JP6309033B2 - 創傷の治癒 - Google Patents
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Description
驚くべきことに、脈絡叢(CP)細胞によって分泌されるタンパク質が、創傷治癒プロセスの加速、特に全層創傷および慢性創傷の治癒における瘢痕の軽減に有用であることが初めて示された。
(a)創傷回復の時間の短縮;
(b)皮膚もしくは上皮の改良された特徴(advanced dermal or epidermal features)の回復
(c)炎症反応の加速および増加;ならびに、
(d)瘢痕組織形成の低減もしくは阻害、
を介して改善され、これによって、治療された組織の機能および美容的外観が改善される結果となる。
a)CP細胞をインビトロで培養する工程;
b)CP条件培地を抽出する工程;
c)CP条件培地を凍結乾燥する工程;および、
d)所望される場合は、工程c)の前もしくは後にCP条件培地を透析にかける工程、
を含む。
a)適切な基本培地中、インビトロにてCP細胞を培養する工程;
b)カプセル状CP(CP capsuloids)の形成を開始させるのに十分な量のマトリックスタンパク質を含有する培地を添加する工程、
を含み、
ここで、前記カプセル状物は、基本培地のみで成長させたCP細胞(例:さらなる工程なし、さらなる追加の剤なし、工程(b)なし)と比較して、非常に高いレベルのタンパク質分泌小胞を含んでいる。
本明細書および請求項を通して用いられる「創傷」とは、1もしくは2つ以上の組織に対する損傷を意味し、切創、掻爬創、および手術による切開など、急性および慢性のいずれをも含む開放創、ならびに例えば挫傷、血腫、筋膜もしくは軟部組織の損傷、ヘルニア、および腹壁の損傷などの内部創傷、さらには熱傷が挙げられる。「創傷」は、外傷によって引き起こされる組織の損傷、または、重なっている疾患によって発生する、虚血を例とする病理的な後遺症に起因する組織の損傷を意味する場合もある。本発明は、潰瘍、および特には糖尿病性潰瘍などの慢性開放創の治癒に特に有用である。
本発明は、CP条件培地が、創傷治癒の加速に用いることができるタンパク質のカクテルを含むことを初めて示すものである。特に、このタンパク質カクテルは、創傷治癒の特徴的な3つのフェーズ、すなわち、炎症フェーズ、増殖フェーズ、および分化フェーズのすべてにおいて有用であると思われる。
a)創傷回復の時間の短縮;
b)炎症反応の加速および増加;ならびに、
c)瘢痕組織形成の低減もしくは阻害、
を介して改善され、これによって、治療された組織の機能および美容的外観が改善される結果となる。
a)CP細胞をインビトロで培養する工程;
b)CP条件培地を抽出する工程;
c)CP条件培地を凍結乾燥する工程;および、
d)所望される場合は、工程c)の前もしくは後にCP条件培地を透析にかける工程、
を含む。
a)適切な基本成長培地中、インビトロにてCP細胞を培養する工程;
b)カプセル状CPの形成を開始させるのに十分な量のマトリックスタンパク質を含有する培地を添加する工程、
を含み、
ここで、このカプセル状CPは、基本成長培地のみで成長させたCP細胞(例:さらなる工程なし、さらなる追加の剤なし、工程(b)なし)と比較して、非常に高いレベルのタンパク質分泌小胞を含んでいる。
脈絡叢の単離
7〜10日齢の新生仔ヨークシャーブタをケタミン(500mg/kg)およびキシラジン(0.15mg/kg)で誘導し、次に制御された瀉血の間、3%イソフルランで維持した。開頭の後、脳を取り出し、正中線に沿って半側切断して、側脳室内のCPを露出させた。CPを取り出し、シプロフラクソシン(ciproflaxocin)(Sigma,米国、3μg/ml)、2%ヒト血清アルブミンを添加したハンクス平衡塩類溶液(HBSS、0〜4℃)中へ投入し、過去に報告されているようにして消化させた(Borlongan, C.V.; et al. Neuroprotection by encapsulated choroid plexus in a rodent model of Huntington’s disease. Neuroreport 15:2521‐2525; 2004; Emerich, D.F. et al., Extensive neuroprotection by choroid plexus transplants in excitotoxin lesioned monkeys. Neurobiol. Dis. 23:471‐480; 2006)。