KR20080017411A - 상처 치유용 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트롬보모듈린의 EGF-유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 유효량의 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 트롬보모듈린의 EGF-유사 도메인을 가진 아미노산 서열 또는 그 보존적인 변이체를 포함하는, 상처 치유를 빠르게하기 위한 용도의 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 상처 치유를 빠르게 하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
혈관신생 및
트롬보모듈린
중요한 혈관에서 비정상적인 응고 증상을 나타내는 질환 및 질병 치료에 유용한 치료제로서 여러가지 분자들이 당업계에 알려져 있지만, 이러한 질병 뿐만 아니라 비정상적으로 높거나 또는 비정상적으로 낮은 혈관신생 활성 증상을 보이는 질환 및 질병의 치료에 유용한 조성물 및 방법이 필요한 실정이다. 이러한 질환 및 질병으로는 저혈압, 고혈압 및 죽상경화증과 같은 심혈관 질환 및 질병; 발작, 심장 마비 및 혈관 성형술 및 스텐트 삽입술 후 증상과 같은 혈전성 질환; 혈관신생 질환; 폐 섬유증 및 천식과 같은 호흡기 질환 및 질병; 종양 세포 침투, 혈관신생 및 전이와 관련된 질환 및 질병; 상처 치유 및 응고 질환; 및 조기 자궁 수축과 발기 부전과 같은 생식기 질환이 있다.
오늘날, 조직에서 혈관신생을 유도 또는 촉진시키는 다수의 바이오분자가 확인되었다. 이들 대부분은 혈관 내피 성장 인자(VEFG), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 상피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 형질변환 성장 인 자(TGF)와 같은 성장 인자이다. 기능적 심혈관 시스템이 발생되기 이전에, 마우스에 혈액 응고 조절자인 트롬보모듈린이 없으면 태아 사망이 초래된다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 850-854; J P Cooke et al, Circulation 105(2002) 2133). 관련 분야에서 혈관신생을 촉진시키기 위한 현재 방법은 3가지의 주된 카테고리로 요약할 수 있다: (i) 합성 및 천연 폴리머 스캐폴드를 이용한 혈관신생 성장 인자의 전달; (ii) 혈관신생 단백질을 코딩하는 DNA를 포함하는 플라스미드의 전달; 및 (iii) 혈관신생 분자 및 내피세포 이식편의 조합 전달.
관련 분야의, 다른 리포트(Shi CS et al., Evidence of Human Thrombomodulin Domain as a Novel Angiogenic Factor. Circulation. 2005 Apr 5; 111(13): 1627-36)에서는 성장 인자 대신에 인간 재조합 트롬보모듈린 분자를 전달 시스템에 주입(loading)하는 것을 제시하였다. 주입된 인간 재조합 트롬보모듈린은 생리적 조건에서 분비될 수 있으며, 이에 국지적인 신속한 혈관신생을 촉진시킬 수 있는 것으로 제안되었다.
트롬보모듈린은 내피-세포-막 당단백질인, 항응고제이다. 재조합 트롬보모듈린 단백질인 TMD2(6개의 EGF-유사 구조 포함) 및 TMD23(TMD2와 세린-트레오닌이 다량 함유된 도메인 포함)은 유사분열 촉진 활성(mitogenic activity)을 보인다.
이전의 연구(Shi CS et al., Evidence of Human Thrombomodulin Domain as a Novel Angiogenic Factor. Circulation. 2005 Apr 5; 111(13): 1627-36)에서는, 시험관내 및 생체내 모델을 이용하여 재조합 도메인의 새로운 혈관신생 작용을 밝혔다. 배양된 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)에서 DNA 합성을 자극하는데에는, TMD23이 TMD2 보다 활성이 높은 것으로 확인되었다. 또한, TMD23은 HUVEC에서 주화성 이동과 모세관 형성, 세포외 시그널-조절성 키나제 1/2와 p38 미토겐-활성화된 단백질 키나제의 인산화를 통해 매개되는 작용, 및 포스파티딜이노시톨-3 키나제/Akt/내피 질소 산화물 합성 효소 경로를 자극한다. 또한, TMD23은 기질 메탈로프로테나제 및 플라스미노겐 활성자의 내피-세포 발현을 자극하여, 혈관신생 동안에 내피-세포 침투 및 이동을 유도하는 세포외 단백질 분해를 매개한다. 또한, TMD23을 함유하고 있는 이식편은 랫의 각막의 가장자리에서 안쪽으로 새로운 혈관이 생성되도록 유도하였다. 설치류의 혈관신생 분석에서, TMD23은 매트리겔(Matrigel) 및 헤파린이 공동-주입시 새로운 혈관 형성을 유도하였을 뿐만 아니라 누드 마우스에서 흑색종 A2058 세포가 있는 매트리겔에서의 혈관신생을 증진하였다. 결론적으로, 재조합 트롬보모듈린 도메인 TMD23은 시험관내 및 생체내에서 혈관신생 반응을 증진시켰다.
상처 치유
상처 치유 과정은 3 단계로 이루어진다. 그 단계는 염증 단계, 증식 단계 및 성숙 단계이다.
염증 단계는 지혈과 염증이 특징이다. 상처가 생길때 노출되는 콜라겐은 염증 단계를 개시하는 응고 캐스케이드(내인성 경로 및 외인성 경로 모두)를 활성화시킨다. 조직에 상처가 생긴 후, 상처로 손상된 세포 막은 강력한 혈관 수축제인 트롬복산 A2 및 프로스타글란딘 2-알파를 분비한다. 이러한 초기 반응은 출혈을 제한하는 것을 돕는다. 얼마 후에, 모세혈관 이완이 일어나고 이어서 국소 히스타 민이 방출되어, 염증 세포가 상처 부위로 이동할 수 있게 된다.
제일 처음 반응하는 세포인 혈소판은 상피 성장 인자(EGF), 피브로넥틴, 피브리노겐, 히스타민, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 세로토닌 및 본 빌레브랜드 인자(von Willebrand factor)를 포함한 여러가지 케모카인을 분비한다. 이들 인자는 응고 형성을 통해 상처를 안정화시키는 것을 돕는다. 이들 매개체는 출혈을 조절하고 상해 정도를 제한하는 역할을 한다. 또한, 혈소판의 탈과립은 보체 캐스케이드, 특히 호중구에 대해 강력한 화학 유인 물질인 C5a를 활성화시킨다.
염증 단계가 계속되면 점점 많은 면역 반응 세포가 상처 부위로 이동한다. 상처 부위를 이동하는 이차 반응 세포인 호중구는 세균의 잔해 제거(debris scavenging), 보체-매개성 옵소닌 작용 및 활성 산소 생성(oxidative burst) 메카니즘(즉, 슈퍼옥사이드 및 하이드로겐 페록사이드 형성)을 통한 세균 파괴를 책임진다. 호중구는 세균을 죽여 외래물의 파편을 상처 부위에서 제거한다.
상처 부위에 존재하게 되는 다음 세포는 백혈구 및 대식세포(단핵구)이다. 조정자(orchestrator)라고도 하는 대식세포는 상처 치유에 필수적이다. 대식세포에서 수많은 효소와 사이토카인이 분비된다. 이러한 것으로는, 상처 부위에서 이물질을 제거하는 콜라게나제, 섬유모세포를 자극하고(콜라겐 생산) 혈관신생을 촉진시키는 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF), 및 각질형성세포를 자극하는 형질변환 성장 인자(TGF)가 있다. 이 단계에서는 조직 복원 단계, 즉 증식 단계로의 전이가 나타난다.
상처 치유의 두번째 단계는 증식 단계이다. 상피화, 혈관신생, 육아 조 직(granulation tissue) 형성 및 콜라겐 침착은 이러한 상처 치유의 동화 작용에 주된 단계이다. 상피화는 상처 재생 초기에 이루어진다. 기저막이 무손상 상태로 남아있다면, 상피 세포는 정상 패턴으로 위쪽으로 이동한다. 이는 1도 피부 화상과 동일하다. 상피 전구 세포는 상처 부위 아래에 무손상인 상태로 유지되어 있으며, 정상적인 상피 층은 2-3일안에 회복된다. 2도 화상이나 3도 화상과 비슷하게 기저막이 파괴된 경우라면, 상처 부위는 주변의 정상 세포와 무손상 피부 부속물(예, 모낭, 땀샘)로부터 재상피화된다.
