KR20080004304A - 신규 치환된―１ｈ―퀴나졸린―２,４―디온 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체는 세로토닌 5-HT6 수용체와의 결합력이 우수하고, 다른 수용체들과 비교할 때 5-HT6 수용체와의 선택성이 뛰어나고, 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 농도 증가를 억제할 뿐만 아니라, 아포몰핀(2 ㎎/㎏, ip)으로 유도된 랫트의 행동 과다를 억제하는 효과가 있어 5-HT6 수용체와 관련된 중추신경계 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112006048375984-PAT00001
5-HT6 수용체 길항제, 중추신경계 질병

Description

신규 치환된―１Ｈ―퀴나졸린―２,４―디온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물{Novel Substituted-1Ｈ-quinazoline-2,4-dione derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same}
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 및 메티오테핀의 인간 Hela 세포에서의 5HT6 수용체 매개된 cAMP 축적 억제 효과(●: 실시예 40, ▼: 메티오티핀)를 나타낸다.
도 2 및 도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물들에 의한 아포몰핀-유도 전자극 억제(PPI)의 파괴에 미치는 영향을 나타낸다.
본 발명은 신규 치환된-1Ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
중추신경계에서 세로토닌(5-HT)의 기능은 아직 완전히 밝혀지지는 않았으나, 많은 연구에 의해서 5-HT가 많은 질병의 병인과 관련이 있으며, 특히 우울증(depression), 불안(anxiety), 정신분열병(schizophrenia), 섭식 장애(eating disorders), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 편두통(migraine) 및 공황 장애(panic disorder)와 같은 정신병에 중요한 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 최근 세로토닌 신경계에 관한 약학, 분자생물학 및 유전학의 발전으로 특정 신경계 질환을 치료하기 위한 보다 향상된 약물 요법의 개발이 가능하게 되었다. 실제로, 현재 사용되고 있는 이러한 질환에 대한 일반적인 치료방법은 세로토닌성 물질의 생리활성을 조절함으로써 작용하는 것으로 생각되고 있다.
지난 10년간 여러 가지 5-HT 수용체 아형들의 특성이 규명되었다. 초기에는, 수용체 아형은 약물학적 도구를 이용하여서만 특성화되었다. 수용체 결합 특성에 기초하여, 공통된 2차 전달자 커플링 및 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 및 5-HT4라고 명명된 5-HT 수용체의 4가지 주된 아족들인 리간드의 기능적 활성이 규명되었다. 더욱 최근에는, 분자생물학적 기법으로 이러한 분류에 따른 각각의 아족이 실제 상대적으로 유사하지 않은 단백질 구조를 가지고 있음을 밝혔을 뿐 아니라 새로운 5-HT 수용체(5-HT1F, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7)를 동정하여 이들을 복제하고, 배양 세포주에서 약물학적 및 기능적으로 발현시키는 것이 가능하게 되었다[Hoyer, D. et al., Pharmacol . Biochem . Behav. 2002, 71, 533-554; Kroeze, W. K. et al., Curr. Top . Med . Chem. 2002, 2, 507-528].
더욱 최근에는, 이전에 복제된 바 있는 G-단백질-결합 수용체와의 상동성을 기초로 랫트의 cDNA로부터 5-HT6 수용체가 복제되었다. 랫트 수용체는 7개의 세포막 관통 영역(transmembrane domain)을 가진 438개의 아미노산으로 이루어져 있으며, Gs G-단백질을 통해 아데닐릴 사이클라제의 활성을 증가시킨다[Monsma, F. J. et al., Mol. Pharmacol . 1993, 43, 320-327]. 440개의 아미노산 폴리펩타이드인 인간의 5-HT6 수용체는 랫트의 수용체와 89%의 전체 서열 상동성을 보일 뿐만 아니라, 유사하게 작용하여 2차 신호전달체인 아데닐레이즈의 활성을 증가시킨다[Kohen, R. et al., J. Neurochem. 1996, 66, 47-56]. 랫트 및 인간의 5-HT6 m-RNA는 선조체(striatum), 편도(amygdala), 중격의지핵(nucleus accumbens), 해마(hippocampus), 피질(cortex) 및 후각결절(olfactory tubercle)에 존재하지만, 말초기관에서는 발견된 바가 없다.
약리학적 연구에서, 동위원소로 표지된 5-HT6 수용체 기질로는 삼중수소 5-HT, [3H] LSD, 및 [125I]-2-요오드화 LSD 등이 사용된다. 5-HT는 비교적 높은 친화력(Ki = 50 ~ 150 nM)으로 결합한다. 삼중고리구조의 항정신병제 및 일부 항우울제는 상당히 높은 친화도로 5-HT6 수용체와 결합한다. 이와 관련된 연구가 더욱 구체적으로 이루어졌고 항정신병제의 몇몇 그룹에 속하는 대표적인 물질이 높은 친화력으로 결합함을 발견하였다. 대표적인 예로는, 페노싸이아진(phenothiazine), 클로로프로마진(chloropromazine), 싸이오잔틴(thioxanthene), 클로로프로싸이진(chlorprothixene), 다이페닐부틸피페리딘 피모자이드(diphenylbutylpiperidine pimozide), 헤테로고리 항정신병제인 록사핀(loxapine) 및 클로자핀(clozapine) 등 이 있다[Roth, B. L. et al ., J. Pharmacol . Exp . Ther .1994, 268, 1403-1410]. 이러한 결과는 5-HT6 수용체가 특정 종류의 정신병과 관련이 있고, 특히, 비전형적 항정신병제를 위한 표적물질이 될 수 있을 것이라는 가능성을 보여준다.
선택성을 갖는 기질이 개발될 때까지, 5-HT6에 대한 약리학적 연구는 주로 비선택적인 약물의 사용에 의존하였다. 수용체에 대한 선택적 기질이 존재하지 않았으므로 기능적 연구는 안티센스 방법을 이용하여 수행되었다. 5-HT6 특이적 안티센스는 랫트에서 하품, 스트레칭 및 씹기 등의 특정 행동양식을 유발시켰으나, 다른 뚜렷한 병리학적 현상을 보여주지 않았다. 비선택적 기질은 다른 5-HT 수용체가 없는 조건에서 5-HT6 시스템의 약리학적 연구에는 유용하였으나(예를 들며, cAMP 분석 등), 선택성의 결여로 대부분의 약리학적 연구에서 그 효용은 제한적일 수밖에 없었다. 최근 선택적 약물의 등장은 5-HT6의 연구에 커다란 진전을 불러왔으며, 더욱 선택성이 강한 리간드의 개발로 효능은 더 높고 부작용은 더 낮은 치료법의 도래를 가능하게 해줄 수 있다. 또한, 전혀 새로운 치료요법을 형성할 수도 있다. 최초의 5-HT6 선택적 길항제가 발표된 것은 1998년이었으며, 이에 따라 다른 연구팀들에 의한 이 분야의 연구결과가 속속 발표되었다. 호프만-라 로슈사(Hoffman-La Roche Co.)의 슬레이트 등은 선택성이 우수한 5-HT6 길항제로 비스아릴 설폰아마이드 Ro 04-6790 (1, Ki = 55 nM), 및 Ro 63-0563 (2, Ki = 12 nM)을 발표하였다[Sleight, A. J. et al., Br . J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562]. 곧이어, MS-245 (3, Ki = 2.3 nM)가 발표되었다. 흥미롭게도 이들 세 화합물이 독립적인 별개 의 발견이고, 이들 모두가 무작위적 스크리닝법에 의해 동정되었음에도 불구하고, 공통적으로 설폰아마이드 결합을 핵심구조로 가지고 있다. 이들 길항제의 한가지 문제점은 중추신경계로의 낮은 침투력이었다. 그 당시에, 스미스-클라인 비캄사(Smith-Kline Beecham Co.)는 초고속 약효 검색 과정을 통해 하기 화합물 4를 발표했다. 이것은 5-HT6에 대해서 높은 친화력(Ki = 5 nM)을 나타냈으며, 10종의 다른 5-HT 수용체에 대하여 50 배 이상의 선택성을 보였고, 50여종의 기타 수용체 및 효소에 대해서는 거의 결합하지 않는 것으로 나타났다. 또한, 세포 내 cAMP 축적을 야기하는 순수한 길항제(pKb = 7.8)임이 밝혀졌다 [Bromidge, S. M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 202-205].
Figure 112006048375984-PAT00002
이 화합물은 어느 정도의 뇌투과성(25%)을 가졌으나 빠른 혈중 제거율(rapid blood clearance)로 인해 결과적으로 생체이용율이 낮았다. 한편, SB-271046 (5, Ki = 1 nM; 200배 이상의 50종의 타수용체에 대한 선택성)이 5-HT6 수용체 길항 작용을 보유한다는 것이 구조 활성 연구에 의해 밝혀졌으며, 비록 뇌-투과율은 낮았으나(10%) 매우 우수한 경구 생체 이용률(>80%)을 보여주었다. 이 연구팀의 계속된 연구로 낮은 혈중 제거율 및 우수한 경구 생체이용률을 갖는 SB-357134 (6, Ki = 3 nM)가 개발되었다. 1999년에 글레논 등은 트립타민 유도체의 인간 5-HT6 수용체에의 구조 친화력을 조사하였다[Glennon, R. A. et al ., J. Med . Chem. 2000, 43, 1011-1018]. MS-245는 높은 친화력(Ki = 2.3 nM)을 갖는 길항제(pA2 = 8.88)임이 밝혀졌다. 앞에서 언급된 설폰아마이드 또는 트립트아민 유도체와 달리, 호프만-라로슈(7) 및 파마시아-업존(8, Ki = 1.4 nM) 등은 최근 몇몇 설폰 화합물을 발표하였다[Slassi, A. et al., Expert Opin . Ther . Pat .2002, 12, 513-527]. 약동학적 또는 약력학적 특성을 개선하기 위해 더욱 새로운 약물을 개발하려는 노력은 계속되고 있으며, 관련 도구가 상용화되어 5-HT6 수용체의 기능에 대한 관심이 더욱 높아지고 있다.
앞에서 서술한 바와 같이, 비전형적인 항정신병제는 특히 이들 수용체에 높은 친화력을 나타낸다. 또한, 삼중수소가 표지된 비전형 항정신병제인 [3H]클로자핀은 랫트의 뇌에서 두 개의 수용체 군에 표지되는 것으로 나타났고, 이 중 하나의 군은 5-HT6를 대표하는 것으로 판단되었다[Glatt, C. E. et al ., Mol . Med. 1995, 1, 398-406]. 보그트 등은 137 개체(정신분열증 및 우울증 환자를 포함)에 대하여 5-HT6 수용체 유전자의 코딩 부위에 대한 체계적인 돌연변이 스캐닝을 실시하여 유전자가 양극성 정동장애에 영향을 미칠 수도 있다고 결론지었다[Vogt, I. R. et al., Am . J. Med . Genet. 2000, 96, 217-221]. 5-HT6-수용체 선택성 약물을 동정하기 이전에, 부르슨 등은 안티센스 올리고뉴클레오티드를 랫트에게 뇌실내(ICV) 투여함으로써 하품, 스트레칭 및 씹기 등의 특정 행동을 유발할 수 있음을 증명하였는데, 상기 행동은 아트로핀(atropine)에 의해 길항되었다[Bourson, A. et al., J. Pharmacol. Exp . Ther . 1995, 274, 173-180]. 슬레이트 등은 Ro 04-6790(1)이 이와 동일한 효과를 유도할 수 있음을 밝혔다. 콜린성 작용과 인지능력과의 상관관계 때문에 5-HT6 수용체가 기억력 및 인식 기능장애와 연관되어 있을 것이라는 예상을 가능하게 하였다[Sleight, A. J. et al., Neuropharmacology 2001, 41, 210-219; Rogers, D. C. et al., Psychopharmacology ( Berlin ) 2001, 158, 114-119]. 또한, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예비처치 및 Ro 04-6790의 투여에 의하여 랫트의 음식물 섭취의 감소를 유발하는 것으로부터 5-HT6 수용체가 섭식의 조절과도 관련이 있을 것으로 제안되었다. 나아가, 러셀 및 디아스는 5-HT6 길항제가 콜린성 전달을 증가시킨다는 가정에 의문을 제기하였다[Russell, M. G. N.; Dias, R., Curr . Top. Med . Chem. 2002, 2, 643-654]. 메카니즘상의 불일치에도 불구하고, 5-HT6 수용체가 학습과 기억에 관여한다는 증거가 있다. 랫트를 이용한 수미로(water maze) 실험에서, SB-271046 (5) 및 SB-357134(6)는 학습된 과제의 기억시간을 현저하게 향상시키는 것으로 나타났다. 더 나아가, SB-271046(5)은 전두 피질 및 해마 내 세포 외 글루타메이트의 농도를 몇 배로 증가시켰다. 이는 SB-271046에 의한 흥분신경전달의 선택적 증가가 인식 장애 및 기억 기능장애의 치료에 있어서 5-HT6 길항제가 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 지지함을 암시하는 것이다[Dawson, L. A. et al., Neuropsychopharmaco - logy 2001, 25, 662-668]. 또한, SB-357134(6)는 경구 투여 후에 발작역치(랫트의 최대 전기발작역치)를 강력하게 또한 용량에 비례하여 증가시켜 경련 장애에 대한 치료제로서의 용도를 암시하였다[Stean, T. O. et al., Pharmacol . Biochem . Behav. 2002, 71, 645-654]. 이러한 발견은 SB-271046 (5) 및 Ro 04-6790 (1)이 항경련 활성을 가진다는 이전의 발견과 일치한다.
이와 같이, 5-HT6 수용체가 정신병과 연관성이 있음을 보여주는 많은 증거들이 있다. 또한 이러한 수용체의 인식 및 학습과의 관련성을 나타내는 증거, 경련 장애 및 식욕의 제어와의 연관성을 보여주는 많은 증거들이 계속적으로 보고되고 있다. 따라서, 종래의 약물에 비하여 뇌-투과성이 높고 선택성이 뛰어난 새로운 5-HT6 길항제의 개발에 많은 노력이 기울여지고 있으며 5-HT6 수용체 리간드의 중추신경계 질환 치료제로서 잠재성은 매우 크다고 하겠다.
이에, 본 발명자들은 결합력과 선택성이 뛰어난 5-HT6 길항제를 개발하고자 노력한 결과, 기존에 알려진 설폰아마이드나 설폰 구조가 아닌 퀴나졸린-2,4-디온 유도체가 결합력 및 선택성이 매우 우수한 5-HT6 길항제임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드럭을 포함하는 세로토닌 수용체에의 결합력 및 선택성이 우수한 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이의 의학적 용도를 제공한다.
Figure 112006048375984-PAT00003
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 또는 선택적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시클로아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 피페라지닐 또는 N-메틸 피페라지닐이고;
R4은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아실아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐우레이도, 알킬카복실레이트, 아릴카복실레이트, 아랄킬카복실레이트, 알킬우레이도 또는 아릴우레이도이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R6는 수소, 알킬 또는 아릴이다.
상기 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄형 사슬이 고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 옥틸, 데실, 도데실 등을 포함한다.
상기 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원소를 포함하는 환형탄소 고리를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등을 포함한다.
상기 "알콕시"는 1 내지 7개의 탄소 원소를 포함하는 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 시클로헥실메톡시 등을 포함한다.
상기 "할로알킬"은 하나 이상의 불소, 염소로 치환된 알킬기, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 트리클로로메틸 등을 포함한다.
상기 "아릴"은 환형탄소 방향족기를 의미하며, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 바이페닐, 플루오레닐 등을 포함한다.
상기 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개를 포함하는 아릴기를 의미하며, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라닐, 퓨릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등을 포함한다.
상기 아릴 및 헤테로아릴기는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 환형아미노, 하이드록시, 카르복실산, 티올, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아실아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐우레이도, 헤테로아릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬카르복실레이트, 아릴카르복실레이트, 아랄킬카르복실레이트, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 알킬아미디노, 아릴아미디노 등을 포함하는 치환기 중에서 선택되는 1 내지 3개로 치환된다.
상기 "헤테로아릴알킬"은 앞에서 언급한 헤테로아릴기를 포함하는 알킬기를 의미한다. 동일한 방식으로, "아릴알킬"은 앞에서 언급한 아릴기를 포함하는 알킬기를 의미한다.
상기 "아미노"는 R7 및 R8이 C1 ~ C4 알킬기인 NH2, NHR7 또는 NR7R8를 의미한다. 상기 "환형아미노"는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐 또는 1,4-디아제판-1-일, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 1,4-디아자바이시클로[4.3.0]논-4-일, 1,4-디아자바이시클로[4.4.0]덱-4-일, 1,4-디아자바이시클로[3.3.1]논-4-일, 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일 또는 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피로-2-일과 같은 바이시클릭 아미노기 포함한다.
