KR20080037374A

KR20080037374A - 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨병 예방 및 치료제

Info

Publication number: KR20080037374A
Application number: KR1020060104404A
Authority: KR
Inventors: 서영거; 구본웅; 김진관; 김미경
Original assignee: 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date: 2006-10-26
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2008-04-30
Also published as: KR100847780B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제에 관한 것으로, 본 발명에 의한 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) α 또는 γ 수용체에 이중으로 작용함으로써, 더욱 효과적으로 당뇨병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다.

<화학식 1> <화학식 2> <화학식 3>

(상기 화학식 1~3에 있어서, X, Z, n, R¹ 및 R²는 명세서 내에 정의된 바와 같다)

2-에톡시프로피온산, 당뇨병, PPAR

Description

2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제{2-ethoxypropionic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and agent of prevention and treatment for diabetes containing the same as an active ingredient}

본 발명은 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제에 관한 것이다.

당뇨병은 크게 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 분류된다. 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포의 손상 또는 기능이상으로 인슐린 생성이 감소되어 극도의 고혈당증으로 진전되며, 흔히 케톤증 또는 케토산증을 유발한다. 제2형 당뇨병은 인슐린 분비장애, 간에서의 내인성 포도당 생성의 증가, 말초의 인슐린 감수성 조직에서의 당이용도 저하로 나타나는 인슐린 저항성에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 어느 경우에서나 상대적인 인슐린 결핍이 발생하게 된다.

상술한 당뇨병은 현대 문명의 발달과 더불어 오늘날 만연되어 있는 여러 문화병 가운데 대표적인 질환으로 인식되어 오고 있다. 이러한 당뇨병은 최근 우리나라에서도 발생 빈도가 점차 증가되어 전체 인구의 약 5% 이상이 당뇨병 환자로 보고되고 있으며, 전세계적으로 볼 때 10대 사망원인 중의 하나로서, 그 병태의 심각성과 후유증, 특히 당뇨병이 오래 지속되면 혈당의 증가 이외에도 혈중 지질 농도가 증가하여 동맥경화, 관상 심장 질환 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신장 및 망막 질환등의 합병증을 유발하기 때문에 심각한 인류 문제로 대두되고 있다. 따라서, 이의 치료제의 개발이 시급한 실정이다.

한편, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor, 이하 "PPAR")는 핵 호르몬 수용체 부류에 포함되는 수용체로서, 리간드에 의해 작용하는 전사인자이다. 상기 PPAR 수용체는 세 가지 이성형태(isoform)인 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 존재하며 이들은 상이한 유전자에 의해 부호화되는 것으로 알려져 있다(Motojima K, Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Cell Struct Funct . 1993 Oct. 18(5), 267-277).

서로 다른 이성형태의 PPAR 수용체는 상이한 조직 분포를 갖고 서로 다른 생리학적 기능을 조절한다. PPAR 수용체는 여러 가지 측면에서 다수의 유전자의 조절 에 중요한 역할을 하며, 이러한 유전자의 생성물은 지질과 탄수화물 대사에 직접 또는 간접적으로 중요하게 관여한다. 예를 들면, 상기 PPARα수용체는 간에서의 지방산 이화작용 또는 지질 단백질 대사의 중요한 역할을 하고, PPARγ는 지방세포 분화의 조절 등에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 PPARα/γ 수용체는 탄수화물 또는 지질 대사와 직접적으로 관련이 없는 다수의 다른 생리학적 과정의 조절에도 관여한다. 이러한 PPARα/γ 수용체의 활성은 각종 지방산, 지방산 유도체 및 함량을 변화시킨 합성 화합물에 의해 조절될 수 있다.

최근, 상술한 PPARα 및 PPARγ를 당뇨병 치료와 접목시키려는 연구가 다양하게 진행되어오고 있다. 특히, 지방산 분해를 통한 지방 대사의 항상성 유지에 관여하는 PPARα와, 인슐린 저항성을 감소시켜 당뇨병 치료 효과를 나타내게 하는 TZD(thiazolidinedione) 계열 약물들의 목표 수용체로서 PPARγ는 많은 연구자들의 주목의 대상이 되어왔다. 후천적인 인슐린 저항성 증가와 췌장β 세포의 역할 쇠퇴로 인해 발병하는 제2형 당뇨병의 경우, 환자들에게서 지방대사와 관련된 대사 이상 질환의 위험성이 증가되는 것으로 알려져 있다(Porte, D. Jr., et. al., Science 1996, 27, 699-700).

따라서, PPARα에 작용하는 물질뿐만 아니라 PPARγ에도 작용할 수 있는 물질, 즉 PPARα/γ 이중 작용제의 개발은 새로운 개념의 당뇨 치료제로서의 잠재성이 크다고 할 수 있다(Sauerberg, P., et. al, J. Med . Chem. 2002, 45, 789-804; Etgen, G. J., et. al., Diabetes 2002, 51, 1083-1087; Henke, B. R., J. Med . Chem . 2004, 47, 4118-4127; Brooks, D. A., et. al., J. Med . Chem . 2001, 44, 2061-2064; Lohray, B. B., et. al., J. Med . Chem . 2001, 44, 2675-2678; Ebdrup, S., et. al., J. Med . Chem . 2003, 46, 1306-1317; Xu, Y., et. al., J. Med . Chem . 2004, 47, 2422-2425; Koyama, H., et. al., J. Med. Chem . 2004, 47, 3255-3263; Takamura, M., et. al., Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 2419-2439; Murakami, K., et. al., Diabetes 1998, 47, 1841-1847; Liu, K. G., et. al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2001, 11, 2385-2388; Willson, T. M., et. al., J. Med . Chem . 2000, 43, 527-550).

이에, 본 발명자들은 PPAR α/γ 이중 작용제로서 작용하여 당뇨개선에 효과를 나타내는 화합물을 찾고자 분자 구조 모델링을 수행하고, 이를 통하여 새로운 구조의 2-에톡시프로피온산 유도체를 설계 및 합성하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공한다.

이하에서 상세히 설명한다.

먼저, 본 명은 하기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체를 제공한다.

상기 화학식 1, 2 또는 3에 있어서,

X는 수소; 할로겐; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₁~C₄의 알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₅~C₇의 아릴; 히드록시; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₁~C₅의 알콕시; 또는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₁~C₅의 알킬설포닐이고, 여기서 상기 X는 방향족 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 치환될 수 있으며,

Z는

,

또는

이고, 상기 Z는 방향족 고리의 메타 또는 파라 위치에 치환될 수 있으며,

n은 상기 Z가

인 경우 1 내지 5의 정수이고, 상기 Z가

인 경우 0 내지 5의 정수이고, Z가

인 경우 0 내지 5의 정수이며,

R¹ 및 R²는 각각 수소, 또는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있 는 C₁~C₄의 알킬이다.

바람직하게는,

상기 X는 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; t-부틸; 트라이플루오로메틸; 페닐; 히드록시; 메톡시; 트라이플루오로메톡시; 또는 메탄설포닐옥시이고, 여기서 상기 X는 방향족 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 치환될 수 있으며,

Z는

,

또는

n은 상기 Z가

인 경우 1 내지 3의 정수이고, 상기 Z가

인 경우 0 내지 2의 정수이고, Z가

인 경우 0이며,

R¹ 및 R² 는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이다.

본 발명에 따른 화학식 1, 2 또는 3에 있어서,

상기 "알킬"은 직쇄형 또는 측쇄형 알킬을 포함하며, 상기 "X, R₁ 또는 R₂가 1 이상의 치환체로 치환되는 경우"는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐; C₁~C₁₀ 알킬; C₁~C₁₀ 할로알킬; C₁~C₁₀ 헤테로알킬; C₃~C₇ 사이클로알킬; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로알킬; C₅~C₇ 아릴; 5 내지 10 원자 헤테로아릴; C₅~C₇ 아릴 C₁~C₁₀ 알킬; 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C₁~C₁₀ 알킬; 하이드록시; C₁~C₁₀ 알콕시; C₃~C₇ 사이클로알킬옥시; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로 C₁~C₁₀ 알킬옥시; C₅~C₇ 아릴옥시; 5 내지 10 원자 헤테로아릴옥시; C₁~C₁₀ 알콕시 C₁~C₁₀ 알킬; C₁~C₁₀ 알콕시C₅~C₇ 아릴; C₁~C₁₀ 알콕시헤테로아릴; C₅~C₇ 아릴 C₁~C₁₀ 알킬옥시; 아미노; C₁~C₁₀ 알킬아미노; 아실아미노; C₅~C₇ 아릴아미노; 아미노 C₁~C₁₀ 알킬; 설포닐; C₁~C₁₀ 알킬설포닐; C₅~C₇ 아릴설포닐; C₅~C₇ 아릴설피닐; 아미노설포닐; 시아노; C₁~C₁₀ 알킬시아노; C₅~C₇ 아릴시아노; 시아노 C₁~C₁₀ 알킬; 시아노 C₅~C₇ 아릴 등의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.

본 발명에 따른 화학식 1, 2 또는 3의 에톡시프로피온산 유도체의 바람직한 예는 다음과 같다.

rac-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온 산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온 산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-페닐벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-페닐벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-페닐벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산.

본 발명에 따른 상기 화학식 1, 2 또는 3의 2-에톡시프로피온산 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 지칭할 경우에는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 이용되는 염의 제조방법에 의해서 제조될 수 있다.

상기 '약학적으로 허용가능한 염'은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 또는 나트륨 염이 바람직하다. 고형의 염은 하나 이 상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 일급, 이급 또는 삼급 아민, 천연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 아민 환, 또는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 포폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 퓨마르산 또는 타르타르산이 특히 바람직하다.

본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 일반적으 로는 1~5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 용매로서 바람직한 것은 휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있다.

본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화학식 1, 2 또는 3의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조방법을 제공한다.

먼저, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,

출발물질인 광학적으로 분리된 하기 화학식 4(S) 또는 화학식 4(R)의 화합물과 X의 치환기를 갖는 화학식 5의 화합물을 염기 또는 산 존재하에 커플링시키는 단계(단계 1); 및

상기 단계 1에서 제조된 커플링 생성물(6(S) 또는 6(R))을 염기 존재하에 탈에스테르화시킨 후, 산을 첨가하여 산성화시키는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 화학식 2 또는 3의 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법(제법 1)을 제공한다.

(상기 반응식에서 X 및 n은 화학식 1 내지 3에서 정의한 바와 같고, 화학식 2a 및 화학식 3a의 화합물은 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체에 포함된다)

이하, 상기 제법 1을 단계별로 구체적으로 설명한다.

단계 1

먼저 본 발명에 따른 상기 반응식 1의 단계 1은 염기 또는 산 존재하에 출발물질로서 광학적으로 분리된 화합물(4(S)) 또는 화합물(4(R))과 다양한 치환기 X를 갖는 화합물(5)를 적절한 유기용매에 녹인 후, 가열 환류하여 화합물(6(S)) 또는 화합물(6(R))의 커플링 생성물을 제조하는 단계이다.

상기 출발물질(4(S) 또는 4(R))은 후술하는 제조예 1에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 구매가능한 3-아세틸벤조나이트릴을 케톤기 보호화반응, 나이트릴기 환원반응, 아크릴레이트화 반응, 케톤기 탈보호화반응 등을 수행하여 제조된 화합 물(19)를 제조예 2와 같은 방법에 의해 광학적으로 순수한 형태로 분리함으로써 준비될 수 있다.

상기 출발물질(4(S) 또는 4(R))과 반응하는 다양한 치환기 X를 갖는 화합물(5)은 후술하는 제조예 4에 나타낸 바와 같이, 다양한 치환기 X를 갖는 상업적으로 구매가능한 알데히드 화합물(30)을 환원시켜 알콜 화합물(31)로 전환시킨 후, 적당한 이탈기를 도입하고, 히드라진과의 치환반응 및 염산을 첨가하여 염 형태로 얻은 것을 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 화합물(5)로는 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-플루오로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-브로모벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-아이오도벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-메탄설포닐옥시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-트라이플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-t부틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(4-트라이플루오로메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(펜에틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드, O-(페닐프로폭시)하이드록실아민 하이드로클로라이드 등을 사용할 수 있다.

상기 단계 1의 반응용매로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있으며 산으로는 아세트산, 파라톨루엔설폰산 등을 사용할 수 있으며, 상기 커플링 반응은 70~80 ℃의 온도 범위에서 3~12시간 정도 수행되는 것이 바람직하다.

단계 2

본 발명에 따른 상기 단계 2는 단계 1에서 제조된 커플링 생성물(6(S) 또는 6(R))을 적절한 용매에서 염기와 반응시켜 탈에스테르화 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화 반응을 수행하여 화학식 2 또는 3의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 단계이다.