簡潔に述べると、ハサミで物理的に分解し、20分間にわたる光酵素消化(リベラーゼHI,Roche,ニュージャージー州)の後、CP上皮クラスターを遊離させた。上皮クラスターを洗浄し、2%新生仔ブタ血清および3μg/mLのシプロフラクソシンを含むRPMI‐1640(Sigma,セントルイス,ミズーリ州)(RPMI‐CPN)で維持し、5%CO2下、37℃にて非接着性フラスコ内に配置した。24時間後、48時間後、およびその後は1日おきに、培地の半分を除去して新鮮な培地に置換した。RPMI中に配置した0、2、および8日後に、クラスターを計数し、個々のフラスコに分離した。10日後、培地を無血清内皮細胞培地(ENDO‐SFM、Gibco,米国)に置換し、過去に報告されているように(Thanos, C.G.; et al., The in vitro expression and secretion of vascular endothelial growth factor from free and alginate‐polyornithine encapsulated choroid plexus epithelium. Tissue Eng. 13:747‐756; 2007)、24、72、または96時間の間隔で条件培地を作製するための実験を通してこれを用いた。
培養CPクラスターからのRNAの単離は、ENDO‐SFM組織培地中に配置した3日後または16日後に行った(N=3)。細胞クラスターを破壊し、QIAシュレッダー(Qiagen,米国)を用いてバッファーRLT中にてホモジナイズした。簡潔に述べると、700μlの細胞ライセートをQIAシュレッダーに充填し、30,000×gで遠心分離し、RNイージー(RNeasy)ミニスピンカラム(Qiagen,米国)を用いてRNAを精製した。精製した高品質RNAをリボヌクレアーゼフリー水(Gibco,米国)で溶離した。T7オリゴ(dT)プライマーでのプライミングにより一本鎖cDNAを合成し、次にDNAポリメラーゼおよびリボヌクレアーゼHを用いてRNAの分解および第二のcDNA鎖の合成を同時に行うことにより、転写のための二本鎖DNAテンプレートへと変換した。cDNAを精製し、続いてcRNAを合成し、インビトロ転写を用いて増幅した。cRNAの最終的な精製の後、バイオアナライザー2100(Agilent Technologies,米国)で得た電気泳動図上でサンプルの完全性を確認した。サンプルがアレイ分析に適することを確認後、全ゲノムブタマイクロアレイ(Affymetrix,米国)を用いてブタゲノム全体を特徴付けた。log2発現レベルが<7.5である遺伝子は分析から除外した。創傷治癒プロセスに関連する遺伝子を、その相対的な発現の大きさ、および統計的有意性(独立t検定、p<0.05)に基づいて表5に挙げた。経時で差異的に発現した遺伝子を、その変化の大きさ(>+/−1.85倍)、および統計的有意性(独立t検定、p<0.05)に基づいて表6に挙げた。
過去の報告にあるように、10日間の培養後、同軸エアジェットシステムを用い、50,000クラスター/mLにて、CPクラスターをアルギネート‐ポリオルニチン‐アルギネート(APA)マイクロカプセルでカプセル化した(Emerich, D.F.; et al. Extensive neuroprotection by choroid plexus transplants in excitotoxin lesioned monkeys. Neurobiol. Dis. 23:471‐480; 2006)。直径600μmのカプセルを作製し、RPMI‐CPN中で5日間インキュベートし、その後、線維芽細胞またはケラチノサイトの培養物中へ移した。サンプルを新鮮なRPMI‐CPNへ24時間パルスし、分泌されたVEGFを定量した。正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF、Cambrex,米国)または正常ヒト上皮ケラチノサイト(NHEK、Cambrex,米国)を、T75フラスコ中、添加細胞培地で増殖させた。NHEK細胞は、上皮成長因子、インスリン、およびヒドロコルチゾンを添加したケラチノサイト成長培地(KGM、Cambrex,米国)中で成長させた。