통상적으로 할로겐 원소는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 또는 선택적으로 수소, 클로로, 브로모 또는 메톡시 중에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R4는 수소; 비치환 또는 C5~C10의 아릴로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5~C10의 시클로알킬; 비치환 또는 C1~C3의 알콕시로 치환된 C5~C10의 아릴; 비치환 또는 할로겐, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C5의 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노 또는 C1~C3의 알콕시카보닐 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환되는 C5~C12의 아릴알킬; 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 포함하는 C5~C10의 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 중에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 R5는 수소; C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 및 비치환 또는 할로겐, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C5의 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노 또는 C1~C3의 알콕시카보닐 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환되는 C5~C12의 아릴알킬 중에서 선택되는 어느 하나이며,
상기 R6는 수소, 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 중에서 선택되는 어느 하나이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 R4는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, 시클로헥실메틸, 옥틸, 페닐, 메톡시페닐, 벤질, 플루오로벤질, 브로모벤질, 클로로벤질, 요오도벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 히드록시벤질, 니트로벤 질, 아미노벤질, 시아노벤질, 메톡시카보닐벤질, 디메틸벤질, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, 페네틸, 페닐프로필, 디메틸페닐프로필, 이소부틸페닐프로필, 나프탈레닐메틸, 메틸퓨라닐메틸 또는 피리디닐메틸이고,
상기 R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 또는 벤질이고,
상기 R6는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 염은 의약품으로 사용되기 위해서는 약학적으로 허용되는 무독성의 염이 될 것이나, 그 외의 염도 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 무독성의 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 리튬, 나트륨, 칼륨염과 같은 알칼리금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 및 4가 암모늄염과 같은 적절한 유기 리간드로 이루어진 염 등이 포함된다. 산 부가염의 경우, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 무독성의 산 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체 내에서 필요한 화합물로 용이하게 변환되는 화학식 1의 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명에 따른 프로드럭은 통상 적인 방법으로 선택, 제조될 수 있다["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985].
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 임의의 호변체(tautomer)를 포함한다.
나아가, 본 발명의 화학식 1의 화합물이 적어도 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 거울상이성질체(enantiomer)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
더욱 바람직한 본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드럭을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
(1) 1-벤질-7-클로로-3-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(2) 1-벤질-7-클로로-3-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(3) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(4) 1-벤질-3-부틸-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디 온;
(5) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메틸-부틸)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(6) 1-벤질-7-클로로-3-시클로헥실메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(7) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(8) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-페닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(9) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(10) 1,3-디벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(11) 1-벤질-7-클로로-3-(2-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(12) 1-벤질-7-클로로-3-(3-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(13) 1-벤질-7-클로로-3-(4-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(14) 1-벤질-3-(2-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(15) 1-벤질-3-(3-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(16) 1-벤질-3-(4-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(17) 1-벤질-7-클로로-3-(2-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(18) 1-벤질-7-클로로-3-(3-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(19) 1-벤질-7-클로로-3-(4-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(20) 1-벤질-7-클로로-3-(3-요오드-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(21) 1-벤질-7-클로로-3-(4-요오드-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(22) 1-벤질-7-클로로-3-(2-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(23) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(24) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(25) 1-벤질-7-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(26) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(27) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(28) 1-벤질-7-클로로-3-(2-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(29) 1-벤질-7-클로로-3-(3-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(30) 1-벤질-7-클로로-3-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(31) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(32) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(3-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(33) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(4-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(34) 3-(2-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(35) 3-(3-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(36) 3-(4-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(37) 4-[1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조니트릴;
(38) 4-[1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
(39) 1-벤질-7-클로로-3-(3,4-디메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(40) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(41) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-3-[(S)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(42) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-페네틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(43) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(3-페닐-프로필)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(44) 1-벤질-7-클로로-3-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(45) 1-벤질-7-클로로-3-[3-(3-이소부틸-페닐)-프로필]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(46) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(47) 1-벤질-7-클로로-3-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(48) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-피리딘-4-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(49) 3-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(50) 3-벤질-7-클로로-1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(51) 3-벤질-7-클로로-1-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(52) 3-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(53) 3-벤질-1-부틸-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(54) 1,3-디벤질-7-브로모-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(55) 1-벤질-7-브로모-3-(2-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(56) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(57) 1,3-디벤질-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(58) 1-벤질-7-클로로-3-(2-플루오로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(59) 1-벤질-7-클로로-3-(2-클로로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(60) 1-벤질-3-(2-브로모-벤질)-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(61) 1-벤질-5-클로로-3-(3-요오드-벤질)-7-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(62) 1-벤질-5-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-7-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(63) 1-벤질-7-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(64) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(65) 1-벤질-7-클로로-3-(2-하이드록시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(66) 1-벤질-7-클로로-3-(2-니트로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4- 디온;
(67) 3-(2-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(68) 1-벤질-7-클로로-3-[(R)-1-페닐-에틸]-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(69) 1-벤질-7-클로로-3-[(S)-1-페닐-에틸]-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
(70) 1-벤질-7-클로로-3-페네틸-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온; 및
(71) 1-벤질-7-클로로-3-(3-페닐-프로필)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온이다.
또한, 본 발명은 신규 치환된-1Ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 화합물을 제조하는 데 있어서, 하기 반응식 1로 표시되는
(a) 화학식 2의 안트라닐산 무수물을 화학식 3의 아민 화합물과 반응시켜 중간체 Ⅰ을 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻은 중간체 Ⅰ을 고리화 반응시켜 중간체 Ⅱ를 얻는 단계;
(c) 단계(b)에서 얻은 중간체 Ⅱ를 화학식 4의 화합물과 반응시켜 중간체 Ⅲ을 얻는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 얻은 중간체 Ⅲ을 화학식 5의 아민 화합물과 반응시 켜 화학식 1로 표시되는 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체를 얻는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
이때, 반응식 1의 단계 (d) 후에 중간체 Ⅲ 또는 화학식 1의 R1-, R2-, R3-, R4-, R5- 또는 R6- 치환기에 따라, 이들을 특정 기능기로 변형시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, R4- 치환기에 따라, 보론 트리브로마이드를 사용하여 메톡시기를 하이드록실기로 전환, 가열 환류 양성 자성 용매 내에서 주석(Ⅱ) 수소화물을 사용하여 니트로기를 아미노기로 환원 또는 팔라듐 촉매하에 수소 첨가 반응을 들 수 있다.
이하 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조하여 상세히 설명한다.
Figure 112006048375984-PAT00004
(상기 반응식에서, R1 ~ R6은 화학식 1에서의 정의와 같고, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로아세테이트이며, Y는 클로로, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이다.)
먼저, 단계 (a)는 화학식 2의 안트라닐산 무수물을 화학식 3의 아민 화합물과 반응시켜 중간체 Ⅰ을 제조하는 단계이다.
출발물질로 사용되는 화학식 2의 상기 안트라닐산 무수물은 상업적으로 구입되는 시약이 아니며, 본 명세서에 설명되는 방법 또는, 당업계에 공지된 유사한 방 법에 의해 제조하여 사용할 수 있다.
상기 안트라닐산 무수물(2)과 반응하는 화학식 3의 화합물은 R4를 치환기로 갖는 아민화합물로서 1차 아민을 사용하는 것이 바람직하다. 이를 상기 출발물질 화합물(2)와 적절한 용매에서 염기의 존재하에 가열 환류하여 반응시키면 친핵성 치환 반응 및 탈탄산 반응의 결과 고리가 열린 중간체 Ｉ을 얻을 수 있다.
상기 용매로는 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란 등의 비활성 용매를 사용할 수 있으며, 상기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 강염기를 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 (b)에서는 단계 (a)에서 얻은 중간체 Ⅰ을 고리화 반응시켜 중간체 Ⅱ를 얻는 단계이다.
상기 중간체 Ｉ의 고리화 반응을 디포스겐 또는 트리포스겐과 같은 포스겐 화합물과 반응에 의해 수행될 수 있다.
상기 고리화 반응의 용매로는 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란 등의 비활성 용매를 사용하는 것이 바람직하여 상기 반응혼합물을 가열 환류함으로써 중간체 Ⅱ를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 신규 치환된-1Ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 중간체 Ⅱ는 반응식 1의 단계(e)와 같이 화학식 6의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 7의 이소시아네이트 화합물과 고리화 반응시켜 직접 얻을 수 있다.
다음으로, 단계 (c)에서는 상기 단계(b)에서 얻은 중간체 Ⅱ를 화학식 4의 화합물과 반응시켜 중간체 Ⅲ을 얻는 단계이다.
구체적으로, 본 단계(c)는 상기 중간체 Ⅲ의 N(1) 상에 치환기 R5를 도입하는 단계로서 상온에서 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드 등의 비양성자성 용매에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 적절한 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물에 있어서, R5 및 Y는 상기 화학식 1 및 반응식 1에서 정의한 바와 같다.
다음으로, 단계 (d)에서는 상기 단계 (c)에서 얻은 중간체 Ⅲ을 화학식 5의 아민 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체를 얻는 단계이다.
더욱 구체적으로, 본 단계(d)는 중간체 Ⅲ의 C(5) 상에 R6를 갖는 피페라지닐기를 도입하는 단계로서, 상기 피페라지닐기의 도입은 중간체 Ⅲ에 적절한 아민을 친핵성 치환 반응시켜 수행될 수 있으며, 상기 적절한 아민은 화학식 5로 표시되는 화합물로서 피페라진, N-메틸피페라진 등이 사용될 수 있다. 상기 치환반응은 피리딘과 같은 염기성 용매, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아마이드 등의 비양성자성 용매 또는 환류 온도의 니트 조건(neat condition)에서 탄산나트륨, 탄산칼 륨, 트리에틸아민을 염기로 사용하여 수행될 수 있다.
상기에서 설명한 본 발명의 화합물의 제조 방법에 의해 입체이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체들은 제조용 크로마토그래피(preparative chromatography)와 같은 통상적인 기술로 분리될 수 있다. 상기 화합물들은 라세미체로 제조될 수도 있고, 또는 각각의 거울상이성질체가 비대칭 합성 또는 분리(resolution)에 의해서 제조될 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학활성을 가진 산과 염을 형성하여 부분입체 이성질체 쌍을 형성한 후, 분별결정 및 유리 염기의 재생성을 거쳐 분리하는 등의 표준적인 기법에 의해서 각 성분 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 상기 화합물은, 또한, 부분입체이성질체인 에스테르 또는 아마이드를 형성한 후 크로마토그래피 및 키랄성 보조물의 제거과정을 거쳐서 분리될 수 있다. 본 발명은 다양한 화합물의 모든 구조 및 광학 이성질체들뿐 아니라 이들의 라세미 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 5-HT6 길항용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에의 결합력이 우수하고(표 3), 다른 수용체에 대한 5-HT6 수용체에의 선택성이 뛰어나고(표 5), 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 농도 증가를 억제하고(도 1), 메트암페타민(2 mg/kg, ip) 으로 유도된 랫트의 행동과다를 억제하는 효과가 있을(도 2) 뿐만 아니라 400 ㎎/㎏ 이하에서 로타로드 기능장애를 나타내지 않아(표 7), 5-HT6 길항제로서 유용하게 사용될 수 있다.
5-HT6 수용체는 아데닐 사이클라제 시스템과 양성적으로 결합되는 것으로 알려져 있기 때문에, 수용체의 작용제는 세포 내 cAMP의 농도를 확연하게 증가시킬 수 있다. 이에, 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 농도 증가를 억제하는 물질은 5-HT6 수용체의 길항제 역할을 하는 것으로 판단할 수 있다.
랫트의 행동과다를 억제하는 효과를 알아보기 위하여 실시한 동물에서 청각놀람(acoustic startle)의 전자극 억제 실험은 약물의 항정신성을 알아보기 위한 예측 타당도를 가진 가장 집약적으로 연구되는 행동 모델 중 하나이다. 주 놀람 자극이 점점 약해지면, 놀람 반응의 크기는 감소하거나 정지되는데, 이러한 현상을 전자극 억제(prepulse inhibition, PPI, 이하 PPI)라 한다(Graham, 1975). PPI 결손은 정신분열병 및 정신병적 증상을 나타내는 환자에게서 나타난다고 보고된 바 있다 [Braff et al., 1992; Simons and Giardina, 1992].
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 5-HT6 수용체가 관련된 중추신경계 질환 치료에 사용될 수 있으며, 특히, 인식장애, 알츠하이머병, 불안, 우울증, 정신분열증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증(phobia), 강박장애, 외상 후 스트레스장애(post-traumatic-stress syndrome), 면역계 기능 저하, 정신병, 망상분열증(paraphrenia), 열광증(mania), 경련장애, 편두통, 약물중독, 알코올중독, 비만, 섭식 장애 또는 수면장애의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여 시에 경구 및 비경구 등의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 바람직한 실시형태의 하나로서 정맥 주사로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은, 바람직하게는, 경구, 비경구, 정맥 또는 직장 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐제, 분말, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 좌제와 같은 단위투여의 형태로 제공된다. 정제와 같은 고형 제제를 제조하기 위하여, 유효성분을 전분, 수크로스, 락토오스, 탈크, 소르비톨, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무질(gum)과 같은 약학적 담체 및 물과 같은 희석제와 혼합할 수 있는데, 이는 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 무독성의 염의 균질 혼합물을 포함하는 고형 예비제형(preformulation) 조성물을 형성하기 위한 것이며, 이와 같이 예비제형을 균일하게 형성함으로써 유효성분이 조성물 전체에 있어서 동일하게 분산되어 언제든지 용이하게 조성물을 동일한 효과를 가지는 단위투여량으로 세분할 수 있게 된다. 고형 예비 제형 조성물은 약 0.1 내지 500 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위투여의 형태로 세분화된다. 본 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 지속작용(prolonged action)을 나타낼 수 있도록 복합 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내측투여성분 및 외측투여성분을 포함하여 후자가 전자를 감싸고 있는 형태를 취할 수 있다. 두 성분은 내측성분이 위장관을 통과하여 십이지 장에 도달하게 하거나 방출이 지연될 수 있도록 위장 내에서의 분해를 막아주는 장용성 피막(enteric layer)에 의해서 분리될 수 있다. 셀락(shellac), 세틸알콜(cetyl alchol) 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 중합산 및 중합산 혼합물과 같은 다양한 물질이 이와 같은 장용성 피막 또는 코팅제로 사용될 수 있다. 경구 또는 주사 투여를 위한 액체제제는 수용액, 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있으며, 에멀젼은 목화씨유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유 등의 식용유, 엘릭시르 및 유사한 약학적 용매(vehicle)와 함께 제조될 수 있다. 적절한 분산제 또는 수성 현탁액을 위한 현탁제로는 트라가칸스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등의 합성 또는 천연 고무질이 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 1일 0.01 내지 250 mg/kg이고, 바람직하게는 1일 0.05 내지 100 mg/kg이며, 더욱 바람직하게는 1일 0.05 내지 5 mg/kg 이며, 1일 수회, 바람직하게는 1 내지 4회 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 설명하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 5,7- 디클로로안트라닐산 무수화합물의 제조
단계 1: N -(3,5- 디클로로페닐 )-2- 하이드록시이미노 - 아세트아마이드의 제조
정제수에 녹인 3,5-디클로로아닐린(10.0 g, 61.7 m㏖), 진한 염산(12 ㎖) 및 1,4-디옥산(20 ㎖) 혼합물을 투명해질때까지 가열한 후, 정제수(224 ㎖)에 클로랄 하이드레이트(10.5 g, 66.9 m㏖) 및 Na2SO4(66.0 g)을 녹인 50 ℃ 혼합용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 하이드록시아민 하이드로클로라이드(13.0 g, 180 m㏖) 수용액(60 ㎖)에 첨가한 후, 상기 혼합용액을 50분 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합용액을 상온으로 냉각한 후, 불용성 고체를 여과 후, 정제수로 세척하고, 진공건조하여 옅은 노란색 고체의 표제화합물(12.8 g, 89%)을 얻었다.
TLC Rf = 0.5 (에틸아세테이트:n-헥산 = 1:3);
m.p. 196 - 197 ℃;
1H NMR (DMSO-d6)δ 7.39 (t, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.70 (s, 1H, CHNOH), 7.89 (d, 2H, J = 1.8 ㎐, ArH), 10.54 (br s, 1H, NH), 12.40 (br s, 1H, NOH);
MS(EI) m/e 233 [M+], 216, 202, 189, 161.
단계 2: 4,6- 디클로로 -1H-인돌-2,3- 디온의 제조
단계 1에서 제조된 N-(3,5-디클로로페닐)-2-하이드록시이미노-아세트아마이드(10.0 g, 42.9 m㏖)를 얼음중탕의 진한 황산(50 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 이때 상기 반응혼합물은 50 ℃ 이하를 유지되어야 한다. 상기 첨가 완료 후, 흐린 용액 을 90 ℃까지 가열하면서, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 결과물을 상온으로 냉각하였다. 부서진 얼음의 10배의 반응부피에 붇고, 1시간 동안 교반하였다. 형성된 불용성 고체를 수집하고 정제수로 세척한 후, 진공건조하여 오렌지색 고체의 표제화합물(8.90 g, 96%)을 얻었다.
TLC Rf = 0.4 (에틸아세테이트:n-헥산 = 1:3);
mp 228-230 ℃;
1H NMR (DMSO-d6)δ 6.97 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.32 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 11.42 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 216 [M+], 188 [M+-CO2], 160.
단계 3: 2-아미노-4,6- 디클로로벤조산의 제조
1 N NaOH 용액 75 ㎖에 4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온(5.0 g, 23.1 m㏖)을 녹인 용액에 과산화수소(28 % v/v, 10 ㎖)를 상온에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 혼합액은 2시간 동안 교반한 후, 불용성의 진한 갈색 고체를 여과하여 제거하였다. 상기 여과액을 pH 2에서 진한 염산으로 산성화시켰다. 그 결과 생성된 노란색 침전물을 모아, 정제수로 세척후 진공건조하였다. 벤젠으로 재결정화시킨 후 아이보리색 고체의 표제화합물(3.90 g, 82%)을 얻었다.
TLC Rf = 0.1 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1:1);
m.p. 188 - 189 ℃;
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.76 (d, 1H, J = 1.9 ㎐, ArH), 6.85 (d, 1H, J = 1.9 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 206 [M+], 162 [M+-CO2].