상기 탈에스테르화 반응에 사용되는 염기로는 리튬히드록사이드(LiOH·H₂O), 소듐히드록사이드(NaOH·H₂O) 등의 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 리튬히드록사이드를 사용할 수 있다.

상기 탈에스테르화 반응을 수행하는 용매로는 THF, 물 또는 메탄올의 단독용매 또는 이들 중 어느 둘 또는 이들 모두의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이들 모두의 혼합용매(THF/물/메탄올)를 3:1:1의 비율로 사용할 수 있다.

상기 탈에스테르화 반응은 상온에서 2~12시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.

또한, 상기 산성화 반응은 탈에스테르화 반응이 어느 정도 진행된 후, 반응용액에 2 N의 염산 용액을 첨가함으로써 수행될 수 있으며, 탈에스테르화 반응은 상기 염산 용액의 첨가로 종료된다.

또한, 본 발명은 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,

출발물질인 하기 화학식 7의 화합물과 X의 치환기를 갖는 화학식 8의 화합물을 차아염소산나트륨 존재하에 커플링시키는 단계(단계 1);

상기 단계 1에서 제조된 화학식 9의 커플링 생성물을 염기 존재하에 탈에스테르화시킨 후, 산을 첨가하여 산성화시키는 단계(단계 2);

상기 단계 2에서 제조된 화학식 10의 화합물을 부분입체이성질체로 전환시킨 후, 각각의 부분입체이성질체로 분리하는 단계(단계 3);

상기 단계 3에서 분리된 부분입체이성질체(11(S) 또는 11(R))를 녹인 용매에 산을 첨가하여 아마이드기를 가수분해하여 화합물(12(S))의 혼합물 또는 화합물(12(R))의 혼합물을 얻는 단계(단계 4);

상기 단계 4에서 가수분해된 화합물(12(S))의 혼합물 또는 화합물(12(R))의 혼합물을 트라이메틸실릴클로라이드 존재하에 알콜과 반응시켜 에스테르화시키는 단계(단계 5); 및

상기 단계 5에서 에스테르화된 화합물(13(S)) 또는 화합물(13(R))을 염기 존재하에 탈에스테르화시킨 후, 산을 첨가하여 산성화시키는 단계를 포함하여 이루어지는 화학식 2 또는 화학식 3의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 2)을 제공한다.

(상기 반응식에서, X 및 n은 화학식 1 내지 3에서 정의한 바와 같고, 화학식 2b 및 화학식 3b는 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체에 포함된다)

이하, 상기 제법 2를 단계별로 구체적으로 설명한다.

단계 1

먼저 본 발명에 따른 상기 반응식 2의 단계 1은 차아염소산나트륨 존재하에 출발물질인 화학식 7의 화합물과 다양한 치환기 X를 갖는 화학식 8의 스티렌 유도체를 적절한 유기용매에 녹인 후, 상온에서 일정시간 동안 교반하여 화합물(9)의 커플링 생성물을 제조하는 단계이다.

상기 출발물질(7)은 후술하는 제조예 3에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 구매가능한 아이소프탈알데하이드(24)를 아크릴레이트화반응, 알데하이드기 보호화반응, 환원반응, 알데하이드기 탈보화반응, 옥심화반응 등을 수행함으로써 준비될 수 있다.

상기 출발물질(7)과 반응하는 다양한 치환기 X를 갖는 화합물(8)은 후술하는 제조예 5에 나타낸 바와 같이, 다양한 치환기 X를 갖는 상업적으로 구매가능한 알데히드 화합물(30)을 노말부틸리튬과 반응시켜 얻은 것을 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 치환기 X를 갖는 화합물(8)로는 스티렌, 4-플루오로스티렌, 3-클로로스티렌, 4-클로로스티렌, 4-브로모스티렌, 4-아이오도스티렌, 4-메탄설포닐옥시스티렌, 4-메톡시스티렌, 4-트라이플루오로메틸스티렌, 4-t-부틸스티렌, 1-알릴벤젠, 1-(부트-3-에닐)벤젠, 페닐아세틸렌 등을 사용할 수 있다.

상기 차아염소산나트륨은 상기 커플링반응에 있어서, 옥심의 할로겐화제의 역할을 수행한다.

상기 단계 1의 반응용매로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 에탄올 등을 사용할 수 있으며, 상기 커플링 반응은 상온에서 2~5시간 정도 수행되는 것이 바람직하다.

단계 2

본 발명에 따른 상기 단계 2는 단계 1에서 제조된 커플링 생성물(9)을 적절한 용매에서 염기와 반응시켜 탈에스테르화 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성 화 반응을 수행하여 화합물(10)을 제조하는 단계이다.

상기 탈에스테르화 반응은 상온에서 1~12시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.

단계 3

본 발명에 따른 상기 단계 3은 단계2에서 얻은 화합물(10)을 부분입체이성질체로 전환시약을 사용하여 화합물(11(S)) 및 화합물(11(R)로 전환시킨 후, 이들을 각각의 부분입체이성질체로 분리하는 단계이다.

상기 부분입체이성질체 합성방법은 특별한 제한 없이 당해 기술분야에서 통상적으로 알려진 방법을 사용할 수 있으며, 이러한 부분입체이성질체는 바람직하게 는 상기 전환시약으로서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), R-(-)-2-페닐글리시놀 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(HOBT)를 혼합하여 반응시킨 후, 0 ℃에서 다이아이소프로필에틸아민을 추가적으로 첨가한 다음, 온도를 승온하고 12시간 정도 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이렇게 제조된 부분입체이성질체는 여과, 농축 단계를 거쳐 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다.

단계 4

본 발명에 따른 상기 단계 4는 단계 3에서 분리된 각 부분입체이성질체(11(S) 또는 11(R))를 녹인 용매에 산을 첨가하여 아마이드기가 가수분해된 화합물(12(S))의 농축 혼합물 또는 화합물(12(R))의 농축 혼합물을 얻는 단계이다.

상기 용매로는 디옥산/물의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디옥산/물(10:1)을 사용할 수 있다.

상기 반응은 100 ℃에서 6시간 이상 가열 환류하여 수행하며, 상기 농축 혼합물은 상기 반응액을 상온으로 냉각시켜 반응을 종료한 후, 감압 농축함으로써 얻을 수 있다.

단계 5

본 발명에 따른 상기 단계 5는 단계 4에서 가수분해된 화합물(12(S))의 농축 혼합물 또는 화합물(12(R))의 농축 혼합물을 알콜에 녹이고, 트라이메틸실릴클로라 이드를 첨가하여 에스테르화반응을 수행하는 단계이다.

상기 알콜로는 메탄올, 에탄올 등을 사용할 수 있으며, 상기 반응은 반응액을 70 ℃에서 3시간 이상 가열 환류하여 수행하는 것이 바람직하다.

상기 트라이메틸실릴클로라이드는 화합물(12(S)) 또는 화합물(12(R))과 반응한 후, 상기 알콜이 화합물(12(S)) 또는 화합물(12(R))과 에스테르 결합을 형성할 수 있도록 이탈기의 역할을 수행한다.

단계 6

본 발명에 따른 상기 단계 6은 단계 5에서 얻은 에스테르 화합물(13(S) 또는 13(R))을 염기와 반응시켜 탈에스테르화 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화 반응을 수행하여 화학식 2 또는 화학식 3의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 단계이다.

상기 단계 6의 탈에스테르화 반응 및 산성화 반응은 상기 단계 2와 같은 방법으로 수행될 수 있다.

나아가, 본 발명은 화학식 2 또는 화학식 3의 광학활성을 갖는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제법 1에 있어서, 출발물질을 제조예 1에서 제조된 화합물(19)를 제조예 2에 의한 광학적으로 순수한 형태로 분리하는 과정을 거치지 않고 그대로 사용하고 제법 1을 수행하거나, 제법 2에 있어서, 단계 1 및 단계 2만을 수행함으로써, 화학식 1의 라세믹 형태의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 3)을 제공한다.

본 발명은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공한다.

퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor, 이하 "PPAR")는 핵 호르몬 수용체 부류에 포함되는 수용체로서, 리간드에 의해 작용하는 전사인자이다. 상기 PPAR 수용체는 세 가지 이성형태(isoform)인 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 존재하며 이들은 상이한 유전자에 의해 부호화되는 것으로 알려져 있다. 특히, 지방산 분해를 통한 지방 대사의 항상성 유지에 관여하는 PPARα와, 인슐린 저항성을 감소시켜 당뇨병 치료 효과를 나타내게 하는 TZD(thiazolidinedione) 계열 약물들의 목표 수용체로서 PPARγ에 대한 연구가 다수 보고되어 있다(Martin, G., et. al., Atherosclerosis 1998, 137(Suppl.) S75-S80; Rosen, E. D., et. al., J. Biol . Chem . 2001, 276, 37731-37734; Lehmann, J. M., et. al., J. Biol . Chem . 1995, 270, 12953-12956; Hulin, B., et. al., Curr. Pharm . Des. 1996, 2, 85-102; Ibrahimi, A., et. al., Mol . Pharmacol . 1994, 46, 1070-1076; Brown, P. J., et. al., J. Med . Chem . 1999, 42, 3785-3788; Chilcott, J., Clin . Ther . 2001, 23, 1792-1823; Boyle, P. J., et. al., Clin. Ther . 2002, 24(3), 378-396). 후천적인 인슐린 저항성 증가와 췌장β 세포 의 역할 쇠퇴로 인해 발병하는 제2형 당뇨병의 경우, 환자들에게서 지방대사와 관련된 대사 이상 질환의 위험성이 증가되는 것으로 알려져 있다. 따라서, PPARα에 작용하는 물질뿐만 아니라 PPARγ에도 작용할 수 있는 물질, 즉 PPARα/γ 이중 작용제는 새로운 개념의 당뇨병 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체에 대한 인간 PPARγ 대한 EC₅₀ 측정결과, 종래 당뇨 환자의 혈당 강하제로 사용되고 있지만 체중증가나 부종의 부작용을 갖는 로지글리타존보다 우수하거나 동등한 수준의 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났을 뿐만 아니라, PPARα 에 대한 EC₅₀ 측정결과 당뇨 환자의 지질 대사 이상 질환 치료제로 사용될 수 있는 젬피브로질보다 월등히 우수한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났다. 이는 본 발명의 유도체가 로지글리타존의 혈당 강하 효과를 가짐과 동시에 로지글리타존으로는 개선 효과를 갖지 못하는 지질 대사 이상 질환의 치료제로서 사용될 수 있으며 로지글리타존의 부작용인 체중증가나 부종도 줄일 수 있음을 확인시키는 결과라 할 수 있다(실험예 1 및 표 1 참조).

또한 제2형 당뇨병 마우스(db/db mouse)에서의 생체내 실험결과, 이미 개발된 PPARα/γ 이중 작용제인 뮤라글리타자에 비해 동등하거나 보다 적은 투여량에서도 우수한 혈당 강하 효과를 보이는 동시에 부작용인 체중증가는 적은 결과를 확인할 수 있었다. 이는 본 발명의 유도체가 기존의 PPARα/γ 이중 작용제보다 우수한 혈당 강하 효과를 갖는 반면 부작용은 적은 당뇨 치료제로 사용될 수 있음을 확 인시켜준다(실험예 2 및 표 2 참조).