NHDF細胞は、hFGF‐Bおよびインスリンを添加した線維芽細胞成長培地(FGM、Cambrex,米国)中で成長させた。数継代後、細胞を5000細胞/ウェルで24‐ウェルプレートに播種し(処理グループあたりN=8)、95%コンフルーエントまで成長させた。スクラッチアッセイを開始するために、培地を除去し、細胞をHBSSで3回洗浄し、20μLピペットチップで欠陥部(およそ9mm2)を作製した。HBSSを数回吸引して欠陥部周囲の細胞を解放し、次に基本培地で置換した。次に、欠陥部を4×の倍率で撮影した。細孔サイズ10μmのトランスウェルインサート(Transwell inserts)をウェルの上部に配置し、カプセル化CPを、ウェルあたり500、1500、2500、または5000CPクラスターに相当する用量で添加した。空のカプセルをコントロールとして用い、これもRPMI‐CPN中で5日間インキュベートし、次に、カプセルの体積100μLに相当するカプセル化細胞グループのピーク用量範囲でウェルに添加した。培養物を7時間(NHEK)または14時間(NHDF)インキュベートし、カプセルおよびインサートを除去し、欠陥部を再度4×の倍率で撮影した。較正イメージ解析ソフトウェア(Calibrated image analysis software)(Motic,中国)を用いて、カプセル化CPへの曝露前後のスクラッチ領域の測定を行った。
ENDO‐SFM中のCP条件培地(CM)を、28mL培地中におよそ100,000CPクラスターを含有するフラスコから96時間の間隔で回収した。RPMI‐CPN中での最初の培養期間、および続いてのENDO‐SFMへの移行の後、2ヶ月間にわたってCMを繰り返し回収した。簡潔に述べると、細胞クラスターを重力で沈澱させ、次に条件培地を吸引し、37℃に加温した新鮮なENDO‐SFMで置換した。CMは、50mLのチューブに回収し、直ちに液体窒素中で急速凍結した。場合によっては、凍結前に、1000Da MWCO膜で蒸留水に対してCMを透析にかけ、塩を除去した。処理前に、VEGF含有量測定のためのアリコートも取った。凍結CMを96時間凍結乾燥させ(Virtis,米国)、使用まで−80℃で保存した。新鮮な培地を平行して処理し、コントロール動物に用いた。
過去の報告のように、効力の代替マーカーとして、培養物上清中のVEGFを測定した(Thanos, C.G.; et al., The in vitro expression and secretion of vascular endothelial growth factor from free and alginate‐polyornithine encapsulated choroid plexus epithelium. Tissue Eng. 13:747‐756; 2007)。96時間のインキュベーションの後(37℃、5%CO2)、上清を除去し、続いて行う分析のために凍結した。解凍したサンプルを、ヒトVEGF ELISA(Quantikine(登録商標)、R&D Systems,米国)を用いて3つの反復サンプルで分析した。ブタとヒトVEGFの間の配列相同性は90%超である(24)。条件培地のサンプル(200μL)をアッセイ希釈剤(50μL)と組み合わせ、発色後、ベックマンコールターDTX‐880分光計にて450nmの光学濃度を測定した。得られた値を、対数曲線フィッティングを用い、遺伝子組換えヒトVEGFの標準曲線と比較した。数値はpg/mLで表した。
CPCMの評価は、およそ3ヶ月齢、体重250〜350g、12:12時間の明暗サイクルでの温度制御環境下にて対で飼育した雄ロングエバンスラットの全層創傷で行った。研究グループはすべて8匹の動物で構成した。手順はすべてNIHガイドラインを満たすかまたはそれを上回るものであり、ブラウン大学IACUC理事会(Brown University IACUC governing body)の事前承認を受けた。