단계 4: 5,7- 디클로로안타라닐산 무수화물의 제조
1,4-디옥산 40 ㎖에 상기 안트라닐산(5.85 g, 28.3 m㏖) 및 디포스겐(3.73 g, 18.9 m㏖) 용액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산으로 수회 세척하였다. 진공건조 후, 밝은 노란색 고체의 표제화합물(5.25 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.19 (d, 1H, J = 1.9 ㎐, ArH), 7.56 (d, 1H, J = 1.9 ㎐, ArH), 12.0 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 232 [M+], 188, 162.
< 제조예 2> 중간체 Ⅰ의 제조
제조예 2-1: 2-아미노-4,6-디클로로-N-메틸-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-1)의 제조
테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산(30 ㎖)에 5,7-디클로로안트라닐산 무수화물(2.00 m㏖) 및 메틸아민(2.40 m㏖) 및 TEA(2.40 m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 상기 출발물질인 무수화물이 사라진 후, 상기 용매를 감압 건조하여 제거하였다. 잔사를 1 N 염산 수용액(100 ㎖)으로 세척한 후, N-치환된-벤즈아마이드 상당물을 만들기 위해 메탄올, 에틸아세테이트 또는 벤젠을 포함하는 적절한 용매로부터 재결정화하여 밝은 갈색 고체의 표제화합물(62%)을 얻었다.
m.p. 159 -162 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 2.95 (d, 3H, J = 4.9 ㎐, NHCH3), 6.63 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.12 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 219 [M+], 188, 148, 133, 73.
제조예 2-2: 2-아미노-4,6-디클로로-N-에틸-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-2)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 에틸아민을 이용하여 밝은 갈색 고체의 표제화합물(64%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CD3OD) δ 1.25 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 3.15 (q, 2H, J = 7.3 ㎐, NHCH2), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 8.07 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 232 [M+], 205, 162, 72.
제조예 2-3: 2-아미노-4,6-디클로로-N-프로필-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-3)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 프로필아민을 이용하여 밝은 갈색 고체의 표제화합물(76%)을 얻었다.
m.p. 113 - 119 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 1.65 (m, 2H, CH2), 3.37 (q, 2H, J = 6.5 ㎐, NHCH2), 6.07 (br s, 1H, NH), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.72 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 246 [M+], 204, 144, 133.
제조예 2-4: 2-아미노-N-부틸-4,6-디클로로-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-4)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 부틸아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(73%)을 얻었다.
m.p. 92 - 98 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 1.42 (m, 2H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH2), 3.40 (q, 2H, J = 6.9 ㎐, NHCH2), 6.04 (br s, 1H, NH), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.72 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 260 [M+], 246, 204, 188.
제조예 2-5: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-5)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-메틸-부틸 아민을 이용하여 밝은 갈색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 148 - 150 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.83 (d, 6H, J = 7.0 ㎐, CH3 x 2), 1.41 (q, 2H, J = 7.3 ㎐, CH2), 1.63 (m, 1H, CH), 3.41 (q, 2H, J = 7.3 ㎐, NHCH2), 6.03 (br s, 1H, NH), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 274 [M+], 204, 188, 133, 73.
제조예 2-6: 2-아미노-4,6-디클로로-N-시클로헥실메틸-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-6)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 시클로헥실메틸아민을 이용하여 밝은 갈색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
m.p. 168 - 171 ℃;
1H NMR (200㎒, CDCl3) δ 0.81 - 0.99 (m, 5H, CH2 x 2 & CH), 1.12 - 1.20 (m, 6H, CH2 x 3), 5.46 (s, 2H, NHCH2), 6.68 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.96 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 299 [M+].
제조예 2-7: 2-아미노-4,6-디클로로-N-옥틸-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-7)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-옥틸아민을 이용하여 밝은 갈색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 105 - 109 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 0.58 (m, 3H, CH3), 0.94 - 0.96 (m, 10H, CH2 x 5), 1.30 (m, 2H, CH2), 3.05 (m, 2H, NHCH2), 4.73 (br s, 2H, NH2), 6.35 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 6.39 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 6.85 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 316 [M+], 246, 205.
제조예 2-8: 2-아미노-4,6-디클로로-N-페닐-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-8)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 아닐린을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 7.18 (d, 1H, J = 2.4 ㎐, ArH), 7.32 - 7.62 (m, 6H, ArH), 7.72 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 280 [M+].
제조예 2-9: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-9)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-메톡시-페닐 아민을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.61 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 6.82 (br s, 1H, NH), 6.93 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 310 [M+].
제조예 2-10: 2-아미노-N-벤질-4,6-디클로로-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-10)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 벤질 아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(94%)을 얻었다.
m.p. 90 - 96 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 4.27 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.93 (d, 1H, J = 1.63 ㎐, ArH), 7.22 - 7.35 (m, 5H, ArH), 8.10 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 294 [M+], 106.
제조예 2-11: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(2-플루오로-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-11)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 2-플루오로벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 154 - 158 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.66 (d, 2H, J = 6.2 ㎐, NHCH2Ar), 6.45 (br s, 1H, NH), 6.56 (d, 1H, J = 2.4 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 2.4 ㎐, ArH), 6.79 - 7.46 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 312 [M+].
제조예 2-12: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-플루오로-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-12)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-플루오로벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 79 - 81 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.61 (d, 2H, J = 5.8 ㎐, NHCH2Ar), 4.80 (br s, 2H, NH2), 6.46 (br s, 1H, NH), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.74 - 7.37 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 312 [M+].
제조예 2-13: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-플루오로-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-13)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-플루오로벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
m.p. 89 - 94 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.57 (d, 2H, J = 5.6 ㎐, NHCH2Ar), 4.76 (br s, 2H, NH2), 6.40 (br s, 1H, NH), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.70 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.78 - 7.36 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 312 [M+].
제조예 2-14: 2-아미노-N-(2-클로로-벤질)-4,6-디클로로-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-14)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 2-클로로벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 160 - 164 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 4.70 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.71 (d, 2H, J = 9.8 ㎐, ArH), 7.06 (d, 1H, J = 8.6 ㎐, ArH), 7.22 - 7.51 (m, 3H, ArH), 8.16 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 319 [M+].
제조예 2-15: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-클로로-벤질)벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-15)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-클로로벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 167 - 171℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 4.57 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.71 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 6.98 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 7.15 - 7.38 (m, 4H, ArH), 8.12 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 329 [M+].
제조예 2-16: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-클로로-벤질)벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-16)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-클로로벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(98%)을 얻었다.
m.p. 174 - 178 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.56 (d, 2H, J = 6.0 ㎐, NHCH2Ar), 6.58 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.87 - 7.34 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 328 [M+].
제조예 2-17: 2-아미노-N-(2-브로모-벤질)-4,6-디클로로-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-17)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 2-브로모벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(90%)을 얻었다.
m.p. 163 - 167 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CD3OD) δ 4.25 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.78 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.01 - 7.17 (m, 4H, ArH), 8.15 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 8.75 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 374 [M+].
제조예 2-18: 2-아미노-N-(3-브로모-벤질)-4,6-디클로로-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-18)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-브로모벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(94%)을 얻었다.
m.p. 157 - 159 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.33 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.93 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.08 - 7.46 (m, 4H, ArH), 7.27 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 187 [M+].
제조예 2-19: 2-아미노-N-(4-브로모-벤질)-4,6-디클로로-벤즈아마이드(중간 체 Ⅰ-19)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-브로모벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(94%)을 얻었다.
m.p. 161 - 165 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.23 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.90 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.14 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 8.22 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 8.92 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 187 [M+].
제조예 2-20: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-요오도-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-20)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-요오도벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(93%)을 얻었다.
m.p. 165 - 169 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.57 (d, 2H, J = 6.0 ㎐, NHCH2Ar), 4.77 (br s, 2H, NH2), 6.64 (br s, 1H, NH), 6.59 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.85 - 7.96 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 448 [M+].
제조예 2-21: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-요오도-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-21)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-요오도벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 99 - 103 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.56 (d, 2H, J = 6.0 ㎐, NHCH2Ar), 6.38 (br s, 1H, NH), 6.58 (m, 1H, ArH), 6.71 (m, 1H, ArH), 7.09 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 421 [M+].
제조예 2-22: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(2-메틸-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-22)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 2-메틸벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(90%)을 얻었다.
m.p. 174 - 178 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CD3OD) δ 4.65 (d, 2H, J = 5.8 ㎐, NHCH2Ar), 6.60 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.11 - 7.30 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
제조예 2-23: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-25)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-메틸벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
m.p. 130 - 132 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 4.32 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.01 - 7.24 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
제조예 2-24: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-메틸-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-24)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-메틸벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
m.p. 136 - 145 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CD3OD) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 4.32 (s, 2H, NHCH2Ar), 7.01 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 309 [M+].
제조예 2-25: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-25)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 2-메톡시벤질아민 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(94%)을 얻었다.
m.p. 98 - 101 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CD3OD) δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.60 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.63 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 324 [M+].
제조예 2-26: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-메톡시-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-26)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-메톡시벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 120 - 125 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.58 (d, 2H, J = 5.8 ㎐, NHCH2Ar), 6.55 (br s, 1H, NH), 6.60 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.77 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.88 - 7.25 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 324 [M+].
제조예 2-27: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-27)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-메톡시벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 173 -177 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CD3OD) δ 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.87 (d, 2H, J = 4.0 ㎐, NHCH2Ar), 6.84 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 325 [M+], 205.
제조예 2-28: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(2-니트로-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-28)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 2-니트로벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(96%)을 얻었다.
m.p. 134 - 138 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.88 (d, 2H, J = 6.4 ㎐, NHCH2Ar), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.68 - 6.70 (m, 1H, ArH), 6.94 (br s, 1H, NH), 7.29 - 8.19 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
제조예 2-29: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-29)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-니트로벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(99%)을 얻었다.
m.p. 170 - 172 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 4.67 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.66 - 6.71 (m, 1H, ArH), 6.80 - 6.81 (m, 1H, ArH), 7.32 - 8.60 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 339 [M+].
제조예 2-30: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-니트로-벤질)-벤즈아마이드(중간 체 Ⅰ-30)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-니트로벤질아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(89%)을 얻었다.
m.p. 78 - 83 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 4.69 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.68 (s, 1H, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.45 - 7.73(m, 2H, ArH), 8.15 - 8.30 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 339 [M+].
제조예 2-31: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(4-시아노-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-31)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-시아노벤질아민을 이용하여 노란색 고체의 표제화합물(98%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.03 (br s, 1H, NHCH2Ar), 4.18 (br s, 2H, NH2), 4.67 (d, 2H, J = 6.2 ㎐, NHCH2Ar), 6.59 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.78 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.14 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 319 [M+].
제조예 2-32: 4-[(2-아미노-4,6-디클로로-벤조일아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르(중간체 Ⅰ-32)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 4-메톡시카르보닐벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(48%)을 얻었다.
m.p. 132 - 137 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.89 (m, 3H, OMe), 4.72 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.63-6.71 (m, 1H, ArH), 6.88 - 6.89 (m, 1H, ArH), 7.27 - 8.24 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 348 [M+].
제조예 2-33: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3,4-디메틸-벤질)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-33)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3,4-디메틸벤질아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(96%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.97 - 2.25 (m, 6H, ArCH3 x 2), 3.98 (s, 2H, NHCH2Ar), 6.70 - 7.67 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 322 [M+].
제조예 2-34: 2-아미노-4,6-디클로로-N-[(R)-1-페닐-에틸]-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-34)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 (R)-1-페닐에틸아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 115 - 119 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.22 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 4.90 (m, 1H, NHCH), 6.92 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.15 (m, 3H, ArH), 7.25 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
제조예 2-35: 2-아미노-4,6-디클로로-N-[(S)-1-페닐-에틸]-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-35)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 (S)-1-페닐에틸아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 108 - 114 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.23 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 4.92 (m, 1H, NHCH), 6.95 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.13 (m, 3H, ArH), 7.25 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+].
제조예 2-36: 2-아미노-4,6-디클로로-N-페네틸-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-36)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 페네틸아민을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(65%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.88 - 2.98 (m, 2H, CH2Ar), 3.69 - 3.79 (m, 2H, NHCH2), 6.06 (br s, 1H, NH), 6.56 (d, 1H, J = 1.0 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.0 ㎐, ArH), 7.22 - 7.36 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 308 [M+], 189.
제조예 2-37: 2-아미노-4,6-디클로로-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-37)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-페닐프로필아민을 이용하여 옅은 노란색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
m.p. 136 - 138 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.95 (m, 2H, CH2), 2.69 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, CH2Ph), 3.48 (m, 2H, NHCH2), 4.75 (s, 2H, NH2), 6.07 (br s, 1H, NH), 6.55 - 6.59 (m, 1H, ArH), 6.71 - 6.73 (m, 1H, ArH), 7.17 - 7.33 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 322 [M+], 188.
제조예 2-38: 2-아미노-4,6-디클로로-N-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-38)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필아민을 이용하여 노란색 고체의 표제화합물(90%)을 얻었다.
m.p. 103 - 108 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.94 (m, 2H, CH2), 2.25 (s, 6H, 2 x CH3), 2.60 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, CH2Ar), 3.42 (q, 2H, J = 6.9 ㎐, NHCH2), 4.41 (br s, 2H, NH2), 6.08 (br s, 1H, NH), 6.57 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.80 - 6.82 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 350 [M+], 204, 188, 146.
제조예1-39: 2-아미노-4,6-디클로로-N-[3-(3-이소부틸-페닐)-프로필]-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-39)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 3-(3-이소부틸-페닐)-프로필아민을 이용하여 노란색 시럽인 표제화합물(90%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.95 (d, 6H, J = 7.0 ㎐, 2 x CH3), 1.66 (m, 2H, CH2), 1.82 - 2.04 (m, 3H, ArCH2 & CH), 2.63 (m, 2H, CH2Ar), 3.29 (m, 2H, NHCH2), 4.76 (br s, 2H, NH2), 5.93 (br s, 1H, NH), 6.56 (s, 1H, ArH), 6.70 (s, 1H, ArH), 7.14 - 7.33 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 378 [M+], 204, 188, 131.
제조예 2-40: 2-아미노-4,6-디클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-40)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 나프탈렌-1-일메틸아민을 이용하여 노란색 고체의 표제화합물(62%)을 얻었다.
m.p. 160 - 164 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H, NH2), 5.08 (d, 2H, J = 3.5 ㎐, NHCH2Ar), 6.31 (s, 1H, NH), 6.55 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.66 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.41 - 7.56 (m, 4H, ArH), 7.87 (d, 1H, J = 8.1 ㎐, ArH), 7.87 (d, 1H, J = 7.2 ㎐, ArH), 8.07 (d, 1H, J = 7.5 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 344 [M+], 156, 141.
제조예 2-41:
2-아미노-4,6-디클로로-N-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-41)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 5-메틸-퓨란-2-일메틸아민을 이용하여 노란색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 109 - 111 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 2.25 (m, 3H, CH3), 4.46 (m, 2H, NHCH2), 5.07 (br s, 2H, NH2), 5.89 - 5.91 (m, 1H, ArH), 6.13 - 6.16 (m, 1H, ArH), 6.61 - 6.68 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 298 [M+], 227, 204, 110, 95.
제조예 2-42: 2-아미노-4,6-디클로로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아마이드(중간체 Ⅰ-42)의 제조
상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 5,7-디클로로안트라닐산 및 피리딘-4-일메틸아민을 이용하여 갈색 고체의 표제화합물(47%)을 얻었다.
m.p. 163 - 169 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO-d6) δ 4.45 (d, 2H, J = 5.8 ㎐, NHCH2Ar), 5.57 (br s, 2H, NH2), 6.64 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.34 - 7.37 (m, 2H, ArH), 8.49 - 8.52 (m, 2H, ArH), 9.01 - 9.07 (m, 1H, NH);
MS(EI) m/e 295 [M+],
< 제조예 3> 중간체 Ⅱ의 제조(방법 A)
제조예 3-1: 5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-1)의 제조
1,4-디옥산(20 ㎖) 또는 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)에 상기 중간체 Ⅰ-1(1.0 m㏖)을 녹인 용액을 트리포스겐(0.4 m㏖)과 반응시켜, 2시간 동안 환류시켰다. 출발물질인 벤즈아마이드가 녹은 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 1 N 염산용액(100 ㎖)으로 세척한 후, 메탄올 또는 에틸아세테이트로 재결정화(또는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출액: n-헥산 및 에틸아세테이트)) 하여 노란색 고체의 표제화합물(99%)을 얻었다.
m.p. 247 - 250 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 3.38 (s, 3H, NCH3), 7.16 (m, 2H, ArH), 11.46 (s , 1H, NH);
MS(EI) m/e 246 [M+], 231, 199, 176, 160, 126.
제조예 3-2: 5,7-디클로로-3-에틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-2)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-2 및 트리포스겐을 이용하여 노란색 고체의 표제화합물(64%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 1.23 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 4.00 (q, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 259 [M+], 230, 187, 160.
제조예 3-3: 5,7-디클로로-3-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-3)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-3 및 트리포스겐을 이용하여 옅은 노란색 고체의 표제화합물(96%)을 얻었다.
m.p. 223 - 234 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 0.96 (t, 3H, J = 6.5 ㎐, CH3), 1.73 (m, 2H, CH2), 3.97 (t, 2H, J = 6.5 ㎐, NCH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.24 (m, 1H, ArH), 9.84 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 272 [M+], 231, 160, 72.
