KR20080027777A - 펩티드기초 인플루엔자 백신 제제 - Google Patents
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Abstract
인플루엔자 A와 B에 대항하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제가 개시되어 있다. 상기 펩티드는 인플루엔자-기초 에피토프로부터 유래된다. 제제는 가변성이 특정 잔기에 존재하도록 제제화될 수 있는 펩티드 혼합물에 기초한다. 상기 제제는 인간, 조류, 쥐, 또는 말 동물에서 인플루엔자를 예방하기 위한 백신을 제조하는데 사용될 수 있다.
인플루엔자, 백신, 에피토프
Description
관련 출원의 상호 참조
본원 출원은 본원 명세서에서 참조로 통합되어 있고 2005년 6월 1일에 출원된, 미국 가출원 제60/686,041호의 우선권 이익을 주장한다.
본원 발명은 일반적으로 항-바이러스 제제(anti-viral formulation)에 관한 것이고, 특히 펩티드-기초 인플루엔자 백신 제제에 관한 것이다.
인플루엔자는 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 바이러스 과와 관련되는 호흡기계의 흔한 감염성 질환이다. 바이러스의 높은 정도의 변이성(variability) 때문에, 백신 접종은 균주 변이를 고려하여 새로 제제화된 백신으로 1년에 한 번에 기초하여 통상적으로 요구된다. 재 제제화(reformulation)에도 불구하고, 백신이 특정 계절 동안 세계에서 사람들을 활동적으로 감염시키는 모든 다양한 균주들을 포함하는 것은 가능하지 않다.
인플루엔자에 대항하여 약효가 있는 백신이 현재 입수 가능하지만, 백신은 바이러스의 표면 단백질에서 항원 변이(antigenic variation) 때문에 매년 새로 제제화되어야 한다. 재 제제화에 있어서 하나의 장애물은 인플루엔자 감염에서 계절 상 증가에 응하기 위하여 백신 투여량의 충분한 함량을 제제화하고 제조하는데 요구되는 시간이 비교적 길다는 것이다. 통상적으로, 백신을 제조하는 데에는 6개월 이상이 걸릴 수 있고; 때때로, 새로운 또는 간과된 인플루엔자 균주가 상기 6개월 기간 동안 현저해져서, 유행성 인플루엔자에 이르게 되기도 한다.
헤마글루티닌(Hemagglutinin, HA)은 인플루엔자 바이러스의 주요 표면 당단백질이고, 바이러스 중화 항체(viral neutralizing antibody)에 대항하는 강력한 면역원이다. 인플루엔자 바이러스는 비교적 안정한 세포 내 핵 단백질의 기초에서 A 또는 B로 분류되고, 관련된 기질 단백질(matrix protein)을 둘러싸고 있다. 바이러스 서브타입(subtype)은 바이러스 외피에 있는 2개 단백질인 HA와 뉴라미니다아제(neuraminidase, NA)에 기초하고 있고, 이들은 계속적인 항원 변화를 겪게 된다. HA의 15개의 뚜렷한 서브타입과 NA의 9개 서브타입이 인플루엔자 A 바이러스에 대해 인정되고 있다(De Jong, Rimmelzwaan, G. F., Fouchier, R.A.M., and Osterhaus, A.D.M.E. Journal of Infection, 2000;40:218-228). 새로운 서브타입의 갑작스런 출현(항원의 대변이, antigenic shift)은 지난 세기에서 3개의 주요한 유행 질병을 일으켰다:1918 (Spanish Flu, H1N1), 1957 (Asian Flu, H2N2) 및 1968 (Hong Kong Flu, H3N2). 또한, 조류 인플루엔자(avian flu), 말 인플루엔자(equine flu), 및 인간에 있어서 감염 용이성(susceptibility)이 최근 관심사가 되고 있다.
HA는 인플루엔자 바이러스의 주요 외피 당단백질이고, 이것은 숙주 세포로 바이러스의 투과를 중재한다(Wiley, D.C., et al., Nature 1981 ;289(29):373-377; Wilson, IA, et al., Nature 1981 ;289, 366-373; Caton, et al., Cell 1982:417-427). 본래 HA는 바이러스 감염의 전제 조건으로 아미노-말단 HA1과 카르복시-말단 HA2로 효소에 의해 개열되는 3개의 HA 모노머의 회합에 의해 형성된다. HA1의 3차 구조에 기초하여, 항원 변이체(antigenic variant)의 아미노산 변화를 결정함으로써 항원 부위(antigenic site)가 맵핑(map)된다(Wiley, supra). 항원 변이는 대개 항체 접근불능(inaccessible) 수용체 바인딩 포켓(binding pocket) 주변의 잔기를 포함하는, HA의 수용체 결합 영역을 둘러싸고 있는 것으로 발견되었다. 따라서, 면역학적 치료법으로서 펩티드-기초 접근법을 밝히기 위한 바람이 있어 왔다. 그러나, 펩티드-기초 서브유닛 백신의 주요 관심사는 입체 배열을 갖는(conformational) B 세포 및 T 세포 에피토프를 인식할 수 있는 항체를 유도할 수 있는 선형 펩티드의 능력이다. 이러한 항원 부위에 대한 모노클로날 항체는 정확한 서열이 존재할 때에는 인플루엔자 바이러스 감염성을 중화시킨다. T 및 B 세포 에피토프 모두 이러한 부위에서 발견되었다(Atassi et al., Advances in Experimental Medicine and Biology, 1989;251 :49-635-6; Torres et al, Immunology Letters, 1988;19(1):49-53).
HA에 있는 항원 부위 중 어느 하나에 대항하는 모노클로날 항체 존재 하에서 인플루엔자 바이러스의 증식(multiplication)은 모 바이러스(parent virus)에서는 매우 작은 소수였던 야생화 변이체(escape variant)의 선택을 만들어 내었다(Webster et al., Virology 1983;126(2):587-99; Webster et al., Virology 1980; 104(1): 139-48; Yewdell et al., Nature 1979;279(5710):246-8). 인 비보 데이타에서는 이것과 일관적으로, 바이러스 하나의 균주에 대항하여 면역화되고 또 따른 바이러스 균주에 감염된 개인들은 항원 변이체의 광범위한 다량을 생성한다. 이러한 데이타는 상기 에피토프에 대항하는 집단 면역(population immunity)이 인플루엔자 바이러스의 새로운 균주의 선택을 위한 원동력이 됨을 제안한다.
미국에서 매년 개발되는 백신 제제는 미국식품의약국 백신부와 관련 생물제제 자문 위원회에 의해 결정된다. 세계 보건 기구(World Health Organization, WHO)는 새로운 인플루엔자 변이체의 검출을 위해, 유사한 방식으로 세계적 규모의 실험실 감독 네트워크를 운영하고 있다(Lavanchy, Vaccine 1999; 17:S24-S25). 선택은 최근 분리된 인플루엔자 바이러스의 항원 분석, 항원 변이체의 유행의 패턴, 및 최근 백신 접종한 개체의 항체 반응에 기초하고 있다. 그러나, 상기에서 개괄한 바와 같이 백신 제제화에서의 지연 때문에, 면역화 방법에서 변화하고 있는 요구 조건을 충족시키는 백신의 충분한 함량을 효과적으로 및 유효하게 생산하는 것은 어렵게 되었다. 그러므로, 보다 효험이 있는(efficacious) 인플루엔자 백신 제제를 효과적으로 제공하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본원 발명의 목적은 종전의 인플루엔자 백신 제제의 문제점 중 하나 이상을 제거하거나 또는 완화시키는 것이다.