8mmのキーズ皮膚パンチ(Keyes dermal punch)を用いて皮膚のパッチを完全に除去し、皮下組織の深さまでの全層皮膚欠陥部を肩甲骨間に作り出した。その処置後、局所CM軟膏を10日間適用し、第14日に動物を屠殺して組織を採取した。1つのコントロールグループ(凍結乾燥ENDO‐SFMを含むバシトラシン軟膏、N=5)、および2つの処理グループ(高用量LCMを含むバシトラシン軟膏、N=7、および高用量DLCMを含むバシトラシン軟膏、N=7)を観察した。研究の最後に、CO2ガスでの安楽死後、創傷領域を含む皮膚の大きなセクションを除去し、周辺部に配置された一式のネジで張力をかけた状態で保持された2つのプラスチックリングから成るデバイスの中央に配置した。このデバイスは、固定プロセスの過程での皮膚の変形に付随する組織分析上の人為構造を克服するために作製されたものである(図21Aおよび21B)。皮膚は、弛緩した状態を維持してデバイスへ挿入し、それによって創傷の張力に起因するさらなる人為的な影響を阻止した。皮膚サンプルを挿入したデバイスを等張性4%パラホルムアルデヒド中に一晩浸漬して固定し、続いて組織分析および形態計測のための処理を行い、これには、創傷領域の断面測定、中央部の2mm2領域の核計数、および全創傷領域内の上皮付属物の計数が含まれていた。
6cmの直線状全層切創を、直線性および長さを一定にするために設計されたプラスチックテンプレートにより、サイズ15の新しいメスで肩甲骨間に形成した。この切創を、PC‐3角針を取り付けた6‐0シルクを用いて8針の断続縫合で直ちに閉じた。出願人らのグループでのこれまでの経験に基づき、シルクを選択することで、その他の剛毛様材料による刺激に起因する創傷治癒への干渉を最小限に抑えた。次の10日間、以下のグループ:コントロールグループ(凍結乾燥ENDO‐SFMを含むバシトラシン軟膏、N=5)および2つの処理グループ(LCMを含むバシトラシン軟膏、N=5、およびDLCMを含むバシトラシン軟膏、N=5)において、創傷部位を1日1回局所処理した。14日後、二酸化炭素ガスによる安楽死を施した後に6cmの創傷条片全体を除去した。領域の剪毛、および抜糸の後、創傷周囲の7×3cmの領域を切除し、組織分析および張力試験のための処理を行った。パイロット研究では、皮膚採取に関連するサンプル間のばらつきが見られたため、専用の機器を設計して、横方向に切創が中心に位置する、均一な幅1cmの皮膚の条片を新しい剃刀刃を用いて作製した(図21c)。各辺の外側0.5cmは除いて、創傷のサイズあたり合計で5つの組織条片を作製した。皮膚のこの領域を、目視で治具の中央に位置させた厚板状歯科用ワックスの上に配置し、6つの新しい剃刀刃を写真に示した位置に挿入した。刃の上に載せたアルミニウムブロックにプレスを用いて圧力を印加することで、組織の平面に対して完全な垂直方向の均一に分配された圧力を発生させ、組織分析および物理分析用の精密な1cm幅の組織セグメントを得た。各動物について、中央の1cmセグメントは組織分析用に処理し、各外側の2つには、インストロン張力計(Instron,米国)を用いた破断強度の分析を施した。皮膚サンプルの機器への移動は、そのワックス支持材上、氷に載せた状態で直ちに行った。サンプルからワックスを除去し、残留肉性被層(residual panniculus carnosus)をすべて創傷下側から移動させ、組織を機器の鋸歯状の掴み具に最大のクランプ圧で固定した。50Nロードセルを所定の位置に配置し、組織を8mm/分の速度で破断するまで引っ張った。統計値の算出は、プリズムソフトウウェア(GraphPad,米国)を用い、信頼区間95%での一元ANOVAおよびポストホックダネット比較を用いて行った。
ヨークシャーブタから単離した新生仔ブタ脈絡叢を単離し、Thanos et al.8によって過去に報告されているように培養して維持した。7〜10日後、脈絡叢クラスターをアルギネートでカプセル化し、さらに7日間保持した。
CP条件培地を、CP細胞培養物の7日間培養後に96時間回収し、次に線維芽細胞培地に添加した。CP条件培地および線維芽細胞創傷モデルの治療効果を図3に示す。条件培地(CM)を栄養と共に含有する各グループは、基本培地コントロールと比較して改善を示した。重要なことは、特に、新鮮な線維芽細胞基本成長培地(FBM)と比較して、CMは、健全な細胞培養物を維持するために必要である必須栄養を枯渇していると考えられることである。それでも、CMは、各条件で、特に最少量の栄養を添加する条件において恩恵をもたらした。