제조예 3-4: 3-부틸-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-4)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-4 및 트리포스겐을 이용하여 옅은 노란색 고체의 표제화합물(90%)을 얻었다.
m.p. 198 - 201 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 1.37 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, CH2), 4.00 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 7.05 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 10.35 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 286 [M+], 231, 214, 197, 160.
제조예 3-5: 5,7-디클로로-3-(3-메틸-부틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-5)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-5 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(80%)을 얻었다.
m.p. 227 - 229 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 0.98 (d, 6H, J = 6.5 ㎐, CH3 x 2), 1.56 - 1.74 (m, 3H, CH2 & CH), 4.02 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 10.65 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 300 [M+], 231, 198, 160.
제조예 3-6: 5,7-디클로로-3-시클로헥실메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-6)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-6 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(52%)을 얻었다.
m.p. 238 - 243 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 0.93 (m, 5H, CH2 x 2 & CH), 1.57 - 1.62 (m, 6H, CH2 x 3), 3.68 (d, 2H, J = 7.4 ㎐, NCH2), 7.14 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.35 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 11.61 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 328 [M+].
제조예 3-7: 5,7-디클로로-3-옥틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-7)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-7 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(50%)을 얻었다.
m.p. 161 - 163 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 0.84 (m, 3H, CH3), 1.26 (m, 10H, CH2 x 5), 1.54 (m, 2H, CH2), 3.81 (m, 2H, NCH2), 7.14(d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.36 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 11.60 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 342 [M+], 231, 160, 126, 112, 72.
제조예 3-8: 5,7-디클로로-3-페닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-8)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-8 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(57%)을 얻었다.
m.p. 314 - 319 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 7.20 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.28 - 7.51 (m, 6H, ArH), 11.76 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 306 [M+].
제조예 3-9: 5,7-디클로로-3(4-메톡시-페닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-9)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-9 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(67%)을 얻었다.
m.p. 294 - 296 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.20 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.39 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 8.10 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 11.20 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 336 [M+].
제조예 3-10: 3-벤질-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-10)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-10 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(63%)을 얻었다.
m.p. 260 - 265 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 5.18 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.20 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.27 - 7.50 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 320 [M+], 91.
제조예 3-11: 5,7-디클로로-3-(2-플루오로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-11)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-11 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(80%)을 얻었다.
m.p. 275 - 278 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.08 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 - 7.41 (m, 6H, ArH), 11.80 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
제조예 3-12: 5,7-디클로로-3-(3-플루오로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-12)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-12 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(60%)을 얻었다.
m.p. 267 - 270 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 7.06 - 7.40 (m, 6H, ArH), 11.76 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
제조예 3-13: 5,7-디클로로-3-(4-플루오로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-13)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-13 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(69%)을 얻었다.
m.p. 301 - 304 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 - 7.18 (m, 4H, ArH), 7.35 - 7.42 (m, 2H, ArH), 11.74 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 338 [M+].
제조예 3-14: 5,7-디클로로-3-(2-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-14)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-14 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(60%)을 얻었다.
m.p. 193 - 198 ℃;
1H NMR (200㎒, DMSO) δ 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 7.14 (m, 1H, ArH), 7.22 - 7.51 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 350 [M+].
제조예 3-15: 5,7-디클로로-3-(3-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-15)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-15 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(93%)을 얻었다.
m.p. 276 - 279 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 4.09 (s, 2H, NCH2Ar), 6.27 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.35 - 6.40 (m, 4H, ArH), 6.46 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 10.84 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 355 [M+].
제조예 3-16: 5,7-디클로로-3-(4-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-16)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-16 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(89%)을 얻었다.
m.p. 277 - 280 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 5.01 (s, 2H, NCH2Ar), 7.10 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.27 - 7.39 (m, 4H, ArH), 7.50 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 11.77(s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 354 [M+].
제조예 3-17: 3-(2-브로모-벤질)-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-17)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-17 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(56%)을 얻었다.
m.p. 170 - 174 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 5.02 (s, 2H, NCH2Ar), 7.10 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 3H, ArH), 7.43 (m, 1H, ArH), 7.67 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+].
제조예 3-18: 3-(3-브로모-벤질)-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-18)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-18 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(68%)을 얻었다.
m.p. 161 - 165 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 5.01 (s, 2H, NCH2Ar), 7.18 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.27 - 7.54 (m, 4H, ArH), 11.76 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 399 [M+], 230, 186.
제조예 3-19: 3-(4-브로모-벤질)-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-19)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-19 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(75%)을 얻었다.
m.p. 181 - 184 ℃;
1H NMR (200㎒, DMSO) δ 4.00 (s, 2H, NCH2Ar), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 ㎐, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 400 [M+].
제조예 3-20: 5,7-디클로로-3-(3-요오드-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-20)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-20 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(64%)을 얻었다.
m.p. 299 - 302 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 4.98 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (dd, 1H, J = 7.2, 7.4 ㎐, ArH), 7.17 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.31 (dd, 1H, J = 7.4, 2.8 ㎐, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.60 (dd, 1H, J = 7.2, 2.8 ㎐, ArH), 11.75 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 445 [M+].
제조예 3-21: 5,7-디클로로-3-(4-요오드-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-21)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-21 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(59%)을 얻었다.
m.p. 314 - 316 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 4.97 (s, 2H, NCH2Ar), 7.11 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH), 7.17 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH), 11.75 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 445 [M+].
제조예 3-22: 5,7-디클로로-3-(2-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-22)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-22 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(68%)을 얻었다.
m.p. 274 - 276 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 2.50 (s, 3H, CH3), 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 6.95 (d, 1H, J = 6.8 ㎐, ArH), 7.03 - 7.41 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+].
제조예 3-23: 5,7-디클로로-3-(3-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-23)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-23 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
m.p. 223 - 230 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 2.26 (s, 3H, CH3),4.99 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 - 7.15 (m, 4H, ArH), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.39 (d, 2H, J = 2.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 354 [M+].
제조예 3-24: 5,7-디클로로-3-(4-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-24)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-24 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(65%)을 얻었다.
m.p. 210 - 218 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 2.27 (s, 3H, CH3), 4.98 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 - 7.19 (m, 2H, ArH), 7.13 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.55 - 7.60 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 354 [M+].
제조예 3-25: 5,7-디클로로-3-(2-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-25)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-25 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(61%)을 얻었다.
m.p. 143 - 146 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 6.87 (m, 1H, ArH), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 7.22 (m, 2H, ArH), 7.41(m, 1H, ArH) 11.77 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 350 [M+].
제조예 3-26: 5,7-디클로로-3-(3-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-26)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-26 및 트리포스겐을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
m.p. 216 - 220 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.83 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.99 - 7.29 (m, 11H, ArH), 10.25 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 350 [M+].
제조예 3-27: 5,7-디클로로-3-(4-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-27)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-27 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(76%)을 얻었다.
m.p. 180 -183 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 3.28 (s, 3H, OCH3), 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.83 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.34 - 7.38 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 350 [M+], 121.
제조예 3-28: 5,7-디클로로-3-(2-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-28)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-28 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(72%)을 얻었다.
m.p. 307 - 313 ℃
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.41 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.50 - 7.69 (m, 3H, ArH), 8.07 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 11.83 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 365 [M+].
제조예 3-29: 5,7-디클로로-3-(3-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-29)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-29 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(62%)을 얻었다.
m.p. 314 - 317 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 7.18 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 11.80 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 365 [M+].
제조예 3-30: 5,7-디클로로-3-(4-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-30)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-30 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(76%)을 얻었다.
m.p. 227 - 230 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.41 (s, 1H, ArH), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 11.83 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 365 [M+].
제조예 3-31: 4-(5,7-디클로로-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일 메틸)-벤조나이트릴(중간체 Ⅱ-31)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-31 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
m.p. 317 - 320 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 7.18 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 ㎐, ArH), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 ㎐, ArH), 11.80 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 345 [M+].
제조예 3-32: 4-(5,7-디클로로-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르(중간체 Ⅱ-32)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-32 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(59%)을 얻었다.
m.p. 301 - 307 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H, OMe), 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 7.19 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.42 (d, 2H, J = 8.0 ㎐, ArH), 7.88 (d, 2H, J = 8.0 ㎐, ArH), 11.77 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 378 [M+].
제조예 3-33: 5,7-디클로로-3-(3,4-디메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-33)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-33 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(50%)을 얻었다.
m.p. 272 - 275 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 2.80 - 2.84 (m, 6H, ArCH3 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.32 - 7.40 (m, 3H, ArH), 7.50 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.70 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 12.03 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 348 [M+].
제조예 3-34: 5,7-디클로로-3-[(R)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-34)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-34 및 트리포스겐을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(90%)을 얻었다.
m.p. 205 - 210 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.55 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 4.98 (m, 1H, NCH), 7.05 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.35 - 7.37 (m, 5H, ArH), 8.35 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+].
제조예 3-35: 5,7-디클로로-3-[(S)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-35)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-35 및 트리포스겐을 이용하여 밝은 노란색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 203 - 210 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.57 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 4.96 (m, 1H, NCH), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.35 - 7.38 (m, 5H, ArH), 8.35 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+].
제조예 3-36: 5,7-디클로로-3-페네틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-36)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-36 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(81%)을 얻었다.
m.p. 230 - 232 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 2.95 (m, 2H, CH2Ar), 4.20 (m, 2H, NCH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.22 - 7.32 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+],104.
제조예 3-37: 5,7-디클로로-3-(3-페닐-프로필)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-37)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-37 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(85%)을 얻었다.
m.p. 194 - 195 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 2.09 (m, 2H, CH2), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, CH2Ar), 4.07 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 6.99 - 7.26 (m, 7H, ArH), 10.48 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 348 [M+], 244, 231, 118.
제조예 3-38: 5,7-디클로로-3-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-3 8)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-38 및 트리포스겐을 이용하여 상아색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 205 - 208 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 2.06 (m, 2H, CH2), 2.23 (s, 6H, 2 x CH3), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, CH2Ar), 4.08 (t, 2H, J = 6.5 ㎐, NCH2), 6.75 (s, 1H, ArH), 6.82 (s, 2H, ArH), 6.99 (d, 2H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.26 (m, 1H, ArH), 9.95 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 376 [M+], 231, 198, 146.
제조예 3-39: 5,7-디클로로-3-[3-(3-이소부틸-페닐)-프로필]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-3 9)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-39 및 트리포스겐을 이용하여 노란색 고체의 표제화합물(62%)을 얻었다.
m.p. 167 - 172 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 0.79 (d, 3H, J = 7.2 ㎐, CH3), 1.16 - 1.25 (m, 4H, CH & CH3), 1.58 (m, 2H, CH2), 2.12 (m, 2H, ArCH2), 2.68 (m, 2H, CH2Ar), 3.92 (m, 2H, NCH2), 6.92 (s, 1H, ArH), 6.931 (s, 1H, ArH), 7.11 - 7.26 (m, 4H, ArH), 10.17 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 404 [M+], 231, 174, 160.
제조예 3-40: 5,7-디클로로-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-40)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-40 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(68%)을 얻었다.
m.p. 274 - 276 ℃:
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 5.66 (s, 2H, NCH2Ar), 7.17 - 7.20 (m, 2H, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.33 - 7.41 (m, 1H, ArH), 7.47 - 7.61 (m, 2H, ArH), 7.73 (d, 1H, J = 8.1 ㎐, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 7.3 ㎐, ArH), 8.17 (d, 1H, J = 7.7 ㎐, ArH), 11.72 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 370 [M+].
제조예 3-41: 5,7-디클로로-3-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-41)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-41 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(51%)을 얻었다.
m.p. 269 - 272 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 2.20 (s, 3H, ArCH3), 4.96 (s, 2H, NCH2Ar), 5.96 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.17 (m, 1H, ArH), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 11.72 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 324 [M+], 253, 126, 95.
제조예 3-42: 5,7-디클로로-3-피리딘-4-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-42)의 제조
상기 제조예 3-1과 동일한 방법으로 중간체 Ⅰ-42 및 트리포스겐을 이용하여 백색 고체의 표제화합물(79%)을 얻었다.
m.p. 354 - 364 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.28 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.94 (d, 2H, J = 6.4 ㎐, ArH), 8.79 (d, 2H, J = 6.4 ㎐, ArH), 11.97 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 321 [M+].
< 제조예 4> 중간체 Ⅱ 제조 (방법 B)
제조예 4-1: 3-벤질-5,7-디브로모-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-43)의 제조
2-아미노-4,6-디브로모-벤조산 메틸 에스테르(0.5 g, 1.61 m㏖)을 CH2Cl2 (35 ㎖)에 녹인 용액을 질소 분위기하에, 벤질 이소시아네이트(0.26 g , 1.94 m㏖)에 첨가하였다. 상기 혼합용액을 철야 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 용매를 감압 증발시켰다. 상기 잔사를 디에틸에테르로 세척한 후, 진공건조하여 노란색 고체의 2-(3-벤질-우레이도)-4,6-디브로모-벤조산 메틸 에스테르(0.29 g, 41%)을 얻었다.
m.p. > 280 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + DMSO) δ 3.22 (m, 3H, OCH3), 4.28 (m, 1H, NH), 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 7.16 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 11.64 (s, 1H, NH).
메탄올(35 ㎖)에 녹인 상기 우레이도-안트라닐레이트(0.26 g, 0.58 m㏖) 용액에 10% 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액이 맑아질때까지(대략적으로 10분) 스팀조(steam bath)에서 교반하였다. 상기 반응을 상온에서 냉각시키고 다시 정제수(30 ㎖)로 현탁하였고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 이로 인해 생성된 침전물을 여과 후 진공건조하여 상아색의 고체인 표제화합물(0.16 g, 70%)을 얻었다.
m.p. > 280 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 7.23 - 7.32 (m, 5H, ArH), 7.39 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.68 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 11.73 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 410 [M+].
제조예 4-2: 5,7-디브로모-3-(2-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅱ-44)의 제조
상기에서 설명된 방법 B에 의해 2-클로로벤질 이소시아네이트(0.59 g, 3.53 m㏖; 환류조건에서 톨루엔에 2-클로로벤질아민(0.50 g, 3.53 m㏖) 및 트리포스겐(0.42 g, 1.41 m㏖)을 반응시켜 제조함) 및 2-아미노-4,6-디브로모-벤조산 메틸 에스테르(0.87 g, 2.82 m㏖)을 사용하고, 상기 중간체 우레이도-안트라닐레이트의 고리화를 위한 염기로 10% 수산화나트륨(10 ㎖) 용액을 처리하여 상아색의 표제화합물(0.97g, 62%)을 얻었다.
m.p. 133 -136 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO) δ 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 - 7.75 (m, 4H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 8.13 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 11.87 (s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 442 [M+].
< 제조예 5> 중간체 Ⅲ의 제조
제조예 5-1: 1-벤질-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-1)의 제조
DMF(15 ㎖)에 중간체 Ⅱ-1(1.0 m㏖)을 녹인 용액에 벤질아이오다이드(또는 벤질브로마이드)(1.2 m㏖)과 염기로서 K2CO3(3.0 m㏖)(또는 수소화나트륨(1.3 m㏖))을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 - 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다(수소화나트륨일 경우에는 상온). 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 0.5 M 염산용액, 정제수 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공농축하였다. 상기 생성물을 플래시 컬럼크로마토그래피(용출액; n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합용액)로 정제하여 백색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 166 - 169 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.52 (s, 3H, NCH3), 5.35 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.25 - 7.41 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+], 321, 248, 228, 91.
제조예 5-2: 1-벤질-5,7-디클로로-3-에틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ- 2)의 제조
중간체 Ⅱ-2를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 145 - 149 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 4.16 (q, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.21 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 348 [M+], 322, 257, 231, 158.
제조예 5-3: 1-벤질-5,7-디클로로-3-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-3)의 제조
중간체 Ⅱ-3을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 111 - 115 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 1.76 (m, 2H, CH2), 4.08 (m, 2H, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.36 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 364 [M+], 91, 72.
제조예 5-4: 1-벤질-3-부틸-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-4)의 제조
중간체 Ⅱ-4를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 101 - 109 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 1.43 (m, 2H, CH2), 1.72 (m, 2H, CH2), 4.07 (q, 2H, J = 6.9 ㎐, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 376 [M+], 320, 248, 158, 91.
제조예 5-5: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-메틸-부틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중 간체 Ⅲ-5)의 제조
중간체 Ⅱ-5를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(98%)을 얻었다.
m.p. 89 - 92 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.98 (d, 6H, J = 5.6 ㎐, CH3 x 2), 1.55 - 1.71 (m, 3H, CH2 & CH), 4.12 (m, 2H, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 390 [M+], 359, 321, 299, 91, 85.
제조예 5-6: 1-벤질-5,7-디클로로-3-시클로헥실메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-6)의 제조
중간체 Ⅱ-6을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 147 - 149 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.06 - 1.25 (m, 5H, 2 x CH2 및 시클로헥실의 CH), 1.58 - 1.71 (m, 6H, 3 x 시클로헥실의 CH2), 3.97 (d, 2H, J = 7.4 ㎐, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 416 [M+].
제조예 5-7: 1-벤질-5,7-디클로로-3-옥틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ- 7)의 제조
중간체 Ⅱ-7을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 82 - 85 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.85 (t, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 1.22 - 1.41 (m, 10H, 5 x CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 4.08 (t, 2H, J = 7.0 ㎐, NCH2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.20 - 7.41 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 432 [M+], 361, 321, 248, 214, 126, 91.
제조예 5-8: 1-벤질-5,7-디클로로-3-페닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-8)의 제조
중간체 Ⅱ-8을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(96%)을 얻었다.
m.p. 169 - 174 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 7.14 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.26 - 7.57 (m, 11H, ArH);
MS(EI) m/e 396 [M+].
