KR20080002075A - 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항고혈압제인 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(레르카니디핀) 또는 그의 약학적으로 수용가능한 산부가염의 개량된 제조방법을 제공한다.. 본 발명에 따르면, 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의 3차 알코올기를 이탈기로 만들어, 2,6-디메틸-5-메톡시카보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 금속염으로 치환 반응함으로서 저수율과 장시간의 반응시간이 요하는 3차 알코올의 에스테르화반응을 치환반응에 의하여 단시간, 고수율로 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(레르카니디핀) 또는 그의 약학적으로 수용가능한 산부가염을 제조할 수 있다.

Description

레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 {Method for the preparation of lercanidipine and acid addition salt thereof}
도 1 및 도 2은 본 발명의 실시예 3에 따라 수득한 화합물의 1H 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따라 수득한 화합물의 13C 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 4의 본 발명의 실시예 3에 따라 수득한 화합물의 질량 분석 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 보다 효율적이고 경제적인 방법이라서 대량생산에 적합한 레르카니디핀 및 그 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
염산 레르카니디핀은 이탈리아의 레코르다티사가 개발한 칼슘채널차단제 (L-형태의 칼슘채널 길항물질)로 항고혈압제 및 안기나(인후 편도선의 염증 등)와 관 상동맥 질한을 치료하는데 사용되고 있다.
레카르니디핀의 최초 제조방법은 국내출원번호 제 특1985-0000888호에 공고된 바와 같이 합성할 수 있으나 수율이 낮다는 단점이 있어 이를 보완하기 위해 하기 반응식 1과 같이 개량된 제조방법을 국내출원번호 제 특1997-7007905호에 출원한바 있다.
[반응식 1]
Figure 112006047193598-PAT00001
상기 반응식 1 의 제조방법은 레르카니디핀 주고리인 디하이드로 피리딘 카르복실산을 할라이드 산으로 바꾸어 아미노알코올의 알코올기와 에스테르화 반응을 함으로서 레르카니디핀을 만드는 반응이다.
그러나 잘 알려진 바와 같이 3차 알코올의 에스테르화 반응은 반응시간이 길고 수율이 낮아 보통의 경우 사용하지 않는다. 이 방법 역시 여타의 3차 알코올의 에스테르화와 마찬가지로 반응시간이 길고 비록 최초의 제조방법에 비해 수율은 개선 되었지만 여전히 낮은 수율을 보이고 있다.
또한 화합물 (3)의 제조방법은 하기 반응식 2에서와 같이 크실렌에서 N-메틸 -3,3-디페닐프로필아민을 2.5 당량 사용하여 1-클로로-2-메틸-2-프로판올과 반응시키고 미 반응된 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 염산염을 분리해야함으로 과량 사용되는 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민으로 인해 반응의 효율성 및 경제성에 문제점을 가지고 있다.
[반응식 2]
Figure 112006047193598-PAT00002
또한 반응에서 얻어진 조 염산레르카니디핀을 양성자성 용매에서 재결정함으로 인해 재결정 손실이 심하다는 단점이 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상술한 종래의 3차 알코올의 에스테르화 반응을 개선하여 보다 효율적이고 경제적인 제조방법으로서 대량생산이 가능한 신규의 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법과, 이를 제조하기 위한 핵심 중간체를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는, 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 산부가염을 제조하는 방법에 있어서,
하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐피리딘-3-카르복실산과 하기 화학식 4의 화합물을 반양성자성 용매 조건하에서 염기와 반응하여 레르카니디핀을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112006047193598-PAT00003
[화학식 4]
Figure 112006047193598-PAT00004
상기식중, R은 A-S(=O)2-O-, Cl, Br 또는 I이고,
A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 1]
Figure 112006047193598-PAT00005
본 발명의 다른 기술적 과제는 상기 화학식 1의 레르니카디핀을 제조하기 위한 중간체인 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112006047193598-PAT00006
상기식중, R은 A-S(=O)2-O-, Cl, Br 또는 I이고,
A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이하, 본 발명에 따른 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법을 제조방법을 보다 상세하게 살펴 보기로 한다.