본원 발명은 인플루엔자 HA의 에피토프로부터 유래된, 펩티드-기초(peptide-based) 인플루엔자 백신 제제를 제공한다. 유리하게는, 본원 발명의 백신 제제는 통상의 백신(commercial vaccine)과 비교될 때 동물 모델에서 체액성 면역 반응(humoral response)을 증진시킨다. 본원 발명의 제제에서는 펩티드 변이체(peptide variant) 때문에, 본원 발명은 다양한 인플루엔자 바이러스 균주에 대항하여 넓은 방어를 제공할 수 있다.
놀랍게도, 방어 HA 에피토프(protective HA epitope)에서 인플루엔자 바이러스의 항원 다양성(antigenic diversity)을 나타내는 본원 발명에 따른 펩티드-기초 인플루엔자 백신 제제는 인플루엔자의 몇몇 분리주(isolate)에만 기초한 통상의 백신으로 유도된 것보다 더 넓게 반응을 나타내는 방어 면역(protective immunity)을 이끌어 내었음이 밝혀졌다.
첫 번째 실시 형태에서, 본원 발명은 서열번호 1 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드 1개 이상을 포함하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제를 제공한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서는, 서열번호 1 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 4개 이상의 펩티드 서열을 포함하는 제제가 제공된다. 또 다른 실시 형태에서, 제제는 서열번호 1 내지 서열번호 64로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드와, 서열번호 133 내지 서열번호 180으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드를 포함할 수 있다. 또한, 제제는 서열번호 1 내지 서열번호 64와 서열번호 133 내지 서열번호 180을 포함할 수 있다.
또한, 본원 발명은 서열번호 185 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드 서열을 포함하는 제제를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 제제는 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 185 내지 서열번호 200; 서열번호 201 내지 서열번호 216; 서열번호 217 내지 서열번호 232; 또는 서열번호 233 내지 서열번호 248.
또한, 본원 발명은 서열번호 65 내지 서열번호 128로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드 서열을 포함하는 제제를 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 제제는 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 65 내지 서열번호 80; 서열번호 81 내지 서열번호 96; 서열번호 97 내지 서열번호 112; 또는 서열번호 113 내지 서열번호 128.
본원 발명의 제제는 백신을 제조하는데 사용될 수 있다. 명반(alum)과 같은 아쥬반트(adjuvant), 또는 다른 대용물(substituent)이 백신 제조에 사용될 수 있다. 백신은 인간, 마우스, 말, 또는 조류와 같은 동물에서 인플루엔자 치료에 사용될 수 있다.
본원 발명의 제제는 인플루엔자 A와 B에 대항하여 넓게 반응을 나타낸다. 유리하게는, 본원 발명의 제제는 6주 만큼 적은 기간에 합성에 의해 제조될 수 있다.
본원 발명의 다른 실시형태와 특징은 첨부되는 도면과 함께, 본원 발명의 특정 실시 형태의 하기 설명을 검토하여 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
개괄적으로, 본원 발명은 항-바이러스 제제를 제공하고, 보다 구체적으로는, 서열번호 1 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드를 포함하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제를 제공한다.
본원 발명의 제제는 1개 이상의 펩티드를 포함하는 칵테일(cocktail)이다. 제제는 서열번호 1 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 4개 이상의 펩티드를 포함할 수 있다. 한 예에서, 제제는 서열번호 1 내지 서열번호 64로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드와, 서열번호 133 내지 서열번호 180으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드를 포함할 수 있다. 특정 실시예는 서열번호 1 내지 서열번호 64와, 서열번호 133 내지 서열번호 180을 포함한다. 또 다른 특정 실시예에서, 제제는 서열번호 1 내지 서열번호 64를 포함한다. 또 다른 특정 실시예에서, 제제는 서열번호 185 내지 서열번호 248을 포함한다.
또 다른 예에서, 제제는 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 n이 1 내지 4인 2n 개 펩티드 서열을 포함할 수 있다: a) 서열번호 1 내지 서열번호 16; b) 서열번호 17 내지 서열번호 32; c) 서열번호 33 내지 서열번호 48: 또는 d) 서열번호 49 내지 서열번호 64. 또한, 제제는 하기 그룹 a) 내지 d) 중 2개 이상을 포함할 수 있다: a) 서열번호 133 내지 서열번호 140으로부터의 2m 개 펩티드 서열; b) 서열번호 141 내지 서열번호 156으로부터의 2n 개 펩티드 서열; c) 서열번호 157 내지 서열번호 172로부터의 2n 개 펩티드 서열; 또는 d) 서열번호 173 내지 서열번호 180으로부터의 2m 개 펩티드 서열이고, 상기에서 m은 1 내지 3이고, n은 1 내지 4이다. 이 제제는 인간 항-인플루엔자 백신의 제조에서 사용될 수 있다.
본원 명세서에서 기술된 인간 항-인플루엔자 제제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본원 발명의 제제는 서열번호 185 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 한 실시예로서, 제제는 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2n 개 펩티드 서열을 포함할 수 있다: a) 서열번호 185 내지 서열번호 200; b) 서열번호 201 내지 서열번호 216; c) 서열번호 217 내지 서열번호 232; 또는 d) 서열번호 233 내지 248이고, 상기에서 n이 1 내지 4이다. 이 제제는 말 항-인플루엔자 백신의 제조에서 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본원 발명의 제제는 서열번호 65 내지 서열번호 128로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 한 실시예로서, 제제는 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2n 개 펩티드 서열을 포함할 수 있다: a) 서열번호 65 내지 서열번호 80; b) 서열번호 81 내지 서열번호 96; c) 서열번호 97 내지 서열번호 112; 또는 d) 서열번호 113 내지 서열번호 128이고, 상기에서 n이 1 내지 4이다. 이 제제는 조류 항-인플루엔자 백신의 제조에서 사용될 수 있다.
펩티드 서열에 의해 나타내어지는 가변성(variability)이 없는 제제의 한 예에서는, 상기 제제는 서열번호 129 내지 서열번호 132 또는 서열번호 181 내지 서열번호 184 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 하나의 특정 실시예에서, 제제는 서열번호 129 내지 서열번호 132를 포함할 수 있다. 또 다른 특정 실시예에서, 제제는 서열번호 181 내지 서열번호 184를 포함할 수 있다.
또한, 본원 발명은 약제학적으로-허용가능한 희석제 또는 캐리어(carrier)와 함께, 서열번호 1 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드를 포함하는 제제를 포함하는 백신을 제공한다. 백신은 아쥬반트, 예를 들면 명반이 될 수 있는 아쥬반트를 더 포함할 수 있다.
제제는 인플루엔자의 예방 또는 치료의 필요가 있는 동물에서 인플루엔자를 예방하거나 또는 치료하기 위한 백신의 제조를 위해 사용될 수 있다. 상기 동물은 인간, 쥐(murine), 말 또는 조류가 될 수 있다.