제조예 5-9: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-9)의 제조
중간체 Ⅱ-9를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 밝은 노란색 고체의 표제화합물(78%)을 얻었다.
m.p. 175 - 177 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.93 (d, 2H, J = 4.2 ㎐, ArH), 7.29 - 7.37 (m, 5H, ArH), 7.43 - 7.47 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 426 [M+].
제조예 5-10: 1,3-디벤질-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-10)의 제조
중간체 Ⅱ-10을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(87%)을 얻었다.
m.p. 104 - 106 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.19 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.54 - 7.58 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 412 [M+].
제조예 5-11: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(2-플루오로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-11)의 제조
중간체 Ⅱ-11을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(80%)을 얻었다.
m.p. 126 - 130 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 5.39 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH). 7.03 - 7.42 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 428 [M+].
제조예 5-12: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-플루오로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-12)의 제조
중간체 Ⅱ-12를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
m.p. 112 - 116 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.19 - 7.36 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 427 [M+].
제조예 5-13: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(4-플루오로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-13)의 제조
중간체 Ⅱ-13을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(93%)을 얻었다.
m.p. 148 - 151 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 - 7.60 (m, 11H, ArH);
MS(EI) m/e 427 [M+].
제조예 5-14: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(2-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-14)의 제조
중간체 Ⅱ-14를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 197 - 200 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 5.43 (s, 2H, NCH2Ar), 7.09 (d, 2H, J = 1.2 ㎐, ArH), 7.15 - 7.20 (m, 5H, ArH), 7.27 - 7.41 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 445 [M+]
제조예 5-15: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (중간체 Ⅲ-15)의 제조
중간체 Ⅱ-15를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 123 - 129 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.20 - 7.52 (m, 9H, ArH), 7.52 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 444 [M+]
제조예 5-16: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(4-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-16)의 제조
중간체 Ⅱ-16을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(93%)을 얻었다.
m.p. 161 - 165 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.18 - 7.24 (m, 4H, ArH), 7.27(d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.13 - 7.36 (m, 3H, ArH), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 444 [M+].
제조예 5-17: 1-벤질-3-(2-브로모-벤질)-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-17)의 제조
중간체 Ⅱ-17을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(67%)을 얻었다.
m.p. 129 - 132 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 5.43 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 7.12 - 7.43 (m, 9H, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+].
제조예 5-18: 1-벤질-3-(3-브로모-벤질)-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온
(중간체 Ⅲ-18)의 제조
중간체 Ⅱ-18을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(94%)을 얻었다.
m.p. 121 - 128 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.20 - 7.50 (m, 9H, ArH), 7.80 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+], 399.
제조예 5-19: 1-벤질-3-(4-브로모-벤질)-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (중간체 Ⅲ-19)의 제조
중간체 Ⅱ-19를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(96%)을 얻었다.
m.p. 163 - 168 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, 2H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.18 - 7.27 (m, 3H, ArH), 7.32 - 7.37 (m, 3H, ArH), 7.45 - 7.46 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+].
제조예 5-20: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-요오드-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-20)의 제조
중간체 Ⅱ-20을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(99%)을 얻었다.
m.p. 155 - 157 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 - 7.08 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 7H, ArH), 7.49 (d, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 ㎐, ArH), 7.87 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 536 [M+].
제조예 5-21: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(4-요오드-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (중간체 Ⅲ-21)의 제조
중간체 Ⅱ-21을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(84%)을 얻었다.
m.p. 181 - 184 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.18 - 7.36 (m, 8H, ArH), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 536 [M+].
제조예 5-22: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(2-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-22)의 제조
중간체 Ⅱ-22를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(98%)을 얻었다.
m.p. 139 - 145 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H, CH3), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 7.10 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.12 - 7.39 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+].
제조예 5-23: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-23)의 제조
중간체 Ⅱ-23를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
m.p. 111 - 114 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 7.08 (m, 1H, ArH), 7.17 - 7.29 (m, 4H, ArH), 7.23 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+]
제조예 5-24: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(4-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-24)의 제조
중간체 Ⅱ-24를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 166 - 169 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H, CH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.28 - 7.41 (m, 5H, ArH), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+]
제조예 5-25: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(2-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-25)의 제조
중간체 Ⅱ-25를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 195 -197 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.89 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.06 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.24 - 7.35 (m, 7H, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+].
제조예 5-26: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-26)의 제조
중간체 Ⅱ-26를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 106 - 108 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.80 (m, 3H, OCH3), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 6.85 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.10 - 7.36 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+].
제조예 5-27: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(4-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (중간체 Ⅲ-27)의 제조
중간체 Ⅱ-27를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(96%)을 얻었다.
m.p. 138 -143 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.87 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 7.01 - 7.34 (m, 7H, ArH), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+], 349 [M+ - C7H7], 319.
제조예 5-28: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(2-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-28)의 제조
중간체 Ⅱ-28을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(66%)을 얻었다.
m.p. 239 - 242 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.42 (m, 4H, NCH2Ar x 2), 7.23 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.49 - 7.72 (m, 4H, ArH), 8.08 (d, 1H, J = 6.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 455 [M+].
제조예 5-29: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (중간체 Ⅲ-29)의 제조
중간체 Ⅱ-29를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(72%)을 얻었다.
m.p. 243 - 248 ℃;
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6) δ 5.26 (S, 2H, NCH2Ar), 5.42 (s, 2H, NCH2Ar), 7.26 - 7.33 (m, 6H, ArH), 7.50 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.60 (dd, 1H, J = 8.0, 8.2 ㎐, ArH), 7.84 (d, 1H, J = 8.6 ㎐, ArH), 8.12 (d, 1H, J = 7.2 ㎐, ArH), 8.24 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 455 [M+].
제조예 5-30: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(4-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-30)의 제조
중간체 Ⅱ-30을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
m.p. 190 - 193 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.23 - 7.37 (m, 5H, ArH), 7.72 (m, 2H, ArH), 8.21 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 455 [M+].
제조예 5-31: 4-(1-벤질-5,7-디클로로-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸)-벤조나이트릴(중간체 Ⅲ-31)의 제조
중간체 Ⅱ-31를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 216 - 220 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.30 - 5.33 (m, 4H, NCH2Ar x 2), 7.06 (d, 1H, J = 2.2 ㎐, ArH), 7.18 - 7.40 (m, 6H, ArH), 7.63 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 435 [M+].
제조예 5-32: 4-(1-벤질-5,7-디클로로-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르(중간체 Ⅲ-32)의 제조
중간체 Ⅱ-32를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 153 - 156 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.88 - 3.90 (m, 3H, OMe), 5.33 (m, 4H, NCH2Ar x 2), 7.04 - 8.01 (m, 11H, ArH);
MS(EI) m/e 468 [M+].
제조예 5-33: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3,4-디메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-33)의 제조
중간체 Ⅱ-33를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 어두운 노란색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 126 - 132 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H, ArCH3), 2.24 (s, 3H, ArCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 7.01 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.06 - 7.38 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 438 [M+].
제조예 5-34: 1-벤질-5,7-디클로로-3-[(R)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-34)의 제조
중간체 Ⅱ-34를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(66%)을 얻었다.
m.p. 96 - 100 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.99 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 5.29 (d, 2H, J = 5.8 ㎐, NCH2Ar), 6.49 (q, 1H, J = 7.4 ㎐, NCH), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.15 - 7.40 (m, 4H, ArH), 7.50 - 7.54 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 425 [M+].
제조예 5-35: 1-벤질-5,7-디클로로-3-[(S)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-35)의 제조
중간체 Ⅱ-35를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 93 - 97 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.01 (d, 3H, J = 7.4 ㎐, CH3), 5.30 (d, 2H, J = 6.0 ㎐, NCH2Ar), 6.50 (q, 1H, J = 7.4 ㎐, NCH), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.18 - 7.22 (m, 2H, ArH), 7.24 - 7.41 (m, 6H, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.52 - 7.56 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 425 [M+].
제조예 5-36: 1-벤질-5,7-디클로로-3-페네틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-36)의 제조
중간체 Ⅱ-36을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(73%)을 얻었다.
m.p. 169 - 171 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.04 (m, 2H, CH2Ar), 4.34 (m, 2H, NCH2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 - 7.03 (m, 12H, ArH);
MS(EI) m/e 424 [M+], 320, 104, 91.
제조예 5-37: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(3-페닐-프로필)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-37)의 제조
중간체 Ⅱ-37를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(64%)을 얻었다.
m.p. 198 - 202 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.04 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, J = 7.5 ㎐, CH2Ar), 4.17 (t, 2H, J = 7.5 ㎐, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 7.00 - 7.40 (m, 12H, ArH);
MS(EI) m/e 439 [M+], 334, 321.
제조예 5-38: 1-벤질-5,7-디클로로-3-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-38)의 제조
중간체 Ⅱ-38를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(94%)을 얻었다.
m.p. 144 - 147 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.05 (m, 2H, CH2), 2.24 (s, 6H, ArCH3 x 2), 2.62 (t, 2H, J = 7.7 ㎐, CH2Ar), 4.13 (t, 2H, J = 7.7 ㎐, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (s, 1H, ArH), 6.83 (s, 2H, ArH), 7.00 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.22 - 7.35 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 466 [M+], 375, 321, 230, 146, 91.
제조예 5-39: 1-벤질-5,7-디클로로-3-[3-(3-이소부틸-페닐)-프로필]-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-39)의 제조
중간체 Ⅱ-39를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 108 - 111 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.85 (d, 3H, J = 6.8 ㎐, CH3), 1.09 - 1.35 (m, 4H, CH & CH3), 1.62 (m, 2H, CH2), 2.05 (m, 2H, CH2), 2.66 (m, 2H, CH2Ar), 4.10 (m, 2H, NCH2), 5.26 (m, 2H, NCH2Ar), 6.95 (s, 1H, ArH), 6.96 (s, 1H, ArH), 7.01 - 7.39 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 494 [M+], 403, 321, 174, 91.
제조예 5-40: 1-벤질-5,7-디클로로-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-40)의 제조
중간체 Ⅱ-40를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 220 - 226 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 5.83 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.22 - 7.58 (m, 10H, ArH), 7.78 (m, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 ㎐, ArH), 8.26 (d, 1H, J = 7.7 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 460 [M+], 319, 141, 91.
제조예 5-41: 1-벤질-5,7-디클로로-3-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린- 2,4-디온(중간체 Ⅲ-4 1)의 제조
중간체 Ⅱ-41를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(97%)을 얻었다.
m.p. 159 - 161 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.26 (s, 3H, ArCH3), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.35 (s, 2H, NCH2Ar), 5.89 (d, 1H, J = 3.0 ㎐, ArH), 6.32 (d, 1H, J = 3.0 ㎐, ArH), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.22 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.24 - 7.36 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 414 [M+], 320, 248, 158, 95, 91.
제조예 5-42: 1-벤질-5,7-디클로로-3-피리딘-4-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-42)의 제조
중간체 Ⅱ-42를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(24%)을 얻었다.
m.p. 174 - 176 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.19 - 7.39 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 411 [M+].
제조예 5-43: 3-벤질-5,7-디클로로-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-43)의 제조
중간체 Ⅱ-10 및 요오드메틸(또는 브롬화메틸)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(79%)을 얻었다.
m.p. 173 - 176 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3 + CD3OD) δ 3.40 (s, 3H, NCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 7.17 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.28 - 7.52 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 334 [M+], 243, 91, 77.
제조예 5-44: 3-벤질-5,7-디클로로-1-에틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-44)의 제조
중간체 Ⅱ-10 및 요오드에틸(또는 브롬화에틸)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(96%)을 얻었다.
m.p. 78 - 82 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.30 (t, 3H, J = 6.9 ㎐, CH3), 4.10 (q, 2H, J = 6.9 ㎐, NCH2), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 7.11 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.27 - 7.55 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 348 [M+], 320, 278, 91, 77.
제조예 5-45: 3-벤질-5,7-디클로로-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-45)의 제조
중간체 Ⅱ-10 및 요오드프로필(또는 브롬화프로필)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(98%)을 얻었다.
m.p. 90 - 93 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.99 (t, 3H, J = 7.1 ㎐, CH3), 1.74 (m, 2H, CH2), 4.00 (t, 2H, J = 7.7 ㎐, NCH2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.26 - 7.54 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 361 [M+], 320.
제조예 5-46: 3-벤질-1-부틸-5,7-디클로로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-46)의 제조
중간체 Ⅱ-10 및 요오드부틸(또는 브롬화부틸)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 밝은 노란색 고체의 표제화합물(98%)을 얻었다.
m.p. 108 - 110 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.1 ㎐, CH3) 1.44 (m, 2H, CH2), 1.66 (m, 2H, CH2) 4.03 (t, 2H, J = 7.6 ㎐, NCH2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.26 - 7.54 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 376 [M+], 320, 91.
제조예 5-47: 1,3-디벤질-5,7-디브로모-1H-퀴나졸린-2,4-디온(중간체 Ⅲ-47)의 제조
중간체 Ⅱ-43을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
m.p. 169 - 172 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.19 - 7.36 (m, 10H, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.64 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 500 [M+].
제조예 5-48: 1-벤질-5,7-디브로모-3-(2-클로로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디 온(중간체 Ⅲ-48)의 제조
중간체 Ⅱ-44를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5-1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(77%)을 얻었다.
m.p. 202 - 205 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 5.44 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 - 7.42 (m, 9H, ArH), 7.64 - 7.70 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 534 [M+].
하기 표 1에는 상기 제조예 2~5에서 제조한 중간체 Ⅰ-Ⅲ의 화합물의 구조식을 나타내었다.
Figure 112006048375984-PAT00005
Figure 112006048375984-PAT00006
Figure 112006048375984-PAT00007
Figure 112006048375984-PAT00008
Figure 112006048375984-PAT00009
Figure 112006048375984-PAT00010
Figure 112006048375984-PAT00011
Figure 112006048375984-PAT00012
< 실시예 > 1,3 위치가 이치환된 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 퀴나졸린 -2,4- 디온의 제조
실시예 1: 1-벤질-7-클로로-3-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-1(1.0 m㏖) 및 N-메틸피페라진(5 ㎖)의 혼합물을 출발물질이 모두 소비될 때까지 환류 온도에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각하고 용매를 감압증류하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 0.5 M 염산, 물 및 식염수로 세척하였다. 상기 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공농축하였다. 이를 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(용출액; 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물)하여 상아색 고체의 표제화합물(83%)을 얻었다. 반면 상기 N-메틸피페라지닐기가 퀴나졸린의 7번 탄소에 치환된 생성물은 매우 적었다(<5%).
m.p. 173 - 175 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.70 - 2.72 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.49 (d, 3H, J = 1.2 ㎐, NCH3), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 6.69 - 6.72 (m, 2H, ArH), 7.21 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 398 [M+], 363, 306, 207, 91;
HRMS m/e Cacld. for C21H23N4O2Cl1 398.1509, Found 398.1523.
실시예 2: 1-벤질-7-클로로-3-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-2를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(83%)을 얻었다.
m.p. 155 - 159 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J = 6.9 ㎐, CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.11 (m, 2H, NCH2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 - 6.70 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.39 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 412 [M+], 223, 126;
HRMS m/e Cacld.for C22H25N4O2Cl1 412.1665 Found 412.1666.
실시예 3: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-3을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(45%)을 얻었다.
m.p. 120 - 121 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 1.74 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.69 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 - 3.31 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.02 (t, 2H, J = 7.7 ㎐, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH) 6.70 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 426 [M+], 391, 382, 327, 249, 126, 91;
HRMS m/e Cacld.for C23H27N4O2Cl1 426.1822, Found 426.1825.
실시예 4: 1-벤질-3-부틸-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-4를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
m.p. 121 - 123 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, CH3), 1.42 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.69 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.08 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH) 6.69 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.20 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+], 383, 340, 158, 91;
HRMS m/e Cacld. for C24H29N4O2Cl1 440.1979, found 440.1996.
실시예 5: 1-벤질-7-클로로-3-(3-메틸-부틸)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-5를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(55%)을 얻었다.
m.p. 62 - 68 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.97 (d, 6H, J = 6.5 ㎐, CH3 x 2), 1.52 - 1.73 (m, 3H, CH2 & CH), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.72 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 - 3.15 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.07 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 - 6.69 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 454 [M+], 419, 384, 355, 327, 292, 193, 91, 70;
HRMS m/e Cacld. for C25H31N4O2Cl1 454.2135, Found 454.2141.
실시예 6: 1-벤질-7-클로로-3-시클로헥실메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-6을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(40%)을 얻었다.
m.p. 163 - 169 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.16 - 1.26 (m, 5H, 2 x CH2 & 시클로헥실의 CH), 1.63 (s, 6H, 3 x 시클로헥실의 CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 -2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.96 (d, 2H, J = 7.4 ㎐, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (s, 1H, ArH), 6.68 (s, 1H, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 423 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H33N4O2Cl1 480.2292, Found 480.2274.
실시예 7: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-7을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(54%)을 얻었다.
m.p. 78 - 80 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.87 (m, 3H, CH3), 1.27 - 1.33 (m, 10H, CH2 x 5), 1.63 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 - 3.15 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.08 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 5.30 (d, 2H, J = 1.2 ㎐, NCH2Ar), 6.66 - 6.69 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 495 [M+], 461, 396, 207, 91;
HRMS m/e Cacld. for C28H37N4O2Cl1 496.2605, Found 496.2598.
