KR20080034457A - 카나비노이드 수용체 리간드로서의 이미다조피리딘 유도체 - Google Patents

카나비노이드 수용체 리간드로서의 이미다조피리딘 유도체 Download PDF

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KR20080034457A
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Abstract

본 발명은 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 카나비노이드 수용체의 활성 증가 또는 감소에 직접적으로 또는 간접적으로 기인한 질환, 특히 통증의 치료에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
이미다조피리딘 유도체, 카나비노이드 수용체, 통증

Description

카나비노이드 수용체 리간드로서의 이미다조피리딘 유도체 {IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 카나비노이드 수용체의 활성 증가 또는 감소에 직접적으로 또는 간접적으로 기인한 질환, 특히 통증의 치료에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
카나비노이드는 약 60종의 상이한 분자를 포함하는, 인도 대마 (카나비스 사티바; Cannabis sativa)에 존재하는 특정 부류의 정신활성 화합물이며, 그 중 카나비놀, 카나비디올 및 테트라히드로카나비놀의 몇몇 이성질체가 가장 대표적이다. 카나비스의 치료 활성에 대한 지식은 고대 중국 왕조로부터 유래하며, 5000년 전에 카나비스는 천식, 편두통 및 몇몇 부인과 장애의 치료에 사용되었다. 이러한 용도가 후에 확립되어서 1850년 경에 카나비스 추출물은 미국 약전에 포함되었고 1947년까지 남아있었다.
카나비노이드는 여러 계통 및/또는 기관에 대하여 상이한 효과를 미치는 것으로 알려져 있으며, 그 중 중추신경계 및 심장혈관계에 대한 것이 가장 중요하다. 이러한 효과는 기억력 및 인지력 변화, 행복감 및 진정작용을 포함한다. 카나비노이드는 또한 심장 박동을 상승시키고 전신 동맥압을 변화시킨다. 기관지 수축, 면 역조절 및 염증과 관련된 주변적인 효과 또한 관찰되었다. 안압을 낮추고 호흡기계 및 내분비계에 영향을 주는 카나비노이드의 능력 또한 보고되었다. 예를 들면, 문헌 [L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)]을 참조한다. 보다 최근에는, 카나비노이드가 세포성 및 체액성 면역 반응을 억제하고 항염증성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)]).
상기 이점에도 불구하고 카나비스의 치료학적 용도는, 그의 관련 정신활성 효과 (의존 및 중독을 야기함) 및 아직 완전히 규명되지 않은 다양한 부작용 때문에 논의의 여지가 있다. 1940년대 이후로 이 분야의 연구가 진행되어 왔지만, 카나비노이드의 주변적인 효과가 CNS 효과에 대한 2차적인 것이 아니라, 직접 매개됨을 의미하는 증거가 수용체 특징화의 부족, 내생성 카나비노이드 리간드에 관한 정보의 부족, 및 최근까지 수용체 아형 선택적 화합물의 부족으로 제한되었다.
제1 카나비노이드 수용체는 주로 뇌에, 신경 세포주에, 또한 매우 낮은 정도로 말초 수준에 위치하는 것으로 밝혀졌다. 그의 위치를 고려하여, 이들을 중추적 수용체 ("CB1")라고 하였다 (문헌 [Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)] 참조). 제2 카나비노이드 수용체 ("CB2")는 비장에서 확인되었고, 카나비노이드의 비-정신활성 효과를 조절하는 것으로 추측되었다 (문헌 [Munro et el., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)] 참조).
면역계에서의 CB2 수용체의 편중된 국재성 및 상기 지적은 상이한 기원의 자극에 대한 면역 및 항염증성 반응을 조절하는데 있어서의 CB2의 특별한 역할을 확인해준다.
통증 환자군의 전체 크기는 거대하며 (거의 3억), 배부통, 골관절염 통증 및 수술후 통증 환자가 주를 이룬다. 신경병증성 통증 (당뇨병, HIV, 헤르페스 감염 또는 졸중에 의해 유도되는 것들과 같은 뉴론 병소와 관련된 것)은 낮기는 하지만, 상당한 유병률로 발병하고, 암 통증도 그러하다.
통증 증상을 발생시키는 병원성 기작은 2개의 주요 카테고리로 분류할 수 있다:
- 염증성 조직 반응의 요소인 것 (염증성 통증);
- 몇몇 형태의 뉴론 병소로부터 기인한 것 (신경병증성 통증).
만성 염증성 통증은 주로 골관절염, 만성 하배부통 및 류마티즘성 관절염으로 이루어진다. 통증은 급성 및 진행성 상해 및/또는 염증으로부터 기인한다. 특발성 통증도 있고 촉발성 통증도 있을 수 있다.
생리학적 과흥분 및 이러한 과흥분을 더욱 증대시키는 염증성 매개인자의 방출의 결과로서 근원적인 병리학적 과민성이 있다. CB2 수용체는 염증 세포 (T 세포, B 세포, 대식세포, 비만 세포)에서 발현되고 세포내 상호작용/염증성 매개인자 방출의 억제를 통해 면역 억제를 매개한다. CB2 수용체는 또한 감각 신경 말단에서 발현되어 통각과민을 직접적으로 억제한다.
보다 최근에는, 데이터가 CNS에서의 CB2 수용체 활성화의 역할을 시사하였다. 최근까지 CB2 수용체는 말초로 한정되어 있는 것으로 생각되었지만, 새로운 데이터가 활성화된 미세아교세포의 출현과 동시에 일어나는 래트 척수에서의 CB2 수용체 발현의 염증성 통증-매개된 유도를 시사하였다 (Zhang et. al., 2003). 게다가 CB2 수용체 효능제는 염증성 통증의 동물 모델에서 기계적으로 유발된 반응 및 척수 후각에서의 광동적 범위 뉴론의 와인드-업(wind-up)을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Zhang et. al., 2003, Eur J. Neurosci. 17: 2750-2754, Nackley et. al., 2004, J. Neurophys. 92: 3562-3574, Elmes et. al., 2004, Eur. J. Neurosci. 20: 2311-2320]).
면역조절, 염증, 골다공증, 심장혈관, 신장 및 다른 질환 증상에서의 CB2의 역할이 이제 조사되고 있다.
상기에 기초하여, CB2 수용체에 대한 활성을 가지는 화합물이 요구된다. 따라서, CB2 조절인자는 면역 장애, 염증, 골다공증, 신장 허혈 및 다른 병태생리학적 증상의 약물요법에 대한 우수한 접근법을 제공하는 것으로 생각된다.
WO 04/018433, WO 04/018434, WO 04/029027 및 WO 04/029026 (모두 글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited))에 카나비노이드 수용체의 활성 증가 또는 감소에 직접적으로 또는 간접적으로 기인한 질환의 치료에 유용한 피리미딘 및 피리딘 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 이미다조피리딘 유도체 및 그의 제약상 허용되는 유도체, 이들 화합물 또는 유도체를 함유하는 제약 조성물, 및 여러 장애의 치료에 유용한 CB2 수용체 조절인자로서의 이들 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 무독성 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, CB2 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 동물의 CB2 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 포함한다.
카나비노이드가 상이한 기능적 효과를 조절할 수 있는 수용체에 대해 작용한다는 사실과 CB2와 CB1 사이의 낮은 상동성을 고려하면, 특정한 수용체 아형에 대해 선택적인 약물 부류가 요망된다. 현재 이용가능한 천연 또는 합성 카나비노이드는, 이들이 두 수용체에 모두 작용하기 때문에 이러한 기능을 만족시키지 않는다.
한 실시양태에서 본 발명은 카나비노이드를 위한 수용체를 선택적으로 조절하고, 따라서 이러한 수용체와 관련된 병리를 선택적으로 조절할 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
Figure 112008009468559-PCT00001
식 중,
X1은 NR4 또는 O이고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 및 할로치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 (CH2)mR3이며, 여기서 m은 0 또는 1이거나; 또는
R1과 R2는 이들이 부착된 N과 함께 임의로 치환된 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R3은 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시클릴기, C3 - 8시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 8시클로알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 8시클로알키닐 또는 페닐 기 (이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있음), 또는 R5이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 할로치환된 C1 - 6알킬, COCH3 및 SO2Me로부터 선택되고;
R5는
Figure 112008009468559-PCT00002
이고 (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, X는 CH2, O, S 또는 SO2임);
R6은 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 C3 - 6시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시클릴 고리이고;
R7은 OH, C1 - 6알콕시, NR8aR8b, NHCOR9, NHSO2R9 또는 SOqR9이고;
R8a는 H 또는 C1 - 6알킬이고;
R8b는 H 또는 C1 - 6알킬이고;
R9는 C1 - 6알킬이고;
R10은 수소, 치환 또는 비치환된 (C1 -6)알킬 또는 클로로이고;
R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R13은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서 R1은 수소이다.
한 실시양태에서 R2는 (CH2)mR3이며, 여기서 m은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서 X1은 NR4이다.
한 실시양태에서 X1은 O이다.
R3 또는 R6이 비-방향족 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되는 경우, 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서 헤테로 원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된다. 4원 기의 예로는 2- 또는 3- 아제티디닐, 옥세타닐, 티옥세타닐, 티옥세타닐-s-옥사이드 및 티옥세타닐-s,s-디옥사이드가 있다. 이 경우에 5원 헤테로시클릴기의 예로는 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐-s,s-디옥사이드 및 테트라히드로티오페닐-s-옥사이드가 포함된다. 6원 헤테로시클릴기의 예로는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐-s,s-디옥사이드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-s,s-디옥사이드, 테트라히드로피리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로티오피란-1,1-디옥사이드 및 테트라히드로티오피란-1-옥사이드가 있다. 7원 헤테로시클릴 고리의 예로는 아자핀 또는 옥사핀이 있다. 8원 기의 예로는 아자시클로옥타닐, 아자옥사시클로옥타닐 또는 아자티아시클로옥타닐, 옥사시클로옥타닐, 티아시클로옥타닐 및 아자티아시클로옥타닐-s-옥사이드, 아자티아시클로옥타닐-s,s-디옥사이드, 티아시클로옥타닐-s,s-디옥사이드 및 티아시클로옥타닐-s-옥사이드가 있다.
한 실시양태에서 R3은 비치환 또는 치환된 C1 - 6알킬기이다.
한 실시양태에서 R4는 C1 - 6알킬 또는 수소, 예를 들면 메틸 또는 수소이다.
한 실시양태에서 R4는 수소이다.
R1과 R2가 이들이 부착된 N과 함께 임의로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴 고리를 형성하는 경우, 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있다. 고리는 포화되거나 불포화될 수 있다. 한 실시양태에서 추가의 헤테로 원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된다. 4원 헤테로시클릴 고리의 예로는 아제티디닐이 있다. 5원 헤테로시클릴 고리의 예로는 피롤리디닐 및 피라졸리디닐이 있다. 6원 헤테로시클릴 고리의 예로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴린-s,s-디옥사이드, 티오모르폴리닐 및 티오모르폴리닐-s-옥사이드가 있다. 7원 헤테로시클릴 고리의 예로는 아자핀 또는 옥사핀이 있다. 8원 헤테로시클릴 고리의 예로는 아자시클로옥타닐, 아자옥사시클로옥타닐 또는 아자티아시클로옥타닐이 있다.
한 실시양태에서, R1과 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다. 또다른 실시양태에서, R1과 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서 R6은 비치환 또는 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서 R7은 OH이다.
한 실시양태에서 R10은 수소이다.
한 실시양태에서 R12는 메틸 또는 수소이다. 또다른 실시양태에서 R12는 메틸이다.
한 실시양태에서 R13은 메틸 또는 수소이다. 또다른 실시양태에서 R13은 수소이다.
R6이 치환되는 경우, R6은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 치환기 또는 치환기들은 C1 - 6알킬, 할로치환된 C1 - 6알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸, C1-6알콕시, 히드록시기, 시아노기, 할로, C1 - 6알킬술포닐기, -CONH2, -NHCOCH3, -COOH, 할로치환된 C1 - 6알콕시, 예를 들면 트리플루오로메틸옥시 및 SO2NR8aR8b (여기서, R8a 및 R8b는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서 R6은 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서 R6은 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서 R6은 할로, 예를 들면 클로로로 치환된다. 또다른 실시양태에서 R6은 3-클로로페닐이다.
R1과 R2가 이들이 부착된 N과 함께 치환된 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시 클릴 고리를 형성하는 경우, 또는 R3이 치환되는 경우, 치환기 또는 치환기들은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시기, 할로치환된 C1 - 6알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸, 할로치환된 C1 - 6알콕시, 예를 들면 트리플루오로메틸옥시, 시아노기, 할로 또는 술포닐 기, 메틸술포닐, NR8aR8b, CONH2, NHCOCH3, (=O), COOH, CONHCH3, CON(CH3)2 및 NHSO2CH3 (여기서, R8a 및 R8b는 상기 기재한 바와 같음)로부터 선택될 수 있다.