따라서, 본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 당뇨병 예방 및 치료뿐만 아니라 비만 예방 및 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1, 2 또는 3의 2-에톡시프로피온산 유도체를 유효성분으로 함유하는 예방 및 치료제는 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체는 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 화학식 1 내지 3의 2-에톡시프로피온산 유도체에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

더불어, 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 복용하는 경우 성인을 기준으로 1일 20 ~ 200 ㎎을 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1> 에틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(19)의 제조

<반응식 3>

단계 1: 3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)벤조나이트릴(15)의 제조

상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 구매가능한 3-아세틸벤조나이트릴(14)(2 g, 13.78 mmol), 에틸렌글리콜(1.54 ml, 27.56 mmol) 및 4-톨루엔설폰산(263 mg, 1.38 mmol)을 반응기에 넣고 딘-스탁(Dean-stark) 장치가 연결된 가열 환류장치를 준비하고 상온에서 벤젠(50 ml)을 첨가한 후, 4시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하여 반응을 종결시키고 감압 농축하여 벤젠을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하였다. 다음으로, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과한 다음, 그 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(15)(2.446 g, 수율 94%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.77(t, 1H, J=1.61 Hz), 7.70(td, 1H, J=1.56, 7.88 Hz), 7.57(td, 1H, J=1.45, 7.70 Hz), 7.43(t, 1H, J=7.83 Hz), 4.07-4.02(m, 2H), 3.76-3.71(m, 2H), 1.61(s, 3H)

단계 2: 3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)벤즈알데하이드(16)의 제조

상기 단계 1에서 얻은 3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)벤조나이트릴(15)(2.398 g, 12.67 mmol)을 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환 후, 무수 CH₂Cl₂(45 ml)를 첨가하였다. 반응기를 -40 ℃로 냉각한 후, 다이아이소프로필부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H)(1 M 용액, 19.01 ml, 19.01 mmol)를 천천히 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 메탄올(0.5 ml)을 적가하여 반응을 종결시키고 2 N 염산으로 산성화시킨 후, 반응기의 온도를 서서히 상온으로 승온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 CH₂Cl₂로 희석한 후, 로첼 용액(Rochelle's solution), 포화 식염수로 세척하고, 여액을 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 감압 농축한 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:10)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(16)(2.068 g, 수율 85%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 10.01(s, 1H), 7.99(t, 1H, J=1.74 Hz), 7.81(td, 1H, J=1.47, 7.61 Hz), 7.74(td, 1H, J=1.46, 7.70 Hz), 7.50(t, 1H, J=7.70 Hz), 4.08-4.03(m, 2H), 3.78-3.74(m, 2H), 1.65(s, 3H)

단계 3: 에틸 2-에톡시-3-(3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)페닐)아크릴레이트(17)의 제조

상기 단계 2에서 얻은 3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)벤즈알데하이드(16)(10.220 g, 53.17 mmol)와 에톡시 에톡시카보닐메틸-트라이페닐포스포늄 클로라이드(27.363 g, 63.80 mmol)를 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환 후, 무수 CH₂Cl₂(100 ml)를 첨가하였다. 반응기를 0 ℃로 냉각한 후, 상기 반응액에 테트라메틸구아니딘(10.01 ml, 79.76 mmol)를 천천히 적가하고, 상온으로 온도를 승온하고 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 CH₂Cl₂로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 식염수로 세척한 후, 여액을 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 감압 농축한 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(17)(14.963 g, 수율 92%)을 얻었다.

¹H-NMR(E/Z mixture of isomer, 300 MHz, CDCl₃) 7.89(bs, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.50-7.30(m, 2H), 6.98(s, 1H), 4.28(q, 2H, J=7.08 Hz), 4.05-3.96(m, 4H), 3.78-3.73(m, 2H), 1.64(s, 1H), 1.38(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.35(t, 3H, J=7.14 Hz)

단계 4: 에틸 2-에톡시-3-(3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)페닐)프로피오네이트(18)의 제조

상기 단계 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)페닐)아크릴레이트(17)(14.960 g, 48.83 mmol)를 반응기에 넣고 메탄올(100 ml)을 첨가하였다. 상기 반응액에 10% 팔라듐/활성탄을 촉매량 넣고, 내부를 수소로 치환한 후, 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(18)(14.970 g, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃₎ 7.35-7.31(m, 2H), 7.24(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.17-7.15(m, 2H), 4.15(q, 2H, J=7.2 Hz), 4.03-3.98(m, 3H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.00(d, 2H, J=6.8 Hz), 1.62(s, 3H), 1.21(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.13(t, 3H, J=7.0 Hz)

단계 5: 에틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(19)의 제조

상기 단계 4에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-(2-메틸-1,3-다이옥소란-2-일)페닐)프로피오네이트(18)(14.970 g, 48.55 mmol)를 반응기에 넣고 THF(80 ml)를 첨가하였다. 상기 반응액에 2 N 염산(40.78 ml)을 첨가한 후, 65 ℃로 가열 환류하면서 3시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 그 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(19)(10.540 g, 수율 82%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃₎ 7.84-7.80(m, 2H), 7.45(d, 1H, J=7.50 Hz), 7.37(t, 1H, J=7.50 Hz), 4.17(q, 2H, J=7.14 Hz), 4.00(dd, 1H, J=7.77, 5.40 Hz), 3.66-3.56(m, 1H), 3.36-3.26(m, 1H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.58(s, 1H), 1.22(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.13(t, 3H, J=6.96 Hz)

<제조예 2> (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))와 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))의 제조

<반응식 4>

단계 1: 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피온산(20)의 제조

상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 제조예 1에서 얻은 에틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(19)(2.040 g, 7.72 mmol)와 LiOH·H₂O(970 mg, 23.16 mmol)를 반응기에 넣고 THF/물/메탄올(3:1:1)(50 ml)을 가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 2 N 염산을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 상기 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 다음으로, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(20)(1.810 g, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.85-7.81(m, 2H), 7.47-7.36(m, 2H), 4.09(dd, 1H, J=7.88, 4.22 Hz), 3.67-3.57(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.18(dd, 1H, J=14.1, 4.20 Hz), 3.06(dd, 1H, J=14.1, 7.86 Hz), 2.59(s, 3H), 1.15(t, 3H, J=7.05 Hz)

단계 2: (2S)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(21(S)) 및 (2R)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(21(R))의 제조

상기 단계 1에서 얻은 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피온산(20)(9.970 g, 42.20 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(8.899 g, 46.42 mmol), (R)-(-)-2-페닐글리시놀(6.368 g, 46.42 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(HOBT)(6.273 g, 46.42 mmol)를 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환 후, 무수 CH₂Cl₂(120 ml)를 첨가하였다. 반응기를 0 ℃로 냉각한 후, 다이아이소프로필에틸아민(8.09 ml, 46.42 mmol)를 천천히 적가하고, 상기 반응액의 온도를 상온으로 승온하여 12시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, CH₂Cl₂로 희석하고 물로 세척하였다. 다음으로, 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(2:1)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(21(S))(4.604 g, 수율 31%) 및 (21(R))(4.259 g, 수율 28%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.85-7.82(m, 2H), 7.47-7.06(m, 7H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.00(dd, 1H, J=6.60, 4.02 Hz), 3.73-3.63(m, 2H), 3.48(q, 2H, J=6.90 Hz), 3.21(dd, 1H, J=14.1, 3.84 Hz), 3.06(dd, 1H, J=13.9, 6.57 Hz), 2.59(s, 3H), 1.11(t, 3H, J=7.05 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.80-7.75(m, 2H), 7.39-7.17(m, 5H), 7.02-6.99(m, 2H), 5.01-4.96(m, 1H), 4.04(dd, 1H, J=6.59, 3.86 Hz), 3.83(d, 2H, J=4.95 Hz), 3.63-3.48(m, 2H), 3.16(dd, 1H, J=14.1, 3.84 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 6.78 Hz), 2.46(s, 3H), 1.18(t, 3H, J=6.96 Hz)

단계 3: (S)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피온산(22(S)) 및 (R)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피온산(22(R))의 제조

상기 단계 2에서 얻은 (2S)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(21(S))(4.604 g, 12.95 mmol)를 반응기에 넣고 1,4- Dioxane/물(10:1)(55 ml)을 첨가한 후, 진한 황산(5 ml)을 천천히 적가하였다. 상기 반응액을 100 ℃에서 8시간 동안 가열 환류한 후, 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(22(S))의 농축 혼합물(3.917 g)을 얻었다.

또한, 단계 2에서 얻은 (2R)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(21(R))(4.259 g, 11.98 mmol)를 반응기에 넣고 1,4-Dioxane/물(10:1)(55 ml)을 첨가한 후, 진한 황산(5 ml)를 천천히 적가하였다. 상기 반응액을 100 ℃에서 8시간 동안 가열 환류한 후, 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(22(R))의 농축 혼합물(3.678 g)을 얻었다.

단계 4: (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S)) 및 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))의 제조

상기 단계 3에서 얻은 (S)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피온산(22(S))의 혼합물(3.917 g)을 반응기에 넣고 메탄올(50 ml)을 첨가한 후, 트라이메틸실릴클로라이드(4.93 ml, 38.85 mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 반응액을 70 ℃에서 4시간 동안 가열 환류한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(4(S))(2.374 g, 2 단계 수율 73%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃)7.83-7.80(m, 2H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.02(dd, 1H, J=7.88, 5.12 Hz), 3.71(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.13(t, 3H, J=6.96 Hz)

상기 단계 3에서 얻은 (R)-3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피온산(4(R))의 혼합물(3.678 g)을 반응기에 넣고 메탄올(50 ml)을 첨가한 후, 트라이메틸실릴클로라이드(4.56 ml, 35.94 mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 반응액을 70 ℃에서 4시간 동안 가열 환류한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(4(R))(2.157 g, 2단계 수율 72%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.83-7.80(m, 2H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.02(dd, 1H, J=7.88, 5.12 Hz), 3.71(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.11- 2.98(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.13(t, 3H, J=7.05 Hz)

<제조예 3> 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)의 제조

<반응식 5>

(단계 1) 에틸 2-에톡시-3-(3-포밀페닐)아크릴레이트(25)의 제조

상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 구매가능한 아이소프탈알데하이드(24)(2.858 g, 21.31 mmol)와 에톡시 에톡시카보닐메틸-트라이페닐포스포늄 클로라이드(8.226 g, 19.18 mmol)를 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환 후, 무수 CH2Cl2(40 ml)를 첨가하였다. 반응기를 0 ℃로 냉각한 뒤, 테트라메틸구아니딘(4.01 ml, 31.97 mmol)를 천천히 적가하고, 상기 반응액의 온도를 상온으로 승온하고 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 CH₂Cl₂로 희석하고 포화 탄산수소나트 륨 용액과 포화 식염수로 세척한 후, 여액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 후 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(25)(4.033 g, 수율 85%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 10.01(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=7.68 Hz), 7.81(d, 1H, J=7.50 Hz), 7.51(t, 1H, J=7.68 Hz), 6.98(s, 1H), 4.30(q, 2H, J=7.14 Hz), 4.05(q, 2H, J=6.96 Hz), 1.37(t, 3H, J=6.96 Hz), 1.37(t, 3H, J=6.96 Hz)

단계 2: 에틸 3-(3-(1,3-다이옥소란-2-일)페닐)-2-에톡시아크릴레이트(26)의 제조

상기 단계 1에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-포밀페닐)아크릴레이트(25)(4.033 g, 16.24 mmol), 에틸렌글리콜(1.81 ml, 32.48 mmol) 및 4-톨루엔설폰산(308 mg, 1.62 mmol)을 반응기에 넣고 딘-스탁(Dean-stark) 장치가 연결된 가열 환류장치를 준비하여 상온에서 벤젠(50 ml)을 가한 후, 12시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 상온으로 냉각하여 반응을 종결시키고 감압 농축하여 벤젠을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하였다. 다음으로, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(26)의 농축 혼합물(4.750 g)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.89(s, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.42-7.33(m, 2H), 6.98(s, 1H), 4.28(q, 2H, J=7.14 Hz), 4.16-4.00(m, 4H), 3.98(q, 2H, J=7.14 Hz), 1.35(t, 3H, J=6.96 Hz), 1.35(t, 3H, J=6.96 Hz)

단계 3: 에틸 3-(3-(1,3-다이옥소란-2-일)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(27)의 제조

상기 단계 2에서 얻은 에틸 3-(3-(1,3-다이옥소란-2-일)페닐)-2-에톡시아크릴레이트(26)의 혼합물(4.750 g, 48.83 mmol)을 반응기에 넣고 THF(35 ml)를 첨가하였다. 10% 팔라듐/활성탄을 촉매량 넣고, 내부를 수소로 치환한 후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(27)(4.735 g, 2단계 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.76-7.73(m, 1H), 7.53-7.41(m, 1H), 7.35-7.18(m, 2H), 5.77(s, 1H), 4.20-3.96(m, 6H), 3.72(s, 1H), 3.64-3.53(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.09-2.94(m, 2H), 1.20(t, 3H, J=6.96 Hz), 1.13(t, 3H, J=6.96 Hz)

(단계 4) 에틸 2-에톡시-3-(3-포밀페닐)프로피오네이트(28)의 제조

단계 3에서 얻은 에틸 3-(3-(1,3-다이옥소란-2-일)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(27)(4.735 g, 16.09 mmol)를 반응기에 넣고 THF(25 ml)를 첨가하였다. 2 N 염산(5 ml)을 가한 후, 65 ℃로 가열 환류하면서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 상온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(28)(3.043 g, 수율 75%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 9.98(s, 1H), 7.76-7.73(m, 2H), 7.53-7.41(m, 2H), 4.16(q, 2H, J=6.96 Hz), 4.04-3.99(m, 1H), 3.67-3.57(m, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.13-3.01(m, 2H), 1.22(t, 3H, J=6.96 Hz), 1.13(t, 3H, J=6.96 Hz)

단계 5: 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)의 제조

상기 단계 4에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-포밀페닐)프로피오네이트(28)(3.043 g, 12.16 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.014 g, 14.59 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(25 ml)을 첨가하였다. 75 ℃로 가열 환류하면서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여 과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(7)(3.136 g, 수율 97%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 8.10(s, 1H), 7.96-7.42(m, 2H), 7.32-7.27(m, 1H), 4.15(q, 2H, J=6.96 Hz), 4.02-3.97(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.07-2.94(m, 2H), 1.20(t, 3H, J=6.96 Hz), 1.13(t, 3H, J=6.96 Hz)

<제조예 4> O-벤질-하이드록실아민 하이드로클로라이드 유도체들(5)의 제조

<반응식 6>

(상기 식에서, X 및 n은 화학식 1~3에서 정의한 바와 같다)

단계 1: 벤질알코올 유도체(31)의 제조

상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 구매가능한 벤즈알데하이드(30)를 반응기에 넣고 메탄올을 첨가하였다. 반응기를 0 ℃로 냉각한 후, 소듐보 로하이드라이드(1.1 당량)를 천천히 첨가하고, 상기 반응액의 온도를 상온으로 승온하고 1~2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산을 가하여 반응을 종결시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 다이에틸에테르로 희석하고 물로 세척한 후, 여액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 후 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(31)(수율 85~99%)을 얻었다.