실시예 8: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-페닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-8를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(71%)을 얻었다.
m.p. 111 - 119 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.58 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 - 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 (d, 2H, J = 6.2 ㎐, NCH2Ar), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.76 (s, 1H, ArH), 7.27 - 7.55 (m, 10H, ArH);
MS(EI) m/e 460 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25N4O2Cl1 460.1666, Found 460.1659.
실시예 9: 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-9를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(76%)을 얻었다.
m.p. 155 - 158 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H, NCH3), 2.33 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.36 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, NCH2Ar), 6.92 (d, 2H, J = 9.2 ㎐, ArH), 7.08 (d, 2H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.31 - 7.27 (m, 5H, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 9.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+].
HRMS m/e Cacld. for C27H27Cl1N4O3 490.1772 , Found 490.1769.
실시예 10: 1,3-디벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-10을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(60%)을 얻었다.
m.p. 113 - 116 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.18 - 7.36 (m, 8H, ArH), 7.52 (d, 2H, J = 7.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 475 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1 474.1822, Found 474.1800.
실시예 11: 1-벤질-7-클로로-3-(2-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-11을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(61%)을 얻었다.
m.p. 147 - 149 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.68 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.03 - 7.34 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 492 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1 492.1728, Found 492.1708.
실시예 12: 1-벤질-7-클로로-3-(3-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-12를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(57%)을 얻었다.
m.p. 148 - 150 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.6 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.94 (m, 1H, ArH), 7.18 - 7.38 (m, 8H, ArH);
MS(EI) m/e 492 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1 492.1728, Found 492.1718.
실시예 13: 1-벤질-7-클로로-3-(4-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-13을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(67%)을 얻었다.
m.p. 110 - 114 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.94 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.17 - 7.33 (m, 5H, ArH), 7.47 - 7.54 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 492 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1 492.1728, Found 492.1716.
실시예 14: 1-벤질-3-(2-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-17을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(73%)을 얻었다.
m.p. 91 - 93 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.58 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 7.05 - 7.39 (m, 7H, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 553 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1 552.0927, Found 552.0919.
실시예 15: 1-벤질-3-(3-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-18을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(75%)을 얻었다.
m.p. 154 - 157 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (m, 3H, NCH3), 2.68 - 2.72 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (d, 2H, J = 6.8 ㎐, ArH), 7.18 - 7.40 (m, 8H, ArH), 7.64 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 553 [M+] 468, 340;
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1 552.0927, Found 552.0928.
실시예 16: 1-벤질-3-(4-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-19를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(69%)을 얻었다.
m.p. 93 - 98 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.06 - 3.10 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.79 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.17 - 7.46 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 553 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1 552.0927, Found 552.0909.
실시예 17: 1-벤질-7-클로로-3-(2-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-14를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(73%)을 얻었다.
m.p. 87 - 92 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.06 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.42 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 7.03 (d, 2H, J = 5.0 ㎐, ArH), 7.14 - 7.40 (m, 7H, ArH);
MS(EI) m/e 508 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl2 508.1432, Found 508.1433.
실시예 18: 1-벤질-7-클로로-3-(3-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-15를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(64%)을 얻었다.
m.p. 165 - 169 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 6.70 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 7.18 - 7.39 (m, 8H, ArH);
MS(EI) m/e 508 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl2 508.1432, Found 508.1452.
실시예 19: 1-벤질-7-클로로-3-(4-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-16을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(69%)을 얻었다.
m.p. 92 - 97 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.43 - 2.45 (m, 4H, NCH2 x 2), 2.80 - 2.84 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 7H, ArH), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 509 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl2 508.1432, Found 508.1421.
실시예 20: 1-벤질-7-클로로-3-(3-요오드-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-20을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(62%)을 얻었다.
m.p. 182 - 184 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.19 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH), 7.84 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 600 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2F1Cl1 600.0789, Found 600.0792.
실시예 21: 1-벤질-7-클로로-3-(4-요오드-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-21를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(59%)을 얻었다.
m.p. 114 - 118 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.69 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (s, 1H, ArH), 6.68 (s, 1H, ArH), 7.17 - 7.33 (m, 7H, ArH), 7.61 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 600 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1I1 600.0789, Found 600.0784.
실시예 22: 1-벤질-7-클로로-3-(2-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-22를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(84%)을 얻었다.
m.p. 92 - 95 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.64 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 7.06 - 7.25 (m, 7H, ArH), 7.34 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 488.1979, Found 488.1981.
실시예 23: 1-벤질-7-클로로-3-(3-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-23를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(89%)을 얻었다.
m.p. 171 - 175 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.09 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 7.08 (d, 1H, J = 7.0 ㎐, ArH), 7.20 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 1.2 ㎐, ArH), 7.23 - 7.36 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 488.1979, Found 488.1977.
실시예 24: 1-벤질-7-클로로-3-(4-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-24를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 92 - 97 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.63 (m, 4H, NCH2 x 2), 2.84 - 2.86 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.13 (m, 2H, ArH), 7.22 (m, 2H, ArH), 7.26 (m, 1H, ArH), 7.33 (d, 2H, J = 7.0 ㎐, ArH), 7.42 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 488.1979, Found 488.1987.
실시예 25: 1-벤질-7-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-25를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(72%)을 얻었다.
m.p. 91 - 96 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.35 (m, 3H, NCH3), 2.66 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.31 (d, 2H, J = 2.4 ㎐, NCH2Ar), 5.34 (d, 2H, J = 2.4 ㎐, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH) 6.81- 6.99 (m, 3H, ArH), 7.16 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 504 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O3Cl1 504.1928, Found 504.1930.
실시예 26: 1-벤질-7-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-26를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
m.p. 98 - 110 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.82 (d, 1H, J = 7.4 ㎐, ArH), 7.08 (d, 2H, J = 6.6 ㎐, ArH), 7.19 - 7.33 (m, 6H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O3Cl1 504.1928, Found 504.1922.
실시예 27: 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-27를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(72%)을 얻었다.
m.p. 81 - 89 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.40 (m, 3H, NCH3), 2.69 - 2.72 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.10 - 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 ㎐, ArH), 7.17 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 504 [M+], 207;
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O3Cl1 504.1928, Found 504.1940.
실시예 28: 1-벤질-7-클로로-3-(2-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
메틸렌 클로라이드(25 ㎖)에 실시예 25(0.10 g, 0.19 m㏖)의 화합물을 녹인 용액에 -78 ℃에서 보론 트리브로마이드(메틸렌클로라이드에 녹인 1 M, 0.59 ㎖)을 첨가하였다. 상기 반응용액을 상온으로 온도를 높이면서, 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 냉각수(5 ㎖)를 첨가하여 정지시키고 메틸렌클로라이드(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 상기 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 증발시켰다. 상기 잔사는 플래시 컬럼크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올 = 20:1)로 정제하여 백색 고체의 표제화합물(89 mg, 95%)을 얻었다.
m.p. 130 - 132 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H, NCH3), 2.75 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.15 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.71 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH), 6.84 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.36 (m, 7H, ArH), 7.72 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1 490.1771, Found 490.1763.
실시예 29: 1-벤질-7-클로로-3-(3-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
실시예 26을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(83%)을 얻었다.
m.p. 234 - 236 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.73 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.49 (s, 3H, NCH3), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 6.74 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 7.17 - 7.43 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 491 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1 490.1771, Found 490.1769.
실시예 30: 1-벤질-7-클로로-3-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
실시예 27을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(75%)을 얻었다.
m.p. 138 - 140 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.74 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.48 (s, 3H, NCH3), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 - 6.75 (m, 3H, ArH), 6.93 (m, 1H, ArH), 7.02 (m, 1H, ArH), 7.13 - 7.22 (m, 3H, ArH), 7.27 - 2.34 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1 490.1771, Found 490.1771.
실시예 31: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-28을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(92%)을 얻었다.
m.p. 164 - 169 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.65 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.69 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.56 (m, 8H, ArH), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 519 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O4Cl1 519.1673, Found 519.1676.
실시예 32: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(3-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-29을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(65%)을 얻었다.
m.p. 200 - 205 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 (m, 1H, ArH), 6.71 (m, 1H, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 5H, ArH), 7.45 (dd, 1H, J = 8.0, 8.2 ㎐, ArH), 7.81 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH), 8.34 (s, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 519 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N5O4Cl1 519.1673, Found 519.1678.
실시예 33: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(4-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-30을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(67%)을 얻었다.
m.p. 109 - 113 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.64 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.08 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.36 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 (s, 1H, ArH), 6.72 (s, 1H, ArH), 7.17 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 519 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N5O4Cl1 519.1673, Found 519.1669.
실시예 34: 3-(2-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
실시예 31(0.10 g, 0.19 m㏖)을 차콜(charcoal) 위에 지지된 팔라듐을 에탄올(10 ㎖)에 녹인 용액으로 수소화 반응을 시켰다. TLC 검색상에서 출발물질이 모두 소비된 후, 상기 불균일 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시키고 여액을 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 레몬색 고체의 표제화합물(0.06 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.68 (br s, 2H, NH2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.62 (s, 1H, ArH), 6.66 (s, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 7.0 ㎐, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.2 ㎐, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.59 - 7.63 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 489 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H28N4O2Cl1 489.1931, Found 489.1926.
실시예 35: 3-(3-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
실시예 32를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34와 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(37%)을 얻었다.
m.p. 260 - 265 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.63 (br s, 2H, NH2), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.55 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.80 - 6.89 (m, 2H, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 489 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H28N5O2Cl1 489.1931, Found 489.1939.
실시예 36: 3-(4-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
실시예 33을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 34과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(38%)을 얻었다.
m.p. 93 - 96 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.42 (m, 3H, NCH3), 2.74 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.51 (br s, 2H, NH2), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.54 - 6.74 (m, 3H, ArH), 7.17 - 7.40 (m, 8H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C27H28N5O2Cl1 489.1931, Found 489.19122.
실시예 37: 4-[1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조나이트릴의 제조
중간체 Ⅲ-31을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(53%)을 얻었다.
m.p. 99 - 105 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, ArCH3), 2.66 - 2.69 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.29 - 5.30 (m, 2H, NCH2Ar), 5.31 (m, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.17 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.59 (m, 4H, ArH);
MS(EI) m/e 499 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C28H26N5O2Cl1 499.1783, Found 499.1775.
실시예 38: 4-[1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
중간체 Ⅲ-32를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(53%)을 얻었다.
m.p. 90 - 94 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.67 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.90 (s, 3H, OMe), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 - 6.70 (m, 2H, ArH), 7.18 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.49 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH), 7.96 (d, 2H, J = 8.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 532 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C29H29N4O4Cl1 532.1877, Found 532.1872.
실시예 39: 1-벤질-7-클로로-3-(3,4-디메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-33을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(67%)을 얻었다.
m.p. 96 - 99 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.22 (s, 6H, ArCH3 x 2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 -2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.67 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.03 - 7.33 (m, 8H, ArH);
MS(EI) m/e 502 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C29H31N4O2Cl1 502.2135, Found 502.2129.
실시예 40: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-34을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(78%)을 얻었다.
m.p. 108 - 115 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.59 (m, 2H, NCH2), 3.03 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.22 (m, 2H, NCH2), 6.43 (q, 1H, J = 7.0 ㎐, CH), 6.60 (d, 1H, J = 1.4 ㎐, ArH), 6,65, (d, 1H, J = 1.4 ㎐, ArH), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.34 - 7.22 (m, 6H, ArH), 7.45 (d, 2H, J = 7.0 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e [M+ - CH3] 474;
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 489.1979, Found 489.1972.
실시예 41: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-3-[(S)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-35을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(86%)을 얻었다.
m.p. 135 - 137 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.4 ㎐, CH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2,59 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.03 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.43 (q, 1H, J = 7.8 ㎐, CH), 6.61 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.17 (d, 2H, J = 7.6 ㎐, ArH), 7.24 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.46 (d, 2H, J = 6.8 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 488 [M+] ;
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 488.1979, Found 488.1992.
실시예 42: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-페네틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-36을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(76%)을 얻었다.
m.p. 136 - 138 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.99 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.02 - 3.06 (m, 6H, CH2 & NCH2 x 2), 4.32 - 4.40 (m, 2H, NCH2), 6.64 - 6.67 (m, 2H, NCH2Ar), 7.15 - 7.35 (m, 12H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 488.1994, Found 488.1994.
실시예 43: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(3-페닐-프로필)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-37을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(85%)을 얻었다.
m.p. 55 - 63 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.06 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.69 - 2.78 (m, 6H, NCH2 x 2 & CH2Ar), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.13 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 - 7.34 (m, 12H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C29H31N4O2Cl1 502.2114, Found 502.2114.
실시예 44: 1-벤질-7-클로로-3-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-38을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(62%)을 얻었다.
m.p. 67 - 73 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.02 (m, 2H, CH2), 2.26 (s, 6H, CH3 x 2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.72 (m, 6H, CH2Ar & NCH2 x 2), 3.12 - 3.15 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.13 (t, 2H, J = 7.3 ㎐, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.64 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.81 (s, 1H, ArH), 6.84 (s, 2H, ArH), 7.19 - 7.34 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 530 [M+], 145, 99, 91;
HRMS m/e Cacld. for C31H35N4O2Cl1 530.2448, Found 530.2446.
실시예 45: 1-벤질-7-클로로-3-[3-(3-이소부틸-페닐)-프로필]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-39을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(60%)을 얻었다.
m.p. 56 - 62 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.82 (d, 3H, J = 6.8 ㎐, CH3), 1.10 - 1.36 (m, 4H, CH & CH3), 1.55 (m, 2H, CH2), 2.04 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 - 2.70 (m, 6H, CH2Ar & NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.89 - 4.03 (m, 2H, NCH2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.62 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.67 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.15 - 7.38 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 559 [M+], 368, 91;
HRMS m/e Cacld. for C33H39N4O2Cl1 558.2761, Found 558.2763.
실시예 46: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-40을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(46%)을 얻었다.
m.p. 75 - 89 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.64 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.07 - 3.08 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 5.82 (s, 2H, NCH2Ar), 6.69 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.56 (m, 9H, ArH), 7.73 (d, 1H, J = 8.5 ㎐, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 6.9 ㎐, ArH), 8.26 (d, 1H, J = 7.7 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 524 [M+], 384, 292, 250, 141, 91;
HRMS m/e Cacld. for C31H29N4O2Cl1 524.1979, Found 524.1971.
실시예 47: 1-벤질-7-클로로-3-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-41을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(26%)을 얻었다.
m.p. 132 - 136 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H, ArCH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 - 3.31 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.88 (m, 1H, ArH), 6.25 (m, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.67 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.21 - 7.34 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 478 [M+], 384, 95;
HRMS m/e Cacld. for C26H27N4O3Cl1 478.1771, Found 478.1760.
실시예 48: 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-피리딘-4-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-42을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(44%)을 얻었다.
m.p. 94 - 100 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.69 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.68 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.71 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.18 - 7.35 (m, 7H, ArH), 8.53 - 8.56 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 475 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H26N5O2Cl1 475.1775, Found 475.1777.
실시예 49: 3-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-10을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(90%)을 얻었다.
m.p. 208 - 210 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.67 - 2.71 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.77 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.66 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.27 - 7.50 (m, 5H, ArH), 9.97 (br s, 1H, NH);
MS(EI) m/e 384 [M+], 284, 250, 91, 77;
HRMS m/e Cacld. for C20H21N4O2Cl1 384.1353, Found 384.1360.
실시예 50: 3-벤질-7-클로로-1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-43을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(62%)을 얻었다.
m.p. 132 - 136 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.52 (s, 3H, NCH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 6.74 (d, 1H, J = 2.0 ㎐, ArH), 7.24 - 7.49 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 398 [M+], 362, 91;
HRMS m/e Cacld. for C21H23N4O2Cl1 398.1509, Found 398.1505.
실시예 51: 3-벤질-7-클로로-1-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-44를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(67%)을 얻었다.
m.p. 68 - 75 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.3 ㎐, NCH2CH3), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.68 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 4.06 (q, 2H, J = 6.9 ㎐, NCH2CH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 - 6.74 (m, 2H, ArH), 7.29 - 7.49 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 412 [M+], 377, 321, 91, 77;
HRMS m/e Cacld. for C22H25N4O2Cl1 412.1666, Found 412.1657.
실시예 52: 3-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-45을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(91%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.4 ㎐, NCH2CH2CH3), 1.67 - 1.78 (m, 2H, NCH2CH2CH3) 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.95 (t, 2H, J = 7.6 ㎐, NCH2CH2CH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.69 (s, 1H, ArH), 6.71 (s, 1H, ArH), 7.22 - 7.47 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 426 [M+], 192, 91;
HRMS m/e Cacld. for C23H27N4O2Cl1 426.1822, Found 426.1818.
실시예 53: 3-벤질-1-부틸-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-46을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(98%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J = 7.2 ㎐, NCH2CH2CH2CH3), 1.37 - 1.48 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.64 - 1.72 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.11 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.99 (t, 2H, J = 7.6 ㎐, NCH2CH2CH2CH3), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 1H, ArH), 6.71 (s, 1H, ArH), 7.22 - 7.47 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+], 383, 193, 91;
HRMS m/e Cacld. for C24H29N4O2Cl1 440.1979, Found 440.1983.
실시예 54: 1,3-디벤질-7-브로모-5-(4-메틸-피페라진-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-47을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(75%)을 얻었다.
m.p. 80 - 84 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.70 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.83 (d, 1H, J = 3.6 ㎐, ArH), 6.84 (d, 1H, J = 3.6 ㎐, ArH), 7.18 - 7.47 (m, 8H, ArH), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 518 [M+];
HRMS m/e Cacld. For C27H26N4O2Br1 518.1317, Found 518.1290.