본원 발명은 서열번호 1 내지 서열번호 64로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드와, 서열번호 133 내지 서열번호 180으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드를 포함하는 제제의, 인간 인플루엔자 치료를 위한 백신의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은 서열번호 185 내지 서열번호 248로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드 서열을 포함하는 제제의, 말 인플루엔자를 치료하기 위한 백신의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
추가로, 본원 발명은 서열번호 65 내지 서열번호 128로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 펩티드 서열을 포함하는 제제의, 조류 인플루엔자를 치료하기 위한 백신의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본원 발명에 따라 제조된 백신은 인플루엔자를 예방하거나 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
이러한 펩티드 서열은 펩티드 에피토프를 결정하는 인플루엔자 헤마글루티닌(HA) 단백질의 결정 구조 분석에 기초하여 결정되었다. 헤마글루티닌은 인플루엔자 바이러스의 주요 표면 당단백질이고, 바이러스 중화 항체에 대항하는 강력한 면역원이다. 칵테일 제제에 있는 선형의 펩티드 에피토프는 HA 단백질 표면에서 불연속적 에피토프(discontinuous epitope)를 모방한다. 수천 개의 인간 인플루엔자 분리주로부터 HA 단백질의 항원 변이를 분석하는 생물정보 소프트웨어(bioinformatics software)를 사용하여, 이러한 에피토프 내에서 HA의 항원 변이를 나타내며 이러한 에피토프에 기초하는 축퇴 펩티드(degenerative peptide) 칵테일이 제조될 수 있다. 따라서, 본원 발명의 인플루엔자 백신 제제는 HA 단백질의 주요 에피토프를 나타내는 펩티드들의 칵테일을 포함한다.
백신은 각각의 펩티드에 대한 특이적 잔기에서 가변(variation)을 나타내거나 또는 가변을 나타내지 않고 제제화될 수 있다. 가변이 나타내어지지 않을 때, 생성된 펩티드는 본원 명세서에서 DiscotopeTM 작제물로 나타낼 수 있다. 디스코토프 작제물(discotope construct)은 불연속적 에피토프를 구성하는 1차 서열 부분(sequence section)의 위치를 모방한 선형의 서열 합성 작제물이다. 개별적인 부분은 최초에 접촉하는 단백질에서 발견된 불연속적 에피토프를 인식하는 면역 반응을 이끌어 내기 위해 차례로 작제된다.
불연속적 에피토프는 단백질의 1차 서열 중에서 적절하게 폴딩되었을 때 서로 만나는 2개 이상의 구획들(segment)로 구성되고, 이것은 특정 항체에 결합된다. 이들은 2차 구조가 상실될 때에는 연속적 선형 펩티드에 의해 나타내어지지 않으므로, 항체에 의해 인식되지 못한다.
특정 병원균을 위한 서로 다른 서열에 따라 나타내어지는 서로 다른 아미노산을 갖는다고 알려진 특정 잔기에서 가변이 일어날 때, 이 제제는 다수의 펩티드를 포함하고 이것은 본원 명세서에서는 총괄적으로 DiscositeTM 작제물로 칭해질 수 있다. 펩티드 혼합물을 제제화하기 위해서는, 본원 명세서에서 참조로 통합되어 있는 미국특허출원 제10/072,084호에서 개괄되어 있는 토레스(Torres)의 방법을 사용하는 것이 가능하다.
디스코토프(discotope)
/디스코시트(
discocite
)
작제물의
설계
본원 발명의 백신 제제에서, 4개의 불연속적 에피토프를 나타내는 선형의 서열을 설계하기 위하여 인플루엔자 헤마글루티닌이 사용된다. HA의 4개의 항원 부위에서 불연속적 B 세포와 T 세포 에피토프를 모방하는 4개의 펩티드(디스코토프 작제물)가 설계되었다. 각각의 디스코토프 작제물은 고체 상태 펩티드 합성법을 사용하여 합성된다. 인플루엔자 A의 200개 이상의 인간 분리주의 서열이 GenbankTM 및 Swiss ProteinTM으로부터 수득되었고, 이러한 에피토프의 조성물을 연구하는데 사용되었다.
인플루엔자 백신 제제는 서열번호 129 내지 서열번호 132, 및/또는 서열번호 181 내지 서열번호 184의 1개 이상의 디스코토프 작제물을 포함할 수 있다.
백신 제제의 설계
본원 발명의 내용에서, 백신 제제는 인플루엔자 백신의 제조에서 사용되는 펩티드들의 칵테일이다. 백신은 펩티드와, 포함을 위해 허용가능하다고 밝혀진 당해 분야에서 알려진 그 밖의 대용물을 포함할 수 있다. 상기 대용물은 제한되지는 않지만, 아쥬반트, 희석제 및/또는 캐리어를 포함할 수 있다.
본원 발명의 백신 제제는 인간, 말 및/또는 조류 인플루엔자의 치료에서 백신을 제조하는데 특히 적절하다. 그러나, 펩티드 서열의 소정의 조합, 또는 이러한 펩티드 서열을 포함하는 제제가 그 밖의 인플루엔자 표현형에서 사용될 수 있음은 이해될 것이다.
펩티드 백신은 HA의 3차 구조에 포함된 에피토프를 나타내는 1개 이상의 펩티드 서열(서열번호 1 내지 서열번호 248)의 풀(pool)을 가지고 제조될 수 있다. 백신은 1개 이상의 디스코토프 작제물(비-가변 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드) 또는 1개 이상의 디스코시트 작제물(가변 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드)을 포함한다. 본원 발명의 디스코시트 작제물은 이러한 에피토프 중 하나로부터 유래된다. 따라서, 디스코시트 작제물 제제는 가변 잔기를 포함하는 에피토프로부터 유래된 1개 이상의 펩티드 서열을 포함한다.
본원 발명 각각의 디스코시트 작제물은 가변하는 잔기 x에 기초하여 2x 가능한 펩티드 서열을 나타낸다. 예를 들면, 3개 또는 4개 가변 잔기를 갖는 디스코시트 작제물은 각각 23 = 8개 또는 24 = 16개 서열을 나타낸다. 따라서, 본원 발명의 내용에서, 본원 명세서에서 칭해지는 바와 같이 디스코시트 작제물은 가변 잔기와, 그로부터 유래된 1개 이상의 가능한 서열을 포함하는 에피토프 서열을 포함한다.
본원 발명의 백신은 백신에서 전체적으로 4개 이상의 펩티드 서열(서열번호 1부터 서열번호 248까지)을 위해, 백신에 포함된 2개 이상의 에피토프로부터 유래된, 제공된 디스코시트 작제물로부터 2개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 본원 발명의 소정의 실시 형태에서, 인간 인플루엔자 백신 제제는 4개 이상의 인플루엔자-A (INF-HA-1-V1-V4) 및/또는 4개 이상의 인간 인플루엔자-B HA 디스코시트 작제물 서열(INF-HB-1-V1-V4)을 포함할 수 있다. 이것은 서열번호 1부터 서열번호 64까지의 2개 이상의 펩티드 및/또는 서열번호 133부터 서열번호 180까지의 2개 이상의 펩티드를 포함할 수 있다.