단계 2: 2-(벤질옥시)아이소인돌린-1,3-다이온 유도체들(32)의 제조

상기 단계 1에서 얻은 벤질알코올(31), 트라이페닐포스핀(1.1 당량) 및 N-하이드록시프탈이미드(1.1 당량)을 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환한 후, 무수 THF를 주입하고 반응기를 0 ℃로 냉각한 후, 다이에틸아조다이카르복실레이트(DEAD)(1.2 당량)를 천천히 적가하였다. 상기 반응액의 온도를 상온으로 승온하고 2~12시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 감압 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 여액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(32)(수율 90~99%)을 얻었다.

단계 3: O-벤질-하이드록실아민 하이드로클로라이드 유도체들(5)의 제조

상기 단계 2에서 얻은 2-(벤질옥시)아이소인돌린-1,3-다이온 유도체들(32)을 반응기에 넣고 아세토나이트릴을 첨가한 후, 하이드라진(1.1 당량)을 천천히 적가하였다. 상기 반응액을 상온에서 10분~1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 여과하여 고체 침전물을 제거하고 여액에 다이에틸에테르와 염산을 첨가하여 염 상태의 상기 목적화합물(5)(수율 10~99%)을 얻었다.

<제조예 5> 스티렌 유도체(8)의 제조

<반응식 7>

(상기 식에서 X 및 n은 화학식 1~3에서 정의한 바와 같다)

메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(1.5 당량)를 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환한 다음 무수 THF를 주입한 후, 노말부틸리튬(1.6M 용액, 1.3 당량)을 천천히 적가하였다. 상기 반응액의 온도를 상온으로 승온하고 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 제조예 4의 출발물질인 벤즈알데하이드(30)를 무수 THF에 녹여 캐뉼러를 통해 반응기에 첨가하였다. 상기 반응액을 상온에서 1~2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 다이에틸에테르로 희석하고 물로 세척한 후, 여액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:10)으로 컬럼 크로 마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(8)(수율 40~90%)을 얻었다.

<실시예 1> (S)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-1) 및 (R)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-1)의 제조

단계 1: (S)-메틸 3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트 및 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(33 mg, 0.132 mmol)와 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(25 mg, 0.158 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 75 ℃로 가열 환류하면서 5시간 동안 교반시켰다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기(S)-배향 목적화합물(34 mg, 수율 72%)을 얻었다.

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(46 mg, 0.184 mmol)와 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 mg, 0.221 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 상기 반응액을 75 ℃로 가열 환류하면서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기(R)-배향 목적화합물(50 mg, 수율 74%)을 얻었다.

단계 2: (S)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-1) 및 (R)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-1)의 제조

상기 단계 1에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(102 mg, 0.276 mmol)와 LiOH·H₂O(35 mg, 0.828 mmol)를 반응기에 넣고 THF/물/메탄올(3:1:1)(10 ml)을 가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 다음으로, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(2-1)(94 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.50(m, 2H), 7.42-7.21(m, 7H), 5.22(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.86, 4.02 Hz), 3.62-3.52(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.02 Hz), 2.99(dd, 1H, J=14.1, 7.88 Hz), 2.24(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.05 Hz)

상기 단계 1에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(50 mg, 0.135 mmol)와 LiOH·H₂O(17 mg, 0.405 mmol)를 반응기에 넣고 THF/물/메탄올(3:1:1)(10 ml)을 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(3-1)(46 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.50(m, 2H), 7.42-7.25(m, 7H), 5.22(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=8.06, 4.04 Hz), 3.64-3.54(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 8.13 Hz), 2.24(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 2> (S)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡 시프로피온산(2-2) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-2)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(40 mg, 0.160 mmol)와 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 O-(4-플루오로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.192 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법(반응시간 4시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(32 mg, 수율 54%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(28 mg, 0.075 mmol)과 LiOH·H₂O(7 mg, 0.150 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 같은 방법(반응시간 12시간)으로 목적화합물(2-2)(27 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.49(m, 2H), 7.39-7.21(m, 4H), 7.06-7.00(m, 2H), 5.17(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.89, 4.02 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.2, 7.97 Hz), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.05 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(54 mg, 0.216 mmol)와 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 O-(4-플루오로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(46 mg, 0.259 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법(반응시간 8시간)으로(R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(40 mg, 수율 50%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(40 mg, 0.107 mmol)과 LiOH·H₂O(13 mg, 0.321 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 같은 방법(반응시간 12시간)으로 목적화합물(3-2)(33 mg, 수율 87%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.52-7.48(m, 2H), 7.39-7.22(m, 4H), 7.06-7.00(m, 2H), 5.17(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=8.07, 4.02 Hz), 3.64-3.54(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 4.11 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 8.07 Hz), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.95 Hz)

<실시예 3> (S)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-3) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-3)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(51 mg, 0.204 mmol)와 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 O-(4-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.204 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법(반응시간 9시간)으로(S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(19 mg, 수율 24%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(19 mg, 0.048 mmol)과 LiOH·H₂O(6 mg, 0.144 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 같은 방법(반응시간 5시간)으로 목적화합물(2-3)(16 mg, 수율 89%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃): 7.51-7.47(m, 2H), 7.35-7.22(m, 6H), 5.18(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=8.06, 4.04 Hz), 3.64-3.54(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.04 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 8.04 Hz), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(46 mg, 0.184 mmol)와 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 O-(4-클로로벤질) 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 mg, 0.259 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법(반응시간 9시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(15 mg, 수율 21%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(15 mg, 0.038 mmol)과 LiOH·H₂O(5 mg, 0.114 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 같은 방법(반응시간 5시간)으로 목적화합물(3-3)(14 mg, 수율 94%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃): 7.51-7.48(m, 2H), 7.35-7.25(m, 6H), 5.18(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.77, 3.93 Hz), 3.61-3.53(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.20 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 7.86 Hz), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 4> (S)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-4) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-4)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이 트(4(S))(55 mg, 0.220 mmol)와 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 O-(4-브로모벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.264 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법(반응시간 4시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(56 mg, 수율 59%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(56 mg, 0.129 mmol)과 LiOH·H₂O(16 mg, 0.387 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 같은 방법(반응시간 4시간)으로 목적화합물(2-4)(52 mg, 수율 96%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.50-7.45(m, 4H), 7.30-7.21(m, 4H), 5.16(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.86, 4.02 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 4.13 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 7.86 Hz), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(52 mg, 0.208 mmol)와 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 O-(4-브로모벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(60 mg, 0.250 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법(반응시간 4시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(57 mg, 수율 63%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(57 mg, 0.131 mmol)과 LiOH·H₂O(16 mg, 0.393 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 같은 방법(반응시간 4시간)으로목적화합물(3-4)(52 mg, 수율 95%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.50-7.45(m, 4H), 7.30-7.25(m, 4H), 5.16(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.80, 4.11 Hz), 3.60-3.52(m, 1H), 3.47-3.39(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 3.84 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 7.86 Hz), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.05 Hz)

<실시예 5> (S)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-5) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-5)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(58 mg, 0.233 mmol)와 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 O-(4-아이오도벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(80 mg, 0.280 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법(반응시간 6시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(99 mg, 수율 88%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(41 mg, 0.085 mmol)과 LiOH ·H₂O(7 mg, 0.170 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 2시간)으로 상기 목적화합물(2-5)(39 mg, 수율 98%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.68-7.65(m, 2H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.34-7.22(m, 2H), 7.15-7.12(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.06(dd, 1H, J=7.89, 4.02 Hz), 3.64-3.54(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.13(dd, 1H, J=13.9, 4.04 Hz), 2.99(dd, 1H, J=14.1, 7.88 Hz), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(26 mg, 0.103 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-아이오도벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 mg, 0.123 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(20 mg, 수율 41%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(19 mg, 0.039 mmol)과 LiOH·H₂O(5 mg, 0.117 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 3시간)으로 상기 목적화합물(3-5)(15 mg, 수율 83%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.68-7.13(m, 8H), 5.15(s, 2H), 4.09(br m, 1H), 3.57(br m, 1H), 3.43(br m, 1H), 3.16-3.13(br m, 1H), 3.00(br m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.50 Hz)

<실시예 6> (S)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-6) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-6)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(76 mg, 0.303 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(105 mg, 0.363 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 3시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(98 mg, 수율 67%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(98 mg, 0.202 mmol)과 LiOH·H₂O(25 mg, 0.606 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 4시간)으로 상기 목적화합물(2-6)(72 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.49(m, 2H), 7.31-7.19(m, 4H), 6.82-6.79(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.89, 4.02 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=13.9, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 7.97 Hz), 2.21(s, 3H), 1.15(t, 3H, J=7.04 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(23 mg, 0.092 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(32 mg, 0.110 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 3시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(28 mg, 수율 64%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(28 mg, 0.057 mmol)과 LiOH·H₂O(7 mg, 0.171 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 4시간)으로 상기 목적화합물(3-6)(18 mg, 수율 90%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.52-7.49(m, 2H), 7.31-7.20(m, 4H), 6.82-6.79(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.98, 3.93 Hz), 3.60-3.52(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 3.86 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 7.79 Hz), 2.21(s, 3H), 1.15(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 7> (S)-3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-7) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-7)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(40 mg, 0.160 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-메탄설포닐옥시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(49 mg, 0.192 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 3시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(40 mg, 수율 56%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(40 mg, 0.089 mmol)과 LiOH·H₂O(8 mg, 0.178 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 4시간)으로 상기 목적화합물(2-7)(38 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.43(m, 4H), 7.30-7.22(m, 4H), 5.21(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.70, 4.22 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.17-3.11(m, 4H), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 7.89 Hz), 2.24(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.05 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(33 mg, 0.131 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-메탄설포닐옥시벤 질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.157 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(38 mg, 수율 66%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(24 mg, 0.053 mmol)과 LiOH·H₂O(7 mg, 0.156 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 3시간)으로 상기 목적화합물(3-7)(20 mg, 수율 87%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.43(m, 4H), 7.31-7.22(m, 4H), 5.21(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.68, 4.02 Hz), 3.61-3.55(m, 1H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.17-3.13(m, 4H), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 7.70 Hz), 2.24(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.87 Hz)

