CN103073455A - 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类具有以下通式I表示的结构的KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐，以及其制备方法和在制备治疗神经性疾病等的药物中的用途。本发明的化合物具有与现有技术中化合物Retigabine(瑞替加宾)相同或更佳的治疗效果，并且更易于合成及储存，同时不易发生氧化变质。

Description

一类新型的KCNQ钾通道激动剂、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药学领域，具体而言，涉及一类新型的钾离子通道激动剂，其制备方法，以及该类钾通道激动剂及其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备治疗神经性疾病如癫痫、惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病的药物中的应用。
背景技术
癫痫(epilepsy)是一种大脑神经元突发性异常放电导致的神经功能失调综合征，表现为运动、感觉、意识、精神、植物神经等方面障碍，发病率近1％，严重威胁人类生命与健康。癫痫发生的神经电生理基础是神经元过度同步放电，亦称为癫痫样放电。神经兴奋性失调是引发癫痫样放电的主要原因。中枢神经系统分布的钾、钠、钙离子通道的活动的平衡决定着神经元的兴奋性，如果这种平衡失调，可能会导致神经兴奋性异常进而导致癫痫发作。
钾离子通道在调节神经元的兴奋性方面发挥着重要的作用，其离子基础是胞内钾离子浓度高于胞外，膜电位去极化激活通道后，带正电荷的钾离子外流，膜电位因而变负(负极化甚或超极化)，细胞兴奋性降低。近年来对癫痫遗传学的研究表明，钾离子通道异常可直接导致癫痫(Wulff，H.等，ChemRev 2008，108(5)，1744-73.)，如良性新生儿家族性惊厥(BFNC)。
电压门控离子通道(VGICs)是继蛋白激酶和G蛋白偶联受体后第三大类信号传导分子(Harmar，A.J.等，Nucleic Acids Res 2009，37(Database issue)，D680-5.)，在其78个家族成员中，超过一半是钾离子通道，按其功能及结构特点，钾离子通道主要可以分为四大类：内向整流钾通道(Kir)；双孔钾通道(K2p)；钙激活钾通道(KCa)及电压门控钾通道(KV)(Wulff，H.等，NatRev Drug Discov 2009，8(12)，982-1001.)。
电压门控钾通道(KV)是钾通道超家族中的重要成员，共有12个成员(KV1.X-KV12.X)。其中KCNQ通道是电压门控钾通道的第7个成员(Kv7)，它包括五个亚型，分别命名为KCNQ1到KCNQ5。与其它钾通道相比，KCNQ通道激活阈值较低，在动作电位阈值下(-60mV)即可打开，并且其激活缓慢，在持续去极化时也不失活，这些特点使KCNQ通道在调节细胞兴奋性方面处于基础水平，其开放可降低神经兴奋性，而功能抑制则可引起神经细胞膜电位去极化，兴奋性增强，诱发更多的神经冲动。
基于KCNQ靶点的显著优点，其激动剂被认为是治疗癫痫的有效药物。该类钾通道激动剂通过激活钾通道，降低神经细胞兴奋性，不仅可用于治疗癫痫，也可用于其它神经兴奋性过高引起的疾病如惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病。
已报道的KCNQ激动剂主要有如下几种：
1)专利US5384330中公开的具有如下结构的一些化合物。
Figure BDA0000102005400000021
其结构特点是含有一个邻氮二取代苯环。
2)专利WO2005/087754 A1中描述的如下结构的KCNQ激动剂。
Figure BDA0000102005400000022
其结构特点是含有对二氮取代苯环，且其中一个氮又在一个饱和环(也可能是杂环，此时W＝O)中。而另外一个氮相邻位置有R1，R2取代。
3)专利WO2008024398-B1中描述了如下结构
此类化合物的结构与专利WO2005/087754结构相似，只是在饱和环上又增加了一个并环结构单元。
目前最有代表性的KCNQ激动剂是GSK(葛兰素史克)开发的已上市抗癫痫药Retigabine(瑞替加宾)，结构如下：
Retigabine是第一个系统研究的KCNQ激动剂，其能够激活KCNQ2-5，主要用于部分发作型癫痫成人患者的治疗。Retigabine吸收较快，单次给药后约1.5-2小时便会达到最大血浆浓度。
Retigabine的结构中含有一个富电子被三个氮所取代的苯环，其中有两个氮原子处于邻位，且一个氮原子以氨基的形式存在，该结构特点导致Retigabine在合成及储存时容易氧化变质。此外，本申请的发明人在研究Retigabine组织分布时发现，Retigabine在小鼠的脑组织浓度不高，这很可能影响了其药效最大程度的发挥。因此有必要开发活性更高、性质更加稳定、特别是更加利于脑组织浓度分布的钾通道激动剂，用于开发治疗神经性疾病如癫痫、惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病等的新型药物。
本申请的发明人研究发现，当Retigabine分子中仲胺-NH-上的N原子进一步被取代时，所得化合物不仅保持或增强了Retigabine的钾通道激动活性，且与Retigabine相比具有更高的脑组织分布浓度，因而具有更佳的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的KCNQ钾通道激动剂。
本发明的另一目的在于提供上述KCNQ钾通道激动剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一类药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的所述KCNQ钾通道激动剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
本发明的又一目的是提供上述KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备治疗神经性疾病等的药物中的用途。
本发明所述的KCNQ钾通道激动剂具有以下通式I的结构：
Figure BDA0000102005400000041
其中：
L是连接基团，为不存在，或选自
Figure BDA0000102005400000042
或它们均可任选地被C1-C4烷基取代；
R1选自：H，C1-C6烷基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷胺基羰基，C2-C8链烯基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链烯基，C5-C7环烯基，C2-C8链炔基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链炔基或C6-C10芳基；
R2选自卤素原子、C1-C4烷氧基；
R3选自：H，卤素原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基；
X为O，S或NH；
Y为不存在，O或NR7，其中R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C8环烷基；
R4选自：C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或C6-C10芳基；
R5选自：H，卤素原子，氨基，C1-C6烷胺基，或R5与其相邻的
Figure BDA0000102005400000045