실시예 55: 1-벤질-7-브로모-3-(2-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-48을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(94%)을 얻었다.
m.p. 104 - 108 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.66 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.41 (s, 2H, NCH2Ar), 6.08 (s, 2H, ArH), 7.15 - 7.40 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 552 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H26N4O2Cl1Br1 552.0927, Found 552.0889.
실시예 56: 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-5-피페라진-1일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
MeCN (30 ㎖)에 중간체 Ⅲ-9(1.0 m㏖)를 녹인 용액에 피페라진(3.0 m㏖)과 K2CO3(3.0 m㏖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 가열 환류하였다. 중간체 Ⅲ-9가 모두 사용된 후, 상기 용매를 감압 증류하였다. 상기 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 0.5 M 염산용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공 농축하였다. 상기 생성물을 플래시 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸클로라이드와 메탄올의 혼합물)로 정제하여 노란색 고체의 표제화합물(66%)을 얻었다.
m.p. 120 - 124 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.68 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.26 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, NCH2Ar), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 ㎐, ArH), 7.10 (d, 2H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.28 - 7.31 (m, 5H, ArH), 7.44 (d, 2H, J = 9.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 476 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25Cl1N4O3 476.1615, Found 476.1618.
실시예 57: 1,3-디벤질-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-10을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(69%)을 얻었다.
m.p. 115 - 123 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.18 (m, 4H, NCH2 x 2), 6.68 (s, 4H, NCH2Ar x 2), 7.19 - 7.34 (m, 8H, ArH), 7.47 - 7.60 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 460 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25N4O2Cl1 460.1666, Found 460.1670.
실시예 58: 1-벤질-7-클로로-3-(2-플루오로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-11을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(54%)을 얻었다.
m.p. 98 - 109 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.08 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.98 - 7.38 (m, 9H, ArH);
MS(EI) m/e 478 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2F1Cl1 478.1571, Found 478.1577.
실시예 59: 1-벤질-7-클로로-3-(2-클로로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-14을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
m.p. 120 - 125 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.07 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.41 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 6.98 - 7.03 (m, 1H, ArH), 7.14 - 7.27 (m, 5H, ArH), 7.35 - 7.40 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 494 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2Cl2 494.1276, Found 494.1292.
실시예 60: 1-벤질-3-(2-브로모-벤질)-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-17을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(58%)을 얻었다.
m.p. 94 - 97 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.07 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 5.38 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 2H, ArH), 6.97 (d, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.06 - 7.17 (m, 2H, ArH), 7.21 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 540 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2Br1Cl1 538.0771, Found 538.0773
실시예 61: 1-벤질-5-클로로-3-(3-요오드-벤질)-7-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-20을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(55%)을 얻었다.
m.p. 98 - 104 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.08 - 3.12 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.68 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.19 - 7.39 (m, 5H, ArH), 7.46 (m, 1H, ArH), 7.59 (m, 1H, ArH), 7.85 (s, 1H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C26H24N4O2Cl1I1 586.0643, Found 586.0632.
실시예 62: 1-벤질-5-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-7-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-22을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(66%)을 얻었다.
m.p. 83 - 87 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H, CH3), 3.06 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH), 7.00 - 7.15 (m, 4H, ArH), 7.21 - 7.35 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 474 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1 474.1822, Found 474.1826.
실시예 63: 1-벤질-7-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-25을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제화합물(81%)을 얻었다.
m.p. 122 -125 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.07 (m, 8H, NCH2 x 4), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.34 (s, 2H, NCH2Ar), 6.70 (s, 2H, ArH), 6.88 (d, 2H, J = 8.0 ㎐, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.25 - 7.37 (m, 5H, ArH);
MS(EI) m/e 490 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1 490.1771, Found 490.1781.
실시예 64: 1-벤질-7-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-26을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(73%)을 얻었다.
m.p. 124 - 130 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.12 (m, 8H, NCH2 x 4), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.67 (d, 2H, J = 2.8 ㎐, ArH), 6.82 (d, 1H, J = 9.2 ㎐, ArH), 7.07 (d, 2H, J = 7.4 ㎐, ArH), 7.19 - 7.37 (m, 6H, ArH);
MS(EI) m/e 440 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O3Cl1 490.1772, Found 490.1779.
실시예 65: 1-벤질-7-클로로-3-(2-하이드록시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
메틸렌클로라이드(20 ㎖)에 실시예 63(58 mg, 0.11 m㏖)의 화합물을 녹인 용액에 -78 ℃에서 보론 트리브로마이드(0.35 ㎖, 1M)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온으로 승온하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 찬물(5 ㎖)을 첨가하여 중단시킨 후, 메틸렌클로라이드(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 상기 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증류하였다. 상기 잔사를 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 표제화합물(40 mg, 77%)을 얻었다.
m.p. 113 - 130 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 3.39 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.51 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (d, 2H, J = 9.8 ㎐, ArH), 6.88 - 6.96 (m, 2H, ArH), 7.20 - 7.36 (m, 6H, ArH), 7.65 - 7.69 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 476 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H25N4O3Cl1 476.1615, Found 476.1617.
실시예 66: 1-벤질-7-클로로-3-(2-니트로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-27을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(69%)을 얻었다.
m.p. 129 - 134 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3)δ 3.18 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 5.67 (s, 2H, NCH2Ar), 6.72 (s, 1H, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH), 7.20 - 7.53 (m, 8H, ArH), 8.04 (d, 1H, J = 8.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 507 [M+];
HRMS m/e Cacld.for C26H24N5O4Cl1 505.1516, Found 505.1518.
실시예 67: 3-(2-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
실시예 66(0.10 g, 0.20 m㏖)을 차콜(charcoal) 위에 지지된 팔라듐을 에탄올(10 ㎖)에 녹인 용액으로 수소화 반응을 시켰다. TLC 검색상에서 출발물질이 모두 소비된 후, 상기 불균일 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시키고 여액을 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 레몬색 고체의 표제화합물(0.03 g, 30%)을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3)δ 3.08 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.14 (m, 4H, NCH2 x 2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.66 (d, 1H, J = 1.6 ㎐, ArH), 6.69 (d, 1H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.04 (t, 1H, J = 7.2 ㎐, ArH), 7.19 - 7.34 (m, 6H, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 475 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C26H26N5O2Cl1 475.1775, Found 475.1773.
실시예 68: 1-벤질-7-클로로-3-[(R)-1-페닐-에틸]-5-피페라진-1일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-34를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(65%)을 얻었다.
m.p. 101 - 106 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 2.96(m, 6H, NCH2 x 3), 5.23 (s, 2H, NCH2), 6.42 (q, 1H, J = 7.4 ㎐, NCH), 6.63 (d, 2H, J = 5.2 ㎐, ArH), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 ㎐, ArH), 7.22 - 7.43 (m, 6H, ArH), 7.46 (d, 2H, J = 6.8 ㎐, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1 474.1822, Found 474.1833.
실시예 69: 1-벤질-7-클로로-3-[(S)-1-페닐-에틸]-5-피페라진-1일-1H-퀴나졸린 -2,4-디온
중간체 Ⅲ-35을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(73%)을 얻었다.
m.p. 91 - 96 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 1.96 (d, 3H, J = 7.0 ㎐, CH3), 3.00 (m, 8H, NCH2 x 4), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.42 (q, 1H, J = 7.4 ㎐, NCH), 6.60 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 6.64 (d, 1H, J = 1.8 ㎐, ArH), 7.22 (d, 2H, J = 9.0 ㎐, ArH), 7.26 - 7.42 (m, 6H, ArH), 7.46 (d, 2H, J = 7.2 ㎐, ArH);
MS(EI) m/e 474 [M+];
HRMS m/e Cacld. for C27H27N4O2Cl1 474.1837, Found 474.1822.
실시예 70: 1-벤질-7-클로로-3-페네틸-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-36을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(71%)을 얻었다.
m.p. 190 - 194 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.61 (t, 2H, J = 7.0 ㎐, CH2Ar), 2.99 - 3.12 (m, 9H, NCH2 x 4 & NH), 4.36 (m, 2H, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.65 (d, 2H, J = 1.6 ㎐, ArH), 7.16 - 7.35 (m, 10H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 488.1994, Found 488.1994.
실시예 71: 1-벤질-7-클로로-3-(3-페닐-프로필)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 제조
중간체 Ⅲ-37을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(60%)을 얻었다.
m.p. 62 - 68 ℃;
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 2.05 (m, 2H, CH2), 2.23 (br s, 1H, NH), 2.69 (t, 2H, J = 7.7 ㎐, CH2Ar), 3.09 - 3.13 ( m, 8H, NCH2 x 4), 4.12 (t, 2H, J = 7.7 ㎐, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.66 - 7.34 (m, 12H, ArH);
HRMS m/e Cacld. for C28H29N4O2Cl1 488.2019, Found 488.2019.
Figure 112006048375984-PAT00013
Figure 112006048375984-PAT00014
Figure 112006048375984-PAT00015
Figure 112006048375984-PAT00016
Figure 112006048375984-PAT00017
Figure 112006048375984-PAT00018
< 실험예 1> 본 발명의 화합물의 5- HT6 수용체에 대한 결합력 측정
1-1: 인간 세로토닌 5-HT6 수용체의 발현
본 발명의 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 결합력을 측정하기 위하여, 하기와 같이 인간 세로토닌 5-HT6 수용체 단백질을 곤충 유래 세포에 발현시켰다.
5'-TCATCTGCTTTCCCGCCACCCTAT-3' 및 5'-TCAGGGTCTGGGTTCTGCTCAATC-3'를 각각 정방향 및 역방향 프라이머로 이용한 PCR 증폭의 방법으로, 인간의 뇌 cDNA 라이브러리로부터 인간 5-HT6 cDNA를 복제하였다(Clontech, Palo Alto, USA). 증폭된 cDNA 조각은 pGEMT 이지 벡터(Promega, Madison, USA)로 도입되었다. 수용체 DNA 서열을 확인하기 위하여 DNA 시퀀싱을 수행하였다. 세로토닌 5-HT6 클론을 곤충세포 발현 벡터인 BacPAK8(Clontech)으로 서브클로닝한 후, pBacPAK8/5-HT6을 곤충 Sf21 세포(Clontech)로 진핵형질전환하여 SDS-PAGE 및 수용체 결합 분석법을 통하여 5-HT6 수용체 단백질 발현을 확인하였다. 초음파로 4 ℃에서 2분간 세포 분해를 수행한 후 원심분리를 3000 × g에서 10 분간 수행하여 세포 찌꺼기를 제거하였다. 100,000 × g에서 1 시간 동안 원심분리를 수행하여 상층액으로부터 막 분획을 일부 정제하였다.
1-2: 본 발명의 화합물의 복제된 5-HT6 수용체에 대한 결합력 측정
상기 실험예 1-1에서 제조한 복제된 5-HT6 수용체를 이용하여 하기와 같이 본 발명의 화합물들의 5-HT6 수용체 결합친화력을 측정하였다.
[3H]LSD(lysergic acid diethylamide) 결합 분석은 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물, 복제된 수용체 막(9 ㎍/웰), [3H]LSD 1.87 nM, 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 등을 가하여 최종부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 만들고, 이를 37 ℃에서 60 분간 배양하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물을 1.87 nM of [3H]LSD를 포함하는 반응 혼합물에서 상기와 같이 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 웰락(Wallac) GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터를 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 7 ~ 8 단계 농도의 본 발명의 화합물을 준비하여 2개의 시험관에서 경쟁 결합 연구를 수행하고, 3회 반복실험에 의한 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, USA), IC50(inhibitory concentration)값을 계산하였다. 비특이적 결합은 10 μM 메티오테핀(Methiothepin)의 존재 하에 측정하였다. 결합 분석을 위하여 시험에 사용된 모든 화합물은 DMSO에 녹여 다양한 농도로 희석하여 사용하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
1 3.0 26 7.9 51 729.3
2 3.1 27 10.2 52 168.9
3 2.0 28 2.5 53 30.2
4 2.8 29 15.0 54 2.3
5 3.6 30 27.0 55 1.5
6 4.2 31 1.4 56 121.0
7 1.5 32 0.6 57 3.4
8 167.0 33 15.4 58 0.6
9 12.4 34 2.5 59 1.7
10 2.4 35 40.2 60 3.9
11 1.2 36 22.1 61 4.8
12 1.9 37 27.1 62 2.1
13 1.5 38 2.7 63 2.3
14 0.9 39 5.1 64 6.4
15 2.7 40 1.6 65 5.9
16 3.3 41 5.0 66 5.7
17 0.5 42 0.5 67 3.6
18 2.1 43 2.7 68 6.8
19 3.1 44 2.0 69 2.7
20 1.6 45 10.5 70 0.6
21 4.7 46 3.2 71 1.8
22 2.1 47 1.4
23 2.6 48 33.3 메티오테핀 1.2
24 2.0 49 >1000
25 1.9 50 >1000
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 71에서 제조한 대부분의 화합물이 [3H]LSD의 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력이 좋은 것으로 나타났으며, 특히 실시예 7, 11~14, 17, 20, 25, 31~32, 40, 42, 47, 55, 58~59 및 70~71은 그 효과가 매우 우수한 것으로 나타났다.
< 실험예 2> 방사능 표지 리간드를 이용한 본 발명의 화합물의 5- HT6 수용체에 대한 선택성 조사
상기 실험예 1에서 5-HT6 수용체에 대해 우수한 친화력을 보인 화합물이 다른 5-HT 수용체 및 도파민 수용체에 비해 5-HT6 수용체에 대하여 선택성을 나타내는지 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
2-1: 5-HT 수용체 패밀리에 대한 결합 분석
5-HT 수용체 패밀리에 대한 결합 분석은 수용체 막의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(Euroscreen/BioSignal Packard Inc.).
상세한 분석 조건은 하기 표 4에 나타내었다.
5-HT1a 5-HT2a 5-HT2c 5-HT7
기원 인간 재조합 수용체를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주(Euroscreen/BioSiganl)
결합완충액 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA 0.1% 아스코빅산 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 50 mM Tris-HCl (pH 7.7) 0.1% 아스코빅산 10 μM 파르길린 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA
최종부피 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕
막내용물 40 μg 15 μg 4 μg 10 μg
방사능리간드 [3H]8-OH-DPAT, 0.5 nM [3H]케탄세린 1 nM [3H]메설러진 1 nM [3H] LSD 3 nM
비특이적 결합 메티오테핀 0.5 μM 미안세린 1 μM 메티오테핀 10 μM 메티오테핀 10 μM
배양 27 ℃, 60분 37 ℃, 15분 37 ℃, 30분 27 ℃, 120분
여과 GF/C, 0.3% PEI GF/C, 0.05% Brij GF/C, 1% BSA GF/C, 0.3% PEI
2-2: 도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 분석
도파민 수용체 패밀리(D1, D2 및 D3)에 대한 결합 분석은 수용체 단백질의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능리간드 결합 조사를 수행하였다(BioSignal Packard Inc., Montreal, Canada). 방사능리간드로서 [3H] 스피페론 (hD2L 및 hD3 수용체, 1 nM) 및 [3H] YM-09151-2 (hD4 .2 수용체, 0.06 nM)을 사용하였다. 간단하게 설명하면, D1, D2 및 D3 수용체 결합 분석을 위해서 사용된 완충용액은 각각 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 또는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 120 mM NaCl 이었다. [3H] YM-09151-2 수용체 결합분석에서는 완충용액으로 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl 및 1.5 mM CaCl2을 사용하였다. 비특이적 결합측정에는 D2 및 D3에 대해서는 할로페리돌(haloperidol, 10 μM)을, D4 수용체에 대해서는 클로자핀 (clozapine, 10 μM)을 각각 사용하였다.
본 발명의 화합물을 7 ~ 8 단계의 농도로 준비하여 이중 시험관에서 경쟁 결합 조사를 수행하고, 3회 반복실험으로부터 얻은 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, Canada), IC50(inhibitory concentration)값을 얻었다.