<실시예 8> (S)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-8) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-8)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이 트(4(S))(46 mg, 0.184 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(42 mg, 0.221 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(54 mg, 수율 76%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(46 mg, 0.120 mmol)과 LiOH·H₂O(10 mg, 0.240 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 2시간)으로 상기 목적화합물(2-8)(44 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.52-7.50(m, 2H), 7.36-7.21(m, 4H), 6.90-6.87(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=8.07, 4.02 Hz), 3.79(s, 3H), 3.63-3.53(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 8.04 Hz), 2.21(s, 3H), 1.15(t, 3H, J=6.96 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(56 mg, 0.223 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(51 mg, 0.267 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 8시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(41 mg, 수율 48%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(41 mg, 0.106 mmol)과 LiOH·H₂O(13 mg, 0.318 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 12시간) 으로 상기 목적화합물(3-8)(34 mg, 수율 87%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.50(m, 2H), 7.36-7.25(m, 4H), 6.90-6.87(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.64-3.54(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=13.9, 3.84 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 8.07 Hz), 2.21(s, 3H), 1.15(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 9> (S)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-9) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-9)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(87 mg, 0.350 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-트라이플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(119 mg, 0.520 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(111 mg, 수율 75%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(110 mg, 0.260 mmol)과 LiOH·H₂O(33 mg, 0.780 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 2시간)으로 상기 목적화합물(2-9)(96 mg, 수율 91%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.61-7.48(m, 6H), 7.31-7.22(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.89, 4.02 Hz), 3.62-3.52(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 7.86 Hz), 2.26(s, 3H), 1.13(t, 3H, J=7.04 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(96 mg, 0.380 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-트라이플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(130 mg, 0.570 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(95 mg, 수율 58%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(94 mg, 0.220 mmol)과 LiOH·H₂O(28 mg, 0.660 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 2시간)으로 상기 목적화합물(3-9)(89 mg, 수율 98%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.61-7.48(m, 6H), 7.30-7.22(m, 2H), 5.26(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.97, 4.13 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.13(dd, 1H, J=14.1, 4.02 Hz), 2.99(dd, 1H, J=14.2, 7.97 Hz), 2.26(s, 3H), 1.13(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 10> (S)-3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-10) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-10)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(49 mg, 0.196 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-t-부틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(51 mg, 0.235 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(12 mg, 수율 15%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(12 mg, 0.029 mmol)과 LiOH·H₂O(4 mg, 0.087 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 8시간)으로 상기 목적화합물(2-10)(12 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.54-7.50(m, 2H), 7.40-7.22(m, 6H), 5.20(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=8.06, 4.04 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.2, 3.93 Hz), 2.99(dd, 1H, J=14.0, 7.97 Hz), 2.24(s, 3H), 1.31(s, 9H), 1.15(t, 3H, J=6.95 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(33 mg, 0.132 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-t-부틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(34 mg, 0.158 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(5 mg, 수율 9%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(5 mg, 0.012 mmol)과 LiOH·H₂O(2 mg, 0.036 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 8시간)으로 상기 목적화합물(3-10)(5 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.54-7.51(m, 2H), 7.40-7.26(m, 6H), 5.20(s, 2H), 4.09(dd, 1H, J=7.79, 3.95 Hz), 3.60-3.52(m, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 3.16(dd, 1H, J=13.9, 3.84 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 7.89 Hz), 2.24(s, 3H), 1.31(s, 9H), 1.15(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 11> (S)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-11) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-11)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(40 mg, 0.160 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-트라이플루오로메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(47 mg, 0.192 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(59 mg, 수율 84%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(59 mg, 0.134 mmol)과 LiOH·H₂O(17 mg, 0.402 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 상기 목적화합물(2-11)(57 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.52-7.48(m, 2H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.31-7.17(m, 4H), 5.21(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.86, 4.02 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=13.9, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 7.97 Hz), 2.24(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.05 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(28 mg, 0.112 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(4-트라이플루오로메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(33 mg, 0.134 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(43 mg, 수율 88%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(43 mg, 0.098 mmol)과 LiOH·H₂O(12 mg, 0.294 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 상기 목적화합물(3-11)(41 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl³) 7.52-7.49(m, 2H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.31-7.17(m, 4H), 5.21(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.79, 4.13 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 3.93 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 7.98 Hz), 2.24(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 12> (S)-3-(3-((E)-1-(4-페닐벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-12)의 제조

실시예 5의 중간체로 얻은 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(48 mg, 0.100 mmol), 페닐보론산(15 mg, 0.120 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(6 mg, 0.005 mmol)을 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환하였다. DME(3 ml)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(0.5 ml)를 첨가한 후, 80 ℃로 가열 환류하면서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압 농축하고 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하고 물로 세척한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:10)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(2-12)(17 mg, 수율 38%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(17 mg, 0.038 mmol)과 LiOH·H₂O(4 mg, 0.076 mmol)를 반응기에 넣고 THF/물/메탄올(3:1:1)(10 ml)을 가한 후, 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 2 N 염산을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 상기 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 다음으로 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(2-12)(16 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.26(m, 13H), 5.27(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.97, 3.95 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.0, 3.95 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 7.97 Hz), 2.26(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 13> (S)-3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-13) 및 (R)-3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-13)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(46 mg, 0.184 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(펜에틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 mg, 0.202 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(39 mg, 수율 57%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(39 mg, 0.105 mmol)과 LiOH·H₂O(13 mg, 0.315 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 상기 목적화합물(2-13)(37 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.52-7.50(m, 2H), 7.31-7.18(m, 6H), 4.39(t, 2H, J=6.96 Hz), 4.08(dd, 1H, J=7.97, 3.95 Hz), 3.64-3.54(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.16(dd, 1H, J=14.2, 3.93 Hz), 3.06-2.97(m, 3H), 2.19(s, 3H), 1.16(t, 3H, J=7.04 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(43 mg, 0.172 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(펜에틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 mg, 0.202 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(35 mg, 수율 56%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(35 mg, 0.095 mmol)과 LiOH·H₂O(12 mg, 0.285 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 12시간)으로 상기 목적화합물(3-13)(33 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.50(m, 2H), 7.31-7.18(m, 6H), 4.39(t, 2H, J=6.95 Hz), 4.08(dd, 1H, J=8.06, 4.04 Hz), 3.64-3.54(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.2, 4.13 Hz), 3.06-2.97(m, 3H), 2.19(s, 3H), 1.16(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 14> (S)-3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-14) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-14)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(33 mg, 0.132 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(페닐프로폭시)하이드록실아민 하이드로클로라이드(37 mg, 0.198 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 4시간)으로 화합물(45 mg, 수율 90%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(45 mg, 0.117 mmol)과 LiOH·H₂O(15 mg, 0.351 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 5시간)으로 상기 목적화합물((S)-38)(40 mg, 수율 93%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.50(m, 2H), 7.31-7.14(m, 6H), 4.20(t, 2H, J=6.51 Hz), 4.08(dd, 1H, J=7.86, 4.02 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 7.97 Hz), 2.73(t, 2H, J=7.77 Hz), 2.22(s, 3H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.15(t, 3H, J=6.96 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(36 mg, 0.144 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(페닐프로폭시)하이드록실아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.216 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 4시간)으로 화합물(45 mg, 수율 82%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(45 mg, 0.117 mmol)과 LiOH·H₂O(15 mg, 0.351 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 5시간)으로 상기 목적화합물((R)-38)(41 mg, 수율 95%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.50(m, 2H), 7.31-7.14(m, 6H), 4.20(t, 2H, J=6.50 Hz), 4.08(dd, 1H, J=8.06, 4.04 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.36(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.0, 3.96 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.1, 8.07 Hz), 2.73(t, 2H, J=7.68 Hz), 2.22(s, 3H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.15(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 15> (S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-15) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-15)의 제조

<반응식 7a>

단계 1: 에틸 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피오네이트(34)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(879 mg, 3.313 mmol)와 스티렌(33)(0.418 ml, 3.644 mmol)을 반응기에 넣고 CH₂Cl₂(25 ml)를 첨가한 후, 차아염소산나트륨(10~13% 용액, 2 ml)을 넣어주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 CH₂Cl₂로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(34)(1003 mg, 수율 82%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.52(m, 2H), 7.39-7.29(m, 7H), 5.72(dd, 1H, J=10.9, 8.16 Hz), 4.16(q, 2H, J=7.02 Hz), 3.99(dd, 1H, J=7.32, 5.67 Hz), 3.76(ddd, 1H, J=16.7, 11.0, 0.93 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.36-3.26(m, 2H), 3.07-2.94(m, 2H), 1.22(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.73, 6.96 Hz)

단계 2: 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(35)의 제조

상기 단계 1에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피오네이트(34)(993 mg, 2.702 mmol)와 LiOH·H₂O(227 mg, 5.404 mmol)를 반응기에 넣고 THF/물/메탄올(3:1:1)(50 ml)을 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 2 N 염산을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 상기 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 다음으로 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(35)(917 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.53(m, 2H), 7.38-7.27(m, 7H), 5.73(dd, 1H, J=11.0, 8.22 Hz), 4.10(dd, 1H, J=7.59, 4.11 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.6, 10.9 Hz), 3.65-3.54(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.32(dd, 1H, J=16.6, 8.31 Hz), 3.16(dd, 1H, J=14.0, 4.13 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.4, 7.71 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.01, 6.96 Hz)

단계 3: (2S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(36(S)) 및 (2R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(36(R))의 제조

상기 단계 2에서 얻은 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(35)(920 mg, 2.711 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N’-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(572 mg, 2.982 mmol), (R)-(-)-2-페닐글리시놀(409 mg, 2.982 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(HOBT)(403 mg, 2.982 mmol)를 반응기에 넣고 내부를 아르곤 치환 후, 무수 CH₂Cl₂(25 ml)를 첨가하였다. 반응기를 0 ℃로 냉각한 후, 다이아이소프로필에틸아민(0.52 ml, 2.982 mmol)을 천천히 적가하고, 온도를 상온으로 승온하고 12시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, CH₂Cl₂로 희석한 후 물로 세척하였다. 다음으로 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(2:1)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(36(S))(482 mg, 수율 39%) 및 (36(R))(461 mg, 수율 37%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.56(m, 2H), 7.40-7.26(m, 9H), 7.17-7.15(m, 2H), 7.05(d, 1H, J=7.14 Hz), 5.73(dd, 1H, J=11.0, 8.25 Hz), 5.00-4.93(m, 1H), 4.01(dd, 1H, J=5.96, 4.13 Hz), 3.84-3.75(m, 1H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.49(q, 2H, J=7.02 Hz), 3.40-3.28(m, 1H), 3.18(dd, 1H, J=14.1, 2.93 Hz), 3.05(dd, 1H, J=14.2, 6.14 Hz), 1.16(dt, 3H, J=0.66, 7.01 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.60-7.01(m, 14H), 5.69(m, 1H), 4.98(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.83-3.82(m, 2H), 3.66-3.45(m, 3H), 3.24-3.10(m, 2H), 2.99(m, 1H), 3.02(dd, 1H, J=14.4, 7.71 Hz), 1.18(dt, 3H, J=3.84, 6.96 Hz)

단계 4: (S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(37(S)) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(37(R))의 제조

상기 단계 3에서 얻은 (2S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(36(S))(482 mg, 1.051 mmol)를 반응기에 넣고 1,4-Dioxane/물(10:1)(20 ml)을 첨가한 후, 진한 황산(4 ml)를 천천히 적가하였다. 반응액을 100 ℃에서 6시간 동안 가열 환류한 후, 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 뒤, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 그 여액을 감압 농축 하여 상기 목적화합물(37(S))의 농축 혼합물(537 mg)을 얻었다.

상기 단계 3에서 얻은 (2R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)프로판아마이드(36(R))(461 mg, 1.005 mmol)를 반응기에 넣고 1,4-Dioxane/물(10:1)(20 ml)을 첨가한 후, 진한 황산(4 ml)를 천천히 적가하였다. 반응액을 100 ℃에서 6시간 동안 가열 환류한 후, 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 그 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(37(R))의 농축 혼합물(493 mg)을 얻었다.

단계 5: (S)-메틸 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피오네이트(38(S)) 및 (R)-메틸 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피오네이트(38(R))의 제조

상기 단계 4에서 얻은 (S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(37(S))의 혼합물(537 mg)을 반응기에 넣고 메탄올(15 ml)을 첨가한 후, 트라이메틸실릴클로라이드(0.6 ml, 4.746 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응액을 70 ℃에서 3시간 동안 가열 환류한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 다음 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 그 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥 산(1:5)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(38(S))(323 mg, 2 단계 수율 87%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.52(m, 2H), 7.39-7.26(m, 7H), 5.72(dd, 1H, J=11.0, 8.22 Hz), 4.02(dd, 1H, J=7.68, 5.31 Hz), 3.81-3.71(m, 4H), 3.64-3.54(m, 1H), 3.36-3.26(m, 2H), 3.07-2.94(m, 2H), 1.13(dt, 3H, J=2.81, 7.00 Hz)

상기 단계 4에서 얻은 (R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(37(R))의 혼합물(493 mg)을 반응기에 넣고 메탄올(15 ml)을 첨가한 후, 트라이메틸실릴클로라이드(0.55 ml, 4.359 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응액을 70 ℃에서 3시간 동안 가열 환류한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 다음 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 그 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물(38(R))(315 mg, 2 단계 수율 89%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.52(m, 2H), 7.39-7.26(m, 7H), 5.72(dd, 1H, J=11.0, 8.22 Hz), 4.02(dd, 1H, J=7.86, 5.13 Hz), 3.81-3.71(m, 4H), 3.64- 3.54(m, 1H), 3.36-3.26(m, 2H), 3.07-2.94(m, 2H), 1.13(dt, 3H, J=2.88, 7.01 Hz)

단계 6: (S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-15) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-15)의 제조