TNF-알파에 의해 자극받은 혈관신생은 내피 세포 이동 및 모세관 형성으로 나타난다. 새로운 모세관은 영양분을 상처 부위로 전달하여, 육아 조직대(granulation tissue bed)를 유지하는 것을 돕는다. 모세관의 상처 부위로의 이동은 적절한 상처 치유에 중요하다. 육아 단계 및 조직 침착에는 모세관에 의한 영양분 공급이 필수적이며, 그렇치 못한 경우에는 상처 부위는 만성적으로 치유되지 않는 상태가 된다. 혈관신생을 변형시키는 기전은 연구중에 있으며, 치유 과정을 개선시킬 수 있는 상당한 잠재력을 가지고 있다.
증식 단계의 마지막에 육아 조직이 형성된다. 섬유모세포가 분화되고 피부 기질(ground substance)이 생성되며 콜라겐이 생성된다. 피부 기질은 상처 부위에 침착되고, 상처 부위가 재생 마지막 단계를 거치면서 콜라겐이 침착된다. 상처 회복의 증식 단계에 여러가지 수많은 사이토카인이 관여한다. 이러한 제어와 관련한 단계와 정확한 기전은 밝혀지지 않았다. 이들 사이토카인 중에는 PDGF, 인슐린 유사 성장 인자(IGF) 및 EGF가 있다. 이들 모두 콜라겐 형성에 필수적이다.
상처 치유 마지막 단계는 성숙 단계이다. 상처 부위가 수축되고, 결국에는 뚜렷한 흉터 조직들이 더 작은 크기로 생기게 된다. 전체 과정은 각 단계가 중첩되는 역동적인 연속 과정이며, 계속적인 리모델링 과정이다. 상처 부위는 1년만에 최대 근력에 도달하고, 인장 강도는 정상 피부의 30%에 이른다. 콜라겐 침착은 장기간 계속되지만 최종적으로 21일이 경과된 후 콜라겐 침착 안정수준(collagen deposition plateaus)으로 증가한다.
현재, 사이토카인은 임상 실무에서 제한된 역할을 한다. 무작위 이중 맹검 연구(double blind study)에서 효과적인 것으로 입증되어 현재 상업적으로 시판되고 있는 제품은, 재조합 인간 PDGF-BB라고 하는 PDGF 밖에 없다. 여러차례의 연구를 통해, 재조합 인간 PDGF-BB가 치유 시간을 단축시키고 III기 및 IV기 궤양의 완전한 치료를 개선시키는 것으로 입증되었다. 현재 시험관내 연구중인 그외 다수 사이토카인으로는 TGF-베타, EGF 및 IGF-1이 있다.
적절한 상처 치유에는 세포와, 그와 함께 작용하는 사이토카인의 복잡한 상호작용이 관여한다. 최근 몇 년 사이에, 이러한 목적으로 보다 많은 화학적 매개체(mediator integral)가 확인되었다. 순차적인 단계들과 구체적인 과정은 완전히 구별되어 있지 않다. 상처 치유 과정을 조사할때, 주된 단계를 확인하여야 하며 중요한 매개체를 인지하여야 한다.
화상 및 상처 치유
화상은 열, 전기, 방사선(예, 햇볕에 의한 화상과 레이저 수술) 또는 부식성 화합물에 노출되어 발생되는 상해이다.
화상의 정도는 통상적으로 분별한다. 1도 화상은, 표피라고 하는 피부 외층이 빨갛게 되고 접촉에 예민해지며 종종 부어오른다. 치료가 필요하진 않지만 연고를 발라 통증을 완화시킬 순 있다. 2도 화상은 표피의 가변적인 파괴(variable destruction)와 물집 형성이 특징이며, 신경 종말(nerve ending)이 노출될 수 있다. 좀더 심각한 경우에는 의사에게 진찰을 받아야 하며, 감염을 방지하기 위한 관리가 요구된다. 국소 치료방법은 질산은과 같은 화합물을 적용하여 연한 외피를 만들고 감염 위험을 낮추고 통증을 완화시키는 것이다. 3도 화상에서는 전체 피부 층과 하부의 결합 조직이 파괴되어 있다. 보다 심각한 경우에는, 하부에 있는 뼈도 탄 상태이다. 화상입은 부위의 표면적은 화상의 깊이보다 더 중요하다. 쇼크를 예방 또는 무력화시켜야 하며, 유실된 체액을 대체하기 위해 수혈이 필요할 수도 있다. 항생제와 다른 약물을 투여하여, 여러가지 세균 침입을 방지 또는 치료하여야 한다. 통증을 경감시키기 위해 몰핀을 사용할 수도 있다. 장기적인 치료 방법으로는 천연 또는 인공 피부 이식편의 이식을 포함할 수 있다.
진성 당뇨병(
Diabetes
mellitus
) 및 상처 치유
진성 당뇨병은 인슐린 분비나 작용 또는 이들 모두의 결함으로 인한, 고혈당(포도당)을 특징으로 하는 대사성 질환 그룹에 속한다. 진성 당뇨병은 일반적으로 당뇨병이라고도 하며, "달콤한 소변(sweet urine)"을 의미한다. 혈당 수치 증가(고혈당증)는 포도당이 뇨로 나오게 하므로, 따라서 "달콤한 소변"이라 한다. 혈당 수치는 정상적으로는 췌장에서 생산되는 호르몬인 인슐린에 의해 정확하게 조절된다. 인슐린은 혈당 수치를 낮춘다. 혈당이 증가하면(예, 식후), 인슐린이 췌 장에서 분비되어 포도당 수치를 정상화한다. 당뇨병 환자의 경우에는, 인슐린이 없거나 또는 인슐린이 충분하게 생산되지 않아, 고혈당증이 초래된다. 당뇨병은 평생 지속될 수 있다는 점에서 만성적인 질병이다.
당뇨병은 심장 및 혈관 질환, 실명, 신부전 및 족부 궤양을 포함하여 여러가지 합병증을 발생시킬 수 있다.
당뇨병 환자는 신경 손상(당뇨병성 신경병증)에 의한 무감각 및 다리와 발의 혈류 감소로 인해, 족부가 상할 위험성이 있다. 가장 심각한 손상은 족부 궤양이다. 당뇨병성 족부 궤양은 감염될 위험성이 매우 높고, 때로는 치유하기 어려울 수 있다. 당뇨병 환자에 있어 치료되지 않는 족부 궤양은 절단의 흔한 원인이다.
FDA는 당뇨병성 족부 궤양 치료제로서 사용되는 젤 제품(becaplermin, 또는 Regranex Gel) 하나를 승인하였다. 이 제품은 새로운 조직 생장을 북돋우기 위해 체내에서 생산되는 단백질들 중 하나인, 유전적으로 조작된 혈소판 유래 성장인자를 포함하고 있다. 이 제품에 대한 임상 실험에서, 베카플레르민(becaplermin)을 사용하였을 때 처리한지 최대 20주가 경과한 이후에 궤양이 완전하게 치료될 가능성이 높은 것으로 확인되었다.
당뇨병 환자에서 궤양 치료가 느린 상처의 종결을 돕는 다른 제품으로는, DERMAGRAFT®이라고 하는 피부 대체제가 있다. 이 제품은 가용성 메쉬 물질상에 위치시킨 섬유모세포라고 알려져 있는 인간 세포로 만든 것이다. 이 메쉬 물질을 궤양 위에 위치시키면, 점차 흡수되고 인간 세포가 자라 족부의 손상된 조직을 대체 하게 된다.
발명의 개요
본 발명은 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 유효량의 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 상처 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 포함하는, 상처 치유를 빠르게 하기 위한 용도의 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 그외 목적 및 특징은 하기 상세한 설명과 첨부된 도면을 통해 명확해질 것이다. 그러나, 도면은 단순히 예시하기 위한 것일 뿐이며 본 발명을 제한하는 것으로 한정되지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해 정해지는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 도면은 본래 일정한 비례로 작성된 것이 아니며, 별도로 기재하지 않는 한 단지 본 발명에 기재된 구조 및 과정을 개념적으로 설명하기 위한 의도로 이해하여야 한다.
본 발명의 상세한 설명
트롬보모듈린은 내피-세포-막 당단백질인 항응고제이다. 6개의 상피 성장 인자-유사 구조와 세린-트레오닌이 다량 함유된 도메인을 포함하는 재조합 트롬보모듈린 도메인은 유사분열 촉진 활성을 나타낸다.
이전의 리포트(출원번호 US 11/149,378)에서, TMD23이 내피 세포(HUVEC) 이동 및 증식을 유도할 수 있는 것으로 입증되었다.