CPによるVEGFの分泌が無血清内皮成長培地中で増加することを示した過去の研究に基づいて8、CPクラスターをENDO‐SFM培養で3ヶ月まで維持し、創傷研究のための治療培地を連続的に回収した。このプロセスでは、ELISAによるVEGF分析のために、ほとんどの回収培地でアリコートを保存した。図4aに示す結果は、VEGFの分泌が長期間にわたって安定であることを示している。最少治療用量である2ng/日に基づく等価用量産生能を図4bに示し、平均すると、各ドナーブタCPあたり、1日に約25用量分が産生された。重要なことは、このことが、長期間にわたる培養でのその強健性および安定性のために、脈絡叢分泌因子によって産生源の問題が指数関数的に低減されることを意味するということである。
CP条件培地を、透析による塩の除去および凍結乾燥、または直接の凍結乾燥により、治療用に製剤した。抽出したCPタンパク質を処理にかけ、ELISAを用いたVEGFの分析を行った。試験した以下の具体的な処理グループを図5に示す。
カプセル化脈絡叢クラスター(50K/mL)または空のカプセルを、生理食塩水により50%に希釈したマトリゲルHC(BD Biosciences)へ、0.1:1.0のカプセル:マトリゲル比、全注射体積1.1mLで充填した。この注射液は、注射するまで氷上で保存し、注射は16ゲージの針を通して、2〜3%イソフルラン麻酔下のロングエバンスラット(オス、250〜300g)の肩甲骨間の皮下空間へ行った。2週間後、厚板状の皮下ゲル(subcutaneous gel slabs)を外植し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、H&E組織分析のための処理を行った。
脈絡叢条件培地を上記の実施例2で述べるようにして回収し、上記の実施例4で考察し、図5のグループIIで示すようにして凍結乾燥した。凍結乾燥したCP条件培地は、全層創傷の処理用には蒸留水で再構築し、または6cm切創への局所投与用には疎水性軟膏に分散させた。
脈絡叢条件培地を上記の実施例2で述べたように回収し、1000Da MWCOセルロース膜に対する透析で精製し、実施例5のグループIIで示し、上記の実施例4で考察したようにして凍結乾燥した。
脈絡叢クラスターを単離し、RPMI‐CPN、ENDO‐SFM、またはIV型コラーゲン、ラミニン、およびその他のECM成分が豊富であるマトリックス物質の範囲内であるRPMI‐CPNで培養した。CPクラスターの外観は、通常、外側に向いた繊毛を有し、結合組織およびその他の細胞型から成るマトリックスと内部で接着する球状の上皮である(図10)。外周周辺の細胞は、多くが密着結合であり、タンパク質の放出に関連する分泌小胞を僅かに示している。
ラクチド‐グリコリドコポリマーを用いて、微粒子化した凍結乾燥脈絡叢条件培地(LCPCM)をカプセル化した。前述のLCPCMを蒸留水の過飽和溶液として再構築した(2mL中236.72mg)。これとは別に、25mLの酢酸エチルを、コポリマー比50:50および重量平均分子量9kDaであり、比較的分解が速いと考えられる生分解性ポリエステルであるPLGA(Resomer(登録商標)RG503H、Boehringer Ingelheim)の413mgに添加した。この2つの溶液を激しくボルテックス攪拌し、プローブソニケーターによる超音波処理を施してマイクロエマルジョンを作製し、これを液体窒素中で速やかに凍結し、続いて凍結乾燥した。酢酸エチルと水との混和性が低いことと、用いた激しい混合技術との組み合わせにより、CPCMは、非常に小さい液滴として親油性ポリマー‐クロロホルムマトリックスと共に凍結した。凍結乾燥によって完全に乾燥させた後、PLGAの固体マトリックスに囲まれた凍結乾燥条件培地のマイクロ化微粒子が得られた。
上記実施例8で述べたようにENDO‐SFM培地を用いて作製した凍結乾燥CP条件培地を分泌する細胞のマイクロアレイ分析を行い、分泌タンパク質の発現レベルを測定した。ブタマイクロアレイから得られた24000を超える発現値のうち、創傷治癒プロセスに関与するいくつかの遺伝子を以下の表4にまとめる。これらの遺伝子でコードされる分泌タンパク質の各々は、創傷治癒プロセスを形成する工程と関連していた。