택일적으로, 이것은 서열번호 1 내지 서열번호 16; 서열번호 17 내지 서열번호 32; 서열번호 33 내지 서열번호 48; 또는 서열번호 49 내지 서열번호 64의 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터의 2개 이상의 펩티드 서열, 및/또는 서열번호 133 내지 서열번호 140; 서열번호 141 내지 서열번호 156; 서열번호 157 내지 서열번호 172; 및/또는 서열번호 173 내지 서열번호 180의 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터의 2개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다.
말 인플루엔자 백신의 실시 형태는 4개의 말 디스코시트 작제물로부터 유래되는 1개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다(INFE-HA-1-V1-V4; 서열번호 185 내지 서열번호 248). 소정의 실시 형태에서, 말 백신 제제는 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 185 내지 서열번호 200; 서열번호 201 내지 서열번호 216; 서열번호 217 내지 서열번호 232; 및/또는 서열번호 233 내지 서열번호 248.
조류 인플루엔자 백신의 실시 형태는 4개의 조류 디스코시트 작제물 중 1개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다(INF-HA-2-V1-V4; 서열번호 65 내지 서열번호 128). 소정의 실시 형태에서, 조류 백신 제제는 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2개 이상의 펩티드 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 65 내지 서열번호 80; 서열번호 81 내지 서열번호 96; 서열번호 97 내지 서열번호 112; 및/또는 서열번호 113 내지 서열번호 128.
추가적인 서열이 필요로 할 때 이것은 첨가될 수 있거나 또는 첨가될 수 없음은 당해 분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 본원 발명의 백신 제조에서 사용하기 위한 펩티드 서열은 디스코시트 작제물(표 1 내지 16) 또는 디스코토프 작제물(표 17 또는 18)로 그룹 지워진다.
표 1 내지 표 4는 인플루엔자 A (인간 HA-1) 에피토프 서열의 디스코시트 작제물을 열거하고 있다.
표 5 내지 표 8은 인플루엔자 A (조류 HA-2) 에피토프 서열의 디스코시트 작제물을 열거하고 있다.
표 9 내지 표 12는 인플루엔자 B (인간 HB-1) 에피토프 서열의 디스코시트 작제물을 열거하고 있다.
표 13 내지 표 16은 말 인플루엔자 (말 HA-1) 에피토프 서열의 디스코시트 작제물을 열거하고 있다.
하기 표에서 열거된 디스코시트 작제물 각각에서, 가변 잔기(들)를 해당 작제물에서 해당하는 잔기 아래에 나타내었다.
표 1:
INF
-
HA
-1-
V1
을 위한 디스코시트
작제물
표 2:
INF
-
HA
-1-
V2
를 위한 디스코시트
작제물
표 3:
INF
-
HA
-1-
V3
을 위한 디스코시트
작제물
표 4:
INF
-
HA
-1-
V4
를 위한 디스코시트
작제물
표 5:
INF
-
HA
-2-
V1
을 위한 조류 인플루엔자 A 디스코시트
작제물
표 6:
INF
-
HA
-2-
V2
을 위한 조류 인플루엔자 A 디스코시트
작제물
(
Discosite
B2)
표 7:
INF
-
HA
-2-
V3
을 위한 조류 인플루엔자 A 디스코시트
작제물
표 8:
INF
-
HA
-2-
V4
를 위한 조류 인플루엔자 A 디스코시트
작제물
표 9:
INF
-
HB
-1-
V1
을 위한 인간 인플루엔자 B 디스코시트
작제물
표 10:
INF
-
HB
-1-
V2
을 위한 인간 인플루엔자 B 디스코시트
작제물
표 11:
INF
-
HB
-1-
V3
을 위한 인간 인플루엔자 디스코시트
작제물
표 12:
INF
-
HB
-1-
V4
를 위한 인간 인플루엔자 B 디스코시트
작제물
표 13:
INFE
-
HA
-1-
V1
을 위한 말 인플루엔자 디스코시트
작제물
표 14:
INFE
-
HA
-1-
V2
를 위한 말 인플루엔자 디스코시트
작제물
표 15:
INFE
-
HA
-1-
V3
를 위한 말 인플루엔자 디스코시트
작제물
표 16:
INFE
-
HA
-1-
V4
를 위한 말 인플루엔자 디스코시트
작제물
표 17과 표 18은 본원 발명에 따른 백신 제조에서 사용될 수 있는 디스코토프 작제물 서열(각각 인플루엔자 A와 B를 위한 것임)을 열거하고 있다.
표 17: 인플루엔자 A 디스코토프
작제물
표 18: 인플루엔자 B 디스코토프
작제물
펩티드 합성
표준 고체-상태 펩티드 화학을 사용하여, 펩티드가 합성되었다. 펩티드는 기술한 바와 같이 사전에-로딩된 Fmoc 보호된 NovaSynTM TGT 레진(NovaBiochem)을 사용하여, PioneerTM 자동화된 펩티드 합성기에서 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)을 사용하는 고체 상태 펩티드 합성(solid phase peptide synthesis, SPPS)에 의해 합성되었다. 제공된 위치에서 가변성을 목적으로 할 때에는, 2개 아미노산의 혼합물이 상기 위치에 위치된다. 가변성을 목적으로 하는 곳에서, 이것은 합성하는 동안 매번 반복되었다. 디메틸포름아미드(DMF)에 넣은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 1M 용액, 및 DMF에 넣은 디이소프로필에틸 아민(DIPEA)의 1M 용액이 아미노산을 커플링하는데 사용된 반면에, DMF에 넣은 20% 피페리딘은 합성하는 동안 아미노산을 디블록킹(deblocking)하는데 사용되었다.
커플링은 1시간 동안 실온에서 일어나도록 하였다. 가장 마지막 아미노산이 커플링된 후에, 합성기로부터 레진을 떼어내었고, 신터드 유리 펀넬(sintered glass funnel)에서 DMF, 2-프로판올, 및 디클로로메틸렌(DCM)으로 여러 번 수세하였고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 펩티드 혼합물은 TFA / 물 / 페놀 / 티오아니솔 /EDT /TIS [82:5:5:5:2:1]을 포함하는 용액의 첨가에 의해 절단되고 탈보호된다. 레진을 실온에서 4 시간 동안 배양하였다. 절단 혼합물(Cleavage mixture)을 10배 부피의 차가운 에테르를 포함하는 플라스크로 감압 하에서 여과하였다. 상기 같은 에테르 용액에 레진을 TFA로 2회 헹궜다.
추가적으로 침전에 도움이 되기 위하여 냉동실에서 30분 동안 배양한 다음, 시료를 1,000 X g에서 5분 동안 원심분리하였고, 에테르를 제거하였다. 이러한 추출 과정은 3회 반복되었다. 마지막 에테르 추출 다음에, 잔류하는 유기 용매를 질소 기체 하에서 증발시켰고, 얻은 펩티드 혼합물을 물에 다시 용해시켰고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용함으로써 정제하였다. 회전식 증발기(rotor evaporator)를 사용함으로써 초과량의 용매를 제거하였고, 최종으로 건조 분말로 동결건조시켰다. 모든 디스코토프 작제물에 대해 질량 분광법과 아미노산 분석을 수행하여, 이들이 적절한 펩티드 내용물을 갖고 있음을 확인하였다.