본 발명에서, TMD23이 상피에서의 주된 세포 유형인 각질형성세포(HaCaT)의 이동을 효과적으로 증진시킬 수 있었으며, TMD23 항체는 특이적으로 각질형성세포의 이동을 저해할 수 있었다. 즉, TMD23이 각질형성세포 이동을 자극함으로써 상처 치유를 증진시킬 수 있음을 최초로 입증하였다.
또한, 동물 실험을 통해, TMD23이 상피의 상처 부위로의 이동 및 확장을 증진하여 창상 봉합을 가속화할 수 있다는 것을 확인하였다. 한편, 상처 개방부에서의 수분 증발율을 효율적으로 감소시켰다.
결론적으로, TM은 상처 치유율을 효율적으로 증진시킬 수 있다.
본 발명은 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 유효량의 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 상처 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유 방법에 관한 것이다. 바람직한 예로, 폴리펩티드는 트롬보모듈린의 세린-트레오닌이 다량 함유된 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 작동가능하게 연결된 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 포함한다.
본 발명의 방법은 절상, 열상, 찰과상, 자상, 물집, 피부 째짐, 이식 공여부 또는 이식부, 여드름, 타박상, 혈종, 압착 손상(crushing injury) 및 박피나 레이저 박피(laser resurfacing)로 인한 상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 상처의 치유를 가속화하기 위한 용도로 적용될 수 있다.
본 발명의 방법은 당뇨병 환자에게 사용될 수 있다. 바람직한 예로, 환자는 당뇨병성 궤양을 앓고 있는 환자이다.
또한, 본 발명은 불, 열, 방사선, 전기 또는 피부 외과 시술로 인한 화상에 적용할 수 있다.
상기 방법은 재건 수술에 적용할 수 있다.
바람직한 예에서, 상기 방법은 젤, 크림, 페이스트, 로션, 스프레이, 현탁제, 용액, 분산 연고(dispersion salve), 하이드로겔 및 연고 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부용 제품에 적용된다. 더 바람직하기로는, 상기 피부용 제품은 피부상에 도포, 주입 또는 전기천공에 의해 상처 치료가 필요한 환자에게 투여된다.
또한, 본 발명은 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 코딩하는 DNA로 구성된 유효량의 플라스미드를, 상처 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유 방법에 관한 것이다. 바람직한 예로, 투여는 플라스미드 백신에 의한 것이다. 더 바람직한 예로, 투여는 정맥내(iv), 피하(sc), 복막내(ip) 또는 근육내(im) 경로에 의한 것이다.
본 발명은 또한 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 포함하는, 상처 치유를 가속화하는 용도의 조성물에 관한 것이다. 바람직한 예에서, 상기 폴리펩티드는 트롬보모듈린의 세린-트레오닌이 다량 함유된 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 작동가능하게 연결된 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 조성물은 절상, 열상, 찰과상, 자상, 물집, 피부 째짐, 이식 공여부 또는 이식부, 여드름, 타박상, 혈종, 압착 손상 및 박피나 레이저 박피로 인한 상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 상처의 치유를 가속화하기 위한 용도로 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당뇨병 환자에게 사용할 수 있다. 바람직한 예로, 환자는 당뇨병성 궤양을 앓고 있는 환자이다.
또한, 본 발명의 조성물은 불, 열, 방사선, 전기 또는 피부 외과 시술로 인한 화상에 적용할 수 있다.
바람직한 예에서, 상기 조성물은 재건 수술에 적용할 수 있다.
바람직한 예에서, 상기 방법은 젤, 크림, 페이스트, 로션, 스프레이, 현탁제, 용액, 분산 연고, 하이드로겔 및 연고 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부용 제품에 적용된다. 더 바람직하기로는, 상기 피부용 제품은 피부상에 도포, 주입 또는 전기천공에 의해 상처 치료가 필요한 환자에게 투여된다.
용어의 정의
하기 정의는 하기 내용에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공되며 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 당업자의 능력내에서 기존의 분자 생물학, 미생물학 및 재조합 DNA 기법을 사용할 수 있다. 이러한 기법은 문헌들에 잘 설명되어 있다.
"상처"는 개방형 상처 및 폐쇄형 상처로 특정화할 수 있다. 개방형 상처는 (칼이나 면도칼과 같이 깔끔하고 끝이 날카로운 물질에 의한) 절상, (압착력 또는 째는 힘에 의한 거칠고 불규칙적인 상처인) 열상, 찰과상 또는 까짐(흔히 거친 면상에 미끌어져 생기는 피부의 최상층이 벗겨진 표면 상처), 및 (못이나 바늘과 같이 피부를 찌르는 물질에 의한) 자상을 포함하여 여러가지 많은 유형으로 분류할 수 있다. 폐쇄형 상처는 보다 적은 수의 카테고리로 나누어지지만 개방형 상처만큼이나 위험하다. 폐쇄형 상처에는, (피부 하부 조직을 손상시키는 둔기에 의한 외상으로 인한) 타박상 또는 멍, (혈관을 손상시켜 혈액이 피부 밑에 체류되어 야기되는) 혈종, 및 (장시간동안 강한 또는 엄청난 힘이 가해져 발생되는) 압착 손상이 있다.
"상처 치유"는 3단계를 거친다. 이는 염증 단계, 증식 단계 및 성숙 단계이다.
염증 단계는 지혈과 염증이 특징이다. 상처가 생길때 노출된 콜라겐은 염증 단계를 개시하는 응고 캐스케이드(내인성 경로 및 외인성 경로 모두)를 활성화시킨다. 조직에 상처가 난 후, 상처 발생으로 손상된 세포 막은 강력한 혈관 수축제인 트롬복산 A2 및 프로스타글란딘 2-알파를 분비한다. 이러한 초기 반응은 출혈 제한을 돕는다. 얼마 후에, 모세혈관 이완이 일어나고 이어서 국소 히스타민이 방출되어, 염증 세포가 상처 부위로 이동할 수 있게 된다. 염증 단계가 계속되면 점점 많은 면역 반응 세포가 상처 부위로 이동한다. 상처 부위로 이동하는 이차 반응 세포인 호중구는 세균의 잔해 제거 및 보체-매개성 옵소닌 작용 및 활성산소 생성 메카니즘(즉, 슈퍼옥사이드 및 하이드로겐 페록사이드 형성)을 통한 세균 파괴를 책임진다. 호중구는 세균을 죽여 외래물의 파편을 상처 부위에서 제거한다.
상처 치유의 두번째 단계는 증식 단계이다. 상피화, 혈관신생, 육아 조직 형성 및 콜라겐 침착은 이러한 상처 치유의 동화 작용에 주된 단계이다. 상피화는 상처 재생 초기에 이루어진다. 기저막이 무손상된 상태로 남아있다면, 상피 세포는 정상 패턴으로 위쪽으로 이동하게 된다. 이는 1도 피부 화상과 동일하다. 상피 전구 세포는 상처 부위 아래에 무손상 상태로 유지되어 있으며, 정상적인 상피 층은 2-3일안에 회복된다. 2도 화상이나 3도 화상과 비슷하게 기저막이 파괴된 경우라면, 상처 부위는 주변의 정상 세포와 무손상 피부 부속물(예, 모낭, 땀샘)로부터 재상피화된다. 증식 단계의 마지막에 육아 조직이 형성된다. 섬유모세포가 분화되고 피부 기질(ground substance)이 생성되며 콜라겐이 생성된다. 피부 기질이 상처 부위에 침착되고, 상처 부위가 회복 마지막 단계를 거쳐가면서 콜라겐이 침착된다. 상처 회복의 증식 단계에 여러가지 수많은 사이토카인이 관여한다. 이러한 제어와 관련한 단계들과 정확한 기전은 밝혀지지 않았다. 이들 사이토카인 중에는 PDGF, 인슐린 유사 성장 인자(IGF) 및 EGF가 포함된다. 이들 모두 콜라겐 형성에 필수적이다.
상처 치유 마지막 단계는 성숙 단계이다. 상처 부위가 수축되고, 결국에는 뚜렷한 흉터 조직들이 더 작은 크기로 생기게 된다. 전체 과정은 각 단계가 중첩되는 역동적인 연속된 과정이며, 계속적인 리모델링 과정이다. 상처 부위는 1년안에 최대 근력에 도달하고, 인장 강도는 정상 피부의 30%에 이른다. 콜라겐 침착은 장기간 계속되지만 최종적으로 21일이 경과된 후 콜라겐 침착 안정수준(collagen deposition plateaus)으로 증가한다.