一起形成
Figure BDA0000102005400000046
或
Figure BDA0000102005400000047
的并环结构；
R6为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
上述取代基的定义中所述卤素原子或卤代基团中的卤素原子为F、Cl或Br。
更优选的，本发明所述的KCNQ钾通道激动剂具有如通式Ⅱ所述结构：
Figure BDA0000102005400000051
其中：
R1选自：H，C1-C6烷基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷胺基羰基，C2-C8链烯基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链烯基，C5-C7环烯基，C2-C8链炔基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链炔基，或C6-C10芳基；
R2选自卤素原子、C1-C4烷氧基；
R3选自：H，卤素原子，三氟甲基，硝基；
X为O；
Y为不存在或O；
R4选自：C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或C6-C10芳基；
R5选自：H，卤素原子，氨基，
Figure BDA0000102005400000052
或R5与其相邻的
Figure BDA0000102005400000053
一起形成
Figure BDA0000102005400000054
的并环结构；
R6为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
上述取代基的定义中所述卤素原子或卤代基团中的卤素原子为F、Cl或Br。
最优选的本发明所述的KCNQ钾通道激动剂具有如通式III的结构：
Figure BDA0000102005400000061
其中：
R1选自：H，C1-C6烷基，任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、卤素原子、苯基或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C8链烯基，任选被羟基、氨基、卤素原子、苯基或卤代苯基取代的C2-C8链烯基，C5-C7环烯基，C2-C8链炔基，任选被羟基、氨基、卤素原子、苯基或卤代苯基取代的C2-C8链炔基；
R2选自F、Cl或甲氧基；
R3选自：H，卤素原子或三氟甲基；
Y为不存在或O；
R4选自：C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或C6-C10芳基；
R5选自：H，卤素原子，氨基，
Figure BDA0000102005400000062
或R5与其相邻的
Figure BDA0000102005400000063
一起形成
Figure BDA0000102005400000064
的并环结构；
R6为H，C1-C6烷基。
根据本发明最优选方案，部分代表性优选化合物如下：
Figure BDA0000102005400000071
本发明中上述KCNQ钾通道激动剂或其药学上可接受的盐为上述化合物与酸形成的盐，所述酸选自为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸。
本发明的另一目的是提供上述KCNQ钾通道激动剂或其药学上可接受的盐的制备方法，主要有以下几种制备方法。其中P为任选氨基保护基，具体可参考《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研组，华东理工大学出版社，2004)。
方法一：
羰基化合物a与苯胺b在弱酸如对甲苯磺酸催化下缩合得到亚胺c，后者在还原剂如硼氢化钠作用下还原亚胺得仲胺d。仲胺d通过与卤代烃的取代反应、α，β-不饱和羰基化合物的加成反应、或者是酰化反应等手段引入取代基R1得到中间体f。利用本领域人员知晓的公知条件脱去中间体d或f中的胺基保护基P得到中间体胺f或g，胺f或g再与酰化剂
Figure BDA0000102005400000091
反应得到如通式I所示化合物。
Figure BDA0000102005400000092
方法一
方法二：
羰基化合物a与硝基取代的苯二胺类化合物h在弱酸如对甲苯磺酸催化下缩合得到亚胺i，后者在还原剂如硼氢化钠作用下还原亚胺得到中间体胺j。采用本领域人员熟知方法如Pd-C催化氢化或SnCl2(氯化亚锡)还原硝基后得二氨基中间体k，通过引入两个氨基保护基P后得中间体l，采用与方法一中相似的方法引入取代基R1得中间体m，再脱除保护基P后裸露两个氨基得中间体n，再与酰化剂
Figure BDA0000102005400000093
作用得到如通式I所示化合物。
Figure BDA0000102005400000094
方法二
方法三：
酰化剂
Figure BDA0000102005400000101
与硝基取代的苯胺类化合物o反应得中间体p，还原硝基后的氨基化合物q，采用前述方法引入取代基R1得中间体r，中间体r进一步通过与卤代烃或
Figure BDA0000102005400000103
发生取代反应得到如通式I所示化合物。
Figure BDA0000102005400000104
方法三
方法四：
当通式I所示化合物中的取代基R1为链烯基或链炔基时，还可进一步通过烯烃复分解反应(Olefin metathesis)得到其它如通式I所示的本发明所述化合物。所述常规烯烃复分解反应为金属钌卡宾配合物(Grubbs催化剂)催化下烯烃与烯烃或烯烃与炔烃之间的重组反应，反应通式如下：
Figure BDA0000102005400000105
方法五：化合物盐的合成
本发明所述的如通式I所示化合物还可转化为其药学上可接受的盐如盐酸盐等，一般方法是将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
本发明的又一目的是提供上述KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备治疗神经性疾病等的药物中的用途。
所述神经性疾病包括癫痫、惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病。
有益效果
本发明中描述的新型KCNQ钾通道激动剂的化合物相对于现有药物瑞替加宾(Retigabine)，其性质更加稳定，不易氧化变质。
同时，本发明所提供的化合物不仅保持了Retigabine的钾通道激动活性，且体内抗癫痫效应显著，具有更高的脑组织分布浓度，因而具有更佳的治疗效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
一、化合物的制备实施例
下述制备实施例中，NMR用Varian生产的Mercury-Vx 300M仪器测定，NMR定标：δH 7.26ppm(CDCl3)，2.50ppm(DMSO-d6)，3.15ppm(CD3OD)；试剂主要由上海化学试剂公司提供；TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF 254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11，200-300目。
制备实施例1：4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K1)的合成
1.1、4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000102005400000111