도 1 내지 도 4는 본원 발명의 디스코시트 작제물의 대표적인 HPLC 데이타를 도해한다. 각각의 HPLC 플롯은 각각의 디스코시트 작제물에서 펩티드의 칵테일을 포함하는, 특정 디스코시트 작제물 제제에 해당한다. 도 1A 내지 도 1D는 각각 디스코시트 작제물 INFE-HA-1-V1 내지 V4(서열번호 185 내지 서열번호 248)에 해당한다. 도 2A 내지 도 2D는 각각 디스코시트 작제물 INF-HA-1-V1 내지 V4(서열번호 1 내지 서열번호 64)에 해당한다. 도 3A 내지 도 3D는 각각 디스코시트 작제물 INF-HA-2-V1 내지 V4(서열번호 65 내지 서열번호 128)에 해당한다. 도 4A 내지 도 4D는 각각 디스코시트 작제물 INF-HB-1-V1 내지 V4(서열번호 133 내지 180)에 해당한다.
도 5 내지 도 8은 본원 발명의 디스코시트 작제물의 MS 데이타를 도해한다. HPLC 플롯과 함께, 각각의 MS 플롯은 각각의 디스코시트 작제물에서 펩티드의 칵테일을 포함하는 특정 디스코시트 작제물 제제에 해당한다. 도 5A 내지 도 5D는 각각 디스코시트 작제물 INFE-HA-1-V1 내지 V4(서열번호 185 내지 서열번호 248)에 해당한다. 도 6A 내지 도 6D는 각각 디스코시트 작제물 INF-HA-1-V1 내지 V4(서열번호 1 내지 서열번호 64)에 해당한다. 도 7A 내지 도 7D는 각각, 디스코시트 작제물 INF-HA-2-V1 내지 V4(서열번호 65 내지 서열번호 128)에 해당한다. 도 8A 내지 도 8D는 각각 디스코시트 작제물 INF-HB-1-V1 내지 V4(서열번호 133 내지 서열번호 180)에 해당한다.
도면의 간단한 설명
본원 발명의 실시 형태는 첨부되는 도면을 참고하여, 실시예로서만 기술될 것이고, 상기에서:
도 1은 본원 발명의 말 인플루엔자(equine influenza) 디스코시트 작제물(INFE-HA-1-V1 내지 V4; A 내지 D)의 HPLC 분석을 나타낸다.
도 2는 본원 발명의 인간 인플루엔자 A 디스코시트 작제물(INF-HA-1-V1 내지 V4; A 내지 D)의 HPLC 분석을 나타낸다.
도 3은 본원 발명의 인간 및 조류 인플루엔자 디스코시트 작제물(INF-HA-2-V1 내지 V4; A 내지 D)의 HPLC 분석을 나타낸다.
도 4는 본원 발명의 인플루엔자 B 디스코시트 작제물(INF-HB-1-V1 내지 V4; A 내지 D)의 HPLC 분석을 나타낸다.
도 5A 내지 5D는 본원 발명의 말 인플루엔자 디스코시트 작제물(INFE-HA-1- V1 내지 V4; 도 5A 내지 5D)을 위한 질량 분광 데이타를 도해한다.
도 6A 내지 6D는 본원 발명의 인간 인플루엔자 A 디스코시트 작제물(INF-HA-1-V1 내지 V4; 도 6A 내지 6D)의 질량 분광 데이타를 도해한다.
도 7A 내지 7D는 본원 발명의 인간 및 조류 인플루엔자 디스코시트 작제물(INF-HA-2-V1; 도 7A 내지 7D)의 질량 분광 데이타를 도해한다
도 8A 내지 8D는 본원 발명의 인간 인플루엔자 B 디스코시트 작제물(INF-HB-1-V1 내지 V4; 도 8A 내지 8D)의 질량 분광 데이타를 도해한다
도 9는 면역화한 후 본원 발명의 백신에 의한 체액성 면역 반응의 유도를 도해한다.
도 10은 H3N2 시도에 대항하여 백신접종을 받은 마우스의 생존 플롯을 나타낸다.
도 11은 본원 발명의 백신 NF-01P (INF-HA-1-V1-V4)으로 백신접종을 받은 시도를 받은 마우스에서 체중 손실 퍼센트를 나타낸다.
도 12는 HAI 역가에 의해 측정된, 마우스에서 INFE-01P (INFE-HA-1-V1-V4) 백신접종에 의한 체액성 면역 반응의 유도를 나타낸다.
도 13은 쥐(murine) 백신 연구에서 수행된 혈구응집반응(hemagluttination) 분석의 결과를 도해한다.
도 14는 표 22에서 제시된 데이타에 기초한 인플루엔자 백신 ELISA 테스트의 결과를 나타낸다.
2개의 대표적인 백신인 INF-01P (INF-HA-1-V1-V4)와 INFE-01P (INFE-HA-V1-V4)를 본원 발명에 따라 제조하였다. 표 1 내지 표 4(서열번호 1 내지 서열번호 64)와 표 13 내지 표 16(서열번호 185 내지 서열번호 248)에서 열거하였고 하기 표 19와 표 20에서 요약한 바와 같이 백신을 인플루엔자 A의 에피토프로부터 유래된 펩티드 서열을 포함하는 제제에 기초하여 제조하였다. 쥣과 모델을 사용하여, 백신을 테스트하였다: a) 아쥬반트의 첨가가 시도(challenge)에 대항하여 면역을 증가시키는지 여부를 결정하고; b) 후보 백신에 의해 유도되는 체액성 면역 반응을 쥣과 모델에서 통상의 백신과 비교하여 결정하고; 및 c) 다양한 인플루엔자 바이러스 균주를 사용하여 인플루엔자 시도에 대항하여 백신에 의해 유도되는 방어의 범위를 평가하기 위함.
백신접종 계획: 마우스 그룹에게 꼬리 피부에서 피하로 백신접종하였고; 통상의 백신을 받은 마우스는 근육 내로 면역화되었다(권장되는 것임). 3주 간격으로, 마우스를 유사한 방법으로 2회 더 증가시켰다. 마지막 면역조치하고 2주 후에, 마우스에게 H3N2 치사량을 시도하였다. 시도한 후에, 체중 및 감염 징후에 대하여 마우스를 매일 모니터링하였다.
아쥬반트: 하기 아쥬반트를 백신과 조합하여, 면역 반응을 증가시키기 위해 사용하였다: Ribi (Cedarlane, 1:1 비율 Ribi:백신), Alum (Sigma, 500ng/ml의 동일 부피와 백신), 및 몬타니드(Montanide) (Seppic, 1 :1 비율 몬타니드:백신). 소정의 적절한 아쥬반트가 사용될 수 있지만, 본원 실시예에서는 아쥬반트로서 Alum을 사용하였다.