상기 단계 5에서 얻은 (S)-메틸 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피오네이트(38(S))(314 mg, 0.889 mmol)와 LiOH·H₂O(75 mg, 1.778 mmol)를 반응기에 넣고 THF/물/메탄올(3:1:1)(25 ml)을 가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 2 N 염산을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 다음으로 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 그 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(2-15)(302 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.60-7.53(m, 2H), 7.37-7.28(m, 7H), 5.72(dd, 1H, J=10.8, 8.25 Hz), 4.08(dd, 1H, J=7.70, 4.22 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.7, 11.0 Hz), 3.66-3.56(m, 1H), 3.47-3.40(m, 1H), 3.32(dd, 1H, J=16.7, 8.22 Hz), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.22 Hz), 3.01(dd, 1H, J=14.0, 7.77 Hz), 1.15(dt, 3H, J=2.21, 6.95 Hz)

상기 단계 5에서 얻은 (R)-메틸 2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피오네이트(38(S))(304 mg, 0.860 mmol)와 LiOH·H₂O(73 mg, 1.720 mmol)를 반응기에 넣고 THF/물/메탄올(3:1:1)(25 ml)을 가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 2 N 염산을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 다음으로 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 그 여액을 감압 농축하여 상기 목적화합물(3-15)(292 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.60-7.53(m, 2H), 7.38-7.31(m, 7H), 5.73(dd, 1H, J=10.8, 8.25 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.88, 4.22 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.7, 11.0 Hz), 3.66-3.56(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.32(dd, 1H, J=16.7, 8.24 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.04 Hz), 3.01(dd, 1H, J=14.2, 7.77 Hz), 1.15(dt, 3H, J=2.13, 7.01 Hz)

<실시예 16> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-16) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-16)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(225 mg, 0.848 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-플루오로스티렌(0.11 ml, 0.933 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-16)(79 mg, 6 단계 수율 26%) 및 (3-16)(91 mg, 6 단계 수율 30%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.52(m, 2H), 7.37-7.28(m, 4H), 7.08-7.00(m, 2H), 5.70(dd, 1H, J=10.9, 8.31 Hz), 4.08(dd, 1H, J=7.79, 4.31 Hz), 3.75(dd, 1H, J=16.7, 10.8 Hz), 3.66-3.56(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.28(dd, 1H, J=16.7, 8.24 Hz), 3.14(dd, 1H, J=14.1, 4.20 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.0, 7.79 Hz), 1.15(dt, 3H, J=2.19, 6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.53(m, 6H), 7.37-7.28(m, 4H), 7.08-7.01(m, 2H), 5.70(dd, 1H, J=10.9, 8.34 Hz), 4.08(dd, 1H, J=7.61, 4.31 Hz), 3.75(dd, 1H, J=16.7, 10.8 Hz), 3.66-3.56(m, 1H), 3.49-3.38(m, 1H), 3.28(dd, 1H, J=16.6, 8.33 Hz), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 4.32 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.0, 7.59 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.19, 6.96 Hz)

<실시예 17> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-17) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-17)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(189 mg, 0.714 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-클로로스티렌(0.10 ml, 0.785 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-17)(68 mg, 6단계 수율 26%) 및 (3-17)(67 mg, 6단계 수율 25%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.57-7.52(m, 2H), 7.35-7.29(m, 6H), 5.70(dd, 1H, J=11.0, 8.06 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.41, 4.32 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.7, 11.0 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.27(dd, 1H, J=16.7, 8.24 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.22 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.1, 7.50 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.01, 6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.56-7.52(m, 2H), 7.36-7.30(m, 6H), 5.70(dd, 1H, J=10.9, 7.97 Hz), 4.10(dd, 1H, J=7.50, 4.20 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.6, 11.1 Hz), 3.63-3.55(m, 1H), 3.49-3.44(m, 1H), 3.27(dd, 1H, J=16.8, 8.15 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.0, 4.32 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.1, 7.32 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.02, 6.97 Hz)

<실시예 18> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-18) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-18)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(185 mg, 0.695 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-브로모스티렌(0.10 ml, 0.765 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-18)(77 mg, 6단계 수율 27%) 및 ((R)-46)(76 mg, 6단계 수율 26%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.56-7.47(m, 4H), 7.36-7.27(m, 4H), 5.68(dd, 1H, J=11.0, 8.07 Hz), 4.10(dd, 1H, J=7.32, 4.23 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.8, 11.1 Hz), 3.62-3.48(m, 2H), 3.26(dd, 1H, J=16.6, 8.16 Hz), 3.16(dd, 1H, J=14.3, 4.05 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.2, 7.23 Hz), 1.17(dt, 3H, J=1.89, 7.01 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.57-7.47(m, 4H), 7.36-7.27(m, 4H), 5.68(dd, 1H, J=11.0, 8.07 Hz), 4.10(dd, 1H, J=7.43, 4.31 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.7, 11.0 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.26(dd, 1H, J=16.7, 8.24 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.23 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.0, 7.41 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.08, 7.00 Hz)

<실시예 19> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-19) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-19)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(368 mg, 1.390 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-아이오도스티렌(352 mg, 1.53 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-19)(85 mg, 6단계 수율 13%) 및 (3-19)(85 mg, 6단계 수율 13%)를 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.70-7.67(m, 2H), 7.57-7.51(m, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.13-7.11(m, 2H), 5.67(dd, 1H, J=10.9, 7.98 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.50, 4.41 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.5, 11.0 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.48-3.42(m, 1H), 3.26(dd, 1H, J=16.7, 8.04 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.0, 4.31 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.0, 7.62 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.07, 7.05 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.70-7.67(m, 2H), 7.57-7.51(m, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.13-7.11(m, 2H), 5.66(dd, 1H, J=11.0, 8.07 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.52, 4.22 Hz), 3.76(dd, 1H, J=16.7, 11.0 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.26(dd, 1H, J=16.7, 8.04 Hz), 3.14(dd, 1H, J=14.2, 4.29 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.2, 7.41 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.08, 7.00 Hz)

<실시예 20> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-20) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-21)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(294 mg, 1.108 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)스티렌(286 mg, 1.219 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-20)(69 mg, 6단계 수율 18%) 및 (3-20)(67 mg, 6단계 수율 17%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.53(m, 2H), 7.35-7.22(m, 4H), 6.82-6.80(m, 2H), 5.65(dd, 1H, J=10.8, 8.43 Hz), 4.08(dd, 1H, J=7.70, 4.04 Hz), 3.70(dd, 1H, J=16.7, 10.8 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.8, 8.42 Hz), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 4.50 Hz), 3.01(dd, 1H, J=14.2, 7.59 Hz), 1.16(dt, 3H, J=1.17, 7.05 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.53(m, 2H), 7.35-7.22(m, 4H), 6.83-6.80(m, 2H), 5.65(dd, 1H, J=10.7, 8.69 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.50, 4.38 Hz), 3.70(dd, 1H, J=16.8, 10.9 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.49-3.41(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.8, 8.51 Hz), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 4.11 Hz), 3.02(dd, 1H, J=13.8, 7.61 Hz), 1.16(dt, 3H, J=1.09, 7.04 Hz)

<실시예 21> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-21) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포 닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-21)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(358 mg, 1.350 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-메탄설포닐옥시스티렌(242 mg, 1.220 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-21)(50 mg, 6단계 수율 9%) 및 (3-21)(41 mg, 6단계 수율 7%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.52(m, 2H), 7.45-7.42(m, 2H), 7.36-7.27(m, 4H), 5.74(dd, 1H, J=10.8, 7.71 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.43, 4.13 Hz), 3.79(dd, 1H, J=16.7, 11.0 Hz), 3.66-3.56(m, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.7, 7.86 Hz), 3.18-3.13(m, 4H), 3.02(dd, 1H, J=14.2, 7.41 Hz), 1.16(dt, 3H, J=1.77, 7.01 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.52(m, 2H), 7.45-7.42(m, 2H), 7.36-7.27(m, 4H), 5.74(dd, 1H, J=10.8, 7.89 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.43, 4.13 Hz), 3.79(dd, 1H, J=16.7, 11.0 Hz), 3.66-3.56(m, 1H), 3.51-3.41(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.7, 7.86 Hz), 3.18-3.13(m, 4H), 3.02(dd, 1H, J=14.2, 7.41 Hz), 1.16(dt, 3H, J=1.71, 7.01 Hz)

<실시예 22> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-22) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-22)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(179 mg, 0.675 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-메톡시스티렌(0.1 ml, 0.743 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-22)(45 mg, 6단계 수율 18%) 및 (3-22)(54 mg, 6단계 수율 22%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.54(m, 2H), 7.36-7.28(m, 4H), 6.90-6.87(m, 2H), 5.67(dd, 1H, J=10.7, 8.70 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.61, 4.31 Hz), 3.79(s, 3H), 3.70(dd, 1H, J=16.6, 10.9 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.30(dd, 1H, J=16.7, 8.61 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.23 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.2, 7.59 Hz), 1.16(dt, 3H, J=1.35, 7.01 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.54(m, 2H), 7.36-7.29(m, 4H), 6.91-6.87(m, 2H), 5.67(dd, 1H, J=10.9, 8.70 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.61, 4.31 Hz), 3.79(s, 3H), 3.70(dd, 1H, J=16.7, 10.8 Hz), 3.66-3.55(m, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.30(dd, 1H, J=16.7, 8.61 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.20 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.2, 7.59 Hz), 1.16(dt, 3H, J=1.35, 7.01 Hz)

<실시예 23> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-23) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-23)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(335 mg, 1.262 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-트라이플루오로메틸스티렌(238 mg, 1.388 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-23)(81 mg, 6단계 수율 16%) 및 (3-23)(72 mg, 6단계 수율 14%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.64-7.49(m, 6H), 7.34-7.31(m, 2H), 5.79(dd, 1H, J=11.0, 7.68 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.52, 4.22 Hz), 3.82(dd, 1H, J=16.8, 11.1 Hz), 3.60-3.58(m, 1H), 3.48-3.46(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.6, 7.79 Hz), 3.14-3.12(m, 1H), 3.06-3.03(m, 1H), 1.16(dt, 3H, J=3.09, 6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.64-7.48(m, 6H), 7.36-7.31(m, 2H), 5.78(dd, 1H, J=10.8, 7.89 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.50, 4.20 Hz), 3.82(dd, 1H, J=16.7, 11.2 Hz), 3.63-3.58(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.7, 7.70 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.2, 4.11 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.4, 7.41 Hz), 1.16(dt, 3H, J=3.18, 7.01 Hz)

<실시예 24> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-24) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-24)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(198 mg, 0.745 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 4-t-부틸스티렌(0.15 ml, 0.819 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-24)(67 mg, 6단계 수율 23%) 및 (3-24)(84 mg, 6단계 수율 29%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.54(m, 2H), 7.40-7.24(m, 6H), 5.70(dd, 1H, J=10.8, 8.40 Hz), 4.10(dd, 1H, J=7.50, 4.20 Hz), 3.72(dd, 1H, J=16.6, 10.9 Hz), 3.62-3.44(m, 2H), 3.33(dd, 1H, J=16.7, 8.42 Hz), 3.16(dd, 1H, J=14.0, 4.32 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.0, 7.43 Hz), 1.30(s, 9H), 1.16(dt, 3H, J=1.51, 7.00 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.59-7.54(m, 2H), 7.40-7.27(m, 6H), 5.70(dd, 1H, J=10.8, 8.61 Hz), 4.10(dd, 1H, J=7.50, 4.20 Hz), 3.72(dd, 1H, J=16.6, 10.9 Hz), 3.65-3.44(m, 2H), 3.33(dd, 1H, J=16.7, 8.60 Hz), 3.16(dd, 1H, J=14.0, 4.13 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.0, 7.43 Hz), 1.30(s, 9H), 1.16(dt, 3H, J=1.58, 7.00 Hz)

<실시예 25> (S)-3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-25) 및 (R)-3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-25)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(153 mg, 0.577 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 1-알릴벤젠(0.085 ml, 0.635 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-25)(57 mg, 6단계 수율 28%) 및 (3-25)(58 mg, 6단계 수율 28%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.52-7.49(m, 2H), 7.34-7.24(m, 7H), 4.98(m, 1H), 4.08-4.07(m, 1H), 3.61-3.56(m, 1H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.7, 10.3 Hz), 3.20-3.12(m, 2H), 3.07-2.99(m, 2H), 2.87(dd, 1H, J=13.7, 7.32 Hz), 1.15(t, 3H, J=6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.52-7.49(m, 2H), 7.33-7.24(m, 7H), 5.00-4.98(m, 1H), 4.10-4.06(m, 1H), 3.62-3.56(m, 1H), 3.47-3.41(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.7, 10.3 Hz), 3.19-3.11(m, 2H), 3.07-2.99(m, 2H), 2.87(dd, 1H, J=13.8, 7.23 Hz), 1.15(t, 3H, J=7.05 Hz)