R1과 R2가 이들이 부착된 N과 함께 치환된 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시클릴 고리를 형성하는 경우, 또는 R3이 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 치환기가 있을 수 있다.
R10이 치환되는 경우, 치환기는 할로겐으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체이다.
Figure 112008009468559-PCT00003
식 중,
X1은 NR4이고;
R1은 수소이고;
R2는 (CH2)mR3이며, 여기서 m은 0 또는 1이거나; 또는
R1과 R2는 이들이 부착된 N과 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리 (이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있음)를 형성하고;
R3은 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R6은 비치환 또는 치환된 페닐이고;
R12는 수소 또는 메틸이다,
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 CB1보다 CB2에 대하여 선택성을 나타낸다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 클로닝 인간 카나비노이드 CB1 수용체에 대한 EC50 값의 적어도 50배의 클로닝 인간 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 EC50 값을 가지고/가지거나 CB1 수용체에 대하여 10％ 미만의 효능을 가진다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 클로닝 인간 카나비노이드 CB1 수용체에 대한 EMR 값의 적어도 5배의 클로닝 인간 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 EMR 값을 가진다. 또다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 클로닝 인간 카나비노이드 CB1 수용체에 대한 EMR 값의 적어도 10배의 클로닝 인간 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 EMR 값을 가진다. EMR은 효능이 동등한 몰비이고 상기 값은 하기 나타낸 방정식으로 계산할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 이미 공개된 CB2의 효능제인 화합물보다 더욱 효과적이고/이거나 더욱 가용성이고/이거나 생체이용률이 더욱 크고/크거나 화합물이 포유동물에 경구 투여되어 노출될 때 보다 선형 증가를 초래할 수 있다.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한, 하기 정의를 사용하여 기재된다.
용어 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염 또는 용매화물 (염, 에스테르 또는 에스테르의 염의 용매화물 포함), 또는 수용자에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔사를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 한 실시양태에서 제약상 허용되는 유도체는 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물이다.
당업자라면 화학식 I의 화합물이 화합물의 임의의 관능기에서 개질되어 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공할 수 있고, 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 위치에서 유도체화될 수 있음을 알 것이다.
제약학적 용도를 위한 상기 언급한 염, 에스테르, 에스테르의 염 및 용매화물은 생리학상 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 및 용매화물이지만, 다른 염, 에스테르, 에스테르의 염 및 용매화물은 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 및 용매화물의 제조에서 용도가 있을 수 있음을 알 것이다. 제약상 허용되는 염에는 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 개시된 것들이 포함된다. 용어 "제약상 허용되는 염"에는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 무독성 염기로부터 제조된 염이 포함된다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리스히드록실메틸 아미노 메탄, 트리프로필 아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다.
제약상 허용되는 염의 예에는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염, 및 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모인산, 숙신산, 염산, 황산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 인산 및 질산으로부터 형성된 것들이 포함된다.
용어 '할로겐 또는 할로'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는데 사용된다.
기로서 또는 기의 일부로서 용어 '알킬'은 선형 또는 분지형 쇄 알킬기 또는 이들의 조합, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 1,1-디메틸에틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 또는 이들의 조합을 의미한다.
기로서 또는 기의 일부로서 용어 '알콕시'는 쇄에 부착된 산소 원자를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 쇄 알킬기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시 기, i-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 기, 시클로펜톡시 또는 시클로헥실옥시 기를 의미한다.
용어 '시클로알킬'은 닫힌 포화 고리, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸을 의미한다.
기로서 또는 기의 일부로서 용어 '알케닐'은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄소쇄 또는 이들의 조합, 예를 들면 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 또는 헵테닐, 또는 옥테닐을 의미한다.
용어 '시클로알케닐'은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 닫힌 비-방향족 탄소 고리, 예를 들면 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐, 또는 시클로옥테닐을 의미한다.
기로서 또는 기의 일부로서 용어 '알키닐'은 1개 이상의 삼중 탄소 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄소쇄 또는 이들의 조합, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 이들의 조합을 의미한다.
용어 '시클로알키닐'은 1개 이상의 삼중 탄소 결합을 함유하는 닫힌 비-방향족 탄소 고리, 예를 들면 시클로프로피닐, 시클로부티닐, 시클로펜티닐, 시클로헥시닐 또는 이들의 조합을 의미한다.
용어 '아릴'은 5원 또는 6원 방향족 고리, 예를 들면 페닐, 또는 7원 내지 12원 바이시클릭 고리계 (여기서, 고리 중 적어도 1개가 방향족임), 예를 들면 나프틸을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 제조에 사용된 중간체 II, III, IV, V, VI 및 VII을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008009468559-PCT00004
식 중,
LG1 및 LG2는 이탈기, 예를 들면 할로 (예를 들면 염소)이고,
LG3은 이탈기, 예를 들면 C1 - 6알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이고,
PG는 수소 또는 알칼리성 금속 이온, 예를 들면 Na+이고,
X1, R1, R2, R6, R12 및 R13은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 모든 이성질체 (모든 기하이성질체, 호변이성질체 및 광학 이성질체 형태 포함) 및 이들의 혼합물 (예를 들면 라세미체 혼합물)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또다른 키랄 중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 그의 범주 내에 모든 가능한 부분입체이성질체 (이들의 혼합물 포함)를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상의 방법으로 한 이성질체를 다른 이성질체로부터 분리 또는 분해할 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상의 합성 방법으로 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성법으로 수득할 수 있다.
본 발명은 또한, 1개 이상의 원자가 자연 상태에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 I 및 그 다음에 기술된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I가 포함된다.
상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 도입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에서 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 이들의 제조의 용이함 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 8F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영법)에서 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영법)에서 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌 영상화에서 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환이 보다 큰 대사적 안정성으로부터 기인한 특정한 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 부여할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I 및 그 다음의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 반응물을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 반응물로 대체하여, 반응식 및/또는 하기 실시예에 기술된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 결정성 또는 비-결정성 형태로 제조될 수 있고, 결정성이라면 임의로 용매화될 수 있다. 본원에서 용매화물의 언급은 수화물을 포함한다. 본 발명은 그의 범주 내에 화학량론적 용매화물 (수화물 포함) 및 다양한 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 CB2 수용체에 결합하는 능력을 고려하면, 본 발명의 화합물은 하기 장애의 치료에 유용할 것이라고 생각된다. 따라서, 화학식 I의 화합 물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 진통제로서 유용할 수 있다. 예를 들면 이들은 질환 진행 경과 조절 및 관절 구조 보존의 특성을 포함하는 만성 염증성 통증 (예를 들면 류마티즘성 관절염, 골관절염, 류마티즘성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염과 관련된 통증)의 치료; 근골격성 통증; 하배부통 및 경부통; 염좌 및 좌상; 신경병증성 통증; 교감신경계에 의해 유지되는 통증; 근염; 암 및 섬유조직염과 관련된 통증; 편두통과 관련된 통증; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 통증, 예컨대 보통의 감기; 류마티즈 열; 기능성 장 장애와 관련된 통증, 예컨대 비-궤양성 소화불량, 비-심인성 흉통 및 과민성 장 증후군; 심근 허혈과 관련된 통증; 수술후 통증; 두통; 치통; 및 월경곤란증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다발성 경화증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 류마티즘성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염에서 질환 진행 경과 조절 및 관절 구조 보존의 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 신경병증성 통증의 치료에 유용할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 뉴론 손상 후에 발병할 수 있고 그에 기인한 통증은 원래의 손상이 치유된 후에도 수개월간 또는 수년간 지속될 수 있다. 뉴론 손상은 말초 신경, 후근, 척수 또는 뇌의 특정한 영역에서 발생할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 전통적으로 그를 촉발한 질환 또는 사건에 따라 분류된다. 신경병증성 통증 증후군에는 당뇨병성 신경병증; 좌골신경통; 비특정 하배부통; 다발성 경화증 통증; 섬유조직염; HIV-관련 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통; 및 신체 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 증상으로부터 기인한 통증이 포함된다. 이 들 증상은 치료하기가 어렵고, 몇몇 약물이 제한된 효능을 가지는 것으로 알려져 있지만 완전한 통증 관리가 좀처럼 이루어지지 않았다. 신경병증성 통증의 증후는 매우 다양하고 종종 발작성 전격통 및 난자통, 또는 진행성 작열통으로 설명된다. 또한, 정상 상태에서의 무-통증감, 예컨대 "저린 느낌(pins and needles)" (이상감각 및 감각둔감), 접촉에 대한 민감성 증가 (감각과민), 무해한 자극 후의 통증감 (역동적 이질통, 정적 이질통 또는 온도 이질통), 유해한 자극에 대한 민감성 증가 (온도 통각과민, 냉감 통각과민, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후에도 계속되는 통증감 (통각과증후군) 또는 선택적 감각 신경 경로의 부재 또는 부족 (통각둔감)과 관련된 통증이 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 열병의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 염증의 치료, 예를 들면 피부 증상 (예를 들면 일광 화상, 화상, 습진, 피부염, 건선); 안과 질환, 예컨대 녹내장, 망막염, 망막증, 포도막염 및 눈 조직의 급성 손상 (예를 들면 결막염); 폐 장애, 예를 들면 천식, 기관지염, 폐기종, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육가병, 농부폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 위장관 장애 (예를 들면 아프타성 궤양, 크론병, 위축성 위염, 위염 증상(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 셀리악병, 국소성 회장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 위식도 역류 질환); 장기 이식; 염증성 요소를 가지는 다른 증상, 예컨대 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨 병, 피부경화증, 중증근육무력증, 다발성 경화증, 사르코이드증, 신증후군, 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 다발성근염, 치은염, 심근 허혈, 발열, 전신성 홍반성 루푸스, 건염, 점액낭염 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 방광 염증 후의 방광 과반사증의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 면역 질환, 예컨대 자가면역 질환, 면역 결핍 질환 또는 장기 이식의 치료에도 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 HIV 감염의 잠복기를 연장하는데 있어서도 효과적일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 비정상적 혈소판 기능의 질환 (예를 들면 폐색성 혈관 질환)의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 신경염, 가슴쓰림, 연하장애, 골반 과민증, 요실금, 방광염 또는 소양증의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 이뇨 작용을 할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 발기부전 또는 발기불능의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제의 혈역학적 부작용을 약화시키는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 신경퇴행성 질환 및 신경퇴행, 예컨대 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인 치매, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병 및 크라이츠펠트-야콥병, 운동 뉴론 질환 포함); 혈관성 치매 (다발경색 치매 포함); 및 두개내 공간을 차지하고 있는 병소와 관련된 치매; 외상; 감염 및 관련 증상 (HIV 감염 포함); 파킨슨병 치매; 대사; 독소; 무산소증 및 비타민 결핍; 및 노화와 관련된 경증 인지 손상, 특히 노인성 기억 장애의 치료에도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 신경염증의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 신경보호에서, 또한 졸중, 심장정지, 폐 우회술, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 등 이후의 신경퇴행의 치료에서 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 이명의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 정신과 질환, 예를 들면 정신분열증, 우울증 (이 용어는 본원에서 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병적 특징, 긴장성 특징, 우울성 특징, 비정형성 특징을 동반하거나 이러한 특징이 없는 일회성 또는 반복성 주요 우울증 에피소드 또는 산후 우울증, 계절성 정서 장애, 비정형성 특징을 동반하거나 이러한 특징이 없는 조발형 또는 후발형 감 정부전 장애, 신경증적 우울증 및 사회 공포증, 치매 동반 우울증, 예를 들면 알츠하이머병 유형의 우울증, 분열정동성 장애 또는 우울형, 및 심근경색증, 당뇨병, 자연유산 또는 인공유산을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 일반적인 의학적 증상으로부터 기인한 우울성 장애 등을 포함하여 사용됨), 불안 장애 (범불안 장애 및 사회적 불안 장애 포함), 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포증, 강박성 장애 및 외상후 스트레스 장애, 치매, 기억상실 장애 및 노인성 기억 장애를 포함하는 기억 장애, 신경성 거식증 및 신경성 폭식증을 포함하는 섭식 장애, 성기능 장애, 수면 장애 (하루주기 리듬의 파괴, 이상수면, 불면증, 수면 무호흡증 및 기면증 포함), 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조디아제핀, 알콜, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘-유사 화합물), 아편제 (예를 들면, 카나비스, 헤로인, 모르핀), 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예를 들면, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민)과 같은 약물의 남용으로 인한 금단, 또는 이들의 조합의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 의존-유도 작용제에 대한 의존을 방지 또는 감소시키는데, 또는 의존-유도 작용제에 대한 내성 또는 역내성을 방지 또는 감소시키는데에도 유용할 수 있다. 의존 유도 작용제의 예에는 오피오이드 (예를 들면 모르핀), CNS 진정제 (예를 들면 에탄올), 정신자극제 (예를 들면 코카인) 및 니코틴이 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 신장 기능이상 (신장염, 특히 혈관사이 증식성 사구체신염, 신염 증후군), 간 기능이상 (간염, 경변증), 위장 기능이상 (설사) 및 결장암의 치료에도 유용할 수 있다.