"혈관신생"은 일반적으로 성장 인자 및 그외 리간드에 의해 신중하게 조절되는 것으로 생각된다. 혈관신생과, 동시에 발생되는 조직 분화 및 재생은 내피 세포 증식, 이동, 분화 및 생존으로 이루어진 엄격하게 통제된 과정에 달려있다. 이러한 과정에서 자극자와 저해자 리간드들 모두 직, 간접적으로 세포의 리셉터와 상호작용하는 것으로 보인다. 혈관신생은 내피 세포와 백혈구에서 분비되는 효소에 의해 기저막이 붕괴되면서 시작된다. 혈관의 루멘에 줄지어 있는 내피 세포는 기저 막을 통해 튀어 나온다. 혈관신생 자극자는 내피 세포가 파괴된 기저막을 통해 이동하도록 유도한다. 이동하는 세포는 이후 내피 세포의 유사분열 및 증식이 진행되는 모혈관에서 떨어져나와 "스프라우트(sprout)"를 형성한다. 내피 스프라우트는 서로 통합되어 모세관 루프를 형성하고 새로운 혈관을 만든다.
본원에서, "화상"은 열, 전기, 방사선(예, 햇볕에 의한 화상 및 레이저 수술) 또는 부식성 화합물에 노출되어 생긴 상처이다.
"진성 당뇨병"은 인슐린 분비나 작용 또는 이들 모두의 결함으로 인한, 고혈당(포도당)을 특징으로 하는 대사성 질환 그룹에 속한다. 진성 당뇨병은 일반적으로 당뇨병이라고도 하며, "달콤한 소변"을 의미한다. 혈당 수치 증가(고혈당증)는 포도당이 뇨로 나오게 하므로, 따라서 "달콤한 소변"이라 한다. 혈당 수치는 정상적으로는 췌장에서 생산되는 호르몬인 인슐린에 의해 정확하게 조절된다. 인슐린은 혈당 수치를 낮춘다. 혈당이 증가하면(예, 식후), 인슐린이 췌장에서 분비되어 포도당 수치를 정상화한다. 당뇨병 환자의 경우에는, 인슐린이 없거나 또는 인슐린이 충분하게 생산되지 않아, 고혈당증이 초래된다. 당뇨병은 평생 지속될 수 있다는 점에서 만성적인 질병이다.
당뇨병은 특히 손상된 혈관과 조합되어 족부 궤양을 초래할 수 있으며, 가능하게는 괴사, 감염 및 괴사로 진행되어, 때때로 사지 절단이 필요한 족부 궤양을 초래할 수 있는, 말초 신경병증을 유도할 수 있다.
"핵산" 또는 "뉴클레오티드 서열"은 단일가닥 또는 이중 나선의 리보뉴클레오시드(아데노신, 구아노신, 유리딘 또는 시티딘; "RNA 분자") 또는 데옥시리보뉴클레오시드(데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시티미딘 또는 데옥시시티딘; "DNA 분자")의 포스페이트 에스테르 폴리머형을 의미한다. 이중가닥 DNA-DNA, DNA-RNA 및 RNA-RNA 나선이 가능하다. 핵산, 특히 DNA 또는 RNA 분자는 단지 일차 및 이차 구조의 분자를 의미하며, 특정한 3차 또는 4차 구조로 한정되지 않는다. 따라서, 상기 용어는 무엇보다도 선형 또는 원형의 DNA 분자(예, 제한효소 전편), 플라스미드 및 염색체에서 발견되는 이중 가닥 DNA를 포함한다. 특정 이중 가닥 DNA 분자의 구조를 논의할 때, 본원에서는 DNA의 비전사 가닥(즉 mRNA에 대해 서열 상동성을 가지는 가닥)을 5' 에서 3' 방향으로 서열을 나열하는 일반적인 관례에 따라 서열을 나타낼 수 있다. "재조합 DNA"는 분자 생물학적인 조작 과정을 거친 DNA 분자이다.
DNA 세그먼트를 언급할 때 "작동가능하게 연결된"은 이들 세그먼트들이 협력하여 작용하도록, 예컨대 프로모터 세그먼트에 RNA-중합효소가 결합하여 전사가 진행되고 중합효소가 전사 종결자 세그먼트와 만나 중합효소가 정지할때까지 코딩 세그먼트를 따라 전사되도록, 세그먼트들이 배열된 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "핵산 절편"은 cDNA, 게놈 DNA, 합성 DNA 또는 RNA 기원의 임의 핵산 분자를 의미한다. 용어 "절편"은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며 목적한 폴리펩티드를 코딩하는 천연 뉴클레오티드 서열 전체 또는 일부분을 기본으로할 수 있는, 핵산 세그먼트를 의미한다. 절편은 다른 핵산 세그먼트를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 본 발명의 핵산 절편은 적합하게는 예컨대 게놈 또는 cDNA 라이브러리로부터 준비하여 표준 기법에 따라 합성 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용한 혼성화에 의해 폴리펩티드 전체 또는 일부분을 코딩하는 DNA 서열을 스크리닝함으로써 수득한, 게놈 또는 DNA 기원일 수 있다.
폴리펩티드는 폴리펩티드에 특이적인 당업계에 공지된 방법으로 검출할 수 있다. 이러한 검출 방법으로는 특이적인 항체 이용, 효소 산물 제조 또는 효소 기질 소실(disappearance of an enzyme substrate)이 있다. 예로, 효소 분석은 폴리펩티드의 활성 측정에 이용할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 비제한적으로 크로마토그래피(예, 이온 교환, 친화성, 소수성, 크로마토포커싱 및 크기 배제), 전기영동 과정(예, IEF(preparative isoelectric focusing)), 용해도 차이(예, 암모늄 설페이트 침강) 또는 추출을 포함하여, 당업계에 공지된 다양한 방법으로 정제할 수 있다.
본원에서, 용어 "플라스미드 백신"은 의도한 백신 항원에 대한 유전자 또는 유전자들 뿐만 아니라 적정 숙주 시스템에서 생산가능하도록 구조체내로 삽입되는 유전자를 포함하도록 설계된, 정제된 플라스미드 DNA 제조물로서 정의된다.
도 1은 HaCaT 상피 세포 이동에 대한 TMD23의 작용을 나타낸 것이다.
도 2는 DMAp 또는 CGS-21680(용액 형태)을 국소 적용한 CD-1 마우스에서의 상처 봉합을 경시적으로 나타낸 것이다. 테스트 물질과 비히클을 각각 매일 한번씩 10일 연속하여 피부에 도포하였다. 양성 대조군으로서 CGS-21680(10 ㎍/mouse)을 동일한 시기에 도포하였다. 상처 봉합율(%)과 CT50(wound half-closure time)을 측정하고, 일원식 ANOVA와 듀넷 테스트를 실시하여 처리군과 상응하는 비히클군을 3, 5, 7, 9 및 11일째에 비교하였다.
도 3은 DMAc 또는 Regranex(젤 형태)을 국소 적용한 CD-1 마우스에서의 상처 봉합을 경시적으로 나타낸 것이다. 테스트 물질을 각각 매일 1회씩 10일 연속하여 피부에 도포하였다. 상처 봉합율(%)과 CT50(wound half-closure time)을 측정하고, 일원식 ANOVA와 듀넷 테스트를 실시하여 처리군과 상응하는 비히클군을 3, 5, 7, 9 및 11일째에 비교하였다.
도 4는 DMAp 또는 CGS-21680(용액 형태)을 국소 적용한 당뇨병 마우스(Lepr db)에서의 상처 봉합을 경시적으로 나타낸 것이다. 테스트 물질과 비히클을 각각 매일 1회씩 14일간 연속하여 피부에 도포하였다. 양성 대조군으로서 CGS-21680(1O ㎍/mouse)을 동일한 시기에 도포하였다. 상처 봉합율(%)과 CT50(wound half-closure time)을 측정하고, 일원식 ANOVA와 듀넷 테스트를 실시하여 처리군과 상응하는 비히클군을 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15일째에 비교하였다.
도 5는 DMAc 또는 Regranex(젤 형태)을 국소 적용한 당뇨병 마우스(Lepr db)에서의 상처 봉합을 경시적으로 나타낸 것이다. 테스트 물질을 각각 매일 1회씩 14일간 연속하여 피부에 도포하였다. 상처 봉합율(%)과 CT50(wound half-closure time)을 측정하고, 일원식 ANOVA와 듀넷 테스트를 실시하여 처리군과 상응하는 비히클군을 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15일째에 비교하였다.
도 6은 TMD23이 상처 개방부로부터의 증발율을 감소시킴을 보인 것이다.
하기 실시예들로 한정되지 않으며, 다만 본 발명의 다양한 측면과 특징을 예시한다.