<실시예 26> (S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-26) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-26)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(347 mg, 1.308 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 1-(부트-3-에닐)벤젠(0.216 ml, 1.439 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-26)(85 mg, 6단계 수율 18%) 및 (2-26)(59 mg, 6단계 수율 12%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.55-7.51(m, 2H), 7.34-7.19(m, 7H), 4.72(m, 1H), 4.09(dd, 1H, J=7.79, 4.13 Hz), 3.63-3.55(m, 1H), 3.47-3.33(m, 2H), 3.15(dd, 1H, J=14.0, 3.93 Hz), 3.05-2.91(m, 2H), 2.83-2.74(m, 2H), 2.11-2.08(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.16(t, 3H, J=7.05 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.55-7.51(m, 2H), 7.35-7.16(m, 7H), 4.75-4.70(m, 1H), 4.09(dd, 1H, J=7.70, 4.22 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.47-3.33(m, 2H), 3.15(dd, 1H, J=14.1, 4.20 Hz), 3.05-2.91(m, 2H), 2.83-2.74(m, 2H), 2.16- 2.03(m, 1H), 1.97-1.92(m, 1H), 1.16(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 27> (S)-2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-27) 및 (R)-2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-27)의 제조

제조예 3과 같은 방법으로 테레프탈알데하이드에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(4-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(220 mg, 0.829 mmol)와 스티렌(0.11 ml, 0.912 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-27)(23 mg, 6단계 수율 8%) 및 (3-27)(37 mg, 6단계 수율 13%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.63-7.60(m, 2H), 7.37-7.26(m, 7H), 5.75-5.69(m, 1H), 4.11-4.08(m, 2H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.20-2.98(m, 2H), 1.17(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 28> (S)-3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-28) 및 (R)-3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-28)의 제조

제조예 3과 같은 방법으로 테레프탈알데하이드에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(4-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(184 mg, 0.693 mmol)와 1-알릴벤젠(0.1 ml, 0.762 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-28)(44 mg, 6단계 수율 18%) 및 (3-28)(39 mg, 6단계 수율 16%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.57-7.55(m, 2H), 7.33-7.23(m, 7H), 5.02-4.92(m, 1H), 4.10-4.06(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.33-3.24(m, 1H), 3.19-3.11(m, 2H), 3.07-2.97(m, 2H), 2.90-2.83(m, 1H), 1.16(t, 3H, J=6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.57-7.55(m, 2H), 7.33-7.20(m, 7H), 5.02-4.92(m, 1H), 4.10-4.06(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.33-3.24(m, 1H), 3.19-3.11(m, 2H), 3.07-2.97(m, 2H), 2.90-2.83(m, 1H), 1.16(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 29> (S)-3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-29) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-29)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(63 mg, 0.252 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(2-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(163 mg, 0.839 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(61 mg, 수율 62%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(60 mg, 0.154 mmol)과 LiOH·H₂O(19 mg, 0.462 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 3시간)으로 상기 목적화합물(2-29)(55 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.50(m, 2H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.38-7.21(m, 5H), 5.34(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.89, 4.02 Hz), 3.60-3.52(m, 1H), 3.47-3.39(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J=14.3, 4.02 Hz), 2.99(dd, 1H, J=14.1, 7.88 Hz), 2.28(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(45 mg, 0.180 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(2-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(116 mg, 0.599 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(44 mg, 수율 63%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(44 mg, 0.113 mmol)과 LiOH·H₂O(14 mg, 0.339 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 3시간)으로 상기 목적화합물(3-29)(43 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.53-7.43(m, 3H), 7.37-7.22(m, 5H), 5.34(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.89, 4.02 Hz), 3.61-3.55(m, 1H), 3.43-3.38(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=13.9, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.2, 8.15 Hz), 2.28(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.05 Hz)

<실시예 30> (S)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-30) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-30)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(47 mg, 0.188 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(3-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(73 mg, 0.376 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(37 mg, 수율 51%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(37 mg, 0.095 mmol)과 LiOH·H₂O(12 mg, 0.285 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 5시간)으로 상기 목적화합물(2-30)(36 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.48(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.31-7.24(m, 5H), 5.18(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.79, 4.13 Hz), 3.60-3.55(m, 1H), 3.45-3.39(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=13.8, 3.75 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.4, 7.77 Hz), 2.25(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.05 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(49 mg, 0.196 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(3-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(76 mg, 0.392 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 6시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(37 mg, 수율 48%)를 얻었다. 상기 얻은 화합물(36 mg, 0.092 mmol)과 LiOH·H₂O(12 mg, 0.276 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 5시간)으로 상기 목적화합물(3-30)(37 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.48(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.30-7.24(m, 5H), 5.18(s, 2H), 4.07(dd, 1H, J=7.68, 4.02 Hz), 3.59-3.54(m, 1H), 3.45-3.43(m, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 31> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-31) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-31)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(298 mg, 1.123 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 3-클로로스티렌(171 mg, 1.234 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-31)(69 mg, 6단계 수율 16%) 및 (3-31)(63 mg, 6단계 수율 15%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.57-7.53(m, 2H), 7.37-7.23(m, 6H), 5.70(dd, 1H, J=11.2, 8.06 Hz), 4.09(dd, 1H, J=7.52, 4.22 Hz), 3.78(dd, 1H, J=16.7, 11.2 Hz), 3.63-3.55(m, 1H), 3.48-3.43(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.6, 7.97 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.0, 4.13 Hz), 3.02(dd, 1H, J=13.9, 7.52 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.01, 6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.52(m, 2H), 7.37-7.24(m, 6H), 5.70(dd, 1H, J=11.0, 7.86 Hz), 4.10(dd, 1H, J=7.43, 4.31 Hz), 3.78(dd, 1H, J=16.7, 11.2 Hz), 3.63-3.55(m, 1H), 3.51-3.41(m, 1H), 3.29(dd, 1H, J=16.7, 7.86 Hz), 3.16(dd, 1H, J=14.1, 4.20 Hz), 3.02(dd, 1H, J=14.2, 7.41 Hz), 1.16(dt, 3H, J=2.02, 6.95 Hz)

<실시예 32> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-32) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-32)의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(300 mg, 1.131 mmol)와 제조예 5의 방법으로 얻은 2-클로로스티렌(172 mg, 1.241 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 단계 1~6과 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-32)(72 mg, 6단계 수율 17%) 및 (3-32)(63 mg, 6단계 수율 15%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.58-7.51(m, 3H), 7.39-7.20(m, 5H), 6.01(dd, 1H, J=11.1, 6.87 Hz), 4.07(dd, 1H, J=7.88, 4.22 Hz), 3.92(dd, 1H, J=16.8, 11.2 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 3.01(dd, 1H, J=13.4, 7.82 Hz), 1.16(dt, 3H, J=3.30, 6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.57-7.52(m, 3H), 7.39-7.20(m, 5H), 6.01(dd, 1H, J=11.1, 7.05 Hz), 4.07(dd, 1H, J=7.88, 4.22 Hz), 3.92(dd, 1H, J=16.8, 11.2 Hz), 3.65-3.55(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 3.01(dd, 1H, J=14.2, 7.77 Hz), 1.16(dt, 3H, J=3.36, 7.05 Hz)

<실시예 33> (S)-3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(2-33) 및 (R)-3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산(3-33)의 제조

제조예 2에서 얻은 (S)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(S))(28 mg, 0.112 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(2,4-다이클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(51 mg, 0.224 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 7시간)으로 (S)-메틸 3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(10 mg, 수율 21%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(10 mg, 0.023 mmol)과 LiOH·H₂O(3 mg, 0.069 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 1시간)으로 상기 목적화합물(2-33)(10 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.48(m, 2H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.31-7.21(m, 3H), 5.28(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.86, 4.02 Hz), 3.60-3.52(m, 1H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.3, 4.02 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.2, 7.80 Hz), 2.27(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.04 Hz)

제조예 2에서 얻은 (R)-메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-에톡시프로피오네이트(4(R))(31 mg, 0.124 mmol)와 제조예 4의 방법으로 얻은 O-(2,4-다이클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드(57 mg, 0.248 mmol)를 반응기에 넣고 피리딘(3 ml)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법(반응시간 7시간)으로 (R)-메틸 3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피오네이트(12 mg, 수율 22%)을 얻었다. 상기 얻은 화합물(12 mg, 0.028 mmol)과 LiOH·H₂O(4 mg, 0.084 mmol)를 반응기에 넣고 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법(반응시간 1시간)으로 상기 목적화합물(3-33)(12 mg, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.51-7.48(m, 2H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.31-7.21(m, 3H), 5.28(s, 2H), 4.08(dd, 1H, J=7.70, 4.04 Hz), 3.63-3.53(m, 1H), 3.47-3.37(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 4.13 Hz), 3.00(dd, 1H, J=14.0, 7.77 Hz), 2.27(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실시예 34> (S)-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(2-34) 및 (R)-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산(3-34) 의 제조

제조예 3에서 얻은 에틸 2-에톡시-3-(3-벤즈알데하이드-(E)-옥심)프로피오네이트(7)(500 mg, 1.885 mmol)와 페닐아세틸렌(212 mg, 2.074 mmol)을 반응기에 넣고 실시예 15의 1~6단계와 같은 방법으로 상기 목적화합물(2-34)(19 mg, 6단계 수율 3%) 및 (3-34)(16 mg, 6단계 수율 3%)을 각각 얻었다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.84-7.72(m, 4H), 7.51-7.33(m, 5H), 6.81(s, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.68-3.54(m, 1H), 3.49-3.39(m, 1H), 3.23-3.03(m, 2H), 1.16(t, 3H, J=6.96 Hz)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.84-7.72(m, 4H), 7.51-7.33(m, 5H), 6.83-6.82(m, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.67-3.57(m, 1H), 3.51-3.29(m, 1H), 3.24-3.03(m, 2H), 1.17(t, 3H, J=6.96 Hz)

<실험예 1> 합성 유도체의 인간 PPAR 전사활성화능 평가

본 발명의 방법에 따라 합성되는 새로운 에톡시 프로피온산 유도체들이 세포 내에서 PPAR의 전사활성화능을 유도하는 정도에 대한 실험을 다음과 같은 방법으로 진행하였다.

사람의 PPAR 수용기의 리간드 결합 부위를 효모(yeast) 전사인자인 Gal4 의 DNA 결합부위와 혼합(fusion)하였다. 각각의 PPAR 키메라를 조절 벡터(Promega)인 pRL-tk 와 Gal4 DNA 결합부위 5 카피를 포함하는 리포터 구성체와 같이 원숭이 신장세포(CV-1 cell)에 감염시켰다. 검사시료를 DMSO 용매에 녹이고 1:1000 로 희석시켰다. 듀얼-글로시퍼레이즈 시약(Promega)을 사용하여 이중 발광효소 검사 방법으로 검사시료를 0.03 M부터 100 M까지 7종류에 걸쳐 24 시간 동안 세포에 처리하였다. 이때 발광되는 정도를 대조물질과 비교하여 유효 활성을 측정하였다. 비교예 물질로는 당뇨병 치료 물질로 알려져 있는 로지글리타존(비교예 1)과 지방 대사 질환 치료제 젬피브로질(비교예 2)(동아제약 연구소 제공)을 사용하였다. 하기 표 1에서 E_max는 대조물질과 비교하였을 때의 약리적 최대 효과를 의미하고 EC₅₀은 최대 활성 효과의 반의 활성을 나타낼 때의 화합물 농도를 의미한다. 화합물의 EC₅₀은 시그마플롯(SigmaPlot)4.0을 이용한 비선형 회귀법을 이용하여 구하였다.