한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 선택적으로 결합할 수 있고, 이러한 화합물은 CB2 수용체 매개 질환을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 정착된 장애의 치료를 포함하고 또한 그의 예방도 포함한다. 용어 "예방"은 본원에서 이미 아픈 대상체의 증상을 방지하거나 아픈 대상체의 증상의 재발을 방지하는 것을 의미하기 위해 사용되고 고통의 완전한 방지로 한정되지 않는다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명자들은 인체 의학 또는 수의학에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명자들은 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명자들은 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상 치료용 치료제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명자들은 무독성 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 포유동물, 예를 들면 인간의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명자들은 무독성 치료 유효량의 화학 식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, 면역 장애, 염증성 장애, 통증, 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 골관절염 또는 골다공증을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 장애, 염증성 장애, 통증, 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 골관절염 또는 골다공증을 앓고 있는 포유동물, 예를 들면 인간의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명자들은 면역 장애, 염증성 장애, 통증, 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 골관절염 또는 골다공증과 같은 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서 면역 장애, 염증성 장애, 통증, 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 골관절염 또는 골다공증과 같은 증상의 치료 또는 예방용 치료제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 상기 증상은 통증이다. 추가의 실시양태에서 통증은 염증성 통증, 내장성 통증, 암 통증, 신경병증성 통증, 하배부통, 근골격성 통증, 수술후 통증, 급성 통증 및 편두통으로부터 선택된다. 예를 들면, 염증성 통증은 류마티즘성 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 통상적으로, 이들을 인간 및 다른 포유동물의 치료에 사용하기 위해서 제약 조성물로서 표준 제약 기술에 따라 제형화된다. 따라서 본 발명의 또다른 측면에서 인체 의학 또는 수의학에 사용하도록 적합화된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서 제약 조성물은 제약학적 담체 또는 희석제를 더 포함한다.
본원에서 사용된 "조절인자"는 길항제, 부분 또는 완전 효능제 및 역효능제를 모두 의미한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조절인자는 효능제이다. 또다른 실시양태에서 본 발명의 조절인자는 길항제이다. 한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 CB2 효능제이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 명시된 질환의 치료를 위해 표준 방식으로, 예를 들면 경구, 비경구, 설하, 피부, 비내, 경피, 직장, 흡입을 통해 또는 협측 투여를 통해 투여될 수 있다.
경구 투여될 경우 활성인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 액제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제로서 제형화될 수 있다. 액제는 일반적으로 향미제, 현탁제 또는 착색제를 함유한 액체 담체, 예를 들면 에탄올, 올리브유, 글리세린, 글루코스 (시럽) 또는 물 중의 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 조성물이 정제 형태인 경우에는, 고형제의 제조에 일상적으로 사용되는 모든 제약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스가 포함된다. 조성물이 캡슐제 형태인 경우에는, 일상적인 캡슐화, 예를 들면 상기 언급한 담체 또는 반고체, 예를 들면 카프르산의 모노 디-글리세리드, 게루사이어(Gelucire; 상표명) 및 라브라솔(Labrasol; 상표명), 또는 경질 캡슐 쉘(capsule shell), 예를 들면 젤라틴을 사용하는 것이 적합하다. 조성물이 연질 쉘 (예를 들면 젤라틴) 캡슐제 형태인 경우에는, 분산액제 또는 현탁액제의 제조에 일상적으로 사용되는 모든 제약학적 담체, 예를 들면 수성 검 또는 오일이 고려될 수 있고, 연질 캡슐쉘에 도입된다.
전형적인 비경구 조성물은 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참깨유를 임의로 함유하는 멸균 수성 또는 비-수성 담체 중의 화합물 또는 유도체의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
전형적인 흡입용 조성물은 통상의 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄을 사용하여 에어로졸 형태로 또는 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태이다.
전형적인 좌제는 이러한 방식으로 투여되었을 때 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 결합제 및/또는 윤활제, 예를 들면 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 다른 저-융점 식물성 왁스 또는 지방, 또는 이들의 합성 유사체와 함께 포함한다.
전형적인 피부 및 경피 제제는 통상의 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들면 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하고 약물 처리한 고약, 패치 또는 막 형태이다.
한 실시양태에서 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐제 또는 정량식 에어로졸 투여 형태이어서, 환자가 단일 용량을 투여할 수 있다.
유리 산 (유도체화되지 않은 화합물)으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, 경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 0.001 mg 내지 500 mg, 예를 들면 0.01 mg 내지 500 mg, 예컨대 0.01 mg 내지 100 mg 함유하는 것이 적합하고, 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 0.001 mg 내지 100 mg 함유하는 것이 적합하다. 좌제 투여를 위한 각각의 투여 단위는 0.001 mg 내지 500 mg, 예를 들면 0.01 mg 내지 500 mg, 예컨대 0.01 mg 내지 100 mg을 함유하는 것이 적합하다. 비내 투여를 위한 각각의 투여 단위는 1인당 1 내지 400 mg, 적합하게는 10 내지 200 mg 함유하는 것이 적합하다. 국소용 제제는 0.01 내지 5.0％의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 적합하다.
경구 투여를 위한 1일 투여 계획은 약 0.01 mg/Kg 내지 1000 mg/Kg의 유리 산 (유도체화되지 않은 화합물)으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 적합하다. 비경구 투여를 위한 1일 투여 계획은 약 0.001 mg/Kg 내지 200 mg/Kg의 유리 산 (유도체화되지 않은 화합물)으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 적합하다. 좌제 투여를 위한 1일 투여 계획은 약 0.01 mg/Kg 내지 1000 mg/Kg의 유리 산 (유도체화되지 않은 화합물)으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 적합하다. 비내 투여 및 경구 흡입을 위한 1일 투여 계획은 1인당 약 10 내지 약 500 mg이 적합하다. 목적하는 활성을 나타내기에 충분한 활성 성분이 1일 1 내지 6회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 나노입자로서 제조하는 것이 유리할 수 있다. 나노입자 는 화합물의 경구 생체이용률을 개선할 수 있다. 본 발명의 목적상 "나노입자"는 입자의 50％가 1 ㎛ 미만, 예를 들면 0.75 ㎛ 미만의 입도를 가지는 고체 입자로서 정의한다.
화학식 I의 화합물의 고체 입자의 입도는 레이저 회절법으로 측정할 수 있다. 레이저 회절법으로 입도를 측정하기 위한 적합한 기구는 퀵셀(QUIXEL) 분산 유닛이 장치된 헬로스(HELOS) 광학대를 사용하는 레코트랙(Lecotrac) 레이저 입도 분석기이다.
나노입자 형태의 고체 입자를 합성하는 수많이 방법이 알려져 있다. 전형적으로 이들 방법은 분쇄 공정, 예를 들면 일단 형성된 나노입자의 응집 및/또는 결정 성장을 억제하는 표면 개질제의 존재 하의 습식 분쇄 공정을 포함한다. 별법으로 이들 방법은 침강 공정, 예를 들면 수성 매질 중에서 비-수성 용매 중의 약물 용액으로부터의 침강 공정을 포함할 수 있다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 분쇄 또는 침강을 포함하는, 상기 정의한 나노입자 형태의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법을 제공한다.
나노입자 형태의 고체 입자를 제조하는 대표적인 방법이 하기 열거된 특허 및 공보에 개시되어 있다:
미국 특허 제4,826,689호 (Violanto ＆ Fischer), 미국 특허 제5,145,684호 (Liversidge et al), 미국 특허 제5,298,262호 (Na ＆ Rajagopalan), 미국 특허 제5,302,401호 (Liversidge et al), 미국 특허 제5,336,507호 (Na ＆ Rajagopalan), 미국 특허 제5,340,564호 (Illig ＆ Sarpotdar), 미국 특허 제5,346,702호 (Na Rajagopalan), 미국 특허 제5,352,459호 (Hollister et al), 미국 특허 제5,354,560호 (Lovrecich), 미국 특허 제5,384,124호 (Courteille et al), 미국 특허 제5,429,824호 (June), 미국 특허 제5,503,723호 (Ruddy et al), 미국 특허 제5,510,118호 (Bosch et al), 미국 특허 제5,518호 (Bruno et al), 미국 특허 제5,518,738호 (Eickhoff et al), 미국 특허 제5,534,270호 (De Castro), 미국 특허 제5,536,508호 (Canal et al), 미국 특허 제5,552,160호 (Liversidge et al), 미국 특허 제5,560,931호 (Eickhoff et al), 미국 특허 제5,560,932호 (Bagchi et al), 미국 특허 제5,565,188호 (Wong et al), 미국 특허 제5,571,536호 (Eickhoff et al), 미국 특허 제5,573,783호 (Desieno ＆ Stetsko), 미국 특허 제5,580,579호 (Ruddy et al), 미국 특허 제5,585,108호 (Ruddy et al), 미국 특허 제5,587,143호 (Wong), 미국 특허 제5,591,456호 (Franson et al), 미국 특허 제5,622,938호 (Wong), 미국 특허 제5,662,883호 (Bagchi et al), 미국 특허 제5,665,331호 (Bagchi et al), 미국 특허 제5,718,919호 (Ruddy et al), 미국 특허 제5,747,001호 (Wiedmann et al), WO 93/25190, WO 96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369, WO 00/30615 및 WO 01/41760.
이들 방법은 나노입자 형태의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조에 용이하게 적합화될 수 있다. 이들 방법은 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
본 발명의 방법은 나노입자 형태의 화합물을 제조하기 위해 분산 분쇄기와 같은 분쇄기에서 수행되는 습식 분쇄 단계를 사용할 수 있다. 본 발명은 통상의 습식 분쇄 기술, 예컨대 문헌 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p.45 (1986)]에 개시된 기술을 사용하여 실시할 수 있다.
더욱 진보하여 WO 02/00196 (스미스클라인 비참 피엘씨(SmithKline Beecham plc))에, 나노입자 형태의 약물 물질의 고체 입자의 제조에 사용하기 위해, 표면의 적어도 일부가 1종 이상의 내부 윤활제를 포함하는 나일론 (폴리아미드)으로 제조된 분쇄기를 사용하는 습식 분쇄 절차가 개시되어 있다.
또다른 측면에서 본 발명은 하나 이상의 챔버 및 교반 수단을 가지는 분쇄기에서 화합물의 현탁액을 습식 분쇄하는 것을 포함하며, 상기 챔버(들) 및/또는 상기 교반 수단은 윤활 나일론을 포함하는 (WO 02/00196에 개시됨), 나노입자 형태의 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
습식 분쇄에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 현탁액은 전형적으로 액체 매질 중의 조악한 화합물의 액체 현탁액이다. "현탁액"이란 화합물이 액체 매질 중에서 실질적으로 불용성이라는 것을 의미한다. 대표적인 액체 매질은 수성 매질을 포함한다. 본 발명의 방법을 사용할 때 본 발명의 조악한 화합물의 평균 입도는 직경이 1 mm 이하일 수 있다. 이는 유리하게 화합물을 예비-가공할 필요가 없도록 한다.
본 발명의 추가의 측면에서 분쇄될 수성 매질은 약 1％ 내지 약 40％ (w/w), 적합하게는 약 10％ 내지 약 30％ (w/w), 예를 들면 약 20 w/w％로 존재하는 화학 식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
수성 매질은 입체적 안정화, 및 분쇄 후에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제약 조성물로의, 예를 들면 분무 건조에 의한 후속 가공에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 수용성 담체를 더 포함할 수 있다. 입체적 안정화 및 분무-건조에 가장 적합한 제약상 허용되는 부형제는 계면활성제, 예컨대 폴록사머, 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 등; 안정화제, 예컨대 셀룰로스 (예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로스); 및 담체, 예컨대 탄수화물 (예를 들면 만니톨)이다.
본 발명의 추가의 측면에서 분쇄될 수성 매질은 약 0.1 내지 약 10 w/w％로 존재하는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 건조시켜 분말을 수득하는 후속 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 나노입자 형태의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제조한 다음, 임의로는 건조시켜 분말을 수득하고, 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 나노입자 형태의 고체 입자로서, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 존재하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물이다.