본 발명의 화합물의 다른 세로토닌 수용체 아형 및 도파민 수용체에 대한 선택성 결과를 하기의 표 5에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 다른 세로토닌 수용체 아형 및 도파민 수용체에 대한 결합 친화력
실시예 결합친화도, IC50 (nM)
5-HT6 5-HT1a 5-HT2a 5-HT2c 5-HT7 D1 D2 D3 D4
3 2.0 >10000 718 3759 >10000 ND >10000 2109 >10000
7 1.5 2157 1139 1707 2560 ND 2761 606 >10000
10 2.4 4589 1690 4763 6784 5560 4350 1548 >10000
11 1.2 1510 463 176 4841 ND >10000 2664 >10000
12 1.9 718 622 1063 1671 ND >10000 490 >10000
13 1.5 2773 1388 1802 8635 ND >10000 2375 >10000
14 0.9 1076 394 728 5942 ND 3316 480 >10000
17 0.5 3279 169 512 2184 ND >10000 138 >10000
18 2.1 1781 1378 748 1882 ND 7323 339 >10000
19 3.1 3060 1104 321 2206 ND 7743 1011 >10000
20 1.6 3534 912 1055 1920 ND >10000 615 >10000
22 2.1 5778 663 216 3972 ND >10000 1539 >10000
24 2.0 3213 733 599 >10000 ND >10000 435 >10000
25 1.9 7076 916 925 >10000 ND >10000 1330 >10000
31 1.4 2244 49 952 >10000 ND >10000 1240 >10000
32 0.6 3804 1797 1565 >10000 ND >10000 276 >10000
40 1.6 4348 266 477 7425 2706 >10000 983 >10000
41 5.0 >10000 160 865 2736 >10000 744 362 >10000
42 0.5 1305 244 430 7031 3449 2495 638 >10000
43 2.7 2643 892 1424 7764 961 5668 1754 >10000
44 2.0 2778 197 2646 >10000 ND 987 73 >10000
47 1.4 1137 830 465 8743 ND >10000 2815 >10000
54 2.3 5013 376 646 >10000 ND >10000 554 >10000
55 1.5 2717 130 252 5143 ND >10000 1441 >10000
58 0.6 2854 220 540 >10000 ND >10000 3128 >10000
59 1.7 2159 132 198 7325 ND >10000 381 >10000
69 2.7 5871 293 429 7888 8616 >10000 1797 >10000
70 0.6 2910 401 752 7705 5712 7437 2839 >10000
71 1.8 891 733 1098 3046 2320 2723 1204 >10000
SB-271046 0.8 3498 313 4651 3963 9138 >10000 4119 >10000
* N.D.는 IC50값을 결정하지 못함
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 다른 5-HT 수용체들에서보다 5-HT6 수용체에서 IC50 값이 현저히 낮게 나타나, 5-HT 수용체들에서 비해 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력이 매우 높은 것으로 나타났다. 또한, 다른 수용체 로서의 도파민 수용체 패밀리에서보다도 5-HT6 수용체에서 IC50 값이 매우 낮게 나타나, 도파민 수용체 패밀리에 비해 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력이 높은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 5-HT6 수용체에 대해서 높은 선택성을 지님을 확인할 수 있었다.
<실험예 3> 시험관 내( In vitro ) 기능 연구
MDSPS(MDS 파마 서비스 WO 1019612, 대만)사를 통하여 루틀리지 등에 의해 공지된 방법[Routledge C et al., 2000]으로 인간 5-HT6 수용체가 선택적으로 발현된 HeLa 세포에서 아데닐릴 사이클라제 활성을 측정하였다.
상세한 분석 조건은 하기의 표 6에 나타내었다. 세포 배양액은 HBSS(Hanks' balanced salt solution; pH 7.4), 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 100 mM 1-메틸-3-아이소부틸잔틴(IBMX)로 구성되었으며, 효소 및 본 발명의 화합물을 첨가하여 배양을 시작하였다. 37 ℃에서 20분간 배양한 후 EIA(enzyme-immunoassay)로 세포 내 cAMP 농도를 측정하였으며, 효능약인 세로토닌(5-HT)으로 유도되는 cAMP 증가 작용을 50% 이상 억제하는 화합물을 길항제로 분류하였다. 이때, 5-HT6의 길항제로 알려져 있는 메티오테핀(methiothepin)을 비교 약물로 사용하였다.
분석 조건
표적 인간 HeLa 세포
담체(vehicle) 0.4% DMSO
배양 시간 및 온도 20 분, 37 ℃
배양 완충용액 HBSS (pH. 7.4), 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 100 mM IBMX
정량 방법 cAMP 축정의 EIA 정량
길항제로서의 기준 ≥ 50% 세로토닌(0.3 μM) 억제에 의한 cAMP 증가
작용제로서의 기준 세로토닌에 대한 cAMP의 ≥ 50% 증가
그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 5-HT6 수용체가 선택적으로 발현된 HeLa 세포에서 효능약인 세로토닌(5-HT)은 cAMP 분비를 증가시켰으나(EC50 = 16.9 nM), 실시예 40 및 메티오테핀은 세로토닌으로 유도된 cAMP 증가작용을 농도 의존적으로 억제하였다. 특히, 실시예 40(0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM) 화합물은 세로토닌(5-HT) 0.3 μM로 유도된 cAMP 증가 작용을 각각 0, 35, 95, 100 및 100% 억제함으로써 뛰어난 길항제 활성을 나타내었다. 또한, 실시예 40의 화합물은 위 실험 조건에서 세포 독성을 전혀 나타내지 않았다.
< 실험예 4> 본 발명의 화합물이 랫트에서의 아포몰핀 -유도 PPI 의 파괴에 미치는 영향( in vivo ) 측정
본 발명의 화합물이 항정신병 성질을 지니는지를 확인하기 위하여 하기와 같이 랫트를 이용한 전자극 억제 실험을 실시하였다.
놀람 반응은 SR-LAB 놀람 챔버(startle chamber; San Diego Instruments, San Diego, USA)를 이용하여 측정하였다.
실험 동물을 평편한 바닥의 지름이 40 ㎜인 플렉시글라스 실린더(Plexiglas cylinder)로 이루어지고, 실린더 내의 행동을 탐지하고 변환시키는 압전형 가속도계(piezoelectric accelerometer; 진동센서)와 연결된, 통풍이 되고, 60 dB의 주변 잡음 수준의 저소음 놀람 챔버에 넣었다. 음향 잡음 버스트(Acoustic noise burst)는 상기 동물 위 24 ㎝에 설치된 확성기를 통하여 발생시켰다.
행동 시험은 변형된 Mansbach 등의 방법[Mansbach RS, Brooks EW, Sanner MA, Zorn SH, Selective dopamine D4 receptor antagonists reverse apomorphine-induced blockade of prepulse inhibition., Psychopharmacology ( Berl ), 135:194-200, 1998]에 의해 명조건 동안에 오전 10시에서 오후 5시 사이에 실시하였다. 각 놀람 기간은 챔버의 68 dB 기본 잡음에 적응하도록 5분의 환경 순응 기간으로 시작하였다. 하기 4가지 다른 시험 형태로 구성된 시험 기간이 모든 실험에 대해 행해졌다: 40 ms의 광대역 120 dB 버스트 (P; 진동 단독 시험), P의 100 ms 앞서 기본 잡음보다 10 dB 큰 20 ms 잡음 버스트 (pP; 전진동 + 진동 시험), 40 ms의 광대역 78 dB 버스트 (전진동 단독 시험), 및 무자극 시험 (기본). 각 타입의 8개 시험이 유사무작위순(pseudorandom order)으로 행해져 총 32개 시험이 행해졌고, 각 시험간은 평균 15초의 간격을 두었다. 5번의 진동 단독 시험을 각 시험의 시작과 끝에 추가로 실시하였으나, PPI 수치의 계산에는 사용하지 않았다. PPI는 하기 수학식 1을 이용하여 전진동을 실시하지 않았을 때와 비교하여 전진동을 실시했을 때 놀람 크기(startle amplitude)의 백분율 감소로 정의되었다.
PPI (%) = [100-(100 × pP 시험의 놀람 크기/P 시험의 놀람 크기)]
랫트에 아포몰핀(3 ㎎/㎏, i.p.)을 주입하기 전 30 분에 실시예 40, 68, SB-271046 또는 담체를 투여(i.p.)하고, 시험을 위한 아포몰핀(2 ㎎/㎏, i.p.)을 주입한 후 30 분에 놀람 챔버에 넣었다. 실시예 40, 68 또는 SB-271046는 3% 트윈 80 용액에 현탁시켜 사용하였다.
결과의 통계적 유의성은 처리군에 대한 대조군의 비교를 위해 Dunnett's post-hoc 테스트로 일원 분산분석(ANOVA)법으로 계산하였다. 편차는 유의도 P < 0.05에서 고려하였다. 통계적 분석은 시그마스테이트 소프트웨어(SigmaStat, Jandel Co., San Rafael, CA)를 이용하여 수행하였다. 데이터는 평균± SEM으로 표시하였다. 결과는 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이, 음성대조군으로 랫트에 담체만을 투여한 경우에 비교할 때 실시예 40(2.5, 5, 10 및 20 ㎎/㎏, i.p.) 또는 실시예 60(2.5, 5, 10 및 20 ㎎/㎏, i.p.)을 단독으로 투여했을 때는 PPI에 유의성 있는 효과가 나타나지 않았다. 그러나, 실시예 40(P = 0.005), 실시예 68(P = 0.021) 및 SB- 271046 (P <0.05)으로 전처리하였을 때, 아포몰핀(2 ㎎/㎏, i.p.)에 의한 PPI의 파괴가 억제되어, 항정신성 활성을 나타내었다. 또한, 양성대조군으로 아포몰핀을 투여한 경우와 비교하여, 아포몰핀 투여 전 30분에 실시예 40 및 68을 투여한 경우, 평균 놀람 크기에 유의한 차이가 없었다. 그러나, SB-271046(2.5, 5, 10 및 20 ㎎/㎏, i.p.)는 아포몰핀으로 유발된 PPI의 파괴가 역전되지 않았다.
< 실험예 5> 본 발명의 화합물이 마우스의 로타로드 결손( rotarod deficit )에 미치는 영향
본 발명의 화합물이 중추신경계 및 행동에 미치는 영향을 평가하기 위하여 마우스를 이용하여 하기와 같이 로타로드 시험을 실시하였다.
마우스를 1 인치 지름의 마디가 있는 플라스틱 막대에 올려놓고 6 rpm으로 회전시키고(Ugo-Basile, Milano, Italy), 시험 화합물을 주입한 후 30, 60, 90 및 120 분에 1분 이내로 회전하는 막대에서 떨어진 개체의 수를 세어(Dunham et al., 1957) 로타로드 결손(%)을 계산하였다. 중간 신경독성 투여량(median neurotoxic dose; TD50)은 로타로드 결손을 나타낸 동물이 50%가 되는 투여량으로 정하였다. 실시예 40, 68 또는 SB-271046을 3% 트윈 80 용액에 현탁시켜 사용하였고, 시험 전 30분에 투여하였다(i.p.). 그 결과는 하기의 표 7에 나타내었다.
본 발명의 화합물이 마우스의 로타로드 결손에 미치는 영향
실시예 로타로드 결손 TD50 (㎎/㎏, ip) 치사율 LD50 (㎎/㎏, ip)
40 139 > 300
68 122 152
SB-271046 112 123
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 40 또는 68(150 ㎎/㎏, i.p.)의 단일 투여는 처치 후 120분 동안 각각 75% 및 100%의 로타로드 기능장애를 보였으며, 이들의 TD50는 각각 139 ㎎/㎏ 및 122 ㎎/㎏으로 계산되어, 실시예 40 및 68은 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects)을 유도하는 경향이 TD50값이 112 ㎎/㎏을 보인 SB-271046 보다 더 낮은 것으로 나타났다. 실시예 40 및 68은 마우스에게서 SB-271046 보다 좀더 안전한 약물임 보였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1: 산제의 제조
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2: 정제의 제조
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭
100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3: 캡슐제의 제조
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭
100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체는 세로토닌 5-HT6 수용체에의 결합력이 우수하고, 다른 수용체에 대한 5-HT6 수용체에의 선택성이 뛰어나고, 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 수준 증가를 억제하고, 아포몰핀(2 ㎎/㎏, i.p.)으로 유도된 랫트의 행동과다를 억제하는 효과가 있 을 뿐만 아니라 300 ㎎/㎏ 이하에서 로타로드 기능장애를 나타내지 않아 5-HT6 수용체와 관련된 중추신경계 질환에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112006048375984-PAT00019
    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 또는 선택적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시클로아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 피페라지닐 및 N-메틸 피페라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R4은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아릴록시, 아실아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐레이도, 알킬카르복실레이트, 아릴카르복실레이트, 아랄킬카르복실레이트, 알킬우레이도 및 아릴우레이도로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤 테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R6는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1, R2 및 R3는 독립적으로 또는 선택적으로 수소, 클로로, 브로모 또는 메톡시이고,
    상기 R4는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
    상기 R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 또는 벤질이고,
    상기 R6은 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R4의 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 시클로헥실메틸 또는 옥틸이고; 상기 아릴은 페닐 또는 메톡시페닐이고; 상기 아릴알킬은 벤질, 페네틸,(R)-1-페닐-에틸, (S)-1-페닐-에틸, 페닐프로필 또는 나프탈레닐메틸이고; 상기 헤테로아릴알킬은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시, 메틸 카르복실레이트, 메틸, 메톡시 또는 이소부틸을 포함하는 치환체로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 이상 선택되어 치환되는 피리디닐메틸 또는 푸라닐메틸인 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체는
    (1) 1-벤질-7-클로로-3-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (2) 1-벤질-7-클로로-3-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (3) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (4) 1-벤질-3-부틸-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (5) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메틸-부틸)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (6) 1-벤질-7-클로로-3-시클로헥실메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (7) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (8) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-페닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (9) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (10) 1,3-디벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (11) 1-벤질-7-클로로-3-(2-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (12) 1-벤질-7-클로로-3-(3-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (13) 1-벤질-7-클로로-3-(4-플루오로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (14) 1-벤질-3-(2-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (15) 1-벤질-3-(3-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (16) 1-벤질-3-(4-브로모-벤질)-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나 졸린-2,4-디온;
    (17) 1-벤질-7-클로로-3-(2-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (18) 1-벤질-7-클로로-3-(3-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (19) 1-벤질-7-클로로-3-(4-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (20) 1-벤질-7-클로로-3-(3-요오드-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (21) 1-벤질-7-클로로-3-(4-요오드-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (22) 1-벤질-7-클로로-3-(2-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (23) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (24) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (25) 1-벤질-7-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (26) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1일)-1H-퀴나 졸린-2,4-디온;
    (27) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (28) 1-벤질-7-클로로-3-(2-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (29) 1-벤질-7-클로로-3-(3-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (30) 1-벤질-7-클로로-3-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (31) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (32) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(3-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (33) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(4-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (34) 3-(2-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (35) 3-(3-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (36) 3-(4-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나 졸린-2,4-디온;
    (37) 4-[1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조니트릴;
    (38) 4-[1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    (39) 1-벤질-7-클로로-3-(3,4-디메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (40) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-3-[(R)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (41) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1일)-3-[(S)-1-페닐-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (42) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-페네틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (43) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(3-페닐-프로필)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (44) 1-벤질-7-클로로-3-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (45) 1-벤질-7-클로로-3-[3-(3-이소부틸-페닐)-프로필]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (46) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-퀴 나졸린-2,4-디온;
    (47) 1-벤질-7-클로로-3-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (48) 1-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-피리딘-4-일메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (49) 3-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (50) 3-벤질-7-클로로-1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (51) 3-벤질-7-클로로-1-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (52) 3-벤질-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (53) 3-벤질-1-부틸-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (54) 1,3-디벤질-7-브로모-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (55) 1-벤질-7-브로모-3-(2-클로로-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (56) 1-벤질-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (57) 1,3-디벤질-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (58) 1-벤질-7-클로로-3-(2-플루오로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (59) 1-벤질-7-클로로-3-(2-클로로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (60) 1-벤질-3-(2-브로모-벤질)-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (61) 1-벤질-5-클로로-3-(3-요오드-벤질)-7-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (62) 1-벤질-5-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-7-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (63) 1-벤질-7-클로로-3-(2-메톡시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (64) 1-벤질-7-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (65) 1-벤질-7-클로로-3-(2-하이드록시-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (66) 1-벤질-7-클로로-3-(2-니트로-벤질)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (67) 3-(2-아미노-벤질)-1-벤질-7-클로로-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (68) 1-벤질-7-클로로-3-[(R)-1-페닐-에틸]-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (69) 1-벤질-7-클로로-3-[(S)-1-페닐-에틸]-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온;
    (70) 1-벤질-7-클로로-3-페네틸-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온; 및
    (71) 1-벤질-7-클로로-3-(3-페닐-프로필)-5-피페라진-1-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 반응식 1과 같이,
    (a) 화학식 2의 안트라닐산 무수물을 화학식 2의 아민 화합물과 반응시켜 중간체 Ⅰ을 제조하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 얻은 중간체 Ⅰ을 고리화 반응시켜 중간체 Ⅱ를 얻는 단계;
    (c) 단계(b)에서 얻은 중간체 Ⅱ를 화학식 4의 화합물과 반응시켜 중간체 Ⅲ을 얻는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)에서 얻은 중간체 Ⅲ을 화학식 5의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체를 얻는 단계를 포함하여 이루어지는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112006048375984-PAT00020
    (상기 반응식에서, R1 ~ R6은 화학식 1에서의 정의와 같고, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로아세테이트이며, Y는 클로로, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 (a)는 안트라닐산 무수물(2)과 화학식 2의 화합물이 친핵성 치환 반응 및 탈탄산 반응의 결과 고리가 열린 상기 중간체 Ⅰ을 얻는 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 단계 (b)는 단계 (a)에서 얻은 중간체 Ⅰ을 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 고리화를 유도하는 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 단계 (c)는 단계(b)에서 얻은 중간체 Ⅱ와 화학식 4의 화합물 간의 친핵성 치환반응에 의해 N(1)에 R5를 도입하는 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 단계 (d)의 아민화합물(5)은 피페라진 또는 N-메틸피페라진인 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린-2,4-디온 유도체 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 (b)를 거치지 않고, 화학식 6의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 7의 이소시아네이트 화합물과 반응시켜 직접 고리화를 유도함으로써, 중간체 Ⅱ를 직접 얻는 것을 특징으로 하는 신규 치환된-1H-퀴나졸린- 2,4-디온 유도체 제조방법.
  11. 제1항의 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭을 유효성분으로 함유하는 5-HT6 세로토닌 수용체 길항용 약학적 조성물.
  12. 제1항의 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 중추신경계 질환이 인식장애, 알츠하이머병, 불안, 우울증, 정신분열증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 면역계 기능 저하, 정신병, 망상분열증, 열광증, 경련장애, 인격장애, 편두통, 약물중독, 알코올 중독, 비만, 섭식 장애 또는 수면장애인 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물.
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