먼저, 본 발명에 따른 레르카니디핀은 하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐피리딘-3-카르복실산과 하기 화학식 4의 화합물을 반양성자성 용매 조건하에서 염기와 반응하여 얻을 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112006047193598-PAT00007
[화학식 4]
Figure 112006047193598-PAT00008
상기식중, R은 A-S(=O)2-O-, Cl, Br 또는 I이고,
A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[화학식 1]
Figure 112006047193598-PAT00009
상기 반응은 촉매 존재하에서 진행되는 것이 바람직하며, 이러한 촉매는 반응시간의 단축과 수율을 향상시키는 역할을 수행하며, 촉매의 비제한적인 예로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 여기에서 촉매의 함량은 화학식 4의 화합물 1 몰을 기준으로 하여 1.05 내지 2.0몰을 사용한다. 만약 촉매의 함량이 1.0 몰 미만이면 상기 반응성이 저하되고 2.0몰을 초과하면 부반응을 초래하여 바람직하지 못하다.
상기 반양자성 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤중에서 선택된 하나 이상을 사용하며, 그 함량은 화학식 4의 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 300 내지 1000 중량부를 사용하는 것이 반응성 측면에서 바람직하다.
상기 화학식 2의 화합물의 함량은 화학식 4의 화합물 1 몰을 기준으로 하여 1.05 내지 1.2몰인 것이 바람직하며, 화학식 2의 화합물의 함량이 상기 범위를 벗어난 경우에는 수율, 반응성 등의 측면에서 바람직하지 못하다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐피리딘-3-카르복실산의 반응은 하기 반응식 3으로 표시되며, 이 반응온도는 60 내지 160℃인 것이 바람직하다. 만약 반응온도가 60℃ 미만인 경우에는 반응시간이 지연되고, 160℃를 초과하는 경우에는 부반응을 초래하여 바람직하지 못하다.
[반응식 3]
Figure 112006047193598-PAT00010
상기식중, R은 A-S(=O)2-O-, Cl, Br 또는 I이고,
A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기 및, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 그 합성방법에 특별하게 제한되는 것은 아니지만 본 발명의 일실시예에 의하면 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 할로겐화제와, AH(A는 이미다졸릴기) 및 용매의 반응을 통하여 형성되거나 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬설포닐할라이드(ASO2X, A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 Cl, Br 또는 I임) 및 용매와 반응을 통하여 형성될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112006047193598-PAT00011
상기 AH의 구체적인 예로서, 이미다졸이고, 이의 함량은 화학식 3의 화합물 1 몰을 기준으로 하여 2.0 내지 5.0몰인 것이 바람직하다.
상기 할로겐화제의 구체적인 예로는 SO2Cl2 등을 들 수 있고, 그 함량은 화학식 3의 화합물 1 몰을 기준으로 하여 1.05 내지 2.0몰인 것이 바람직하다.
또한 상기 알킬 설포닐 할라이드(ASO2X, A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메 틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 Cl, Br 또는 I임)의 예로는 이미다졸릴설포닐클로라이드, 트리플르오로메탄설퍼닐클로라이드, 메탄설퍼닐클로라이드등이 있고, 그 함량은 화학식 3의 화합물 1 몰을 기준으로 하여 1.05 내지 2.0몰인 것이 바람직하다.
상기 반응에서 용매로는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드중에서 선택된 하나 이상을 사용하며, 그 함량은 화학식 3의 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 300 내지 1000 중량부인 것이 바람직하다.
상기 반응은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이 화학식 3의 화합물의 하이드록시기를 이탈기, 염소기 등으로 전환시키고, 카르복실산의 친핵성 치환반응을 실시함으로서 반응성이 낮은 3차 알코올의 에스테르화 반응을 보다 효율적이고 고수율 반응으로 개선한 것이다. 이 반응온도는 -20 내지 10℃인 것이 바람직하다. 만약 반응온도가 -20℃ 미만인 경우에는 반응시간의 지연은 있으나 반응에는 큰 영향을 미치지 않지만 대량생산을 위한 별도의 설비를 갖추어야 함으로 바람직하지 못하고, 10℃를 초과하는 경우에는 부반응을 초래하여 바람직하지 못하다.
[반응식 4]
Figure 112006047193598-PAT00012
상기식중, R은 A-S(=O)2-O-, Cl, Br 또는 I이고,
A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일실시예에 따라 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 SO2Cl2, 이미다졸이 반응하는 경우, 하기 화학식 4a로 표시되는 화합물이 얻어진다. 이 화학식 4a로 표시되는 화합물은 워크-업(work-up) 과정 또는 방치 과정에서 하기 화학식 4b로 표시되는 화합물로 전환된다. 여기에서 화학식 4a 또는 화학식 4b로 표시되는 화합물은 화학식 4로 표시되는 화합물의 일예이다.