"건조"란 액체 현탁액 또는 용액 중에 화학식 I의 화합물을 유지하기 위해 공정 중에 사용된 물 또는 다른 액체 비히클을 제거하는 것을 의미한다. 이러한 건조 단계는 동결 건조, 분무 과립화 또는 분무 건조를 비롯한 당업계에 알려진 임의의 건조 방법일 수 있다. 이들 방법 중에서 분무 건조가 특히 바람직하다. 이러한 기술은 모두 당업계에 널리 알려져 있다. 분쇄된 조성물의 분무 건조/유동층 과립화는 모바일 마이너 스프레이 드라이어(Mobile Minor Spray Dryer; 덴마크 소재의 니로(Niro))와 같은 분무 건조기, 또는 독일 소재의 글래트(Glatt)에 의해 제작된 건조기와 같은 유동층 건조기를 사용하여 가장 적합하게 수행된다.
추가의 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 고체 입자를 습식 분쇄한 다음 생성 현탁액을 분무-건조함으로써 수득가능한, 건조 분말 형태의 상기 정의한 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 정의한 제약 조성물은 15 w/w％ 미만으로, 예를 들면, 0.1 내지 10 w/w％의 범위로 존재하는 HPMC를 더 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 CB2 수용체 화합물은 다른 치료제, 예를 들면 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십, 데라콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십 또는 COX-189; 5-리폭시게나제 억제제; NSAID, 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 인도메타신, 나부메톤 또는 이부프로펜; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD, 예컨대 메토트렉세이트; 아데노신 A1 수용체 효능제; 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리진; NMDA 수용체 조절인자, 예컨대 글리신 수용체 길항제; 가바펜틴 및 관련 화합물; 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린; 뉴론 안정화 항간질 약물; 모노-아민계 흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신; 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 5HT1 효능제, 예컨대 트립탄, 예를 들면 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄 또는 리자트립탄; EP1 수용체 리간드; EP4 수용체 리간드; EP2 수용체 리간드; EP3 수용체 리간드; EP4 길항제; EP2 길항제 및 EP3 길항제; 브라디키닌 수용체 리간드 및 바닐로이드 수용체 리간드, 항류마티즘성 관절염 약물, 예를 들면 항 TNF 약물, 예를 들면 엔브렐, 레미케이드, 항-IL-1 약물, DMARD, 예를 들면 레플룬아미드 또는 5HT6 화합물과의 조합물로 사용될 수 있다. 화합물이 다른 치료제와의 조합물로 사용되는 경우, 화합물은 임의의 편리한 경로로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
또다른 COX-2 억제제가 미국 특허 제5,474,995호, 미국 특허 제5,633,272호, 미국 특허 제5,466,823호, 미국 특허 제6,310,099호 및 미국 특허 제6,291,523호; 및 WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 및 WO 02/18374에 개시되어 있다.
예를 들어 알츠하이머병의 치료 또는 인지력 증가에 적합한 조합물을 위한 적합한 5HT6 화합물은 SGS518 (새지스(Saegis)), BGC20 761 (WO 00/34242에 개시된 BTG), WAY466 (웨이쓰(Wyeth)), PO4368554 (호프만 르 로쉐(Hoffman le Roche)), BVT5182 (바이오비트론(Biovitron)) 및 LY483518 (릴리(Lily)), SB742457 (GSK) 및 /또는 WO 03/080580의 실시예 1 내지 50에 개시된 화합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 물질, 예컨대 5HT3 길항제, NK-1 길항제, 세로토닌 효능제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 트리시클릭 항우울제 및/또는 도파민작용성 항우울제와의 조합물로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있는 적합한 5HT3 길항제에는 예를 들면 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드가 포함된다.
본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있는 적합한 세로토닌 효능제에는 수마트립탄, 로올신, 요힘빈, 메토클로프라미드가 포함된다.
본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있는 적합한 SSRI에는 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복사민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린, 지멜딘이 포함된다.
본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있는 적합한 SNRI에는 벤라팍신 및 레복세틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있는 적합한 트리시클릭 항우울제에는 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민 및 노르트립틸린이 포함된다.
본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있는 적합한 도파민작용성 항우울제에는 부프로피온 및 아민프틴이 포함된다.
본 발명의 화합물은 PDE4 억제제와의 조합물로 사용될 수 있다. 본 발명에서 유용한 PDE4 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 알려져 있거나 PDE4 억제제 로서 작용하는 것으로 밝혀지고, PDE4 뿐만 아니라 PDE 군의 다른 구성원을 치료 효과를 나타내는 정도로 억제하는 화합물이 아닌, 다만 또는 본질적으로 다만 PDE4 억제제인 임의의 화합물일 수 있다. 일반적으로 낮은 친화력으로 로리프람에 결합하는 형태에 대한 IC50으로 나눈 높은 친화력으로 로리프람에 결합하는 PDE4 촉매 형태에 대한 IC50과 관련하여, 약 0.1 이상의 IC50 비율을 가지는 PDE4 길항제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물 또는 PDE4와의 조합물은 염증 치료에, 또한 기관지확장제로서 사용될 수 있다.
인간 단핵구 재조합 PDE4 (hPDE4)에는 억제제가 결합하는 2개 이상의 결합 형태가 있다. 이러한 정보에 대한 한 해석은 hPDE4가 2개의 상이한 형태로 존재한다는 것이다. 하나는 높은 친화력으로 로리프람 및 덴부필린의 유사체에 결합하는 반면, 다른 것은 낮은 친화력으로 이들 화합물에 결합한다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 PDE4 억제제는 유익한 치료가능비를 가지는 화합물, 즉 효소가 낮은 친화력으로 로리프람에 결합하는 형태인 경우에 cAMP 촉매 활성을 선택적으로 억제함으로써 높은 친화력으로 로리프람에 결합하는 형태를 억제하는 것과 관련된 것으로 보이는 부작용을 감소시키는 화합물일 것이다. 이를 설명하는 또다른 방법은 바람직한 화합물은, 낮은 친화력으로 로리프람에 결합하는 형태에 대한 IC50으로 나눈 높은 친화력으로 로리프람에 결합하는 PDE4 촉매 형태에 대한 IC50과 관련하여 약 0.1 이상의 IC50 비율을 가질 것이라는 것이다.
보다 상세히 이러한 방법이 개시된 미국 특허 제5,998,428호를 참조한다. 상기 특허는 본원에 상술된 것처럼 그 전문이 본원에 포함된다.
PDE4 억제제가 0.5 초과의 IC50 비율을 가지는 PDE4 억제제, 특히 1.0 초과의 비율을 가지는 화합물인 것이 적합하다.
본 발명의 추가의 측면은 PDE4 억제제와의 조합물인 CB2 조절인자 (화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체) 및 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 CB2 조절인자 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 (화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체) 및 유효량의 PDE4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 폐 장애, 예를 들면 천식, 기관지염, 폐기종, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육가병, 농부폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 기침, 또는 기관지확장제로 치료될 수 있는 장애의 치료 방법이다.
본 발명의 추가의 측면은 폐 장애, 예를 들면 천식, 기관지염, 폐기종, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육가병, 농부폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 기침 치료용 의약의 제조에 있어서 또는 기관지확장제의 제조에 있어서의 유효량의 CB2 조절인자 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 (화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체) 및 유효량의 PDE4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도이다.
본원에서 사용된 기침은 여러 형태를 가질 수 있으며, 습성 기침, 마른 기침, 과민성 기침, 천식 및 COPD 관련된 기침이 포함된다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 CB2 조절인자 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 (화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체) 및 유효량의 PDE4 억제제 또는 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 환자 팩이다.
가능한 PDE4 화합물은 시스 [시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트] (또한 실로미라스트 또는 아리플로(Ariflo; 등록상표)라고도 알려짐), 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온, 및 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이다. 이들은 미국 특허 제5,449,686호 및 미국 특허 제5,552,438호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 PDE4 억제제 (특이적 억제제)는 아스타 메디카(ASTA MEDICA)로부터의 AWD-12-281 (문헌 [Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98]); NCS-613 (인섬(INSERM))으로 명명된 9-벤질아데닌 유도체; 차이로사이언스(Chiroscience) 및 쉐링-플로우(Schering-Plough)로부터의 D-4418; CI-1018 (PD-168787; 파케-데이비스(Parke-Davis)/워너-램버트(Warner-Lambert))로 확인된 벤조디아제핀 PDE4 억제제; WO 9916766에 개시된 벤조디옥솔 유도체 (교와 하꼬(Kyowa Hakko)); 나프(Napp)로부터의 V-11294A (문헌 [Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393]); 빅-굴덴(Byk-Gulden) (현 알타나(Altana))으 로부터의 로플루미라스트 (CAS 참조 번호 162401-32-3) 및 프탈라지논 (WO 99/47505); 또는 T-440 (문헌 [Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162])으로 확인된 화합물이다.
또다른 PDE4 억제제가 WO 01/13953의 제2면 내지 제15면에 개시되어 있다. 구체적으로 아로필린, 아티조람, BAY-19-8004, 베나펜트린, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, 시팜필린, CP-220629, CP-293121, D-22888, D-4396, 덴부필린, 필라미나스트, GW-3600, 이부디라스트, KF-17625, KS-506-G, 라프라필린, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241, ORG-30029, PDB-093, 펜톡시필린, 피클라미라스트, 로리프람, RPR-117658, RPR-122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, SB210667, SB211572, SB-211600, SB212066, SB212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-107806, SQ-20006, T-2585, 티베네라스트, 토라펜트린, UCB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 및 자르다베린이 선택된다.
한 실시양태에서 PDE4 억제제는 실로미라스트, AWD-12-281, NCS-613, D-4418, CI-1018, V-11294A, 로플루미라스트 또는 T-440으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 항고지혈증제, 항아테롬성 동맥경화증제, 항당뇨병제, 항협심증제, 항고혈압제 또는 Lp(a) 저하제와의 조합물로 아테롬성 동맥경화증의 치료에서 유용할 수 있다. 상기의 예로는 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 스타틴, 항산화제, 예컨대 프로부콜, 인슐린 감작제, 칼슘 채널 길항제가 포함된다. Lp(a) 저하제의 예로는 WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 및 WO 98/28312 (심파(Symphar) SA 및 스미스클라인 비참)에 개시된 아미노포스포네이트가 포함된 다. 항고혈압제의 예로는 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신-II 수용체 길항제, ACE/NEP 억제제, -차단제, 칼슘 채널 차단제, PDE 억제제, 알도스테론 차단제가 있다.
가능한 조합 요법은 본 발명의 화합물과 스타틴의 사용일 것이다. 스타틴은 널리 알려진 콜레스테롤 저하제 부류이며 아토르바스타틴, 심바르스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 ZD 4522 (또한 S-4522라고도 함, 아스트라 제네카(Astra Zeneca))가 포함된다. 두 작용제는 내과의의 판단에 따라 실질적으로 동시에 또는 서로 상이한 때에 투여될 수 있다.
추가의 가능한 조합 요법은 본 발명의 화합물과 항당뇨병제 또는 인슐린 감작제의 사용일 것이다. 이들 부류 중에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 가능한 화합물에는 PPAR감마 활성화제, 예를 들면 G1262570 (글락소 웰콤(Glaxo Wellcome)) 및 글리타존 부류의 화합물, 예컨대 로시글리타존 (아반디아(Avandia), 스미스클라인 비참), 트로글리타존 및 피오글리타존이 포함된다.
모든 상기 조합물 또는 조성물의 화합물들이 동시에 (동일한 또는 상이한 제약 제제로), 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있음을 알 것이다. 따라서 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 추가의 치료제 또는 치료제들과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급한 조합물은 편리하게 제약 제제 형태로 사용하도록 제공될 수 있고, 따라서 상기 정의한 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개개의 성 분들은 별개의 또는 조합된 제약 제제로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와의 조합물로 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용될 때의 투여량과 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자가 용이하게 알 것이다.
카나비노이드 CB1 수용체 효능제 활성의 측정
화학식 I의 화합물의 카나비노이드 CB1 수용체 효능제 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정하였다.
실험 방법
효모 균주 MMY23의 ura3 염색체 유전자좌에 발현 카세트를 통합함으로써 인간 카나비노이드 CB1 수용체를 발현하는 효모 (사카로미세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)) 세포를 생산하였다. 상기 카세트는 CB1의 5' 말단 쪽의 효모 GPD 프로모터에 의해 플랭킹된 인간 CB1 수용체를 코딩하는 DNA 서열 및 CB1의 3' 말단 쪽의 효모 전사 종결자 서열로 이루어진다. MMY23은 Gpa1의 C-말단 5개 아미노산이 인간 Gαi1/2의 C-말단 5개 아미노산으로 대체된 효모/포유류의 키메릭 G-단백질 알파 아단위를 발현한다 (문헌 [Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22]에 개시된 바와 같음). 세포를 우라실, 트립토판, 아데닌 및 류신이 결핍된 액체 합성 완전 (SC) 효모 배지 (문헌 [Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194])에서 말기의 대수증식기 (대략 6 OD600/ml)까지 30℃에서 성 장시켰다.