ヨークシャーブタから単離された脈絡叢上皮クラスターを、成長因子リッチである3次元ヒドロゲル中、2%ウシ胎仔血清を含有するRPMI1640組織培地で7日間インキュベートした(2500クラスター/cm2)。他所で述べるように、クラスターの形態は、中実の球形細胞物から中空カプセル状物へと変化した。これとは別に、ヒト臍帯血管内皮細胞(HUVEC、Invitrogen)を、t75フラスコ中のMedium200(Invitrogen)で95%コンフルーエントまで成長させた。培地は毎日交換した。次に、HUVECをトリプシン処理し、3次元脈絡叢培養物のウェルへRPMI1640/FBS中2.5×103細胞/cm2の密度で、またはマトリックスのみを含有するウェルへ添加した。24時間のインキュベーションの後、カプセル状CPと共に共培養したHUVECは、以下の図19Aおよび19Bに示すように、卵形の上皮細胞から管状構造への表現型の変化を示した。重要なことは、各々の細胞物質のほとんどが血管ネットワークの結節点となっていることから、内皮管で形成されたネットワークが、カプセル状CPの配置によって誘導されると考えられることである。対照的に、同じ条件下だが脈絡叢が存在しない状態で培養されたHUVECは、未分化のままであった(図20)。この挙動は、血管新生刺激物質への曝露を示唆するものであり、それは、脈絡叢によって提供される成長因子のカクテル内で分泌されるものである。
ブタ新生仔からの単離に成功したCPを、およそ50〜250μmのサイズ範囲のCPクラスターへ消化した。このクラスターを非接着性フラスコ中のRPMI‐CPNで8日間培養した後、手作業での計数により、仔ブタあたりの収量が128,854±16,159から50,962±5,690個のCPクラスターへと減少したことが分かった。このことは、小凝集物がより大きなクラスターへと次第に合着することに加えて、付着または死に起因する細胞の非上皮クラスターの時間による喪失と一致している(図22)。10日後に無血清培地へ移した後、CMを、同一条件下で保持された新しい培地と平行して回収した。実験を通して作製されたCMから採取したアリコート(図23)、ならびにコントロール培地にてVEGFレベルを測定した。単離の10日後、CPあたりの分泌された1日のVEGFレベルは、およそ41ngから2週間目の約70ngへと増加し、その後は比較的安定に維持された。プールされた精製凍結乾燥物を作製するための条件培地の処理の後、VEGFレベルを調べて、この分子が処理の間を通して保存されたことを確認した。
マイクロアレイ分析専用に、同一の動物グループからのCPコホートを、RPMI‐CPN中にて10日間、ENDO‐SFM中にてさらに3または16日間培養した。ブタの全ゲノムアレイを実施して、CP発現パターンの特徴付け、ならびに培地移行後の最初の16日間にわたるCPトランスクリプトームの可塑性の評価を行った。分泌分子のためのmRNAの転写能、組織再生における関連性、発現レベル、および統計的有意性に基づいて、このマイクロアレイデータを選別、分類した。表5には、創傷治癒において役割を有し得る因子を、その考えられる役割を説明するマトリックスと共に列挙して示す。予想されるように(Thanos, C.G.; et al., The in vitro expression and secretion of vascular endothelial growth factor from free and alginate‐polyornithine encapsulated choroid plexus epithelium. Tissue Eng. 13:747‐756; 2007; Thouvenot, E.; et al. The proteomic analysis of mouse choroid plexus secretome reveals a high protein secretion capacity of choroidal epithelial cells. Proteomics 6:5941‐5952; 2006)、トランスサイレチンが組織培養物中にて極めて高いレベルで発現され、数多くのその他の因子も同様の高いレベルで発現された。一般に、列挙した再生遺伝子は、成長因子、血管新生因子、細胞外マトリックスリモデリング成分、および再生特性を有するその他の因子をコードする。ENDO‐SFM中にてCPクラスターによって発現される再生因子補体(regenerative factor compliment)は相当数存在し、いくつかの関連する因子(略語については表を参照):CTGF(14.01)、VEGF(11.66)、TGF‐β(11.39)、IGF‐2(11.26)、PEDF(11.07)、BMP‐7(10.96)、PDGF(10.59)、ソマトスタチン(10.03)、Il‐6(9.67)、組織因子(9.50)、WISP‐1(8.85)、FGF‐2(8.79)、TGF‐α(8.51)、Wnt‐10B(8.27)、EGF(7.57)など、が含まれていた。