[화학식 4a]
Figure 112006047193598-PAT00013
[화학식 4b]
Figure 112006047193598-PAT00014
상기 화학식 3의 아미노알코올은 3차 알코올로 카르복실산 또는 이에 대응하는 할라이드산과의 반응성이 낮아 반응시간이 길기 때문에 불안정한 할라이드산과의 반응에서 반응이 진행되기 전에 할라이드 산이 분해되어 미반응물로 작용하는 문제점이 있다. 그러나 본 발명에서 제공되는 화학식 2의 카르복실산과 화학식 4의 화합물 특히 화학식 4a의 설퍼닐 유도체와의 반응성이 매우 뛰어나, 비교적 짧은 반응시간에 80% 이상의 고수율로 레르카니디핀을 제조할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 그 제조방법은 특별하게 제한되지는 않으나, 일실시예에 의하면 화학식 5로 표시되는 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민과 화학식 6으로 표시되는 1-클로로-2-메틸-2-프로판올을 양성자성 용매 또는 반양성자성 극성 용매 염기 존재하에서 반응하여 얻을 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
Figure 112006047193598-PAT00016
상기 양성자성 용매 또는 반양성자성 극성 용매의 예로는 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴중에서 선택된 하나 이상을 사용하며, 그 함량은 화학식 5의 화합물 100 중량부를 기준으로 하여 100 내지 500 중량부를 사용한다. 그리고 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 그 혼합물 등을 사용하며, 그 함량은 화학식 5의 화합물 1 몰을 기준으로 하여 1.05 내지 1.5 몰을 사용한다.
상기 화학식 6의 화합물의 함량은 화학식 5의 화합물 1몰을 기준으로 하여 1.05 내지 1.3몰을 사용하며, 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물의 반응은 60 ∼ 120℃에서 수행할 수 있다. 만약 반응온도가 60℃ 미만인 경우에는 반응시간이 지연되어 바람직하지 못하고 120℃를 초과하는 경우에는 대량 생산에 있어 생산비용을 상승시킬 수 있어 바람직하지 못하다.
종래기술에 따른 제조방법 즉 상술한 반응식 2에 따라 화학식 5의 화합물을 이용하는 경우에는 2.5 당량의 과량을 사용함으로서 상대적으로 고가의 원료를 과량 사용함으로서 비경제적이고, 또한 과량 사용에 따라 미반응물의 분리가 완벽하게 이루어지지 않기 때문에 고순도의 화학식 3의 아미노알콜을 얻기 어렵다.
그러나 본 발명에서는 비교적 저가의 화학식 6의 클로로알코올을 1.05 내지 1.3당량의 소량 과량반응시킴으로 미반응의 화학식 5의 화합물이 존재하지 않게 되며, 추출에 의해 화학식 6의 클로로알코올을 완벽하게 제거함으로서 고순도 및 높은 수율로 화학식 3으로 표시되는 아미노알콜 화합물을 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 따르면 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀을 합성할 수 있다. 이로부터 산부가염 예를 들어 염산 레르카니디핀을 제조하는 방법을 살펴 보면 다음과 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀은 결정화 반응에 의하여 무수 염산 레르카니디핀으로 분리가능하다. 이러한 결정화 반응은 염산 수용액과 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합용매을 사용하여 레르카니디핀으로부터 염산레르카니디핀을 제조하는 단계와 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합용매로부터 염산레르카니디핀을 정제하는 단계를 거쳐 실시된다.
상기 양성자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, s-부탄올 및 t-부탄올중에서 선택된 하나 이상이며, 상기 반양성자성 용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸아세테이트, n-헥산, 톨루엔 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며, 상기 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합 부피비가 5 : 95 ∼ 50 : 50인 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 얻은 레르카니디핀 및 약학적으로 수용가능한 그 산부가염은 항고혈압 활성을 가지며 또한 관상 심장 질병에 대해 효과적이다. 따라서 본 발명은 레르카니디핀 및 약학적으로 수용가능한 그 산부가염이외에 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체를 더 부가하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1. 2,N-디메틸-N-(3,3- 디페닐프로필 )-1-아미노-2- 프로판올의 합성
N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 55g과 1-클로로-2-메틸-2-프로판올 35.18g을 1L 반응기에 넣고, 디메틸포름아마이드 150mL로 녹인 다음, 수산화나트륨 13.18g을 가하였다. 수산화나트륨을 모두 투입하고 반응액을 80 ∼ 85℃로 가열하여 5시간 동안 교반한 다음, 반응액을 25 ∼ 30℃로 냉각하고, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 에틸아세테이트층을 취하여, 여기에 염산수용액과 톨루엔을 넣고 다시 추출하여, 염산 수용액층을 취하고 여기에 다시 에틸아세테이트를 넣고 수산화나트륨 수용액으로 중화한 다음, 추출하여 에틸아세테이트 층을 망초로 탈수한 다음, 감압 농축하여 71.6g(수율 97%)의 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 잔류물로 얻었다.