将单Boc-对苯二胺(2.57g，0.0123mol)和对甲苯磺酸(62mg，0.32mmol)加入甲苯(50mL)中，然后再加入对氟苯甲醛(1.68g，0.0135mol)，加热共沸除水12小时，趁热过滤，滤液冷却后固体析出，过滤干燥后得粗产物，直接进行下一步反应。
上述粗产物(3.5g，11.1mmol)溶于二氧六环/MeOH(30mL，二氧六环/甲醇的体积比为4∶1)中，分批加入NaBH4(697mg，0.018mol)，室温搅拌直至反应完全。加水淬灭，EtOAc萃取(15mL×3次)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得产物4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(3.5g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(t，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.56(d，J＝9.0Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.27(s，2H)，1.50(s，9H)。
1.2、4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K1)的合成
Figure BDA0000102005400000121
将上步得到的4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，加入三氟醋酸(TFA，1.5mL)，室温搅拌1h后，浓缩，所得化合物溶于二氧六环(10mL)中，加入二异丙基乙胺(120mg，1.18mmol)，0℃下缓慢滴加入氯甲酸甲酯(45mg，0.49mmol)，室温搅拌1h，加水稀释，EtOAc萃取(10mL×3次)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EtOAc＝4∶1)得产物4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13-7.26(m，4H)，6.87-6.96(m，4H)，6.61(s，1H)，4.26(s，2H)，3.77(s，3H)。
采用与制备实施例1相似的操作，制得下列化合物：
制备实施例2：4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K9)的合成
2.1、4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000102005400000131
将化合物4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(316mg，1mmol)溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(5mL)中，滴加入炔丙基溴(178mg，1.5mmol)以及二异丙基乙胺(i-Pr2NEt)(258mg，2mmol)，80℃下搅拌2h，冷却，加水稀释，EtOAc萃取(10mL×3次)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EtOAc的体积比＝8∶1)得产物4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(330mg，93.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21-7.30(m，4H)，7.00(t，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.42(s，2H)，3.92(d，J＝2.4Hz，2H)，2.20(t，J＝2.4Hz，1H)，1.50(s，9H)。
2.2、4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯的合成
将上步得到的4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(100mg，0.282mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，加入三氟醋酸(TFA，1.5mL)，室温搅拌1h后，浓缩，所得化合物溶于二氧六环(10mL)中，加入二异丙基乙胺(109mg，0.846mmol)，0℃下缓慢滴加入氯甲酸甲酯(40mg，0.423mmol)，室温搅拌1h，加水稀释，EtOAc萃取(10mL×3次)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EtOAc＝4∶1)得产物4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K9)(78mg，88.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23-7.28(m，4H)，6.99(t，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.91(s，2H)，3.72(s，3H)，2.22(s，1H)。
采用与制备实施例2相似的方法，制得下列化合物：
Figure BDA0000102005400000141
制备实施例3：2-氟-5-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K10)的合成
3.1、2-氟-5-硝基苯胺甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000102005400000142
氮气保护下2-氟-3-硝基苯胺(156mg，1mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(40mg，60％，1mmol)，升至室温下搅拌60min，降至0℃，加入氯甲酸甲酯(85.2μL，1.1mmol)，搅拌10min后，加水(10mL)稀释，EtOAc(10mL×3次)萃取，合并有机相，有机相饱和食盐水(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(PE/EtOAc＝10∶1-5∶1)得产物2-氟-5-硝基苯胺甲酸甲酯(245mg，84.5％)。
3.2、2-氟-5-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K10)的合成
Figure BDA0000102005400000151
上步所得化合物2-氟-5-硝基苯胺甲酸甲酯(95mg，0.443mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，N2置换，快速加入Pd-C(10％，5mg)，H2置换，室温下反应6h，过滤，浓缩后得无色油状物为化合物2-氟-5-氨基苯胺甲酸甲酯(72.5mg，89.1％)，直接用于下步反应；
氮气保护下化合物2-氟-5-氨基苯胺甲酸甲酯(72.5mg，0.39mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入炔丙基溴(44μL，0.59mmol)，DIPEA(140μL，0.78mmol)。60℃下搅拌6小时，加水(10mL)稀释，EtOAc(10mL×3次)萃取，合并有机相，有机相饱和食盐水(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(PE/EtOAc＝6∶1-4∶1)得产物2-氟-5-(N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(70.1mg，81％)；