실시예
1
본원 실시예에서, B6 마우스를 INF-01P 백신에 Alum, Ribi, 또는 Montanide를 더하여, 또는 통상의 백신(2004-2005년 시기)으로 면역화시켰다. 바이러스 시도 하루 전에, 백신접종 받은 마우스로부터 혈청을 취하였다. 마우스에게 병원성 A/HK/1/68-MA20c 바이러스를 시도하였고 시도 후 3주 동안 수행하였다.
INF-01P 백신은 표 19에서 나타낸 바와 같이 4개의 인간 인플루엔자 서열 디스코시트 작제물 제제에 기초하고 있다:
표 19:
INF
-01P 인플루엔자 백신 제제
도 9는 HAI 역가(titre)에 의해 측정된, INF-01P 백신접종에 의한 체액성 면역 반응의 유도를 보여준다. 이 실시예에서 보여지는 바와 같이, INF-01P에 Alum을 더한 백신으로 면역화된 마우스는 INF-01P에 Ribi를 더한 백신 또는 INF-01P에 Montanide를 더한 백신으로 면역화된 마우스와 비교할 때, 및 통용되는 인플루엔자 백신으로 면역화된 마우스와 비교할 때, 증가된 체액성 면역을 가졌다.
도 10은 H3N2 시도에 대항하여 INF-01P로 백신접종 받은 마우스의 생존 플롯을 보여준다. 이 실시에에서, INF-01P에 Alum을 더한 백신으로 면역화된 마우스는 INF-01P에 Ribi를 더한 백신 또는 INF-01P에 Montanide를 더한 백신과 비교할 때, 시도에 대항하여 더 잘 방어되었고 더 좋은 생존율을 가졌다.
도 11은 INF-01P로 백신접종 받은 시도된 마우스에서 체중 손실 퍼센트를 도해한다. 본원 실시예에서 보여지는 바와 같이, INF-01P에 Alum을 더하여 면역화된 마우스는 INF-01P에 Ribi을 더하여 또는 INF-01P에 Montanide를 더하여 면역화된 마우스보다 체중 손실에 대항하여 더 보호되었다.
실시예
2
B6 마우스를 INFE-01P(말 인플루엔자) 백신에 Alum을 더하여 또는 상업적 백신(2004-2005 시기)으로 면역화하였다. 마우스로부터 혈청을 여러 개의 인플루엔자 균주(H3N2 A/Hong Kong/1/68g, H1N1 A/FM/1/47, H5N1 A/Hong Kong/213/2003, B/Mass/3/66, 및 H1N1 A/New Caledonia/20/1999)에 대항하여 HAI 활성을 위해 테스트하였다. 첫 번째 백신 접종한 후 혈청을 얻었다.
INFE-01P 백신은 표 20에서 보여지는 바와 같이 4개의 말 인플루엔자 서열 디스코시트 작제물 제제에 기초한다:
표 20:
INFE
-01P 말 인플루엔자 백신 제제
도 12는 INFE-01P로 면역화된 마우스에서 HAI 역가에 의해 측정된, 체액성 면역 반응을 도해한다. 도해한 바와 같이, 통상의 백신 또는 아쥬반트(대조군)만 받은 마우스와 비교할 때, 상기 대표적인 말 백신 제제로 면역화된 마우스에서 인플루엔자 바이러스의 다양한 균주에 대항하여 체액성 면역 반응이 유도되었다.
실시예
3
혈구응집반응(
HAI
) 분석
개별적인 및 조합된 디스코토프 작제물의 면역원성(immunogenicity)을 마우스에서 평가하였다. 4개의 디스코토프 작제물로 면역화된 마우스는 바이러스성 혈구응집반응 활성을 억제할 수 있는 항체를 집합적으로 나타내었다. 인플루엔자 바이러스에 의한 적혈구의 혈구응집반응을 억제하는 항체가 유도되었다는 점에서, 인플루엔자-기초 디스코토프 작제물은 불연속적 에피토프를 성공적으로 모방하였음이 증명되었다.
HA에 대항하여 기능상 관련된 항체의 유도를 측정하기 위하여, 표준 HAI 분석을 사용하였다. 수개의 서로 다른 인플루엔자 균주를 사용하여 백신 후보에 의해 유도된 HAI 역가를 테스트하여, 백신 조제 약품에 의해 유도되는 면역의 범위를 결정하였다.
도 13은 쥣과 백신 연구에서 수행된 혈구응집반응 분석의 결과를 도해한다. 각각의 백신 그룹은 서로 다른 백신 제제 또는 포스페이트 완충된 식염수(음성 대조군)를 받았다. 바이러스(H3 서브타입 인플루엔자)와 함께 배양되었을 때, 혈액은 응집될 것이고(흐려짐); 응집이 방지되거나 또는 억제될 때, RBC는 여전히 펠렛이 된다(검정색 원).
이 결과는 인플루엔자에 대해 라이센스 받은 통상의 백신과 비교할 때, VBI 후보 백신에 의해 나타내어진 혈구응집반응 억제 세기를 나타낸다. VBI 후보 백신 각각과 아쥬반트 조합은 상업적 백신에 의해 나타난 것과 동일하거나 또는 더 큰 혈구응집반응 억제(hemagluttination inhibition, HI)를 나타낸다(1/40-1/80까지).
Alum 아쥬반트가 부가된 디스코시트 작제물 면역원(12 열)은 심지어 1/320까지의 희석에서도 검출가능한 HI를 나타내었다.
표 21: 서로 다른 처리에 대한 역 항체역가(reciprocal titre)
면역원 역 항체역가
백신접종하지 않은 대조군 10
통상의 백신 80
디스코시트 면역원 + Montanide 80
디스코토프 면역원 + Ribi 160
디스코시트 면역원+ Alum 320
도 14는 인플루엔자 백신 ELISA 테스트 결과를 보여준다. 이것은 표 22에 나타낸 데이타에 기초한다.
표 22: 인플루엔자 백신 ELISA 테스트 결과
G1 = 디스코시트 작제물 IFN-1(서열번호 1 내지 서열번호 16) + Ribi; G2 = 디스코시트 작제물 IFN-2(서열번호 17 내지 서열번호 32) + Ribi; G3 = 디스코시트 작제물 IFN-3(서열번호 33 내지 48) + Ribi; G4 = 디스코시트 작제물 IFN-4(서열번호 49 내지 서열번호 64) + Ribi; G5 = 디스코토프 작제물 1(서열번호 129) + Ribi; G6 = 디스코토프 작제물 2 (서열번호 130) + Ribi; G7 = 디스코토프 작제물 3(서열번호 131) + Ribi; G8 = 디스코토프 작제물 4(서열번호 132) + Ribi; G9 = 대조군 (Ribi 단독); G10 = 디스코시트 작제물 IFN-1-4+Ribi; G11 = 디스코토프 작제물 1-4 + Ribi; G12 = 디스코시트 작제물 IFN-1-4 + Montanide; 및 G13 = 통상의 백신.
총괄적으로, 상기 데이타는 통용하는 인플루엔자 백신보다 더 빠른 백신 생산 및 더 넓은 보호를 만들어내는, 인플루엔자 백신 개발에 대한 기본적으로 새로운 접근 방법을 제안한다. 이러한 접근 방법은 유행성 인플루엔자 백신의 개발을 위해 가치있을 수 있다.