第3日と第16日の間のこれらの再生成分のほとんどの発現レベルの相違はほぼ認められず、それぞれ3.58倍および2.08倍の減少を示したCXCL‐14ケモカインおよびアドレノメデュリン以外、ほとんどの因子は非常に狭い範囲に維持されていた。続いて全アレイデータベースを分類し、第3日と第16日の間のすべての発現レベルにおいて、1.8倍超の統計的に有意な変化を比較し、結果を表6に示す。一時的な発現の最も高い変動を示すこれらの遺伝子は、CPの組織培養への順化に関与し得るものであり、主たる再生候補を含まない。
新生児ヒトケラチノサイトおよび線維芽細胞の培養した単層を粉砕し、基本培地中、種々の用量のカプセル化CPと共にインキュベートした。両細胞型共にインキュベーションの間に創傷領域が減少し、>1500カプセル化CPで処理したグループでは著しく小さくなっていた。図24に示すこのデータは、化学遊走効果が用量依存性であり、ピーク効果が、NHDF培養物においてはコントロールに対して35.2%の領域減少、NHEK培養においてはコントロールに対して27.9%の領域減少と関連したことを示している。NHEK培養では、2500カプセル化CPが最小の創傷領域と関連し、一方NHDF細胞は、最大用量である5000カプセル化CPまで反応の増加を示した。カプセル化CPによって分泌されるVEGFのレベルを測定するために、2500の方のサンプル(N=9)を記述のようにして評価した(Thanos, C.G.; et al., The in vitro expression and secretion of vascular endothelial growth factor from free and alginate‐polyornithine encapsulated choroid plexus epithelium. Tissue Eng. 13:747‐756; 2007)。2500カプセル化CP/ウェルの用量では、24時間の間におよそ2.4ngのVEGFが分泌された。
被覆されていない開放創を、感染の徴候なく、10日間毎日処理した。第3日までに、すべての創傷上に痂皮が形成し、グループ間に明らかな違いは見られず;8日後には、下部の創傷が収縮するに従って痂皮が脱離し始めた。2週間後、創傷の表面は、痂皮の痕跡がほとんどなく、 比較的平滑な外観となった。表層上は、この時点までにすべての創傷が良好に治癒したように見え、中央の創傷領域にて毛包の存在下ではある程度の変動が見られた。図21は、コントロール処理(図21A)およびLCM処理(図21B)を施した創傷領域を含む外植皮膚を示し、これは、創傷領域内により多くの毛包を含んでいる。この観察は、図25に示すように、組織分析上ではより明らかである。ここでは、創傷幅の1/3に位置する一連の代表的なセクションを示す。図25Aは正常皮膚を示し、皮脂腺に付随する毛包、高密度のコラーゲン、および明確に形成された上皮突起(epidermal rete pegs)を含む上皮付属物を有する。これと比較して、図25Bに示すバシトラシン単独で処理された創傷は、新たに形成された血管を多く含む真皮内に密に充填された線維芽細胞、および薄く平坦なケラチノサイトの層の表皮を含む。LCMで処理された創傷(図25C)は、より高い組織化レベルの組織を含み、形成中の上皮付属物、より低い細胞密度、および上皮突起を示唆するより隆起したプロファイルを有する。同様に、DLCMで処理した創傷は(図25D)、上皮付属物が多く、これには、表皮を通過して伸びて視認される毛として出現する場合もあった皮脂腺が含まれていた。これらの創傷はまた、その密度およびコラーゲンに対する細胞の比において、正常組織の形態に類似してもいた。図26に示すように、CP産物で処理した創傷は、上皮付属物の密度が著しく高まっており(DLCMおよびLCMについてそれぞれ5倍および5.8倍高い)、全体として断面積が小さくなっていた。しかし、中央部の細胞密度は、形態計測上、グループ間での違いは認められなかった。