氮气保护下2-氟-5-(N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(70mg，0.32mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入对氟溴苄(81μL，0.64mmol)，二异丙基乙基胺(DIPEA)(115μL，0.64mmol)。60℃下搅拌6小时，加水(10mL)稀释，EtOAc(10mL×3次)萃取，合并有机相，有机相饱和食盐水(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(PE/EtOAc＝6∶1-4∶1)得产物2-氟-5-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K10)(88.7mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.30(m，2H)，7.01(m，2H)，6.93(dd，J＝9.9Hz，J＝9.0Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.51(m，1H)，7.01(m，2H)，4.44(s，2H)，3.94(d，J＝2.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.24(t，J＝2.4Hz，1H)。
采用与制备实施例3相似的方法，制得下列化合物：
Figure BDA0000102005400000152
Figure BDA0000102005400000161
Figure BDA0000102005400000171
制备实施例4：2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-烯丙基-胺基)-苯胺甲酸乙酯(K20)的合成
4.1、2-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000102005400000172
按照与制备实施例1相似的操作，以邻硝基对苯二胺和对氟苯甲醛为原料，制得中间体2-硝基-4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺。将2-硝基-4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺(2.61g，0.01mol)溶于THF(30mL)中，N2置换，快速加入Pd-C(10％，261mg)，H2置换，加氢反应过夜，过滤，浓缩得产物2-氨基-4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺(2.3g，99.6％，无色油状物，产物不稳定，极易被氧化变坏)，迅速用于下步反应。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，6.01-6.08(m，2H)，4.22(s，2H)。
上步产物2-氨基-4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺(1g，4.32mmol)溶于THF/H2O(40mL，1∶1)中，加入二叔丁氧基碳酸酐(Boc2O)(2.83g，12.96mmol)以及碳酸氢钠(1.16g，12.96mmol)，室温搅拌过夜。加水稀释，EtOAc(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc＝5∶1)得中间体2-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(1.67g，89.5％，无色油状物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，3H)，6.89(s，1H)，6.26(d，J＝8.7Hz，1H)，4.25(s，2H)，1.48(s，18H)。
4.2、2-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(N-对氟苄基-N-烯丙基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000102005400000173
将中间体2-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(N-对氟苄基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(150mg，0.348mmol)溶于DMF(5mL)中，滴加入烯丙基溴(55mg，0.452mmol)以及i-Pr2NEt(99mg，0.766mmol)，50℃下搅拌2h，冷却，加水(10mL)稀释，EtOAc(10mL×3次)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EtOAc＝4∶1)得化合物2-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(N-对氟苄基-N-烯丙基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(143mg，87.2％，无色油状物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(t，J＝6.9Hz，2H)，6.90-7.06(m，4H)，6.49(s，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，5.79-5.88(m，1H)，5.18(s，1H)，5.13(s，1H)，4.44(s，2H)，3.92(d，J＝3.6Hz，2H)，1.49(s，18H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ163.5，160.3，154.9，153.5，147.5，134.4，134.3，133.4，128.4，128.3，127.0，116.7，115.5，115.2，80.4，53.4，53.1，28.3。
4.3、2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-烯丙基-胺基)-苯胺甲酸乙酯(K20)的合成
Figure BDA0000102005400000181
化合物2-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(N-对氟苄基-N-烯丙基-胺基)-苯胺甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)溶于CH2Cl2(0.2mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌1h后，浓缩，所得残余物溶于二氧六环(10mL)中，加入DIPEA(66mg，0.51mmol)，0℃下缓慢滴加入氯甲酸乙酯(18mg，0.17mmol)的二氧六环(2mL)溶液，室温搅拌1h，加水稀释，EtOAc(10mL×3次)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EtOAc＝4∶1-2∶1)得产物2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-烯丙基-胺基)-苯胺甲酸乙酯(K20)(28mg，无色油状物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(t，J＝8.1Hz，2H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.06(d，J＝2.1Hz，1H)，5.80-5.86(m，1H)，5.19(s，1H)，5.14(d，J＝3.0Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H)，3.91(d，J＝4.5Hz，2H)，3.59(brs，2H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)。