실시예
1:
HaCaT
상피 세포 이동에 대한
TMD23
의 작용
HaCaT 세포 이동에 대한 TMD23의 효과를, 6.5 mm 직경의 폴리카보네이트 필터(기공 크기 8 ㎛)가 장착된 Boyden 챔버를 이용하여 평가하였다. 하단 필터 표면을 4형 콜라겐으로 코팅하였다. TMD23(1OO ng/ml) 또는 TMD23(1OO ng/ml) + 항-TM 항체(1 ㎍/ml)을 하단 웰내 DMEM에 첨가하였다. 1 x 104 세포가 있는 세포 현탁물(50 ㎕)을 각각의 상단 웰에 넣었다. 8시간 동안에 막을 통과하여 이동된 세포를, 메탄올로 고정하고, 10% GIEMSA로 염색한 다음 현미경하에서 그 수를 계수하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, TMD23은 HaCaT 세포에서 주화성 이동을 현저하게 유도하였다.
실시예 2: 재료
DMAp는 0.5% CMC/PBS 용액 20 ㎕ 중의 재조합 TMD23 정제 단백질(서열번호 1) 1OO ㎍이다. 0.5% CMC(카복시메틸셀룰로스)/PBS(포스페이트 완충화된 염수) pH 7.4를 DMAp 및 CGS-21680에 대한 용액 형태로, 비히클로서 사용하였다. CGS- 21680 하이드로클로라이드(2-p-[2-카복시에틸]펜에틸아미노-5'-N-에틸카복사미도아데노신)은 G-단백질 활성자이며, Sigma-Aldrich에서 구입하였다.
DMAc 젤은 20 mg의 베이스 젤 중의 1OO ㎍의 재조합 TMD23 정제 단백질(서열번호 1)이다. 상기 베이스 젤을 DMAc 젤 및 Regranex 젤에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다. 베이스 젤은 소듐 카복시메틸셀룰로스, 소듐 클로라이드, 소듐 아세테이트 트리하이드레이트, 빙초산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, m-크레졸 1-라이신 하이드로클로라이드, 벤질 알코올, 메틸클로로이소티아졸린, 메틸이소티아졸리닌, 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체 및 주사용수로 구성되어 있다. Regranex 젤은 Johnson & Johnson에서 구입하였다.
본 실시예에서 사용되는 화합물로, 10% 완충화된 중성 포르말린 용액(Shiyak Kogyo, Japan), 카복시메틸셀룰로스(Sigma-Aldrich, USA), GCS-21680 하이드로클로라이드(Tocris, USA), 헥소바르비탈(Sigma-Aldrich, USA), 포스페이트 완충화된 염수(PBS pH 7.4, Sigma-Aldrich, USA) 및 소듐 클로라이드(Wako, Japan)를 사용하였다.
본 실시예에 사용되는 장비로, 동물 사육장(Allentown, USA), Image - ProPlus(Media Cybernetics, Version 4.5.29), pipetman(Gilson, Germany) 및 내경이 12 mm인 샤프 펀치(Sinter, R. O. C.)를 이용하였다.
실시예 3: 동물
24 + 2 g 체중의 수컷 CD-1(Cr1.) 마우스를 BioLasco Taiwan(under Charles River Laboratories Technology Licensee)에서 제공받았다. 10마리의 동물에 대한 공간 할당은 29 x 18 x 13 cm이다. 동물 모두는 통제된 온도(22 ℃ - 24 ℃) 및 습도(50% - 60%) 환경에서 12시간의 주야 사이클 조건으로, MDS Pharma Services Taiwan Laboratory에서 사용하기 전까지 1주일 이상 두었다. 마우스는 표준 실험 식이[MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)]와 RO 물에 자유롭게 접근가능하였다. 일반적으로 사육, 실험 및 동물 처분을 포함한 본 실험의 모든 측면들은 실험 동물 관리 이용 지침서(National Academy Press, Washington, D. C, 1996)에 따라 수행하였다.
동물 번식 학회(Institute for Animal Reproduction, IAR, 일본)에서 제공받은 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM)을 가진 체중 50 ± 5 g(9 주령)의 수컷 마우스(C57BLKS/J-m+/+Lepr db)를 사용하였다. 동물은 고인슐린혈증, 고혈당증 및 섬세포 위축증(islet atrophy)을 보였다. 동물은 실험하는 동안 개별 환기 케이지 락(IVC Racks, 36 Mini Isolator systems)에서 SPF(Specific Pathogen-Free) 조건하에서 사육하였다. 각 APEC 케이지(cm, 26.7 가로 x 20.7 세로 x 14.0 높이)는 자동멸균기로 멸균하고, 마우스 7마리를 두었으며, 동물은 통제된 온도(22 ℃ - 24 ℃) 및 습도(50% - 60%) 환경에서 12시간의 주야 사이클로, 위생 환경하에서 사육하였다. 동물은 멸균 실험 식이와 멸균한 증류수에 자유롭게 접근가능게 하였다. 일반적으로 사육, 실험 및 동물 처분을 포함한 본 실험의 모든 측면들은 실험 동물 관리 이용 지침서(National Academy Press, Washington, D. C, 1996)에 따라 수행하였다.
실시예
4:
TMD23
은 마우스의 상처 봉합을
빠르게한다
.
체중 24 ± 2 g의 수컷 마우스 CD-1(Crl.) 5 마리로 이루어진 그룹을 사용하였다. 테스트 기간동안, 동물은 개별 케이지에 한마리씩 두었다. 헥소바르비탈 마취(90 mg/kg, IP) 하에, 각 동물의 어깨와 등 부위를 제모하였다. 샤프 펀치(ID 12 mm)를 이용하여, 육상층(panniculus carnosus)과 유착 조직을 포함한 피부를 제거하였다. 피부에 상처를 낸 후 바로, DMAc, Regranex 및 베이스 젤을 20 mg/mouse로, DMAp를 100 ㎍/mouse로, 그리고 비히클(0.5% CMC/PBS pH 7.4, 20 ㎕/mouse) 및 양성 대조군으로 CGS-21680로 10 ㎍/mouse을 각각, 10일간 연속하여 매일 한번 도포(TOP)하였다. 1, 3, 5, 7, 9 및 11일째에 투명한 플라스틱 시트 상에 나타나는 상처 면적을 Image - ProPlus (Media Cybernetics, Version 4.5.29)로 측정하였다. 상처 봉합율(%)를 계산하고, Graph-Prism (Graph Software USA)를 이용한 선형 회귀로 CT50(wound half-closure time)을 분석하였다. 일원식 ANOVA과 듀넷 테스트로, 각 측정 시간대에 처리군과 해당 비히클군을 비교하였다. 차이는 P<0.05에서 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다. 양성 표준물질로서 CGS-21680(10 ㎍/mouse x 10)는 상처 봉합(3, 5, 7, 9 및 11일)에 있어 현저한 증가를 보였지만(P<0.05), 상응하는 비히클 대조군 수치보다 CT50은 감소되었다. 이 결과를 도 2(용액 형태), 도 3(젤 형태) 및 표 1에 나타낸다.
표 1: CD-1 마우스에서 상처 봉합 및 CT50에 대한 테스트 약물의 효과
| 처리 | 경로 투여량 상처 봉합율(%) CT50 |
| 비히클 DMAp CGS-21680 |
 |
| 베이스 젤 DMAe Regranex |
 |
상처 봉합율(%) 및 CT50을 결정하고, 일원식 ANOVA과 듀넷 테스트로, 각 측정 시간대에 처리군과 해당 비히클군을 비교하였다. *P < 0.05 대 비히클 대조군.
실험에서, DMAp(100 ㎍/mouse)가 가장 지속적인 상처 치유 효과를 나타내었고 CT50 값은 현저하게 감소된 것으로 확인되었으며, DMAc와 Regranex는 상처 치유를 촉진시키는 경향이 있었지만 CT50에는 유의한 효과가 없었고, 베이스 젤은 마우스 피부 상처 모델에 어떠한 효과도 없는 것으로 확인되었다.
실시예 5: TMD23은 당뇨병 마우스의 상처 봉합을 가속화한다.