6cmの切創を軟膏の局所投与で10日間処理し、4日後の第14日に皮膚を採取した。創傷はすべて実験期間中に完全に治癒し、8日後には完全に閉鎖した(図27)。CPタンパク質で処理した切創は、切創の美容という点で著しい改善を示し、LCM(図27B)およびDLCM(図27C)は、コントロールグループ(図27A)よりも周辺部が狭く、より対称性が良好に見えた。この結果は、創傷中央部の線維化帯(bands of fibrosis)がかなり薄いと共に周辺部の上皮付属物の密度がより高いことを示した組織分析と一致するものであった(図28)。コントロールグループ(図28A)は、治癒中の切創における線維化の領域が大きく、一方LCM(図28B)およびDLCM(図28C)は、この領域を劇的に低減した。興味深いことに、LCMが最も強力な効果を示し、中央部の瘢痕幅が、DLCM処理に比べておよそ2倍、コントロールグループに比べておよそ5倍低減した。末端間の(end‐to‐end)張力試験で示されるように、このことによって、組織の強度へと引き継がれる美容的なパフォーマンスも改善された。図29に示すように、CPタンパク質で処理した両グループ共に、コントロールに対して統計的に有意であるピーク破断強度の改善を伴っていた。LCMは、コントロールに対して3.7+/−0.5Nから7.7+/−0.8Nの強度の増加を示し、一方DLCMは、9.5+/−1.6Nまでのさらなる強さの増加を伴っていた。
CPは、脳およびCNSの健全性および機能を維持するのに有用であるタンパク質を分泌する。そのような分泌されたタンパク質は、神経障害の治療に役立つものであり得る。驚くべきことに、本結果は、CP分泌タンパク質が、炎症反応の制御、ならびに創傷治癒の改善および瘢痕組織形成の低減にも関与していることを示している。通常の創傷治癒プロセスの一部分として、創傷発生後すぐにマクロファージが創傷部位へ浸潤し、ケモカインを放出することで、上皮形成(epitheliasation)の制御、組織のリモデリング、および皮膚11およびその他の組織での血管新生などの治癒における重要なプロセスに寄与する。創傷治癒プロセスの概略を図18に示す。
CP分泌タンパク質を含む治療用組成物は、複数の重要なプロセスを加速および促進することによって創傷治癒の速度を速めることが本明細書で示された。CP分泌タンパク質の適用はまた、最終的な治癒創傷部位におけるコラーゲンの沈着を低減することも示され、これは、組織機能(強度)の喪失または瘢痕による美容的損傷を防止するものである。
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国際公開第00/66188号、国際公開第06/132548号、米国特許第5973007号、米国特許第6322804号。
本発明は、CP分泌タンパク質を含む治療用組成物を全身的または局所的に投与することによって創傷治癒を改善する方法を提供する。この方法は、創傷治癒時間の改善、ならびに瘢痕組織形成の低減および組織機能喪失の抑制を提供する。この方法は特に美容的治療に有用である。
Claims (4)
- インビトロにて脈絡叢(CP)細胞からの脈絡叢分泌タンパク質のプロファイルを調節する方法であって、以下の工程:
a)基本成長培地中、インビトロにて脈絡叢細胞を培養する工程;
b)細胞マトリックスタンパク質を前記培地に添加してカプセル状脈絡叢の形成を開始させる工程;
c)前記カプセル状物を、前記カプセル状物内の分泌小胞の数が増加するのに十分な時間培養する工程;および、
d)基本成長培地のみで培養した脈絡叢細胞と比較して変化した脈絡叢分泌タンパク質のプロファイルを有する脈絡叢条件培地を作製する工程、
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法によって作製された脈絡叢条件培地。
- ヒトまたは非ヒト患者の創傷治癒を促進する方法若しくは創傷部位におけるコラーゲンの蓄積を低減する方法、またはヒトまたは非ヒト患者の創傷部位における線維芽細胞の蓄積を低減する方法において使用するための、請求項2に記載の脈絡叢条件培地を含む、治療用組成物。
- ヒトまたは非ヒト患者の創傷治癒を促進する方法若しくは創傷部位におけるコラーゲンの蓄積を低減する方法、またはヒトまたは非ヒト患者の創傷部位における線維芽細胞の蓄積を低減する方法において使用するための、請求項2に記載の脈絡叢条件培地。
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