采用与制备实施例4相似的方法，制得下列化合物：
Figure BDA0000102005400000191
制备实施例5：2-(甲氧基羰基-胺基)-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K22)的合成
Figure BDA0000102005400000192
按照制备实施例4的相似操作制得化合物2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯。所得化合物(80mg，0.24mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入DIPEA(100mg，0.98mmol)，0℃下缓慢滴加入氯甲酸甲酯(50mg，0.53mmol)的二氧六环(2mL)溶液，室温搅拌直至原料反应完全。加水稀释，EtOAc(10mL×3次)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩过柱(PE/EtOAc＝4∶1-2∶1)得产物2-(甲氧基羰基-胺基)-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸甲酯(K22)(68mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(t，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.94(s，2H)，3.71(s，6H)，2.22(s，1H)。
采用与制备实施例5相似的方法，制得下列化合物：
Figure BDA0000102005400000193
Figure BDA0000102005400000211
制备实施例6：5-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯并咪唑-2-酮(K25)的合成
Figure BDA0000102005400000212
按照制备实施例4的方法制得2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺，将该化合物(27mg，0.1mmol)溶于THF(5mL)中，滴加入固体三光气(30mg，0.1mmol)的THF(2mL)溶液以及Et3N(30mg，0.3mmol)室温搅拌2h，浓缩，过柱(PE/EtOAc/MeOH＝10∶10∶1-5∶5∶1)得产物5-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯并咪唑-2-酮(K25)(25mg，84.5％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.34(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.95(s，2H)，2.60(s，1H)。
采用与制备实施例6相似的方法，制得化合物5-(N-对氟苄基-N-烯丙基-胺基)-苯并咪唑-2-酮(K34)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.22(s，1H)，10.14(s，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(s，1H)。
Figure BDA0000102005400000221
制备实施例7：2-(乙氧基羰基-胺基)-4-[N-对氟苄基-N-1-(6-羟基-2-甲烯基-3-己烯基)-胺基]-苯胺甲酸乙酯(K32)的合成
Figure BDA0000102005400000222
按照制备实施例5相似的方法制得化合物2-(乙氧基羰基-胺基)-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸乙酯，氩气保护下，将该化合物(15mg，0.036mmol)和烯丙醇(21mg，0.36mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml)，通氩气除氧15分钟。快速加入Grubbs II催化剂，换气三次，回流过夜。减压旋除溶剂后硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc＝4∶1-2∶1)得产物2-(乙氧基羰基-胺基)-4-[N-对氟苄基-N-1-(6-羟基-2-甲烯基-3-己烯基)-胺基]-苯胺甲酸乙酯K32(15mg，85％)，黑色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(dd，J＝8.7Hz，J＝8.4Hz，2H)，7.07-6.96(m，5H)，6.40(dd，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz，1H)，6.36(s，1H)，5.88-5.79(dt，J＝16.2Hz，J＝5.15Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.52(s，1H)，4.18(m，4H)，4.10(s，2H)，1.28(m，6H)。
采用与制备实施例7相似的方法，制得化合物2-(乙氧基羰基-胺基)-4-[N-对氟苄基-N-1-(6-氨基-2-甲烯基-3-己烯基)-胺基]-苯胺甲酸乙酯(K39)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.17(dd，J＝8.4Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.35(dd，J＝9.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H)，5.76(d，j＝15.9Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.99(s，1H)，4.49(s，2H)，4.17(m，4H)，4.08(s，2H)，1.25(m，6H)。
Figure BDA0000102005400000231
制备实施例8：2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸乙酯二盐酸盐的制备(K21·2HCl)
Figure BDA0000102005400000232
取化合物2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸乙酯(K21)511mg(1.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入5N盐酸的乙酸乙酯溶液(1mL)，搅拌10分钟，旋去溶剂，即得到2-氨基-4-(N-对氟苄基-N-炔丙基-胺基)-苯胺甲酸乙酯二盐酸盐(K21·2HCl)(624mg)。