체중 50 ± 5 g의 C57BLKS/J-m+/+Lepr db 마우스 5마리 그룹을 사용하였다. 테스트 기간동안, 동물은 개별 환기 케이지((IVC Racks, 36 Mini Isolator Systems)에 한마리씩 두었다. 헥소바르비탈 마취(90 mg/kg, IP) 하에, 각 동물의 어깨와 등 부위를 제모하였다. 샤프 펀치(ID 12 mm)를 이용하여, 육상층과 유착 조직을 포함한 피부를 제거하였다. 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15일째에 투명한 플라스틱 시트 상에 나타나는 상처 면적을 Image - ProPlus (Media Cybernetics, Version 4.5.29)로 측정하였다. 용액 또는 젤 형태의 테스트 물질, 비히클, 양성 대조군인 CGS-21680 또는 Regranex는 상처낸 후 바로 1일째에 도포하기 시작하여, 14일간 연속하여 매일 한번씩 각각 도포하였다. 테스트 물질 DMAp(100 ㎍/mouse), 비히클(0.5% CMC/PBS pH 7.4) 및 CGS-21680(10 ㎍/mouse)은 용액 형태이고, 투여 부피는 20 ㎕/mouse로 사용하였다. 한편, DMAc, Regranex 및 베이스 젤(비히클 대조군으로서)는 젤 형태이며, 20 mg/mouse로 사용하였다. Graph-Prism(Graph Software USA)를 이용한 선형 회귀로 CT50(wound half-closure time)을 결정하고, 일원식 ANOVA와 듀넷 테스트로 각 측정 시간대에 처리군과 해당 비히클군을 비교하였다. 차이는 P<0.05에서 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다. 양성 표준물질로서 CGS-21680(10 ㎍/mouse x 14) 및 Regranex(20 mg/mouse x 14)는 상처 봉합율(3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15일)에 있어 현저한 증가를 보였지만(P<0.05), 상응하는 비히클 대조군 수치보다 CT50은 현저하게 감소되었다. 이 결과를 도 4(용액 형태), 도 5(젤 형태) 및 표 2에 나타낸다.
표 2: Lepr db 마우스에서 상처 봉합 및 CT50에 대한 테스트 약물의 효과
| 처리 | 경로 투여량 상처 봉합율(%) CT50 |
| 비히클 (0.5% CMC) DMAp CGS-21680 |
 |
| 베이스 젤 DMAe Regranex |
 |
상처 봉합율(%) 및 CT50을 결정하고, 일원식 ANOVA과 듀넷 테스트로, 각 측정 시간대에 처리군과 해당 비히클군을 비교하였다. *P < 0.05 대 비히클 대조군.
실험 전반적으로, DMAp(100 ㎍/mouse), DMAC 및 Regranex(각각 20 mg/mouse), 및 CGS-21680(10 ㎍/mouse)는 상처 치유에 지속적인 증가 효과를 보였으며, CT50 수치는 현저하게 감소시키는 것으로 확인되었다. 초기에, 베이스 젤 비히클이 0.5% CMC/PBS pH 7.4의 비히클에 비해 상처 치유를 조금 지연시키는 것으로 나타났다.
실시예 6: TMD23은 상처 개방부에서의 증발율을 감소시킨다.
상피화율을 측정하기 위하여, 상처 부위에서의 수분 증발율을 TM210 Tewameter(COURAGE + KHAZAKA electronic Co., Cologne, Germany)로 측정하였다. 증발율의 수치 감소는 상피화 또는 각질화가 높은 수준으로 발생되었음을 나타낸다. 그 결과(도 6), TMD23은 상처의 상피화율을 효과적으로 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.
당업자라면, 본 발명이 목적을 수행할 수 있도록 잘 설계되어 언급한 목표 및 이점 뿐만 아니라 내재된 사항을 이룰 수 있음을 인정할 것이다. 세포주, 동물 및 이들의 제조 공정 및 방법은 대표적인 바람직한 예로, 예시된 것일 뿐, 본 발명의 범위로 제한되지는 않는다. 당업자라면 수정을 가하거나 다른 용도로 사용할 수 있을 것이다. 이러한 수정은 본 발명의 사상의 범위에 포함되며, 첨부된 청구항의 범위에 의해 한정된다.
당업자라면 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않는 범위에서, 개시된 발명에 대한 다양한 치환 및 수정이 이루어질 수 있음을 용이하게 인정할 것이다.
본 발명의 명세서에 언급된 모든 특허 및 공개물들은 발명에 적합한 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 특허 및 공개물은 각각의 공개물이 특별히 그리고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 표시되더라도, 동일한 범위에서 원용에 의해 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 적절히 예시된 발명은 본 명세서에 특별히 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 한정 또는 한정들이 없는 상태에서도 실시될 수도 있다. 채택된 용어 및 표현은 한정이 아닌 기술의 용어로서 사용된 것이며, 임의의 등가의 특징들을 배제하는 용어 및 표현을 나타내고, 기술하거나 또는 그것의 일부이고자 하는 의도는 아니며, 다양한 수정이 청구된 본 발명의 범위내에서 가능하다는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명은 바람직한 예에 의해 특별히 개시되어, 당업자에 의해 본원에 개시된 개념의 선택 사항, 수정 및 변경이 결정될 수 있지만, 이 러한 수정 및 변경은 첨부된 청구항에 의해 개시된 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
기타 구현예도 하기 청구 범위에 포함된다.
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ggatccagct gtctctcctt gcgatcctgt cttcggggaa gtccacgtcc taggcaggtc 60
ctcccaaagt gcccttggtg ccgatcaccc ctcccagcgt cttgcaggtc ctgtgcacca 120
cctcccccac tccccattca aagccctctt ctctgaagtc tccggttccc agagctcttg 180
caatccaggc tttccttgga agtggctgta acatgtatga aaagaaagaa aggaggacca 240
agagatgaaa gagggctgca cgcgtggggg cccgagtggt gggcggggac agtcgtcttg 300
ttacaggggt gctggccttc cctggcgcct gcccctgtcg gccccgcccg agaacctccc 360
tgcgccaggg cagggtttac tcatcccggc gaggtgatcc catgcgcgag ggcgggcgca 420
agggcggcca gagaacccag caatccgagt atgcggcatc agcccttccc accaggcact 480
tccttccttt tcccgaacgt ccagggaggg agggccgggc acttataaac tcgagccctg 540
gccgatccgc atgtcagagg ctgcctcgca ggggctgcgc gcagcggcaa gaagtgtctg 600
ggctgggacg gacaggagag gctgtcgcca tcggcgtcct gtgcccctct gctccggcac 660
ggccctgtcg cagtgcccgc gctttccccg gcgcctgcac gcggcgcgcc tgggtaac 718
atg ctt ggg gtc ctg gtc ctt ggc gcg ctg gcc ctg gcc ggc ctg ggg 766
Met Leu Gly Val Leu Val Leu Gly Ala Leu Ala Leu Ala Gly Leu Gly
1 5 10 15
ttc ccc gca ccc gca gag ccg cag ccg ggt ggc agc cag tgc gtc gag 814
Phe Pro Ala Pro Ala Glu Pro Gln Pro Gly Gly Ser Gln Cys Val Glu
20 25 30
cac gac tgc ttc gcg ctc tac ccg ggc ccc gcg acc ttc ctc aat gcc 862
His Asp Cys Phe Ala Leu Tyr Pro Gly Pro Ala Thr Phe Leu Asn Ala
35 40 45
agt cag atc tgc gac gga ctg cgg ggc cac cta atg aca gtg cgc tcc 910
Ser Gln Ile Cys Asp Gly Leu Arg Gly His Leu Met Thr Val Arg Ser
50 55 60
tcg gtg gct gcc gat gtc att tcc ttg cta ctg aac ggc gac ggc ggc 958
Ser Val Ala Ala Asp Val Ile Ser Leu Leu Leu Asn Gly Asp Gly Gly
65 70 75 80
gtt ggc cgc cgg cgc ctc tgg atc ggc ctg cag ctg cca ccc ggc tgc 1006
Val Gly Arg Arg Arg Leu Trp Ile Gly Leu Gln Leu Pro Pro Gly Cys
85 90 95
ggc gac ccc aag cgc ctc ggg ccc ctg cgc ggc ttc cag tgg gtt acg 1054
Gly Asp Pro Lys Arg Leu Gly Pro Leu Arg Gly Phe Gln Trp Val Thr
100 105 110
gga gac aac aac acc agc tat agc agg tgg gca cgg ctc gac ctc aat 1102
Gly Asp Asn Asn Thr Ser Tyr Ser Arg Trp Ala Arg Leu Asp Leu Asn
115 120 125
ggg gct ccc ctc tgc ggc ccg ttg tgc gtc gct gtc tcc gct gct gag 1150
Gly Ala Pro Leu Cys Gly Pro Leu Cys Val Ala Val Ser Ala Ala Glu
130 135 140
gcc act gtg ccc agc gag ccg atc tgg gag gag cag cag tgc gaa gtg 1198
Ala Thr Val Pro Ser Glu Pro Ile Trp Glu Glu Gln Gln Cys Glu Val
145 150 155 160
aag gcc gat ggc ttc ctc tgc gag ttc cac ttc cca gcc acc tgc agg 1246
Lys Ala Asp Gly Phe Leu Cys Glu Phe His Phe Pro Ala Thr Cys Arg
165 170 175
cca ctg gct gtg gag ccc ggc gcc gcg gct gcc gcc gtc tcg atc acc 1294
Pro Leu Ala Val Glu Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Val Ser Ile Thr
180 185 190
tac ggc acc ccg ttc gcg gcc cgc gga gcg gac ttc cag gcg ctg ccg 1342