효능제를 DMSO 중의 10 mM 스톡으로서 제조하였다. EC50 값 (최고 반응의 50％에 도달하는데 필요한 농도)을 DMSO로의 4배 희석액 (BiomekFX, 베크만(Beckman))을 사용하여 추정하였다. DMSO 중의 효능제 용액 (1％ 최종 분석 부피)을 블랙 마이크로타이터 플레이트 (그레이너(Greiner); 384-웰)에 옮겼다. 세포를 히스티딘, 우라실, 트립토판, 아데닌 및 류신이 결핍되었고 10 mM 3-아미노트리아졸, 0.1 M 인산나트륨 pH 7.0, 및 10 μM 플루오레세인 디-β-D-글루코피라노시드 (FDGlu)를 보충한 SC 배지에서 0.2 OD600/ml의 밀도로 현탁시켰다. 상기 혼합물 (웰당 50 ul)을 분석 플레이트 (멀티드롭(Multidrop) 384, 랩시스템즈(Labsystems))에서 효능제에 첨가하였다. 30℃에서 24 시간 동안 인큐베이션한 후에, 엑소글루카나제 (효능제-자극된 세포 성장 중에 생산된 내생성 효모 효소)로 인한 FDGlu의 플루오레세인으로의 분해로부터 발생한 형광을 형광 마이크로타이터 플레이트 판독기 (테칸(Tecan) 분광형광계 또는 LJL 분석기, 여기 파장: 485 nm; 방출 파장: 535 nm)를 사용하여 측정하였다. 형광을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고 4개의 조정 변수를 사용하여 반복 곡선을 조정하여 농도 효과 값을 얻었다. 효능 (Emax)을 하기 방정식으로부터 계산하였다.
Emax = Max[화합물 X] - Min[화합물 X]/Max[ HU210 ] - Min[ HU210 ] x 100％
(식 중, Max[화합물 X] 및 Min[화합물 X]는 각각 화합물 X의 농도 효과 곡선으로부 터의 조정된 최대 및 최소 값이고, Max[ HU210 ] 및 Min[ HU210 ]은 각각 (6aR,10aR)-3-(1,1'-디메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-1-히드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조[b,d]피란-9-메탄올 (HU210; 토크리스(Tocris)로부터 입수가능)의 농도 효과 곡선으로부터의 조정된 최대 및 최소 값임)
효능이 동등한 몰비 (EMR) 값을 하기 방정식으로부터 계산하였다.
EMR = EC50 [화합물 X]/EC50[ HU210 ]
(식 중, EC50 [화합물 X]는 화합물 X의 EC50이고 EC50 [ HU210 ]은 HU210의 EC50임)
실시예 1 내지 22의 화합물을 상기 방법에 따라 시험하였고 이들은 클로닝 인간 카나비노이드 CB1 수용체에 대하여 1,000 nM 초과의 EC50 값 및/또는 30％ 미만의 효능을 가졌다. 주어진 결과는 수차례 실험의 평균이다.
카나비노이드 CB2 수용체 효능제 활성의 측정
화학식 I의 화합물의 카나비노이드 CB2 수용체 효능제 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정하였다.
실험 방법
효모 균주 MMY23의 ura3 염색체 유전자좌에 발현 카세트를 통합함으로써 인간 카나비노이드 CB2 수용체를 발현하는 효모 (사카로미세스 세레비시애) 세포를 생산하였다. 상기 카세트는 CB2의 5' 말단 쪽의 효모 GPD 프로모터에 의해 플랭킹된 인간 CB2 수용체를 코딩하는 DNA 서열 및 CB2의 3' 말단 쪽의 효모 전사 종결자 서열로 이루어진다. MMY23은 Gpa1의 C-말단 5개 아미노산이 인간 Gαi1/2의 C-말 단 5개 아미노산으로 대체된 효모/포유류의 키메릭 G-단백질 알파 아단위를 발현한다 (문헌 [Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22]에 개시된 바와 같음). 세포를 우라실, 트립토판, 아데닌 및 류신이 결핍된 액체 합성 완전 (SC) 효모 배지 (문헌 [Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194])에서 말기의 대수증식기 (대략 6 OD600/ml)까지 30℃에서 성장시켰다.
효능제를 DMSO 중의 10 mM 용액으로서 제조하였다. EC50 값 (최고 반응의 50％에 도달하는데 필요한 농도)을 DMSO로의 4배 희석액 (BiomekFX, 베크만)을 사용하여 추정하였다. DMSO 중의 효능제 용액 (1％ 최종 분석 부피)을 블랙 마이크로타이터 플레이트 (그레이너; 384-웰)에 옮겼다. 세포를 히스티딘, 우라실, 트립토판, 아데닌 및 류신이 결핍되었고 10 mM 3-아미노트리아졸, 0.1 M 인산나트륨 pH 7.0, 및 10 μM 플루오레세인 디-β-D-글루코피라노시드 (FDGlu)를 보충한 SC 배지에서 0.2 OD600/ml의 밀도로 현탁시켰다. 상기 혼합물 (웰당 50 ul)을 분석 플레이트 (멀티드롭 384, 랩시스템즈)에서 효능제에 첨가하였다. 30℃에서 24 시간 동안 인큐베이션한 후에, 엑소글루카나제 (효능제-자극된 세포 성장 중에 생산된 내생성 효모 효소)로 인한 FDGlu의 플루오레세인으로의 분해로부터 발생한 형광을 형광 마이크로타이터 플레이트 판독기 (테칸 분광형광계 또는 LJL 분석기, 여기 파장: 485 nm; 방출 파장: 535 nm)를 사용하여 측정하였다. 형광을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고 4개의 조정 변수를 사용하여 반복 곡선을 조정하여 농도 효과 값을 얻었다. 효능 (Emax)을 하기 방정식으로부터 계산하였다.
Emax = Max[화합물 X] - Min[화합물 X]/Max[ HU210 ] - Min[ HU210 ] x 100％
(식 중, Max[화합물 X] 및 Min[화합물 X]는 각각 화합물 X의 농도 효과 곡선으로부터의 조정된 최대 및 최소 값이고, Max[ HU210 ] 및 Min[ HU210 ]은 각각 (6aR,10aR)-3-(1,1'-디메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-1-히드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조[b,d]피란-9-메탄올 (HU210; 토크리스로부터 입수가능)의 농도 효과 곡선으로부터의 조정된 최대 및 최소 값임)
효능이 동등한 몰비 (EMR) 값을 하기 방정식으로부터 계산하였다.
EMR = EC50 [화합물 X]/EC50[ HU210 ]
(식 중, EC50 [화합물 X]는 화합물 X의 EC50이고 EC50 [ HU210 ]은 HU210의 EC50임)
실시예 1 내지 22의 화합물을 상기 방법에 따라 시험하였고 이들은 클로닝 인간 카나비노이드 CB2 수용체에 대하여 300 nM 미만의 EC50 값 및 50％ 초과의 효능 값을 가졌다. 주어진 결과는 수차례 실험의 평균이다.
상기 방법에 따라 시험한 실시예 1 내지 22의 화합물은 CB1 효모 수용체 분석에서 100 초과의 EMR을 가지고 CB2 효모 수용체 분석에서 100 미만의 EMR을 가졌다. 실시예 1 내지 5 및 7 내지 22의 화합물은 CB1보다 CB2에 대하여 적어도 10배 낮은 EMR을 가졌다. 주어진 결과는 수차례 실험의 평균이다.
리포터 유전자 분석법에서 CB2 효능제 효과의 측정
실험 방법
리포터 유전자 분석법을 사용하여 CB2 효능제 효과를 측정하였다. 인간 재조합 CB2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포주 (CHO-K1 CB2 CRE-LUC 세포)를 사용하여 본 연구를 수행하였다. 이들 세포는 또한 복수 cAMP 반응 요소 결합 단백질 프로모터의 조절 하에 루시퍼라제에 대한 유전자를 포함하는 "CRE-LUC" 리포터 유전자 구조물을 발현한다. 이들 세포에서, 세포내 cAMP 수준의 상승은 루시퍼라제 유전자의 전사를 유도하고, 그 후에 루시퍼라제의 생산을 유도한다. 세포에 루시페린 (루시퍼라제에 대한 기질)을 함유하는 특허 혼합물 (루크라이트(Luclite), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), Cat. No 6016919)을 첨가함으로써 루시퍼라제의 발현을 측정하였다. 반응은 빛의 발생을 유도하였고, 이를 탑카운트 신틸레이션 카운터(TopCount scintillation counter)에서 측정하였다. CHO-K1 CB2 CRE-LUC 세포에서, 포스콜린은 루시퍼라제 발현의 현저한 증가를 초래하고 CB2 효능제는 이 반응을 억제한다. CHO-K1 CB2 CRE-LUC 세포는 통상적으로 높은 수준의 연속적 CB2 수용체 활성을 발현한다. 이는 세포를 사용하기 전 30 내지 60 분 동안 역효능제 (SR144528)로 전처리함으로써 이들 실험에서 극복되었다. 이러한 처리는 연속적 CB2 수용체 활성을 제거하는 것으로 나타났다 (Bouaboula et al., 1999).
방법
CHO-K1 CB2 CRE-LUC 세포를, 9％ FBS (깁코, Cat. No. 16000-040) 및 0.5 mg.ml-1 G418 (깁코, Cat. No. 10131-027) 및 0.5 mg.ml-1 하이그로마이신 (인비트로겐(Invitrogen), Cat. No. 10687-010)을 보충한 DMEM/F12와 글루타맥스 I 배지 (깁 코, Cat. No. 31331-028)에서 성장시켰다. 세포를 162 ㎠ 통풍 눈클론(Nunclon) 플라스크 (NUNC, Cat. No. 178883)에서 37℃에서 습한 95％ 공기 및 5％ CO2 분위기 하에 27.5 ml의 배지에서 단층 배양액으로서 성장시켰다. 전면성장시, 성장 배지를 100 nM의 CB2 역효능제 (SR144528)를 함유하는 DMEM/F12 배지 (깁코, Cat. No. 31331-028)로 대체하고, 세포를 37℃에서 30 내지 60 분 동안 인큐베이션하였다. 플라스크를 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충된 식염수 (PBS, 깁코, Cat. No. 14190-094) 25 ml로 2회 세정한 다음, 베르센(Versene; 깁코, Cat. No. 15040-033) 10 ml 중에서 10 분 동안 인큐베이션함으로써 수거하였다. 플라스크에 짧은 충격(sharp blow)을 줌으로써 세포를 떼어내고 세포 현탁액을 PBS로 50 ml가 되도록 한 다음 250 x g로 5 분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 페놀-레드 무함유 DMEM/F12 분석 완충액 (깁코, Cat. No. 11039-021) 24 ml에 재현탁시키고 세포 현탁액 50 ㎕ (대략 50,000개 세포)를 2 μM 포스콜린 중의 시험 효능제 50 ㎕ (최종 분석 농도 1 μM FSK)를 함유하는 96 웰 플레이트 (코스타(Costar), Cat. No. 3904 - 투명 바닥의 블랙 웰 플레이트)에 첨가하였다. 시험 효능제를 DMSO 중의 10 mM 용액으로서 제조하고 2 μM 포스콜린을 함유하는 페놀-레드 무함유 DMEM/F12 분석 완충액으로 희석하여 시험 효능제의 20 μM 용액을 제조하였다. 이어서 시험 효능제의 연속 희석액을 포스콜린을 함유하는 분석 완충액으로 제조하였고, 각각의 시험 효능제를 10 μM 내지 10 nM (필요할 경우 보다 낮은 농도)의 최종 분석 농도 범위에 걸쳐서 일상적인 방식으로 시험하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기에서 5 분 동 안 혼합하고 (800 내지 1000 rpm), 이어서 250 x g로 짧게 (5 내지 10 초) 원심분리한 다음, 뚜껑 없는 바이오플레이트(Bioplate)에 넣고, 37℃에서 습한 95％ 공기 및 5％ CO2 분위기 하에 4 내지 5 시간 동안 인큐베이션하였다. 96 웰 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 실온에서 10 내지 15 분 동안 둔 다음, 제조업자의 지시에 따라 제조한 루크라이트 용액 25 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 탑씰(Topseal) A (퍼킨 엘머, Cat. No. 6005185)로 밀봉하고, 플레이트 진탕기에서 5 분 동안 혼합한 다음 (800 내지 1000 rpm), 250 x g로 짧게 (5 내지 10 초) 원심분리하였다. 마지막으로 발광을 패커드(Packard) 탑카운트 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정하였다.