실시예 2. 2,N-디메틸-N-(3,3- 디페닐프로필 )-1-아미노-2- 프로판올의 합성
N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 55g과 1-클로로-2-메틸-2-프로판올 35.18g을 1L 반응기에 넣고, 에탄올 150mL로 녹인 다음, 수산화나트륨 13.18g을 가하였다. 수산화나트륨을 모두 투입하고 반응액을 80 ∼ 85℃로 가열하여 5시간 동안 교반한 다음, 반응액을 25 ∼ 30℃로 냉각하고, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 취하여, 여기에 염산수용액과 톨루엔을 넣고 다시 추출하여, 염산 수용액층을 취하고 여기에 다시 에틸아세테이트를 넣고 수산화나트륨 수용액으로 중화한 다음, 추출하여 에틸아세테이트 층을 망초로 탈수한 다음, 감압 농축하여 67.88g(수율 92%)의 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 잔류물로 얻었다.
실시예 3. 2,N-디메틸-N-(3,3- 디페닐프로필 )-1-아미노-2- 프로필클로라이드의 합성
2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 50g을 1L 반응기에 넣고 디클로로메탄 400 mL로 녹이고 내부온도를 -5 ∼0℃로 냉각한 다음, 염화설퍼 닐 34g을 -5∼0℃가 넘지 않도록 서서히 적가하였다. 적가가 끝난 다음 1시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 한시간 교반 후 동일 온도를 유지하면서 이미다졸 28.7g을 디클로로메탄 90mL에 녹여 반응액의 온도가 -5∼0℃가 넘지 않도록 서서히 적가하였다. 적가가 끝난 다음 반응액의 온도를 20∼25℃로 승온하고 3시간 교반한 다음 염산 수용액으로 2회 추출하여 디클로로메탄 층을 세척하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 다시 추출하여 디클로로메탄 층을 취하고, 다시 물로 추출한 디클로로메탄 층을 망초로 수분을 제거한 다음, 감압증류하여 끈적한 액상의 생성물 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로필클로라이드를 89%의 수율로 47.4g 수득하였다.
상기 화합물의 구조는 도 1 내지 3의 NMR 및 도 4의 MASS 스펙트럼을 통하여 확인하였다.
실시예 4
2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 67.88g을 디메틸포름아마이드 120mL과 에틸아세테이트 120mL로 녹여 1L 반응기에 넣고, -5 ∼0℃로 냉각한 다음, 염화설퍼닐 46.2g을 -5∼0℃가 넘지 않도록 서서히 적가하였다. 적가가 끝난 다음 1시간 동안 같은 온도에서 교반하였다.
한시간 교반 후 동일 온도를 유지하면서 이미다졸 38..84g을 디메틸포름아마이드 75mL에 녹여 반응액의 온도가 -5∼0℃가 넘지 않도록 서서히 적가하였다. 반응액을 3시간 교반한 다음 염산 수용액으로 3회 추출하여 에틸아세테이트 층을 세척하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 다시 추출하여 에텔아세테이트층을 취하고, 망초로 에틸아세테이트 층의 수분을 제거한 다음, 생성물 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로필클로라이드를 추출해서 얻은 에틸아세테이트층 그대로 다음 반응에 사용하였다.
실시예 5. 2,N-디메틸-N-(3,3- 디페닐프로필 )-1-아미노-2- 프로필클로라이드로 부터 레르카니디핀 조생성물(crude product)의 합성
상기 실시예 3에서 얻어진 에틸아세테이트 층에 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카보닐피리딘-3-카르복실산 55g을 넣고 디메틸포름아마이드 50mL를 넣고, 여기에 탄산칼륨 42.6g을 가한 다음, 가열하여 환류 교반하면서 6시간 반응하였다. 반응액을 물로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 세척한 다음 망초로 탈수하고 감압농축하여 레카니디핀 조생성물 88.1g(수율 87%)을 잔류물로 얻었다.