Tyr Gly Thr Pro Phe Ala Ala Arg Gly Ala Asp Phe Gln Ala Leu Pro
195 200 205
gtg ggc agc tcc gcc gcg gtg gct ccc ctc ggc tta cag cta atg tgc 1390
Val Gly Ser Ser Ala Ala Val Ala Pro Leu Gly Leu Gln Leu Met Cys
210 215 220
acc gcg ccg ccc gga gcg gtc cag ggg cac tgg gcc agg gag gcg ccg 1438
Thr Ala Pro Pro Gly Ala Val Gln Gly His Trp Ala Arg Glu Ala Pro
225 230 235 240
ggc gct tgg gac tgc agc gtg gag aac ggc ggc tgc gag cac gcg tgc 1486
Gly Ala Trp Asp Cys Ser Val Glu Asn Gly Gly Cys Glu His Ala Cys
245 250 255
aat gcg atc cct ggg gct ccc cgc tgc cag tgc cca gcc ggc gcc gcc 1534
Asn Ala Ile Pro Gly Ala Pro Arg Cys Gln Cys Pro Ala Gly Ala Ala
260 265 270
ctg cag gca gac ggg cgc tcc tgc acc gca tcc gcg acg cag tcc tgc 1582
Leu Gln Ala Asp Gly Arg Ser Cys Thr Ala Ser Ala Thr Gln Ser Cys
275 280 285
aac gac ctc tgc gag cac ttc tgc gtt ccc aac ccc gac cag ccg ggc 1630
Asn Asp Leu Cys Glu His Phe Cys Val Pro Asn Pro Asp Gln Pro Gly
290 295 300
tcc tac tcg tgc atg tgc gag acc ggc tac cgg ctg gcg gcc gac caa 1678
Ser Tyr Ser Cys Met Cys Glu Thr Gly Tyr Arg Leu Ala Ala Asp Gln
305 310 315 320
cac cgg tgc gag gac gtg gat gac tgc ata ctg gag ccc agt ccg tgt 1726
His Arg Cys Glu Asp Val Asp Asp Cys Ile Leu Glu Pro Ser Pro Cys
325 330 335
ccg cag cgc tgt gtc aac aca cag ggt ggc ttc gag tgc cac tgc tac 1774
Pro Gln Arg Cys Val Asn Thr Gln Gly Gly Phe Glu Cys His Cys Tyr
340 345 350
cct aac tac gac ctg gtg gac ggc gag tgt gtg gag ccc gtg gac ccg 1822
Pro Asn Tyr Asp Leu Val Asp Gly Glu Cys Val Glu Pro Val Asp Pro
355 360 365
tgc ttc aga gcc aac tgc gag tac cag tgc cag ccc ctg aac caa act 1870
Cys Phe Arg Ala Asn Cys Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr
370 375 380
agc tac ctc tgc gtc tgc gcc gag ggc ttc gcg ccc att ccc cac gag 1918
Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Pro Ile Pro His Glu
385 390 395 400
ccg cac agg tgc cag atg ttt tgc aac cag act gcc tgt cca gcc gac 1966
Pro His Arg Cys Gln Met Phe Cys Asn Gln Thr Ala Cys Pro Ala Asp
405 410 415
tgc gac ccc aac acc cag gct agc tgt gag tgc cct gaa ggc tac atc 2014
Cys Asp Pro Asn Thr Gln Ala Ser Cys Glu Cys Pro Glu Gly Tyr Ile
420 425 430
ctg gac gac ggt ttc atc tgc acg gac atc gac gag tgc gaa aac ggc 2062
Leu Asp Asp Gly Phe Ile Cys Thr Asp Ile Asp Glu Cys Glu Asn Gly
435 440 445
ggc ttc tgc tcc ggg gtg tgc cac aac ctc ccc ggt acc ttc gag tgc 2110
Gly Phe Cys Ser Gly Val Cys His Asn Leu Pro Gly Thr Phe Glu Cys
450 455 460
atc tgc ggg ccc gac tcg gcc ctt gtc cgc cac att ggc acc gac tgt 2158
Ile Cys Gly Pro Asp Ser Ala Leu Val Arg His Ile Gly Thr Asp Cys
465 470 475 480
gac tcc ggc aag gtg gac ggt ggc gac agc ggc tct ggc gag ccc ccg 2206
Asp Ser Gly Lys Val Asp Gly Gly Asp Ser Gly Ser Gly Glu Pro Pro
485 490 495
ccc agc ccg acg ccc ggc tcc acc ttg act cct ccg gcc gtg ggg ctc 2254
Pro Ser Pro Thr Pro Gly Ser Thr Leu Thr Pro Pro Ala Val Gly Leu
500 505 510
gtg cat tcg ggc ttg ctc ata ggc atc tcc atc gcg agc ctg tgc ctg 2302
Val His Ser Gly Leu Leu Ile Gly Ile Ser Ile Ala Ser Leu Cys Leu
515 520 525
gtg gtg gcg ctt ttg gcg ctc ctc tgc cac ctg cgc aag aag cag ggc 2350
Val Val Ala Leu Leu Ala Leu Leu Cys His Leu Arg Lys Lys Gln Gly
530 535 540
gcc gcc agg gcc aag atg gag tac aag tgc gcg gcc cct tcc aag gag 2398
Ala Ala Arg Ala Lys Met Glu Tyr Lys Cys Ala Ala Pro Ser Lys Glu
545 550 555 560
gta gtg ctg cag cac gtg cgg acc gag cgg acg ccg cag aga ctc 2443
Val Val Leu Gln His Val Arg Thr Glu Arg Thr Pro Gln Arg Leu
565 570 575
tgagcggcct ccgtccagga gcctggctcc gtccaggagc ctgtgcctcc tcacccccag 2503
ctttgctacc aaagcacctt agctggcatt acagctggag aagaccctcc ccgcaccccc 2563
caagctgttt tcttctattc catggctaac tggcgagggg gtgattagag ggaggagaat 2623
gagcctcggc ctcttccgtg acgtcactgg accactgggc aatgatggca attttgtaac 2683
gaagacacag actgcgattt gtcccaggtc ctcactaccg ggcgcaggag ggtgagcgtt 2743
attggtcggc agccttctgg gcagaccttg acctcgtggg ctagggatga ctaaaatatt 2803
tatttttttt aagtatttag gtttttgttt gtttcctttg ttcttacctg tatgtctcca 2863
gtatccactt tgcacagctc tccggtctct ctctctctac aaactcccac ttgtcatgtg 2923
acaggtaaac tatcttggtg aatttttttt tcctagccct ctcacattta tgaagcaagc 2983
cccacttatt ccccattctt cctagttttc tcctcccagg aactgggcca actcacctga 3043
gtcaccctac ctgtgcctga ccctacttct tttgctctta gctgtctgct cagacagaac 3103
ccctacatga aacagaaaca aaaacactaa aaataaaaat ggccatttgc tttttcacca 3163
gatttgctaa tttatcctga aatttcagat tcccagagca aaataatttt aaacaaaggt 3223
tgagatgtaa aaggtattaa attgatgttg ctggactgtc atagaaatta cacccaaaga 3283
ggtatttatc tttactttta aacagtgagc ctgaattttg ttgctgtttt gatttgtact 3343
gaaaaatggt aattgttgct aatcttctta tgcaatttcc ttttttgtta ttattactta 3403
tttttgacag tgttgaaaat gttcagaagg ttgctctaga ttgcgagaag agacaaacac 3463
ctcccaggag acagttcaag aaagcttcaa actgcatgat tcatgccaat tagcaattga 3523
ctgtcactgt tccttgtcac tggtagacca aaataaaacc agctctactg gtcttgtgga 3583
attgggagct tgggaatgga tcctggagga tgcccaatta gggcctagcc ttaatcaggt 3643
cctcagagaa tttctaccat ttcagagagg ccttttggaa tgtggcccct gaacaagaat 3703
tggaagctgc cctgcccatg ggagctggtt agaaatgcag aatcctaggc tccaccccat 3763
ccagttcatg agaatctata tttaacaaga tctgcagggg gtgtgtctgc tcagtaattt 3823
gaggacaacc attccagact gcttccaatt ttctggaata catgaaatat agatcagtta 3883
taagtagcag gccaagtcag gcccttattt tcaagaaact gaggaatttt ctttgtgtag 3943
ctttgctctt tggtagaaaa ggctaggtac acagctctag acactgccac acagggtctg 4003
caaggtcttt ggttcagcta agctaggaat gaaatcctgc ttcagtgtat ggaaataaat 4063
gtatcataga aatgtaactt ttgtaagaca aaggttttcc tcttctattt tgtaaactca 4123
aaatatttgt acatagttat ttatttattg gagataatct agaacacagg caaaatcctt 4183
gcttatgaca tcacttgtac aaaataaaca aataacaatg tgctctcggg ttgtgtgtct 4243
gttcattttc ctccctcagt gccctcattt tatgtcatta aatggggctc acaaaccatg 4303