采用与制备实施例8相似的方法，分别得到化合物K3的盐酸盐K3·HCl，K17的盐酸盐K17·HCl，K18的盐酸盐K18·HCl以及化合物K20的二盐酸盐K20·2HCl
二、电生理实验实施例：本发明的化合物在中国仓鼠卵母细胞(CHO)上的电生理实验
1、细胞培养与转染
中国仓鼠卵巢细胞(CHO)(中国科学院细胞库)培养液配方：50/50DMEM/F-12(Cellgro，Mamassas，VA)，加入10％小牛血清(FBS)(Gibco，澳大利亚)，2mM L-谷氨酸(Invitrogen)。表达KCNQ通道及其突变：转染前24小时，用胰蛋白酶(Sigma，中国)消化后铺于直径60mm的皿中。转染使用Lipofectamine2000TM试剂(Invitrogen)，根据其protocol进行操作。转染后24小时，细胞消化后重新铺于poly-L-lysine(Sigma)浸泡的玻片上。共转染GFP(绿色荧光蛋白)，可在荧光显微镜下确认转染细胞。
2、CHO细胞上的电生理记录：
在室温下，采用Axopatch-200B放大器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)进行全细胞式电压钳记录。硼硅酸盐玻璃毛细管(World PrecisionInstrunents，Sarasota，FL)拉制成电极，电极内填充细胞内液后的电阻应为3-5MΩ。细胞内液配方：145mM KCl，1mM MgCl2，5mM EGTA，10mMHEPES，5mM MgATP(KOH调至pH＝7.3)。记录期间，通过BPS灌流系统(ALA Scientific Instruments，Westburg，NY)持续灌流细胞外液。细胞外液：140mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，1.5mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖(NaOH调至pH＝7.4)。电信号1kHz滤波后用DigiData 1322A在pClamp 9.2软件(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中转换为数字信号。串联电阻补偿60-80％目前的研究中采用多电压方案。方案中钳制电压定为-100mV。细胞在一系列2000ms刺激电压(从-90mV到+50mV，间隔10mV)诱导电流。
3.实验结果：
其中V1/2为半数激活电压，ΔV1/2为半数激活电压左移值，负号(-)表示电流激活曲线左移，正号(+)表示右移。I/I0为激活倍数，其中I0为-10mV测试电压刺激下产生的电流峰值的最大值，I是给药(化合物浓度为10μM)后同样在-10mV测试电压刺激下产生的电流峰值的最大值，I/I0＞1表示激动活性，I/I0＜1代表抑制活性。N为所测细胞数。NT表示未测。
三、化合物的体内药效评价实施例
体内药效实施例1：化合物K9和K1对戊四唑(PTZ)诱导惊厥的治疗作用
1、实验目的：
比较本发明的化合物K9、K1和Retigabine(实验室参照US5384330所公开的方法自制得到抗惊厥作用。
2、样品处理：
Retigabine：淡灰色粉末，易溶于水。呈无色、透明液体。
化合物K9：黄色颗粒，不易溶于水。加入0.2％CMC溶液，然后超声30min后，呈均匀悬浊液。
化合物K1：淡黄色颗粒，不易溶于水。加入0.2％CMC溶液，然后超声30min后，呈均匀悬浊液。
3、实验动物：
C57BL/6J小鼠(购自中科院实验动物中心)：16-18克。
4、实验步骤：
灌胃给予受试药物(30mg/kg)；一小时后，皮下注射戊四唑(PTZ80mg/kg)；立即观察动物在60min以内的反应。
5、实验结果：
动物接受Retigabine处理后，安静，运动减少，20min后，逐渐恢复，1h后，未见明显异常。动物分别接受K9和K1处理后，能明显降低惊厥发生率，表现为延长PTZ急性惊厥小鼠发作性阵挛潜伏期，延长全身强直性发作潜伏期以及降低死亡率。结果显示，三者具有效果相当的抗惊厥作用。
体内药效实施例2：腹腔注射化合物K21对PTZ(戊四唑)和MES(最大电流刺激)诱导的动物模型治疗作用的测试实验
1、实验目的：
比较K21和阳性化合物Retigabine的抗惊厥作用。
2、样品处理：
Retigabine：淡灰色粉末，易溶于水。呈无色、透明液体。
K21：茶青色片状颗粒，不易溶于水。先用50ul的DMSO溶解，再加入0.5％HEC溶液，呈均匀悬浊液。
3、实验动物：
雄性KM小鼠(购自中科院实验动物中心)：(22±2)克。
4、实验步骤：
(1)PTZ测试：腹腔注射(10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg，0.1ml/10g)各种受试药物；30min后皮下注射戊四唑(PTZ，100mg/kg)；立即观察并记录动物在1h内的反应情况。
(2)MES测试：YLS-9A型生理药理电子刺激仪，采用配置8，设置刺激电压160V、波数90个(即刺激时间5.4sec)。耳夹电极给予电刺激1次，以后肢强直性伸直为惊厥指标，实验前一天进行筛选。实验时，先腹腔注射(10mg/kg，0.1ml/10g)各种受试药物，30min后按照前一天设置的参数进行MES测试，立即观察并记录动物的反应情况。
5、实验结果：
(1)PTZ测试结果
Figure BDA0000102005400000271
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
(2)MES测试结果
Figure BDA0000102005400000272
Figure BDA0000102005400000281
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
6、实验结论：
化合物K21在MES测试中完全抑制大发作的发生，在PTZ测试中，能明显降低动物惊厥发生率和死亡率，延长PTZ诱导的急性惊厥小鼠阵挛性发作潜伏期且存在一定的剂量效应关系。化合物化合物K21的抗惊厥效果在相同给药剂量下稍强于阳性化合物Retigabine。二者均显示一定镇静的作用。
体内药效实施例3：K21口服给药对PTZ和MES诱导的动物模型的治疗作用
1、实验目的：
比较K21和阳性化合物Retigabine口服给给药的抗惊厥作用。
2、样品处理：
Retigabine：淡灰色粉末，易溶于水。呈无色、透明液体。
K21：茶青色片状颗粒，不易溶于水。先用50μL的DMSO溶解，再加入0.2％CMC溶液，超声20min后，呈均匀悬浊液。
3、实验动物：
雄性KM小鼠(购自中科院实验动物中心)，PTZ实验中，动物体重(22±2)克；MES实验中，动物体重18g。
4、实验步骤：
(1)PTZ测试
动物禁食12h，灌胃给予受试化合物CF341和retigabine(30mg/kg，0.2ml/10g)，1h后皮下注射戊四唑(PTZ，100mg/kg)，立即观察并记录动物在1h内的反应情况。
(2)MES测试
YLS-9A型生理药理电子刺激仪，采用配置8，设置刺激电压160V、波数90个(即刺激时间5.4sec)。耳夹电极给予电刺激1次，以后肢强直性伸直为惊厥指标，实验前一天进行筛选。
动物禁食12h，灌胃给予(30mg/kg，0.2ml/10g)各种受试药物，1h后按照前一天设置的参数进行MES测试，立即观察并记录动物的反应情况。
5、实验结果：
(1)PTZ测试结果
Figure BDA0000102005400000291
与阴性对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01.
(2)MES测试结果
Figure BDA0000102005400000292
与阴性对照组相比，***p＜0.001.