데이터 분석
각각의 화합물에 대하여 포스콜린 반응의 최고 억제 및 이러한 효과에 대한 EC50을 측정하였다. 각각의 실험에서 대조 효능제 HU210이 포함되었고, 각각의 시험 효능제의 최고 효과를 UH210에 의해 발생한 최고 효과에 대하여 표시하여 고유 활성의 추정치를 제공하였다. 또한 각 화합물의 EC50을 HU210의 EC50으로 나누어 시험 화합물에 대하여 효능이 동등한 몰비(EMR)를 계산하였다.
결과
실시예 1 내지 5, 9, 10, 17 및 20의 화합물을 상기 방법에 따라 시험하였고 이들은 30 미만의 EMR 값을 가졌다. 주어진 결과는 수차례 실험의 평균이다.
참조문헌
[Bouaboula M. Dussossoy D. Casellas P. Regulation of peripheral cannabinoid receptor CB2 phosphorylation by the inverse agonist SR 144528. Implications for receptor biological responses. Journal of Biological Chemistry. 274(29):20397-405, 1999]
하기 실시예는 본 발명의 실시양태를 제한하지 않으며 예시적이다.
약어:
AcOH (아세트산), Bn (벤질), Bu, Pr, Me, Et (부틸, 프로필, 메틸, 에틸), DMSO (디메틸 술폭사이드), DCM (디클로로메탄), DME (1,2-디메톡시에탄), DMF (N,N-디메틸포름아미드), EDC (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), HPLC (고압 액체 크로마토그래피), LC/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석법), MDAP (질량 지시 자동정제), MeCN (아세토니트릴), MeOH (메탄올), NMR (핵자기공명 (스펙트럼)), NMP (N-메틸 피롤리돈), SCX (강력한 양이온 교환체, 예를 들면 이소루트(Isolute) SCX-2 카트리지), SPE (고체상 추출), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), s, d, t, q, m, br (단일 피크, 2중 피크, 3중 피크, 4중 피크, 다중 피크, 넓은 피크)
하드웨어
워터스(Waters) 2525 2원 구배 모듈 (Binary Gradient Module)
워터스 515 메이크업 펌프 (Makeup Pump)
워터스 펌프 컨트롤 모듈 (Pump Control Module)
워터스 2767 주입 수집 (Inject Collect)
워터스 컬럼 유체 관리기 (Column Fluidics Manager)
워터스 2996 포토다이오드 어레이 검출기 (Photodiode Array Detector)
워터스 ZQ 질량 분석기
길슨(Gilson) 202 분획 수집기
길슨 애스펙(Gilson Aspec) 배출물 수집기
소프트웨어
워터스 매스링크스(Masslynx) 버전 4 SP2
컬럼
사용되는 컬럼은 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis)이며, 이의 치수는 19 mm x 100 mm (소용량) 및 30 mm x 100 mm (대용량)이다. 정지상 입도는 5 ㎛이다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
메이크업 용매 = 메탄올 : 물 80:20
바늘 세정 용매 = 메탄올
방법
해당 화합물의 분석 체류 시간에 따라 사용되는 4가지 방법이 있다. 이들 방법은 모두 10 분의 구배, 이어서 3.5 분의 컬럼 플러쉬 및 재-평형화 단계로 이루어진 13.5 분의 전개 시간을 가진다.
대용량/소용량 1.0-1.5 = 5-30％ B
대용량/소용량 1.5-2.2 = 15-55％ B
대용량/소용량 2.2-2.9 = 30-85％ B
대용량/소용량 2.9-3.6 = 50-99％ B
대용량/소용량 3.6-5.0 = 80-99％ B (6 분)
유량
상기 방법은 모두 20 ml/분 (소용량) 또는 40 ml/분 (대용량)의 유량을 가진다.
분석용 LCMS 시스템
하드웨어
아길런트(Agilent) 1100 구배 펌프
아길런트 1100 오토샘플러
아길런트 1100 DAD 검출기
아길런트 1100 탈기장치
아길런트 1100 오븐
아길런트 1100 컨트롤러
워터스 ZQ 질량 분석기
세디어 세덱스(Sedere Sedex) 75 또는 세디어 세덱스 85 또는 폴리머 랩스(Polymer Labs) PL-ELS-2100
소프트웨어
워터스 매스링크스 버전 4.0 SP2
컬럼
사용되는 컬럼은 워터스 아틀란티스이며, 이의 치수는 4.6 mm x 50 mm이다. 정지상 입도는 3 ㎛이다.
용매
A : 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B : 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
방법
사용되는 일반적인 방법은 5 분의 전개 시간을 가진다.
시간/분 ％B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
유량
상기 방법은 3 ml/분의 유량을 가진다.
NMR을 위해 사용된 조건
하드웨어
브루커(Bruker) 400MHz 울트라쉴드(Ultrashield)
브루커 B-ACS60 오토샘플러
브루커 어드밴스 400 콘솔(Bruker Advance 400 Console)
소프트웨어
유저 인터페이스 - NMR 키오스크(Kiosk)
컨트롤링 소프트웨어 - XWin NMR 버전 3.0
마이크로파를 위해 사용된 조건
하드웨어
바이오타게(Biotage) 개시제
설명서
250℃로의 가열 온도
2.45 GHz에서 50 내지 300 W 마이크로파 조사
중간체 1: 에틸 6- 클로로 -4-( 메틸아미노 )-5-니트로-3- 피리딘카르복실레이트
Figure 112008009468559-PCT00005
제조법 a: 메틸아민 (에탄올 중 33％, 1 mL)을 에탄올 (10 mL) 중의 에틸 4,6-디클로로-5-니트로-3-피리딘카르복실레이트 (문헌 [Sanchez et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 855]에 따라 제조할 수 있음) (2.65 g) 및 트리에틸아민 (1.4 mL)의 환류 용액에 적가하였다. 반응물을 30 분 동안 환류시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 비등 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 증발시켰 다. 생성된 조 생성물을 비등 헥산으로 추출하였고, 냉각되면 표제 화합물을 황색 결정체 (1.82 g)로서 수득하였다 (융점 70-72℃).
제조법 b: 에탄올 (596 ml) 중의 에틸 4,6-디클로로-5-니트로-3-피리딘카르복실레이트 (75.96 g, 0.287 mol)의 용액에 트리에틸아민 (40 ml, 0.287 mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 에탄올 중 메틸아민 (35.6 ml, 33％)을 환류 혼합물에 1 시간 35 분에 걸쳐서 적가하였다. 완전히 첨가한 후에 혼합물을 25 분 동안 환류시킨 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 부치(buchi)에서 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 DCM (200 ml) 중에서 10 분 동안 교반하고, 고체를 여과하고 DCM (100 ml)으로 세척하였다. DCM 층을 합하고 물 (2 x 250 ml)로 추출하였다. 물 층을 DCM (200 ml)으로 재추출하였다. DCM 층을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시켰다. MgSO4를 여과하고 DCM 층을 증발시켜 적갈색 오일을 제공하였다. 이는 정치시 고체화되었다. 고체를 에탄올 (150 ml)에 녹이고, 고체가 용액이 될 때까지 가열하였다. 혼합물을 밤새 냉각시키고, 형성된 결정체를 여과하고, 냉각된 에탄올 (100 ml)로 세척하였다. 결정체를 공기 중에서 진공 하에 건조시켜 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로-3-피리딘카르복실레이트 (52.1 g, 69％)를 제공하였다.
Figure 112008009468559-PCT00006
제시된 구조체와 일치함.
LC/MS 생성물 3.10 분, [MH+] 260, 분자식 C9H10N3ClO4와 일치함. 8％의 불순물이 2.45 분에서 나타났음, [MH+] 255.
중간체 2: 에틸 5-아미노-6- 클로로 -4-( 메틸아미노 )-3- 피리딘카르복실레이트
Figure 112008009468559-PCT00007
제조법 a: 에탄올 중의 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로-3-피리딘카르복실레이트 (15 g)의 현탁액을 실온의 대기압에서 라니 니켈의 존재 하에 수소화하였다. 완료된 후에, 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켜 암색 오일을 제공하였다. 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 진분홍색 고체 (12 g)로서 수득하였다 (융점 50-52℃).
제조법 b: 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로-3-피리딘카르복실레이트 (52.1 g, 0.2 mol)에 에탄올 (300 ml)을 첨가하였다. 이 현탁액에 아르곤 하에 라니 니켈 (수중의 50％ 슬러리 6 ml)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 (23 시간) 교반하였다. 라니 니켈을 규조토를 사용하여 아르곤 하에 여과하였다. 에탄올을 부치에서 진공 하에 증발시켜 에틸 5-아미노-6-클로로-4-(메틸아미노)-3-피리딘카르복실레이트 (49.7 g, 107％)를 농후한 갈색 잔류물로서 제공하였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 이용하였다.
Figure 112008009468559-PCT00008
제시된 구조체와 일치함.
LC/MS 생성물 2.05 분, [MH+] 230. 불순물이 2％ 내지 9％ 존재함. 생성물은 분자식 C9H10N3ClO4와 일치함.
중간체 3: 에틸 4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카르복실레이트
Figure 112008009468559-PCT00009
제조법 a: 에틸 5-아미노-6-클로로-4-(메틸아미노)-3-피리딘카르복실레이트 (12 g)와 트리에틸오르토포르메이트 (50 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다(에탄올을 제거함). 가열된 용액을 여과한 다음 냉각시켰다. 생성 고체를 여과하고 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 갈색 결정성 고체 (8.8 g)로서 수득하였다 (융점 112-114℃).
제조법 b: 에틸 5-아미노-6-클로로-4-(메틸아미노)-3-피리딘카르복실레이트 (49.7 g, 0.21 mol)에 트리에틸오르토포르메이트 (216 ml, 1.26 mol)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 부치에서 진공 하에 증발시켜 농후한 반고체를 제공하였다. 디에틸 에테르 (500 ml)를 반고체에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 갈색 고체를 여과하고 추가로 디에틸 에테르 (250 ml)로 세척하였다. 고체를 공기 중에서 진공 하에 건조시켜 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (31.7 g, 61％)를 제공하였다.
Figure 112008009468559-PCT00010
제시된 구조체와 일치함.
중간체 4: 에틸 4-[(3- 브로모페닐 )아미노]-1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카르복실레이트
Figure 112008009468559-PCT00011
1,4-디옥산 (5 ml) 중의 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (650 mg)의 현탁액을 20 ml 마이크로파 바이알에서 제조하였다. 3-브로모아닐린 (935 mg)을 여기에 첨가한 다음, 메탄술폰산 (0.35 ml)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 30 분 동안 180℃로 가열하였다. 이때 반응 혼합물을, 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (100 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 완료된 또다른 반응으로부터의 배치와 합하였다. 상기 합한 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시킴으로써 수집하였다. 디클로로메탄 용액을 진공 하에 감소시키고, 화합물을 실리카 크로마토그래피 (50 g 카트리지, 헥산 중의 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 진공 하에 건조시켜 크림색 고체 (1.1 g)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 377, 분자식 C16H15 81BrN4O2와 일치함.
중간체 5: 나트륨 4-[(3- 브로모페닐 )아미노]-1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7-카르복실레이트
Figure 112008009468559-PCT00012
에틸-4-[(3-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (1.1 g)를 20 ml 마이크로파 바이알에 넣고 메탄올 (15 ml)에 용해시킨 다음, (2 N) 수산화나트륨 (4 ml)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 5 분 동안 120℃로 가열하였다. 용액을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (과량의 수산화나트륨을 포함하여 8.7 g).
LC/MS [MH+] 349, 분자식 C14H11 81BrN4O2와 일치함.
중간체 6: 에틸 4-[(2,4- 디클로로페닐 )아미노]-1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7-카 르복실레이 트
Figure 112008009468559-PCT00013
1,4-디옥산 (5 ml) 중의 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (650 mg)의 현탁액을 20 ml 마이크로파 바이알에서 제조하였다. 여기에 2,4-디클로로아닐린 (880 mg), 이어서 메탄술폰산 (0.35 ml)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 30 분 동안 180℃로 가열하였다. 이때 반응 혼합물을, 100 mg 분량의 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 완료된 또다른 반응으로부터의 배치와 합하였다. 상기 합한 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시킴으로써 수집하였다. 디클로로메탄 용액을 진공 하에 감소시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (50 g 카트리지, 헥산 중의 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하였지만, 약간의 침전물이 컬럼에 로딩한 후에 남아있었다. 이를 SCX 카트리지 (5 g)에서 메탄올로 세척하고, 분석하여 표제 화합물임을 입증하였다. 정제로부터의 기준에 맞는 분획을 진공 하에 건조시키고 침전물과 합하여 갈색 고체 (700 mg)를 제공하였다.
LC/MS [MH+] 365, 분자식 C16H14 35Cl2N4O2와 일치함.