본원 발명의 상기 기술된 실시 형태는 단지 실시예로만 의도되었다. 본원 명세서에서 첨부된 청구범위에 의해서만 규정되는 본원 발명의 범위로부터 벗어남이 없이, 당해 분야의 특정 실시 형태에는 변형, 개조 및 다양화가 초래될 수 있다. 모든 참조 문헌은 본원 명세서에서 참조용으로 통합되어 있다.
<110> Variation Biotechnologies Inc.
<120> Peptide-Based Influenza Vaccine Formulation
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<160> 248
<170> PatentIn version 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
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20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 30
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Thr
1 5 10 15
Leu Tyr Val Gln Ala
20
<210> 31
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 31
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Thr
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Asn Ala
20
<210> 32
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 32
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Thr
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Gln Ala
20
<210> 33
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 33
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 34
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 34
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 35
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 35
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 36
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 36
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 37
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 37
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 38
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 38
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Asp Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 39
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 39
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 40
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 40
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Glu Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 41
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 41
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 42
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 42
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 43
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 43
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 44
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 44
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 45
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 45
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 46
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 46
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Asp Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 47
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 47
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 48
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 48
Asp Val Leu Phe Ser Val Lys Ser Val Asn Asn Lys Asn Lys Glu Ser
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 49
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 49
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 50
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 50
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 51
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 51
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 52
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 52
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 53
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 53
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 54
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 54
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 55
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 55
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 56
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 56
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 57
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1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 58
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Gly Gln Ser Gly Arg
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 59
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Gly Gln Ser Gly Arg
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 60
Tyr Val Thr Val Ser Thr Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 61
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 62
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 62
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 63
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 63
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 64
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 64
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 65
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 65
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Val Ser Tyr
20
<210> 66
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 66
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Val Thr Tyr
20
<210> 67
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 67
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Arg Ser Tyr
20
<210> 68
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 68
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Arg Thr Tyr
20
<210> 69
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 69
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Val Ser Tyr
20
<210> 70
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 70
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Val Thr Tyr
20
<210> 71
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 71
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Arg Ser Tyr
20
<210> 72
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 72
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Arg Thr Tyr
20
<210> 73
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 73
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Val Ser Tyr
20
<210> 74
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 74
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Val Thr Tyr
20
<210> 75
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 75
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Arg Ser Tyr
20
<210> 76
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 76
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Lys Arg Thr Tyr
20
<210> 77
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 77
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Val Ser Tyr
20
<210> 78
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 78
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Val Thr Tyr
20
<210> 79
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 79
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Arg Ser Tyr
20
<210> 80
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 80
Tyr Ala Cys Lys Tyr Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Ser Arg Thr Tyr
20
<210> 81
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 81
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1 5 10 15
Leu Tyr Val Asn Ala
20
<210> 82
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 82
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Val Gln Ala
20
<210> 83
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 83
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Asn Ala
20
<210> 84
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 84
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Gln Ala
20
<210> 85
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 85
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Val Asn Ala
20
<210> 86
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 86
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Val Gln Ala
20
<210> 87
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 87
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Asn Ala
20
<210> 88
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 88
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Gln Ala
20
<210> 89
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 89
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Val Asn Ala
20
<210> 90
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 90
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Val Gln Ala
20
<210> 91
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 91
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Asn Ala
20
<210> 92
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 92
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Gln Ala
20
<210> 93
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 93
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Val Asn Ala
20
<210> 94
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 94
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Val Gln Ala
20
<210> 95
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 95
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Asn Ala
20
<210> 96
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 96
Lys Ser Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Lys
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Gln Ala
20
<210> 97
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 97
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 98
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 98
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 99
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 99
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 100
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 100
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 101
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 101
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 102
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 102
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Asp Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 103
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 103
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 104
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 104
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Glu Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 105
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 105
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 106
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 106
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 107
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 107
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 108
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 108
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Glu Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 109
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 109
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 110
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 110
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Asp Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 111
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 111
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Glu Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 112
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 112
Asp Val Leu Phe Ser Val Pro Ser Asn Asn Asn Lys Asn Lys Glu Glu
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 113
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 113
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 114
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 114
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 115
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 115
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 116
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 116
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 117
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 117
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 118
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 118
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 119
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 119
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 120
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 120
Tyr Val Ser Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 121
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 121
Tyr Val Thr Val Ser Thr Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 122
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 122
Tyr Val Thr Val Ser Thr Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 123
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 123
Tyr Val Thr Val Ser Thr Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 124
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 124
Tyr Val Thr Val Ser Thr Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 125
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 125
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 126
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 126
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 127
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 127
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 128
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 128
Tyr Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ile Gly Ser Arg Pro Trp Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 129
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 129
Tyr Ala Cys Lys Arg Gly Gly Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Val
1 5 10 15
Leu Asn Val Ser Tyr
20
<210> 130
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 130
Lys Lys Gly Ser Val His His Pro Ser Thr Ile Thr Glu Gln Thr Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Val Asn Ala
20
<210> 131
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 131
Asp Val Leu Phe Ser Val Glu Ser Pro Asn Asn Lys Asn Lys Asp Pro
1 5 10 15
Ile Asp Thr Cys Asp
20
<210> 132
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 132
Tyr Val Ser Val Ser Thr Ser Arg Ile Ala Ser Arg Pro Lys Val Arg
1 5 10 15
Gly Gln Ser Gly Arg
20
<210> 133
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 133
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Asn Arg Asn Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Ile Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 134
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 134