7、实验结论：
化合物K21和retigabine在MES测试中均明显抑制大发作的发生，且效果相当；在PTZ测试中，retigabine能明显降低动物惊厥发生率和死亡率，而化合物K21能明显抑制动物的强直发作，死亡率虽较对照组的有所降低，但无显著性差异。
四、化合物的药代动力学研究实施例
药代动力学研究实施例1：K9和Retigabine在小鼠脑组织分布试验研究
1、给药方案
健康KM小鼠108只，雄性，体重18-20g，试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。具体安排见下表：
Figure BDA0000102005400000301
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
小鼠灌胃和静脉给药后在以上设定时间点，腹主动脉放血处死，每个时间点3只小鼠。每只动物收集0.5ml全血，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻保存。动物处死后，解剖摘取全脑，用冰生理盐水冲洗残留血液，吸干后，贴好标签，-20℃冰箱中冷冻保存。
2、试验结果
以液相色谱-串联质谱法测定血浆和脑组织中K9和Retigabine的浓度。
2.1、K9
小鼠灌胃给予20mg/kg化合物K9后，在血浆和脑组织中达峰浓度Cmax分别为2197ng/ml和4421ng/g；药时曲线下面积AUC0-t分别为1865ng·h/ml和3565ng·h/g。脑组织中的暴露量约相当于血浆的1.9倍。消除半衰期约为1.2h。
小鼠静脉注射20mg/kg化合物K9后，在血浆和脑组织中的药时曲线下面积AUC0-t分别为7185ng·h/ml和10694ng·h/g，血浆清除率为2.78L/h/kg。化合物K9在脑中的暴露量相当于血浆的1.5倍。
经剂量校正后，按血浆AUC0-t计，小鼠灌胃给予20mg/kg化合物K9后的绝对生物利用度为26％。
2.2Retigabine
小鼠灌胃给予20mg/kg Retigabine后，在血浆和脑组织中达峰浓度Cmax分别为2788ng/ml和849ng/g；药时曲线下面积AUC0-t分别为21088ng·h/ml和3460ng·h/g。脑组织中的暴露量约相当于血浆的16％。消除半衰期约为7h。
小鼠静脉注射20mg/kg Retigabine后，在血浆和脑组织中的药时曲线下面积AUC0-t分别为59987ng·h/ml和8661ng·h/g，血浆清除率为0.322L/h/kg。Retigabine在脑中的暴露量相当于血浆的14％。
经剂量校正后，按血浆AUC0-t计，小鼠灌胃给予20mg/kg Retigabine后的绝对生物利用度为35.2％。
药代动力学研究实施例2：K20·2HCl和K21·2HCl在小鼠脑组织的分布试验研究
1、给药方案
KM小鼠54只，雄性，体重18-20g，试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。具体安排见下表：
Figure BDA0000102005400000311
“*”小鼠灌胃给予20mg/kg化合物K21·2HCl后，出现明显的躁动不安症状，1只死亡。故剂量降低为5mg/kg。
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
小鼠灌胃给药后在以上设定时间点，腹主动脉放血处死，每个时间点3只小鼠。每只动物收集0.5ml全血，置肝素化试管中，11000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻保存。动物处死后，解剖摘取全脑，用冰生理盐水冲洗残留血液，吸干后，贴好标签，-20℃冰箱中冷冻保存。
2、试验结果
2.1、K20·2HCl
小鼠灌胃给予20mg/kg化合物K20·2HCl后，血浆和脑组织中原形药物K20·2HCl和代谢物retigabine的浓度达峰时间Tmax均为0.25h，代谢物retigabine在血浆和脑组织中的暴露量分别为原形药物K20·2HCl的2.9％和1.8％；原形药物K20·2HCl在脑组织中的浓度为血浆浓度的2.3倍，代谢物retigabine为1.4倍。
2.2、K21·2HCl
小鼠灌胃给予5mg/kg化合物K21·2HCl后，血浆和脑组织中原形药物K21·2HCl和代谢物retigabine的浓度达峰时间Tmax均为0.25h，代谢物retigabine在血浆和脑组织中的暴露量分别为原形药物K21·2HCl的5.4％和4.6％；原形药物K21·2HCl在脑组织中的浓度为血浆浓度的2.4倍，代谢物retigabine为2.0倍。
从上述试验结果可以看出，本发明所提供的化合物不仅保持了Retigabine的钾通道激动活性，且体内抗癫痫效应显著：
1、在雄性KM小鼠模型上腹腔注射给药，化合物K21·2HCl的抗惊厥效果优于阳性化合物Retigabine；
2、同样在雄性KM小鼠模型上按剂量10mg/kg灌胃给药，化合物K21·2HCl和Retigabine在MES测试中效果相当，能明显抑制大发作的发生；在PTZ测试中，Retigabine能明显降低动物惊厥发生率和死亡率，化合物K21·2HCl能明显抑制动物的强直发作。
药代动力学研究显示：该类化合物相较于Retigabine，具有更好的脑组织浓度分布：
1、小鼠灌胃给予20mg/kg化合物K9后，化合物在脑组织中的暴露量约相当于血浆的1.9倍；小鼠静脉注射20mg/kg化合物K9后，化合物在脑中的暴露量相当于血浆的1.5倍。同样条件下，Retigabine灌胃以及静脉注射给药，其在小鼠脑中的暴露量分别为血浆的16％和14％；
2、小鼠灌胃给予20mg/kg化合物K20后，化合物在脑组织中的浓度为血浆浓度的2.3倍；
3、小鼠灌胃给予5mg/kg化合物K21·2HCl后，化合物在脑组织中的浓度为血浆浓度的2.4倍。

Claims (9)

1.一类具有以下通式I的结构的KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000102005390000011
其中：
L是连接基团，为不存在，或选自
Figure FDA0000102005390000012
或它们均可任选地被C1-C4烷基取代；
R1选自：H，C1-C6烷基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷胺基羰基，C2-C8链烯基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链烯基，C5-C7环烯基，C2-C8链炔基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链炔基或C6-C10芳基；
R2选自卤素原子、C1-C4烷氧基；
R3选自：H，卤素原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基；
X为O，S或NH；
Y为不存在，O或NR7，其中R7选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C8环烷基；