중간체 7: 4-[(2,4- 디클로로페닐 )아미노]-1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7-카 르 복실산 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00014
에틸 4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (700 mg)를 20 ml 마이크로파 바이알에 넣고 메탄올 (15 ml)에 용해시킨 다음 2 N 수산화나트륨 (4 ml)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 5 분 동안 120℃로 가열하였다. 용액을 진공 하에 감소시키고 메탄올 (30 ml)에 재용해시켰 다. (2 N) 수산화나트륨 (4 ml)을 첨가하고 반응물을 3 시간 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 건조시키고, (2 N) 염산을 사용하여 산성화하고, 현탁액을 여과하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (540 mg)을 제공하였다.
LC/MS [MH+] 337, 분자식 C14H10 35Cl2N4O2와 일치함.
중간체 8: 에틸 4-[(3- 클로로페닐 )아미노]-1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카르복실레이트
Figure 112008009468559-PCT00015
제조법 a: 1,4-디옥산 (25 ml) 중의 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (1 g, 4.1 mmol) 및 3-클로로아닐린 (0.9 ml, 8.9 mmol)의 현탁액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 조 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트와 물 (각각 대략 100 ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 표제 화합물을 흐린 오렌지색 오일 (1.8 g)로서 제공하였다.
LC/MS [MH+] 331, 분자식 C16H15 35ClN4O2와 일치함.
제조법 b: 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (31.7 g, 0.13 mol)에 1,4-디옥산 (410 ml), 3-클로로아닐린 (27.93 ml, 0.26 mol) 및 메탄술폰산 (17.19 ml, 0.26 mol)을 첨가하였다. 약간의 발열 반응이 나타났다. 혼합물을 4 시간 동안 105℃로 가열하였다. 디옥산을 부치에서 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (1 리터) 및 물 (500 ml)을 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (350 ml)을 첨가하여 이 용액을 중화하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 재추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 부치에서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 헥산 (1.5 리터)을 첨가하고 혼합물을 45 분 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각되면 수득된 고체를 여과하고 추가량의 헥산 (1 리터)과 함께 환류 온도로 가열하였다. 냉각되면 고체를 여과하여 에틸 4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (37.9 g, 86％)를 암갈색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008009468559-PCT00016
제시된 구조체와 일치함.
LC/MS 생성물 체류 시간 3.19 분, [MH+] 331, 분자식 C16H15N4ClO2와 일치함.
중간체 9: 4-[(3- 클로로페닐 )아미노]-1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카르복실산
Figure 112008009468559-PCT00017
제조법 a: 에틸 4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 -7-카르복실레이트 (1.8 g)를 메탄올 (5 ml) 및 (2 N) 수산화나트륨 (5 ml)에 용해시키고 마이크로파 조건 하에 120℃에서 5 분 동안 가열하였다. 이어서 화합물을 에틸 아세테이트와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 이어서 조 물질을 물에 용해시키고, 침전물이 물로부터 분쇄되도록 (2 N) 염산으로 (pH 4-3)이 되도록 하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 이는 혼합물이 에멀젼을 형성하도록 하였다. 이어서 전체 에멀젼을 증발시키고, 메탄올 중의 암모니아 (2 M)로 용리하는 아미노-프로필 SPE 카트리지 (50 g)를 사용하여 샘플을 정제하여 표제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
LC/MS [MH+] 303, 분자식 C14H11 35ClN4O2와 일치함.
제조법 b: 에틸 4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (32.9 g, 0.099 mol)에 에탄올 (330 ml), 이어서 2 M 수성 수산화나트륨 (130 ml, 0.25 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 환류 온도로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각되면 혼합물이 고체 상태가 되고, 에탄올 (100 ml)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 부치에서 진공 하에 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다. 이를 물 (1 리터)에 녹이고 용액을 얼음조에서 15℃로 냉각시키고, 2 M 수성 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고체를 물 (2 x 200 ml)로 세척하였다. 일정한 중량이 얻어질 때까지 (48 시간) 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 (28.19 g, 93％)을 갈색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008009468559-PCT00018
제시된 구조체와 일치함.
LC/MS 생성물 체류 시간 2.17 분, [MH+] 303, 분자식 C14H11N4ClO2와 일치함.
중간체 10: 4-[(3- 클로로페닐 ) 옥시 ]-1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카 르복실산 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00019
1,4-디옥산 (4 ml) 중의 3-클로로페놀 (1.8 ml, 16.7 mmol)의 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수소화나트륨 (광유 중 60％, 701 mg)을 서서히 첨가하였다. 보다 많은 1,4-디옥산 (18 ml)을 에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (1 g, 4.2 mmol)와 함께 현탁액에 첨가하였다. 샘플을 마이크로파 조건 하에 180℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 이어서 물질을 가능한 한 건조하게 증발시키고, 물에 재용해시키고, (2 N) 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 고체 침전물이 수득되었고, 이를 여과하고 진공-오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다 (1.3 g).
LC/MS [MH+] 304, 분자식 C14H10 35ClN3O3와 일치함.
중간체 11: 4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -7- 카르복실산
Figure 112008009468559-PCT00020
에틸 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (8.80 g), 메탄올 (90 ml) 및 2 N 수산화나트륨 (30 ml)을 함께 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 (30 ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였고, 이를 여과하고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 적색 분말 (6.7 g)로서 수득하였다.
LC/MS [MH+] 212, 분자식 C8H6 35ClN3O2와 일치함.
중간체 12: 4- 클로로 -1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112008009468559-PCT00021
디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 (1.0 g)의 혼합물, N,N-디이소프로필에틸아민 (4.12 ml), 모르폴린 (0.82 ml) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.688 g)를 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 수성 포화 탄산수소나트륨으로 2회, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 물 세척액을 증발시키고, 합한 중탄산나트륨 세척액을 증발시켰다. 중탄산나트륨 세척액의 증발로부터의 잔류물을 디 클로로메탄 중에서 교반하고, 고체를 여과하고, 여과물을 유기층의 증발로부터의 잔류물 및 물 세척액으로부터의 잔류물과 합하였다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 0-100％ 메탄올/물의 구배를 사용하는 크로마토그래피 (50 g C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (940 mg)로서 수득하였다.
LC/MS [MH+] 281, 분자식 C12H13 35ClN4O2와 일치함.
실시예 1: N-(3- 브로모페닐 )-1- 메틸 -7-(1- 피페리디닐카르보닐 )-1H- 이미다 조[ 4,5-c] 피리딘-4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00022
나트륨 4-[(3-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (수산화나트륨을 포함하여 250 mg)를 비등 튜브에 넣고, 여기서 히드록시벤조트리아졸 수화물 (107 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (123 mg), N-에틸모르폴린 (0.183 ml), 피페리딘 (0.092 ml)과 합하여 이를 디메틸포름아미드 (8 ml)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 2 N 염산을 사용하여 산성화시킨 다음, 진공 하에 감소시켰다. 생성 고체를 히드록시벤조트리아졸 수화물 (107 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (123 mg), 피페리딘 (0.092 ml), 과량의 N-에틸모르폴린과 합하고, 이를 디메틸포름아미드 (8 ml)에 용해시켰다. 이어서 이를 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고 물 및 디클로로메탄과 합하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 수집하고 진공 하에 감소시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (10 g 카트리지, 디클로로메탄을 함유하는 메탄올 중의 1-2％의 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 생성 용액을 진공 하에 감소시킨 다음 질량 지시 HPLC를 사용하여 정제하였다. 기준에 맞는 분획을 합하고 진공 하에 감소시켜 고체를 수득하였고, 이를 메탄올 및 아세토니트릴에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 1 M 염산을 첨가하였다. 용액을 진공 하에 감소시켜 고체를 수득하였고, 이를 1,4-디옥산 및 물에 용해시키고, 동결 건조기에 넣어 백색 고체 (136 mg)를 제공하였다.
LC/MS [MH+] 416, 분자식 C19H20 81BrN5O와 일치함.
실시예 2: N-(3- 브로모페닐 )-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H- 이미다 조[ 4,5-c] 피리딘-4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00023
나트륨 4-[(3-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (250 mg)로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 모르폴린 (94 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 백색 고체 (77 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 418, 분자식 C18H18 81BrN5O2와 일치함.
실시예 3: N-(3- 브로모페닐 )-1- 메틸 -7-(1- 피롤리디닐카르보닐 )-1H- 이미다 조[ 4,5-c] 피리딘-4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00024
나트륨 4-[(3-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (250 mg)로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 피롤리딘 (89 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 백색 고체 (154 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 402, 분자식 C18H18 81BrN5O와 일치함.
실시예 4: 4-[(3- 브로모페닐 )아미노]-1- 메틸 -N-(2- 메틸프로필 )-1H- 이미다 조[ 4,5-c] 피리딘-7- 카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00025
나트륨 4-[(3-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실레이트 (250 mg)로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 이소부틸아민 (108 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 건조시키고 디클로로메탄 및 물과 합하는 것을 제외하고, 잔류 침전물을 여과한 다음 수중 30％ 아세토니트릴로 세척하여 백색 고체를 제공하였다. 이를 메탄올에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 1 M 염산을 첨가하였다. 용매를 진공 하 에 제거하여 고체를 수득하였고, 이를 1,4-디옥산 및 물에 용해시키고 동결 건조기에 넣어 백색 고체 (154 mg)를 제공하였다.
LC/MS [MH+] 404, 분자식 C18H20 81BrN5O와 일치함.
실시예 5: N-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H- 이미 다조[ 4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00026
4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (135 mg)을 비등 튜브에 넣고, 여기서 히드록시벤조트리아졸 수화물 (59 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (68 mg), N-에틸모르폴린 (0.1 ml), 모르폴린 (0.052 ml)과 합하고, 이를 디메틸포름아미드 (8 ml)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 물 및 디클로로메탄과 합하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 수집하고, 진공 하에 감소시키고, 수중 0-50％ 아세토니트릴로 용리하는 C-18 카트리지 (5 g) 상에서 정제하였다. 기준에 맞는 분획을 합하고 진공 하에 감소시켜 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1 M 염산을 첨가하였다. 이어서 이를 진공 하에 건조시켜 고체를 제공하였다. 이어서 고체를 1,4-디옥산 및 물에 용해시키고 동결 건조기에 넣어 백색 고체 (44 mg)를 제공하였다.
LC/MS [MH+] 406, 분자식 C18H17 35Cl2N5O2와 일치함.
실시예 6: N-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 메틸 -7-(1- 피페리디닐카르보닐 )-1H- 이미 다조[ 4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00027
4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (135 mg)으로부터 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 피페리딘 (51 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 백색 고체 (19 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 404, 분자식 C19H19 35Cl2N5O와 일치함.
실시예 7: N-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 메틸 -7-(1- 피롤리디닐카르보닐 )-1H- 이미 다조[ 4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00028
4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (135 mg)으로부터 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합 물을 제조하였고, 여기서 피롤리딘 (50 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 백색 고체 (37 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 390, 분자식 C18H17 35Cl2N5O와 일치함.
실시예 8: 4-[(2,4- 디클로로페닐 )아미노]-1- 메틸 -N-(2- 메틸프로필 )-1H- 이미 다조[ 4,5-c]피리딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00029
4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (135 mg)으로부터 실시예 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 이소부틸아민 (60 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키는 것을 제외하고, 잔류물을 아세토니트릴 및 디메틸술폭사이드에 부분적으로 용해시켰다. 잔류 고체를 여과하고 진공 하에 건조시킨 다음, 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1 M 염산을 첨가하였다. 이어서 이를 진공 하에 건조시켜 고체를 제공하였다. 이어서 고체를 1,4-디옥산 및 물에 용해시키고 동결 건조기에 넣어 백색 고체 (42 mg)를 제공하였다.
LC/MS [MH+] 392, 분자식 C18H19 35Cl2N5O와 일치함.
실시예 9a: N-(3- 클로로페닐 )-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H- 이미다 조[ 4,5- c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00030
4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 (275 mg, 0.91 mmol), 디메틸포름아미드 (8 ml), 4-에틸모르폴린 (230 ㎕, 1.8 mmol), 모르폴린 (120 ㎕, 1.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (135 mg, 1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (155 mg, 1 mmol)를 함께 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소수성 프릿을 사용하여 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 증발시키고 디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피 (10 g의 실리카)로 정제하였다. 컬럼을 3 컬럼 부피의 디클로로메탄, 2 컬럼 부피의 2％ (메탄올 중 2 M 암모니아)/디클로로메탄, 2 컬럼 부피의 5％ (메탄올 중 2 M 암모니아)/디클로로메탄, 및 2 컬럼 부피의 10％ (메탄올 중 2 M 암모니아)/디클로로메탄으로 세척하였다. 샘플을 과량의 에테르성 염화수소 (5 ml)로 처리한 다음 동결 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (177 mg)로서 수득하였다.