caaatgctat gagatgcatg gagggctgcc ctgtacccca gcacttgtgt tgtctggtga 4363
tggcaccatc tctgattttc aaagcttttt ccagaggcta ttattttcac tgtagaatga 4423
tttcatgcta tctctgtgtg cacaaatatt tattttcttt ctgtaaccat aacaacttca 4483
tatatgagga cttgtgtctc tgtgctttta aatgcataaa tgcattatag gatcatttgt 4543
tggaatgaat taaataaacc cttcctgggg catctggcga atcccagctg 4593
<210> 2
<211> 575
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Gly Val Leu Val Leu Gly Ala Leu Ala Leu Ala Gly Leu Gly
1 5 10 15
Phe Pro Ala Pro Ala Glu Pro Gln Pro Gly Gly Ser Gln Cys Val Glu
20 25 30
His Asp Cys Phe Ala Leu Tyr Pro Gly Pro Ala Thr Phe Leu Asn Ala
35 40 45
Ser Gln Ile Cys Asp Gly Leu Arg Gly His Leu Met Thr Val Arg Ser
50 55 60
Ser Val Ala Ala Asp Val Ile Ser Leu Leu Leu Asn Gly Asp Gly Gly
65 70 75 80
Val Gly Arg Arg Arg Leu Trp Ile Gly Leu Gln Leu Pro Pro Gly Cys
85 90 95
Gly Asp Pro Lys Arg Leu Gly Pro Leu Arg Gly Phe Gln Trp Val Thr
100 105 110
Gly Asp Asn Asn Thr Ser Tyr Ser Arg Trp Ala Arg Leu Asp Leu Asn
115 120 125
Gly Ala Pro Leu Cys Gly Pro Leu Cys Val Ala Val Ser Ala Ala Glu
130 135 140
Ala Thr Val Pro Ser Glu Pro Ile Trp Glu Glu Gln Gln Cys Glu Val
145 150 155 160
Lys Ala Asp Gly Phe Leu Cys Glu Phe His Phe Pro Ala Thr Cys Arg
165 170 175
Pro Leu Ala Val Glu Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Val Ser Ile Thr
180 185 190
Tyr Gly Thr Pro Phe Ala Ala Arg Gly Ala Asp Phe Gln Ala Leu Pro
195 200 205
Val Gly Ser Ser Ala Ala Val Ala Pro Leu Gly Leu Gln Leu Met Cys
210 215 220
Thr Ala Pro Pro Gly Ala Val Gln Gly His Trp Ala Arg Glu Ala Pro
225 230 235 240
Gly Ala Trp Asp Cys Ser Val Glu Asn Gly Gly Cys Glu His Ala Cys
245 250 255
Asn Ala Ile Pro Gly Ala Pro Arg Cys Gln Cys Pro Ala Gly Ala Ala
260 265 270
Leu Gln Ala Asp Gly Arg Ser Cys Thr Ala Ser Ala Thr Gln Ser Cys
275 280 285
Asn Asp Leu Cys Glu His Phe Cys Val Pro Asn Pro Asp Gln Pro Gly
290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Met Cys Glu Thr Gly Tyr Arg Leu Ala Ala Asp Gln
305 310 315 320
His Arg Cys Glu Asp Val Asp Asp Cys Ile Leu Glu Pro Ser Pro Cys
325 330 335
Pro Gln Arg Cys Val Asn Thr Gln Gly Gly Phe Glu Cys His Cys Tyr
340 345 350
Pro Asn Tyr Asp Leu Val Asp Gly Glu Cys Val Glu Pro Val Asp Pro
355 360 365
Cys Phe Arg Ala Asn Cys Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr
370 375 380
Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Pro Ile Pro His Glu
385 390 395 400
Pro His Arg Cys Gln Met Phe Cys Asn Gln Thr Ala Cys Pro Ala Asp
405 410 415
Cys Asp Pro Asn Thr Gln Ala Ser Cys Glu Cys Pro Glu Gly Tyr Ile
420 425 430
Leu Asp Asp Gly Phe Ile Cys Thr Asp Ile Asp Glu Cys Glu Asn Gly
435 440 445
Gly Phe Cys Ser Gly Val Cys His Asn Leu Pro Gly Thr Phe Glu Cys
450 455 460
Ile Cys Gly Pro Asp Ser Ala Leu Val Arg His Ile Gly Thr Asp Cys
465 470 475 480
Asp Ser Gly Lys Val Asp Gly Gly Asp Ser Gly Ser Gly Glu Pro Pro
485 490 495
Pro Ser Pro Thr Pro Gly Ser Thr Leu Thr Pro Pro Ala Val Gly Leu
500 505 510
Val His Ser Gly Leu Leu Ile Gly Ile Ser Ile Ala Ser Leu Cys Leu
515 520 525
Val Val Ala Leu Leu Ala Leu Leu Cys His Leu Arg Lys Lys Gln Gly
530 535 540
Ala Ala Arg Ala Lys Met Glu Tyr Lys Cys Ala Ala Pro Ser Lys Glu
545 550 555 560
Val Val Leu Gln His Val Arg Thr Glu Arg Thr Pro Gln Arg Leu
565 570 575
Claims (21)
- 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 유효량의 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 상처 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 트롬보모듈린의 세린-트레오닌이 다량 함유된 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 작동가능하게 연결된 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 상처는 절상, 열상, 찰과상, 자상, 물집, 피부 째짐, 이식 공여부 또는 이식부, 여드름, 타박상, 혈종, 압착 손상(crushing injury) 및 박피나 레이저 박피(laser resurfacing)로 인한 상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 당뇨병 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 환자는 당뇨병성 궤양을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 상처는 불, 열, 방사선, 전기 또는 피부 외과 시술로 인한 화상인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서 재건 수술에 적용할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 젤, 크림, 페이스트, 로션, 스프레이, 현탁제, 용액, 분산 연고(dispersion salve), 하이드로겔 및 연고 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부용 제품에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 피부용 제품은 상처 치료가 필요한 환자에게 피부상에 도포, 주사 또는 전기천공에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 코딩하는 DNA로 구성된 유효량의 플라스미드를 상처 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 투여는 플라스미드 백신에 의한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 투여는 정맥내(iv), 피하(sc), 복막내(ip) 또는 근 육내(im) 경로에 의한 것을 특징으로 하는 방법.
- 트롬보모듈린의 EGF 유사 도메인을 가진 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 포함하는, 상처 치유 용도의 조성물.
- 제 13항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 트롬보모듈린의 세린-트레오닌이 다량 함유된 도메인의 아미노산 서열을 포함하는, 작동가능하게 연결된 폴리펩티드 또는 그 보존적인 변이체를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항에 있어서, 상기 상처는 절상, 열상, 찰과상, 자상, 물집, 피부 째짐, 이식 공여부 또는 이식부, 여드름, 타박상, 혈종, 압착 손상 및 박피나 레이저 박피로 인한 상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항에 있어서, 당뇨병 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 16항에 있어서, 상기 환자는 당뇨병성 궤양을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항에 있어서, 상기 상처는 불, 열, 방사선, 전기 또는 피부 외과 시술로 인한 화상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항에 있어서, 재건 수술에 적용할 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항에 있어서, 젤, 크림, 페이스트, 로션, 스프레이, 현탁제, 용액, 분산 연고(dispersion salve), 하이드로겔 및 연고 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부용 제품으로 적용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20항에 있어서, 상기 피부용 제품은 상처 치료가 필요한 환자에게 피부상에 도포, 주사 또는 전기천공에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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