, 트리에탄올아민 등을 들 수 있고, 특히 트리에틸아민, 트리에탄올아민을 바람직한 것으로 들 수 있다.
폴리아민으로서는 디아민, 트리아민, 테트라아민 등의 생체 폴리아민 또는 측쇄 내지 주쇄에 아미노기 또는 이미노기를 가지는 고분자 화합물을 들 수가 있다. 구체적으로는 생체 폴리아민으로서는 푸토레신, 스페르민, 스페르미딘 등이, 고분자 화합물로서는 폴리에틸렌이민, 폴리아릴아민, 폴리비닐아민 등을 들 수 있으며, 특히 폴리에틸렌이민을 바람직한 것으로 들 수 있다.
아미노산으로서는 알칼리성 아미노산을 들 수 있으며, 특히 L-히스티딘을 바람직한 것으로 들 수 있다.
이러한 PAPS의 안정한 염은 PAPS 수용액에 등몰 이상의 아민 화합물을 첨가하고, 얻어지는 용액을 동결건조 하는 것으로써 조제할 수 있다.
즉, 공지의 화학 합성법, 효소 합성법에 의해 조제한 PAPS 수용액을 그대로, 또는 필요에 따라 다시 정제한 후, 등몰 이상의 아민 화합물 또는 그의 수용액을 pH 5 이상, 바람직하기로는 pH 5∼10으로 될 때까지 첨가 후, 통상의 방법으로 동결건조 함으로서 고체상(예를 들어, 백색 분말 등)의 형태로 PAPS의 안정한 염을 취득할 수 있다.
얻어지는 PAPS의 안정한 염은 종래의 PAPS 금속염과 비교해 현격히 안정성이 우수한 것이나, 만약을 위해, 용기에 봉입한 후, 4℃이하의 저온에서 보관하는 것이 바람직하다.
이하, 참고예 및 실시예를 나타내어 본 발명을 상세히, 그리고 구체적으로 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는 것은 명백하다. 또, PAPS의 정량은 전술한 HPLC법으로 따라 행했다.
참고예 (PAPS·리튬염의 수용액 중 및 분체에서의 상온 안정성)
카르비오켐 사제 PAPS·리튬염의 수용액 중 및 분체에서의 상온 안정성을 이하와 같이 검토했다. 즉, 10 mg/mL의 농도의 PAPS·리튬염 수용액을 조제하고, 4℃또는 상온(23℃)에서 정치했다. 동시에, PAPS·리튬염을 10 mg칭량하고, 분체인 채 4℃또는 상온(23℃)에서 정치했다. 정치 개시 7일 후의 PAPS 잔존율을 표 1에 나타낸다. 또, 여기서 말하는 잔존율이란 잔존량의 처음 량에 대한 비율이다. 이 결과로부터 명백한 바와 같이, 시판되고 있는 PAPS·리튬염은 수용액 중에서는 비교적 안정하지만, 분체에서는 매우 불안정하고, 상온에서의 7일간의 정치로 35%가 분해하는 것이 확인되었다.
[표 1]
| 정치형태 | PAPS 잔존율(%) | |
| 4℃ | 23℃ | |
| 수용액 | 〉99 | 96 |
| 분체 | 89 | 65 |
실시예 1
(1) 각종 PAPS염(분체)의 조제
PAPS·리튬염(카르비오켐사)을 양이온 교환수지 다이아이온 PK-216(미츠비시카가쿠사)을 충전한 컬럼에 통액하여 PAPS 유리산의 수용액을 얻었다. 이 수용액을 즉석에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아수, L-리진, L-아르기닌, L-히스티딘, 피페리딘, 에틸아민, 에탄올아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 푸토레신, 폴리에틸렌이민의 각각의 수용액으로 pH 7.0으로 중화하여 PAPS의 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염, L-리진염, L-아르기닌염, L-히스티딘염, 피페리딘염, 에틸아민염, 에탄올아민염, 디에틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 트리에탄올아민염, 푸토레신염, 폴리에틸렌이민염의 각각을 조제하고, 각각의 용액을 동결 건조에 걸어 각종 PAPS염의 분체를 얻었 다.
(2) 각종 PAPS염 분체의 상온에서의 안정성
실시예 1에서 얻은 각종 PAPS염의 분체를 10mg씩 칭량하고, 상온(23±2℃)에서 데시케이터 중(상대습도 10%)에 정치했다. 정치 7일 후의 PAPS 잔존율을 HPLC법에서 측정하여 표 2에 나타냈다.
표 2로부터 명백한 바와 같이, 나트륨염, 리튬염, 및 칼륨염 등의 금속염의 경우, PAPS의 안정성은 낮고, 상온 7일 정치 후의 PAPS 잔존율은 65%이하였다. 또한, 암모늄염, 1급 아민인 에틸아민염이나 에탄올아민염 및 L-리진염이나 L-아르기닌염도 금속염보다 안정성은 뒤떨어지고 있었다.
이에 대해, 2급 아민의 디에틸아민염 및 피페리딘염, 3급 아민의 트리메틸아민염, 트리에틸아민염 및 트리에탄올아민염, 폴리아민의 푸토레신염 및 폴리에틸렌이민염, 아미노산의 L-히스티딘염은 현저히 안정화되어 상온 7일 정치 후의 PAPS 잔존율은 모두 80%이상이었다. 그 중에서도 특히, 90%이상의 잔존율을 나타내는 디에틸아민염, 피페리딘염, 트리에틸아민염, 트리에탄올아민염, 폴리에틸렌이민염, 및 L-히스티딘염이 바람직한 염의 형태인 것이 분명해졌다.
[표 2]
Claims (15)
- 3'-포스포아데노신 5'- 포스포술페이트(3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate: PAPS)와 아민 화합물로부터 얻어지는 PAPS의 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 1 또는 복수의 아미노기 또는 이미노기를 가지는 화합물인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 2급 아민인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 탄소수 1∼10의 탄화수소쇄를 가지는 2급 아민인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 디에틸아민 또는 피페리딘인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 제 3급 아민인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 탄소수 1∼7의 탄화수소쇄를 가지는 3급 아민인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 또는 트리에탄올아민인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 폴리아민인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 푸토레신 또는 폴리에틸렌이민인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 아미노산인 안정한 염.
- 제 1항에 있어서, 아민 화합물이 L-히스티딘인 안정한 염.
- PAPS 수용액에 등몰 이상의 아민 화합물을 첨가하여 얻어지는 용액을 동결 건조함을 특징으로 하는 PAPS 안정한 염의 제조법.
- 제 13에 있어서, pH 5이상으로 될 때까지 아민 화합물 또는 그 수용액을 첨가함을 특징으로 하는 PAPS 안정한 염의 제조법.
- 제 13항에 있어서, pH 5∼10으로 될 때까지 아민 화합물 또는 그 수용액을 첨가함을 특징으로 하는 PAPS 안정한 염의 제조법.
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