LC/MS [MH+] 372, 분자식 C18H18 35ClN5O2와 일치함.
실시예 9b: N-(3- 클로로페닐 )-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4-아민
Figure 112008009468559-PCT00031
DMF (680 ml) 중의 4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 (27.19 g, 0.09 mol)의 교반 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (78.26 ml, 0.45 mol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (51.18 g, 0.135 mol)를 첨가하였다. 이때 반응물이 농후해지기 시작하였다. 상기 혼합물에 모르폴린 (15.72 ml, 0.18 mol)을 5 분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 반응물은 암색 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 DMF 595 ml를 제거하였다. 암갈색 오일을 에틸 아세테이트 (3 리터)에 녹이고, 이어서 이를 연속적으로 물 (1 리터), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 리터)으로 세척하였다. 미세한 침전물이 에틸 아세테이트 층에서 형성되었고 이를 여과하였다. 에틸 아세테이트 층을 연속적으로 물 (1 리터), 2 M 수성 수산화나트륨 (2 x 500 ml), 물 (1 리터) 및 염수 (1 리터)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 밝은 갈색 고체를 제공하였다. 이를 메탄올 (20 ml)을 함유하는 DCM (200 ml)에 녹이고, 여기에 실리카 (125 g)를 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 고체를 DCM/메탄올 (97:3)로 용리하는 바이오타게 플래쉬 75 상에서 크로마토그래피하여 담황색 고체를 제공하였고 이를 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고체를 2 M 염산 수용액 (1 리터)에 녹이고, 이 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 500 ml)로 세척하 였다. 이어서 수성상을 고체 중탄산수소나트륨을 사용하여 pH 8로 염기성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물 (1 리터)에 재현탁시키고 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과한 다음, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 N-(3-클로로페닐)-1-메틸-7-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25.01 g, 74％)을 회백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008009468559-PCT00032
제시된 구조체와 일치함.
LC/MS, 생성물 체류 시간 2.23 분, [MH+] 372, 분자식 C18H18 35ClN5O2와 일치함.
실시예 10: N-(3- 클로로페닐 )-1- 메틸 -7-(1- 피페리디닐카르보닐 )-1H- 이미다 조[ 4,5- c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00033
4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 (275 mg)으로부터 실시예 9a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 피페리딘 (120 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 백색 고체 (250 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 370, 분자식 C19H20 35ClN5O와 일치함.
실시예 11: N-(3- 클로로페닐 )-1- 메틸 -7-(1- 피롤리디닐카르보닐 )-1H- 이미다 조[ 4,5- c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00034
4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 (275 mg)으로부터 실시예 9a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 피롤리딘 (110 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 백색 고체 (103 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 356, 분자식 C18H18 35ClN5O와 일치함.
실시예 12: 4-[(3- 클로로페닐 )아미노]-1- 메틸 -N-(2- 메틸프로필 )-1H- 이미다 조[ 4,5- c]피리딘-7- 카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00035
4-[(3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 (275 mg)으로부터 실시예 9a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 이소부틸아민 (73 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 회백색 고체 (144 mg)를 수득 하였다.
LC/MS [MH+] 358, 분자식 C18H20 35ClN5O와 일치함.
실시예 13: 4-[(3- 클로로페닐 ) 옥시 ]-1- 메틸 -7-(1- 피페리디닐카르보닐 )-1H- 이 미다조[ 4,5-c]피리딘 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00036
4-[(3-클로로페닐)옥시]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (325 mg, 1.07 mmol), 디메틸포름아미드 (8 ml), 4-에틸모르폴린 (230 ㎕, 1.8 mmol), 피페리딘 (140 ㎕, 1.66 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (165 mg, 1.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 mg, 1.1 mmol)를 함께 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소수성 프릿을 사용하여 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 증발시키고 디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피 (10 g의 실리카)로 정제하였다. 컬럼을 3 컬럼 부피의 디클로로메탄, 2 컬럼 부피의 2％ (메탄올 중 2 M 암모니아)/디클로로메탄, 2 컬럼 부피의 5％ (메탄올 중 2 M 암모니아)/디클로로메탄, 및 2 컬럼 부피의 10％ (메탄올 중 2 M 암모니아)/디클로로메탄으로 세척하였다. 샘플을 디에틸 에테르 중의 염화수소 (1 M) 용액 (대략 1-2 ml)으로 처리한 다음 증발 건조시켰다. 이어서 샘플을 1,4-디옥산과 물의 배합물에 용해시키고 밤새 동결 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (280 mg)로서 수득하였다.
LC/MS [MH+] 371, 분자식 C19H19 35ClN4O2와 일치함.
실시예 14: 4-[(3- 클로로페닐 ) 옥시 ]-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H-이미다조[ 4,5-c]피리딘 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00037
4-[(3-클로로페닐)옥시]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (325 mg)으로부터 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 모르폴린 (140 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 회백색 고체 (182 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 373, 분자식 C18H17 35ClN4O3와 일치함.
실시예 15: 4-[(3- 클로로페닐 ) 옥시 ]-1- 메틸 -7-(1- 피롤리디닐카르보닐 )-1H-이미다조[ 4,5-c]피리딘 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00038
4-[(3-클로로페닐)옥시]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (325 mg)으로부터 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 피롤리딘 (120 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 회백색 고체 (300 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 357, 분자식 C18H17 35ClN4O2와 일치함.
실시예 16: 4-[(3- 클로로페닐 ) 옥시 ]-1- 메틸 -N-(2- 메틸프로필 )-1H- 이미다 조[ 4,5-c] 피리딘-7- 카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00039
4-[(3-클로로페닐)옥시]-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산 히드로클로라이드 염 (325 mg)으로부터 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였고, 여기서 이소부틸아민 (120 ㎕)이 커플링 절차에 사용되었다. 회백색 고체 (248 mg)를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 359, 분자식 C18H19 35ClN4O2와 일치함.
실시예 17: 1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-N-{3-[( 트리플루오로메틸 ) 옥 시] 페 닐}-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00040
1,4-디옥산 (5 ml) 중의 4-클로로-1-메틸-7-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (150 mg), 메탄술폰산 (0.207 ml) 및 3-트리플루오로메톡시아닐린 (0.143 ml)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 180℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP로 정제하고, 메탄올에 현탁시키고, 에테르 중의 2 N 염산 (0.5 ml)으로 처리하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
LC/MS [MH+] 422, 분자식 C19H18F3N5O3와 일치함.
실시예 18: N-(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H- 이미다 조[ 4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00041
4-클로로-1-메틸-7-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (150 mg) 및 3-플루오로아닐린 (0.103 ml)으로부터, 반응 시간이 15 분인 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물 (36 mg)을 제조하였다.
LC/MS [MH+] 356, 분자식 C18H18FN5O2와 일치함.
실시예 19: N-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H- 이 미다조[ 4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00042
4-클로로-1-메틸-7-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (150 mg) 및 3,4-디플루오로아닐린 (0.106 ml)으로부터, 반응 시간이 15 분인 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물 (72 mg)을 제조하였다.
LC/MS [MH+] 374, 분자식 C18H17F2N5O2와 일치함.
실시예 20: 1- 메틸 -N-[2- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-7-(4- 모르폴리닐카 르보닐)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00043
4-클로로-1-메틸-7-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (150 mg) 및 2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린 (187 mg)으로부터, 반응 시간이 15 분인 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물 (32 mg)을 제조하였다.
LC/MS [MH+] 420, 분자식 C20H20F3N5O2와 일치함.
실시예 21: N-[2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리 닐카르보닐)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00044
4-클로로-1-메틸-7-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (150 mg) 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린 (0.138 ml)으로부터, 반응 시간이 20 분인 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물 (33 mg)을 제조하였다. 표제 화합물은 오일이었고, 디클로로메탄으로부터 공-증발시켜 포말체/고체를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 424, 분자식 C19H17F4N5O2와 일치함.
실시예 22: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -7-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-1H-이미다조[ 4,5-c]피리딘 -4-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008009468559-PCT00045
4-클로로-1-메틸-7-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (150 mg) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (156 mg)으로부터, 반응 시간이 20 분인 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물 (57 mg)을 제조하였다. 표제 화합물을 헥산으로 분쇄함으로써 추가로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS [MH+] 390, 분자식 C18H17 35ClFN5O2와 일치함.
본 발명의 화합물을 혼입한, 제약학적으로 사용하기 위한 제제는 다양한 형 태로 수많은 부형제를 함유하여 제조될 수 있다. 이러한 제제의 예가 하기 주어진다.
실시예 23: 흡입제
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 (1 mg 내지 100 mg)를 정량식 흡입기로부터 에어로졸화하여 사용할 때마다 목적하는 양의 약물을 전달한다.
실시예 24: 정제
정제/성분 정제 1개당
1. 활성 성분 40 mg
(화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 유도체)
2. 옥수수 전분 20 mg
3. 알긴산 20 mg
4. 알긴산나트륨 20 mg
5. Mg 스테아레이트 1.3 mg
정제를 위한 절차:
성분 1, 2, 3 및 4를 적합한 혼합기/블렌더에서 블렌딩하였다. 물질이 습윤화된 과립으로 전환되도록 하는 점조도(consistency)가 될 때까지 충분한 물을, 각각의 첨가 후에 주의하여 혼합하면서 블렌드에 나누어 첨가하였다. 습윤화된 물질을 8번 메쉬 (2.38 mm) 스크린을 사용하는 진동 과립제조기를 통해 통과시킴으로써 과립으로 전환하였다. 이어서 습윤화된 과립을 오븐에서 건조 상태가 될 때까지 140℉ (60℃)에서 건조시켰다. 건조 과립을 성분 5로 윤활화하고, 윤활화된 과립을 적합한 타정기에서 압착하였다.
실시예 25: 비경구 제제
비경구 투여를 위한 제약 조성물은, 적정량의 화학식 I의 화합물을 가열하면서 폴리에틸렌 글리콜에 용해시킴으로써 제조하였다. 이어서 상기 용액을 주사용수 Ph Eur.로 희석하였다 (100 ml가 되도록). 이어서 용액을 0.22 마이크로미터 막 필터를 통해 여과함으로써 멸균하고 멸균 용기에 봉하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 I>
    Figure 112008009468559-PCT00046
    식 중,
    X1은 NR4 또는 O이고;
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 및 할로치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 (CH2)mR3이며, 여기서 m은 0 또는 1이거나; 또는
    R1과 R2는 이들이 부착된 N과 함께 임의로 치환된 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R3은 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시클릴기, C3 - 8시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 8시클로알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 8시클로알키닐 또는 페닐 기 (이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있음), 또는 R5이고;
    R4는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 할로치환된 C1 - 6알킬, COCH3 및 SO2Me로부터 선택되고;
    R5는
    Figure 112008009468559-PCT00047
    이고 (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, X는 CH2, O, S 또는 SO2임);
    R6은 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 C3 - 6시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 4원 내지 8원 비-방향족 헤테로시클릴 고리이고;
    R7은 OH, C1 - 6알콕시, NR8aR8b, NHCOR9, NHSO2R9 또는 SOqR9이고;
    R8a는 H 또는 C1 - 6알킬이고;
    R8b는 H 또는 C1 - 6알킬이고;
    R9는 C1 - 6알킬이고;
    R10은 수소, 치환 또는 비치환된 (C1 -6)알킬 또는 클로로이고;
    R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R13은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 (CH2)mR3이며, 여기서 m이 0 또는 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 비치환 또는 치환된 C1 - 6알킬기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 비치환 또는 치환된 페닐기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 NR4인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 - 6알킬 또는 수소, 예를 들면 메틸 또는 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 메틸인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 수소인 화합물.
  12. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008009468559-PCT00048
    식 중,
    X1은 NR4이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 (CH2)mR3이며, 여기서 m은 0 또는 1이거나; 또는
    R1과 R2는 이들이 부착된 N과 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리 (이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있음)를 형성하고;
    R3은 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬이고;
    R4는 수소 또는 메틸이고;
    R6은 비치환 또는 치환된 페닐이고;
    R12는 수소 또는 메틸이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제약학적 담체 또는 희석제를 더 포함하는 제약 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제2 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 의학 또는 수의학에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  18. 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상 치료용 치료제의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도.
  19. 무독성 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상을 앓고 있는 포유동물, 예를 들면 인간의 치료 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 카나비노이드 2 수용체의 활성에 의해 매개되는 증상이 면역 장애, 염증성 장애, 통증, 류마티즘성 관절염, 다발 성 경화증, 골관절염 또는 골다공증인 화합물, 용도 또는 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 내장성 통증, 암 통증, 신경병증성 통증, 하배부통, 근골격성 통증, 수술후 통증, 급성 통증 및 편두통으로부터 선택된 것인 화합물, 용도 또는 방법.
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