R4选自：C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或C6-C10芳基；
R5选自：H，卤素原子，氨基，C1-C6烷胺基，
Figure FDA0000102005390000014
或R5与其相邻的
Figure FDA0000102005390000015
一起形成
Figure FDA0000102005390000016
或
Figure FDA0000102005390000017
的并环结构；
R6为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
上述取代基中所述卤素原子或卤代基团中的卤素原子为F、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐具有如通式II所述结构：
Figure FDA0000102005390000021
其中：
R1选自：H，C1-C6烷基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷胺基羰基，C2-C8链烯基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链烯基，C5-C7环烯基，C2-C8链炔基，可任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、卤素原子、C6-C10芳基或卤代C6-C10芳基取代的C2-C8链炔基，或C6-C10芳基；
R2选自卤素原子、C1-C4烷氧基；
R3选自：H，卤素原子，三氟甲基，硝基；
X为O；
Y为不存在或O；
R4选自：C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或C6-C10芳基；
R5选自：H，卤素原子，氨基，
Figure FDA0000102005390000022
或R5与其相邻的一起形成
Figure FDA0000102005390000024
的并环结构；
R6为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
上述取代基的定义中所述卤素原子或卤代基团中的卤素原子为F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐具有如通式III所述结构：
Figure FDA0000102005390000031
其中：
R1选自：H，C1-C6烷基，任选被羟基、氨基、C1-C4烷基羰基、卤素原子、苯基或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C8链烯基，任选被羟基、氨基、卤素原子、苯基或卤代苯基取代的C2-C8链烯基，C5-C7环烯基，C2-C8链炔基，任选被羟基、氨基、卤素原子、苯基或卤代苯基取代的C2-C8链炔基；
R2选自F、Cl或甲氧基；
R3选自：H，卤素原子或三氟甲基；
Y为不存在或O；
R4选自：C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基或C6-C10芳基；
R5选自：H，卤素原子，氨基，或R5与其相邻的
Figure FDA0000102005390000033
一起形成
Figure FDA0000102005390000034
的并环结构；
R6为H，C1-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐为以下化合物K1至K39之一：
Figure FDA0000102005390000041
Figure FDA0000102005390000051
5.根据权利要求1所述的KCNQ钾通道激动剂及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述KCNQ钾通道激动剂的药学上可接受的盐为所述化合物与与酸形成的盐，所述酸选自为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸。
6.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为以下方法中的任意一种：
方法一：
羰基化合物a与苯胺b在为对甲苯磺酸的弱酸催化下缩合得到亚胺c，后者在为硼氢化钠的还原剂作用下还原亚胺得仲胺d；仲胺d通过与卤代烃的取代反应、α，β-不饱和羰基化合物的加成反应或者是酰化反应引入取代基R1得到中间体f；脱去中间体d或f中的胺基保护基P得到中间体胺f或g，胺f或g再与酰化剂
Figure FDA0000102005390000061
反应得到如通式I所示化合物；
Figure FDA0000102005390000062
方法一
方法二：
羰基化合物a与硝基取代的苯二胺类化合物h在为对甲苯磺酸的弱酸催化下缩合得到亚胺i，后者在为硼氢化钠的还原剂作用下还原亚胺得到中间体胺j；还原硝基后得二氨基中间体k，通过引入两个氨基保护基P后得中间体l，采用与方法一中相似的方法引入取代基R1得中间体m，再脱除保护基P后裸露两个氨基得中间体n，再与酰化剂
Figure FDA0000102005390000063
作用得到如通式I所示化合物；其中还原硝基反应中采用Pd-C催化氢化或SnCl2进行；
Figure FDA0000102005390000071
方法二
方法三：
酰化剂
Figure FDA0000102005390000072
与硝基取代的苯胺类化合物o反应得中间体p，还原硝基后的氨基化合物q，采用前述方法引入取代基R1得中间体r，中间体r进一步通过与卤代烃或
Figure FDA0000102005390000074
发生取代反应得到如通式I所示化合物；
Figure FDA0000102005390000075
方法三
方法四：
当通式I所示化合物中的取代基R1为链烯基或链炔基时，还可进一步通过烯烃复分解反应得到其它通式I所示的本发明所述化合物；
方法五：化合物盐的合成
本发明所述的如通式I所示化合物可通过以下方法转化为其药学上可接受的盐：将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
7.一类药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含作为有效成分的权利要求1中所述KCNQ钾通道激动剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求1中所述KCNQ钾通道激动剂或其药学上可接受的盐在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述神经性疾病包括癫痫、惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病。
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