에톡시프로피온산 유도체		인간 PPARγ		인간 PPARα
에톡시프로피온산 유도체		EC₅₀(μM)	E_max(%)	EC₅₀(μM)	E_max(%)
실시예 1	2-1	0.121	141	2.91	71
실시예 1	3-1	1.89	135	-	8
실시예 2	2-2	0.139	214	5.90	299
실시예 2	3-2	2.77	168	59.0	58
실시예 3	2-3	0.028	163	7.22	386
실시예 3	3-3	1.53	134	53.9	119
실시예 4	2-4	0.036	160	2.70	150
실시예 4	3-4	1.25	135	34.0	85
실시예 5	2-5	0.040	146	0.674	139
실시예 5	3-5	4.90	210	40.8	142
실시예 6	2-6	2.94	222	58.8	58
실시예 6	3-6	32.6	138	-	3
실시예 7	2-7	1.61	129	13.1	165
실시예 7	3-7	17.2	151	49.4	123
실시예 8	2-8	0.175	155	4.06	179
실시예 8	3-8	6.19	152	37.7	88
실시예 9	2-9	0.046	135	2.95	185
실시예 9	3-9	2.06	212	32.0	180
실시예 10	2-10	0.279	155	12.1	137
실시예 10	3-10	6.77	86	39.1	78
실시예 15	2-15	0.220	115	3.99	78
실시예 15	3-15	3.32	54	-	18
실시예 16	2-16	1.16	158	24.4	119
실시예 16	3-16	36.8	119	-	0
실시예 17	2-17	0.816	167	6.78	125
실시예 17	3-17	27.3	114	59.0	18
실시예 18	2-18	0.740	151	4.39	144
실시예 18	3-18	23.5	113	-	36
실시예 19	2-19	0.606	161	2.76	162
실시예 19	3-19	13.5	103	34.8	95
실시예 20	2-20	38.6	83	-	0
실시예 20	3-20	-	20	-	11
실시예 21	2-21	28.1	95	37.4	107
실시예 21	3-21	-	13	-	6
실시예 22	2-22	3.19	121	11.3	156
실시예 22	3-22	54.0	61	-	11
실시예 24	2-24	2.73	158	3.95	138
실시예 24	3-24	29.7	91	40.4	76
실시예 25	2-25	6.98	173	21.6	104
실시예 25	3-25	41.4	102	-	6
실시예 26	2-26	1.85	114	3.08	262
실시예 26	3-26	25.1	119	44.5	217
실시예 34	2-34	3.29	164	5.60	162
실시예 34	3-34	37.4	106	30.4	48
비교예 1		0.033	100	3.46	56
비교예 2		147.8	79	193.3	100

표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 유도체중 (S)-배향 광학활성을 갖는 2-에톡시프로피온산 유도체의 인간 PPARγ 수용체에 대한 EC₅₀ 값은 약 0.028 ~ 38.6 μM 범위 내의 값을 나타내며, PPARα 경우에는 0.674 ~ 58.8 μM 범위 내의 값을 갖는 것으로 나타났다. 이는 종래 당뇨 환자의 혈당 강하제로 사용되고 있지만 체중증가나 부종의 부작용을 갖는 비교예 1의 로지글리타존보다 우수하거나 동등한 수준의 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났을 뿐만 아니라, PPARα 에 대한 EC₅₀ 측정결과 당뇨 환자의 지질 대사 이상 질환 치료제로 사용될 수 있는 비교예 2의 젬피브로질보다 월등히 우수한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 당뇨병 예방 및 치료뿐만 아니라 그로 인한 합병증의 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.

<실험예 2> 합성 유도체의 마우스 혈당 강하 효과 및 체중 증가 평가

본 발명의 방법에 따라 합성되는 새로운 유도체들이 생체 내에서 혈액의 포도당 수치를 감소시키는 정도와 부작용으로 나타나고 있는 체중 증가에 대한 실험을 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 실험의 목적은 합성한 유도체들의 혈당강하 효과를 제2형 당뇨병 마우스(db/db mouse)에서 평가하고자 함이다.

주령이 동일한 수컷 제2형 당뇨병 마우스(일본 SLC사)를 꼬리 정맥을 통해 ACCU-CECK Active(Roche)를 이용하여 실험 당일 혈당과 체중을 미리 측정 후 5 마리를 1군으로 설정하였다. 일반 사료 및 물을 자유섭취시켰으며 5일간 1일 1회 일정한 용량으로 경구로 약물을 투여하였다. 기제로는 0.5% 메틸셀룰로오스를 사용하였고 표준프로토콜 50(standard protocol 50)에 준하여 실험을 수행하였으며 5일째에 혈당과 체중을 측정하였다. 결과는 "mean±SEM" 으로 표시하였으며 군간 유의성은 일원분산분석(One Way Analysis of Variance) 및 스튜던트-뉴만-쿨스(Student-Newman-Keuls)의 방법으로 검정하였다.

에톡시프로피온산 유도체		투여량 (mpk)	혈당강화효과(%)		체중증가
에톡시프로피온산 유도체		투여량 (mpk)	실험군	대조군^*	체중증가
실시예 1	3-1	20	23	50	3-1<대조군
실시예15	2-42	20	27	30	2-42≒대조군
실시예15	3-42	20	3	30	3-42≒대조군
실시예 2	2-2	3	61	47	2-2<대조군
실시예 3	2-3	0.3	41	37	2-3<대조군
실시예 3	2-3	3	60	37	2-3<대조군
실시예17	2-17	0.3	19	36	2-17≤대조군
실시예17	2-17	3	42	36	2-17≤대조군
*: 뮤라글리타자(투여량 3 mpk)

표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체들은 대조군과 비교하였을 때, 동등하거나 우수한 혈당 강화 효과를 나타내었으며, 체중 증가 정도를 측정한 결과도 대조군에 비해 동등하거나 증가 정도가 작은 것으로 나타났다. 특히, (R)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체보다는 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체의 혈당 강화 효과가 우수하게 나타났으며, 그 효과는 농도 의존적인것으로 나타남을 확인하였다. 특히 2-3 유도체의 경우에는 대조군보다 1/10배 적은 투여량으로도 더 뛰어난 혈당강하 효과를 보임을 알 수 있었다.

이로부터, 본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 당뇨병 예방 및 치료뿐만 아니라 그로 인한 합병증의 치료에도 유용하게 사용할 수 있다.

하기에 본 발명의 치료제를 위한 제제예를 예시한다.

<제제예> 경구투여를 위한 약학적 제제의 제조

1. 산제의 제조

2-에톡시프로피온산 유도체 2 g

유당 1 g

상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

2. 정제의 제조

2-에톡시프로피온산 유도체 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유 당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

3. 캡슐제의 제조

2-에톡시프로피온산 유도체 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유 당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

4. 주사제의 제조

2-에톡시프로피온산 유도체 10 ㎍/㎖

묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지

주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖

적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 2-에톡시프로피온산 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) α 또는 γ 수용체에 이중 으로 작용함으로써, 더욱 효과적으로 당뇨병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

(상기 화학식 1, 2 또는 3에서,

X는 수소; 할로겐; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₁~C₄의 알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₅~C₇의 아릴; 히드록시; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₁~C₅의 알콕시; 및 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₁~C₅의 알킬설포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 X는 방향족 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 치환될 수 있으며,

Z는
,
및
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느하나이고, 상기 Z는 방향족 고리의 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나의 위치에 치환될 수 있으며,

n은 상기 Z가
인 경우 1 내지 5의 정수이고, 상기 Z가
인 경우 0 내지 5의 정수이고, Z가
인 경우 0 내지 5의 정수이며,

R¹ 및 R²는 각각 수소, 및 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C₁~C₄의 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,

상기 "알킬"은 직쇄형 또는 측쇄형 알킬을 포함하며,

상기 "X, R₁ 또는 R₂가 1 이상의 치환체로 치환되는 경우"는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐; C₁~C₁₀ 알킬; C₁~C₁₀ 할로알킬; C₁~C₁₀ 헤테로알킬; C₃~C₇ 사이클로알킬; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로알킬; C₅~C₇ 아릴; 5 내지 10 원자 헤테로 아릴; C₅~C₇ 아릴 C₁~C₁₀ 알킬; 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C₁~C₁₀ 알킬; 하이드록시; C₁~C₁₀ 알콕시; C₃~C₇ 사이클로알킬옥시; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로 C₁~C₁₀ 알킬옥시; C₅~C₇ 아릴옥시; 5 내지 10 원자 헤테로아릴옥시; C₁~C₁₀ 알콕시 C₁~C₁₀ 알킬; C₁~C₁₀ 알콕시C₅~C₇ 아릴; C₁~C₁₀ 알콕시헤테로아릴; C₅~C₇ 아릴 C₁~C₁₀ 알킬옥시; 아미노; C₁~C₁₀ 알킬아미노; 아실아미노; C₅~C₇ 아릴아미노; 아미노 C₁~C₁₀ 알킬; 설포닐; C₁~C₁₀ 알킬설포닐; C₅~C₇ 아릴설포닐; C₅~C₇ 아릴설피닐; 아미노설포닐; 시아노; C₁~C₁₀ 알킬시아노; C₅~C₇ 아릴시아노; 시아노 C₁~C₁₀ 알킬; 및 시아노 C₅~C₇ 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.)
제1항에 있어서, 상기 X는 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; t-부틸; 트라이플루오로메틸; 페닐; 히드록시; 메톡시; 트라이플루오로메톡시; 및 메탄설포닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 X는 방향족 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 치환될 수 있으며,

Z는
,
및
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 Z는 방향족 고리의 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나의 위치에 치환될 수 있으며,

n은 상기 Z가
인 경우 1 내지 3의 정수이고, 상기 Z가
인 경우 0 내지 2의 정수이고, Z가
인 경우 0이며,

R¹ 및 R² 는 각각 수소, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1, 2 또는 3의 2-에톡시프로피온산 유도체는,

rac-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온 산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로 피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-메탄설포닐옥시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-t-부틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡 시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(4-페닐벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(4-페닐벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(4-페닐벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-펜에틸옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(3-페닐프로폭시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-브로모페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-아이오도페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-하이드록시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메탄설포닐옥시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-트라이플루오로메틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(4-t-부틸페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(4,5-다이하이드로-5-펜에틸아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(4-(4,5-다이하이드로-5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(4-(5-벤질-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(2-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(3-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-(2-클로로페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

rac -3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(S)-3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

(R)-3-(3-((E)-1-(2,4-다이클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;

rac-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산;

(S)-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산; 및

(R)-2-에톡시-3-(3-(5-페닐아이소옥사졸-3-일)페닐)프로피온산

으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,

출발물질인 광학적으로 순수한 하기 화학식 4(S) 또는 화학식 4(R)의 화합물과 X의 치환기를 갖는 화학식 5의 화합물을 염기 또는 산 존재하에 커플링시키는 단계(단계 1); 및

상기 단계 1에서 제조된 커플링 생성물(6(S) 또는 6(R))을 염기 존재하에 탈에스테르화시킨 후, 산을 첨가하여 산성화시키는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법(제법 1).

<반응식 1>

(상기 식에서 X 및 n은 화학식 1~3에서 정의한 바와 같고, 화학식 2a 및 화학식 3a의 화합물은 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체에 포함된다)
제4항에 있어서, 상기 단계 1의 X의 치환기를 갖는 화학식 5의 화합물은 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-플루오로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-클로로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-브로모벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-아이오도벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-메탄설포닐옥시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-트라이플루오로메틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(4-t부틸벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이 드; O-(4-트라이플루오로메톡시벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드; O-(펜에틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드; 및 O-(페닐프로폭시)하이드록실아민 하이드로클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,

출발물질인 하기 화학식 7의 화합물과 X의 치환기를 갖는 화학식 8의 화합물을 차아염소산나트륨 존재하에 커플링시키는 단계(단계 1);

상기 단계 1에서 제조된 화학식 9의 커플링 생성물을 염기 존재하에 탈에스테르화시킨 후, 산을 첨가하여 산성화시키는 단계(단계 2);

상기 단계 2에서 제조된 화학식 10의 화합물을 부분입체이성질체로 전환시킨 후, 각각의 부분입체이성질체로 분리하는 단계(단계 3);

상기 단계 3에서 분리된 부분입체이성질체(11(S) 또는 11(R))를 녹인 용매에 산을 첨가하여 아마이드기를 가수분해하여 화합물(12(S))의 혼합물 또는 화합물(12(R))의 혼합물을 얻는 단계(단계 4);

상기 단계 4에서 가수분해된 화합물(12(S))의 혼합물 또는 화합물(12(R))의 혼합물을 트라이메틸실릴클로라이드 존재하에 알콜과 반응시켜 에스테르화시키는 단계(단계 5); 및

상기 단계 5에서 에스테르화된 화합물(13(S)) 또는 화합물(13(R))을 염기 존 재하에 탈에스테르화시킨 후, 산을 첨가하여 산성화시키는 단계를 포함하여 이루어지는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법(제법 2).

<반응식 2>

(상기 반응식에서, X 및 n은 화학식 1 내지 3에서 정의한 바와 같고, 화학식 2b 및 화학식 3b는 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체에 포함된다)
제6항에 있어서, 상기 단계 1의 치환기 X를 갖는 화합물(8)은 스티렌, 4-플루오로스티렌, 3-클로로스티렌, 4-클로로스티렌, 4-브로모스티렌, 4-아이오도스티렌, 4-메탄설포닐옥시스티렌, 4-메톡시스티렌, 4-트라이플루오로메틸스티렌, 4-t- 부틸스티렌, 1-알릴벤젠, 1-(부트-3-에닐)벤젠 및 페닐아세틸렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제.