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Asn Arg Asn Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Thr Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 135
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 135
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Asn Arg Ser Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Ile Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 136
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 136
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Asn Arg Ser Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Thr Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 137
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 137
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Ser Arg Asn Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Ile Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 138
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 138
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Ser Arg Asn Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Thr Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 139
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 139
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Ser Arg Ser Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Ile Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 140
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 140
Gly Ser Cys Pro Asn Ala Thr Ser Arg Ser Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Thr Asn Pro Leu Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 141
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 141
Pro Lys Asp Asn Phe His Ser Asp Asn Lys Thr Gln Met Glu Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 142
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 142
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1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 143
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Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 144
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 144
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Tyr Gly Asp Ser Asn
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 145
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Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 146
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 146
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1 5 10 15
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20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 147
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1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 148
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Tyr Gly Asp Ser Asn
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 149
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1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 150
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 150
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1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 151
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 151
Arg Lys Asp Asn Phe His Ser Asp Asn Lys Thr Gln Met Lys Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 152
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 152
Arg Lys Asp Asn Phe His Ser Asp Asn Lys Thr Gln Met Lys Asn Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 153
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 153
Arg Asn Asp Asn Phe His Ser Asp Asn Lys Thr Gln Met Glu Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 154
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 154
Arg Asn Asp Asn Phe His Ser Asp Asn Lys Thr Gln Met Glu Asn Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 155
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 155
Arg Asn Asp Asn Phe His Ser Asp Asn Lys Thr Gln Met Lys Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 156
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 156
Arg Asn Asp Asn Phe His Ser Asp Asn Lys Thr Gln Met Lys Asn Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 157
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 157
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Ser Glu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 158
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 158
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Ser Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 159
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 159
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Thr Glu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 160
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 160
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Thr Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 161
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 161
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
1 5 10 15
Ser Glu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 162
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 162
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
1 5 10 15
Ser Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 163
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 163
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
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20 25
<210> 164
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 164
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
1 5 10 15
Thr Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 165
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 165
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Ser Glu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 166
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 166
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Ser Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 167
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 167
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
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20 25
<210> 168
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 168
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Thr Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 169
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 169
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
1 5 10 15
Ser Glu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 170
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 170
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
1 5 10 15
Ser Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 171
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 171
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
1 5 10 15
Thr Glu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 172
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 172
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Ile Cys
1 5 10 15
Thr Lys Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 173
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 173
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Glu Gly Leu Lys Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 174
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 174
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Glu Gly Leu Pro Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 175
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 175
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Gly Gly Leu Lys Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 176
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 176
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Gly Gly Leu Pro Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 177
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 177
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asp Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Glu Gly Leu Lys Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 178
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 178
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asp Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Glu Gly Leu Pro Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 179
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 179
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asp Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Gly Gly Leu Lys Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 180
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 180
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asp Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Gly Gly Leu Pro Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 181
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 181
Gly Ser Cys Pro Asn Val Ala Asn Gly Asn Gly Asp Asn Asn Lys Thr
1 5 10 15
Ala Ile Asn Pro Val Thr Val Glu Val Pro Tyr
20 25
<210> 182
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 182
Pro Lys Asp Asn Phe His Ser Asp Asp Lys Thr Gln Met Glu Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Asp Ser Asn
20
<210> 183
<211> 27
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 183
Arg Gly Lys Leu Cys Pro Asn Cys Phe Asn Cys Thr Asp Ile Ile Cys
1 5 10 15
Ser Glu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Ile Gly Glu
20 25
<210> 184
<211> 26
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 184
Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr
1 5 10 15
Glu Asp Glu Gly Leu Lys Gln Ser Gly Arg
20 25
<210> 185
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 185
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Lys Thr Met
20
<210> 186
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 186
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Lys Thr Tyr
20
<210> 187
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 187
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Lys Ser Met
20
<210> 188
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 188
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Lys Ser Tyr
20
<210> 189
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 189
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Thr Lys Thr Met
20
<210> 190
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 190
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Thr Lys Thr Tyr
20
<210> 191
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 191
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Thr Lys Ser Met
20
<210> 192
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 192
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Phe Pro Gln
1 5 10 15
Met Thr Lys Ser Tyr
20
<210> 193
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 193
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1 5 10 15
Met Asn Lys Thr Met
20
<210> 194
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 194
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Tyr Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Lys Thr Tyr
20
<210> 195
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 195
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Tyr Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Lys Ser Met
20
<210> 196
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 196
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Tyr Pro Gln
1 5 10 15
Met Asn Lys Ser Tyr
20
<210> 197
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 197
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1 5 10 15
Met Thr Lys Thr Met
20
<210> 198
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 198
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1 5 10 15
Met Thr Lys Thr Tyr
20
<210> 199
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 199
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1 5 10 15
Met Thr Lys Ser Met
20
<210> 200
<211> 21
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 200
Ser Ala Cys Lys Arg Arg Ser Ala Ser Ser Asn Ala Ala Tyr Pro Gln
1 5 10 15
Met Thr Lys Ser Tyr
20
<210> 201
<211> 23
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 201
Ser Ser Thr Asp Asn Ala Ile His His Ser Ser Ser Asn Gln Glu Gln
1 5 10 15
Thr Lys Leu Tyr Val Gln Glu
20
<210> 202
<211> 23
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 202
Ser Ser Thr Asp Asn Ala Ile His His Ser Ser Ser Asn Gln Glu Gln
1 5 10 15
Thr Lys Leu Tyr Val Ser Glu
20
<210> 203
<211> 23
<212> PRT
<213> Haemophilus influenzae
<400> 203
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20
Claims (21)
- 서열번호 1 내지 서열번호 64로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드, 및 서열번호 133 내지 서열번호 180으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 펩티드를 포함하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제.
- 제1항에 있어서, 서열번호 1 내지 서열번호 64, 및 서열번호 133 내지 서열번호 180을 포함하는 것인 제제.
- 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2n 개 펩티드 서열을 포함하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제:a) 서열번호 1 내지 서열번호 16;b) 서열번호 17 내지 서열번호 32;c) 서열번호 33 내지 서열번호 48; 또는d) 서열번호 49 내지 서열번호 64이고,상기에서 n은 1 내지 4이다.
- 하기 그룹 a) 내지 d) 중 2개 이상을 포함하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제:a) 서열번호 133 내지 서열번호 140으로부터 2m 개 펩티드 서열;b) 서열번호 141 내지 서열번호 156으로부터 2n 개 펩티드 서열;c) 서열번호 157 내지 서열번호 172로부터 2n 개 펩티드 서열; 또는d) 서열번호 173 내지 서열번호 180으로부터 2m 개 펩티드 서열이고,상기에서 m은 1 내지 3이고, n은 1 내지 4이다.
- 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2n 개 펩티드 서열을 포함하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제:a) 서열번호 185 내지 서열번호 200;b) 서열번호 201 내지 서열번호 216;c) 서열번호 217 내지 서열번호 232; 또는d) 서열번호 233 내지 서열번호 248이고,상기에서 n은 1 내지 4이다.
- 하기 그룹 중 2개 이상의 각각으로부터 2n 개 펩티드 서열을 포함하는 펩티드-기초 항-인플루엔자 제제:a) 서열번호 65 내지 서열번호 80;b) 서열번호 81 내지 서열번호 96;c) 서열번호 97 내지 서열번호 112; 또는d) 서열번호 113 내지 서열번호 128이고,상기에서 n은 1 내지 4이다.
- 제4항에 있어서, 서열번호 181 내지 서열번호 182를 더 포함하는 것인 제제.
- 제3항에 있어서, 서열번호 1 내지 서열번호 64를 포함하는 것인 제제.
- 제5항에 있어서, 서열번호 185 내지 서열번호 248을 포함하는 것인 제제.
- 제6항에 있어서, 서열번호 65 내지 서열번호 128을 포함하는 것인 제제.
- 제4항에 있어서, 서열번호 133 내지 서열번호 180을 포함하는 것인 제제.
- 약제학적으로-허용가능한 희석제 또는 캐리어(carrier)와 함께, 제1항의 제제를 포함하는 백신.
- 제12항에 있어서, 아쥬반트(adjuvant)를 더 포함하는 것인 백신.
- 제13항에 있어서, 상기 아쥬반트는 명반(alum)인 것인 백신.
- 필요로 하는 동물에서 인플루엔자를 예방하거나 치료하기 위한 백신의 제조를 위한, 제1항 제제의 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 동물은 인간, 쥐(murine), 말 또는 조류인 것인 용도
- 인간 인플루엔자 치료용 백신의 제조를 위한, 제1항 제제의 용도.
- 말 인플루엔자 치료용 백신의 제조를 위한, 제5항 제제의 용도.
- 조류 인플루엔자 치료용 백신의 제조를 위한, 제6항 제제의 용도.
- 인플루엔자를 예방하거나 치료하기 위한, 제12항 백신의 용도.
- 제12항 백신의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 동물에서 인플루엔자를 예방하거나 치료하는 방법.
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