실시예 6. 염산수용액, 에탄올, 에틸아세테이트 및 톨루엔에서의 염산레르카 니디핀 조생물의 합성
상기 실시예 5에 따라 얻은 레르카니디핀 조생성물 88.1g을 2N 염산 90mL와 에탄올 135mL에 녹이고 20 ∼ 25℃에서 2시간동안 교반한 다음, 여기에 에틸아세테이트 300mL와 톨루엔 150mL를 넣고, 반응액을 다시 0 ∼ 5℃로 냉각한 다음 12 시간동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 에틸아세테이트와 톨루엔 혼합용매로 세척하고, 12 시간 동안 80℃에서 건조하여 조 염산 레르카니디핀 88.6g(수율 95%)을 순도 99.2%(HPLC)로 얻었다.(융점 133 ∼ 135℃)
실시예 7. 염산 수용액, 메탄올, 에틸아세테이트 및 n- 헥산에서의 염산 레르 카니디핀 조생성물의 합성
상기 실시예 5에 따라 얻은 레르카니디핀 조생성물 26.5g을 2N 염산 90mL와 메탄올 135mL에 녹이고 20 ∼ 25℃에서 2시간동안 교반한 다음, 여기에 에틸아세테이트 300mL와 n-헥산 70mL 를 넣고, 반응액을 다시 0 ∼ 5℃로 냉각한 다음 12 시간동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 에틸아세테이트와 톨루엔 혼합용매로 세척하고, 12 시간 동안 80℃에서 건조하여 염산 레르카니디핀 조생성물 26.1g(수율 93%)을 순도 99.3%(HPLC)로 얻었다.(융점 132 ∼ 135℃)
실시예 8. 에틸 아세테이트를 이용한 염산 레르카니디핀의 정제
염산 레르카니디핀 조생성물 76.9g을 1L 반응기에 넣고 물 10mL, 에탄올 15mL, 에틸아세테이트 320mL를 가한 다음 80℃로 가열하여 녹이고, 녹지 않는 물질과 부유물을 여과하여 거르고, 0 ∼ 5℃로 냉각한 다음, 염산 레르카니디핀 표준품 100mg을 투입하여 시딩(seeding)하고 24시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고, 70℃에서 24시간 동안 건조하여 99.8%의 순도로 71.5g의 염산 레르카니디핀을 얻었다.(융점 186 ∼ 189℃)
실시예 9. 아세톤을 이용한 염산 레르카니디핀의 정제
염산 레르카니디핀 조생성물 93g을 1L 반응기에 넣고 물 12mL, 에탄올 18mL, 아세톤 280mL를 가한 다음 60℃로 가열하여 녹을 때까지 환류하고, 녹지 않는 물질과 부유물을 여과하여 거른 다음, 0 ∼ 5℃로 냉각하고, 염산 레르카니디핀 표준품 100mg을 투입하여 시딩(seeding)하고 24시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 70℃에서 24시간 동안 건조하여 99.8%의 순도로 86.5g의 염산 레르카니디핀 을 얻었다.(융점 186 ∼ 189℃)
실시예 10. 아세토니트릴을 이용한 염산 레르카니디핀의 정제
염산 레르카니디핀 조생성물 100g을 1L 반응기에 넣고 물 10mL, 아세토니트릴 200mL를 가한 다음 70℃로 가열하여 녹을 때까지 교반하고, 녹지 않는 물질과 부유물을 여과하여 거른 다음, 실온으로 냉각하고, 염산 레르카니디핀 표준품 50mg을 투입하여 시딩(seeding)하고 24시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 70℃에서 24시간 동안 건조하여 99.8%의 순도로 92.5g의 염산 레르카니디핀을 얻었다.(융점 186 ∼ 189℃)
비교예 . 1
질소하에서 -4 ℃ 내지 +1℃로 유지시킨 상태에서 2,6-디메틸-5-메톡시카보닐-4(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 11.6g을 무수이염화에탄 65mL과 무수디메틸포름아마이드 16mL에 넣고 교반중인 혼합물에 염화 티오닐 4.58g을 15분에 걸쳐 적하시킨다. 혼합물은 동일 온도 범위에서 1시간 동안 교반시킨다. 무수디클로로메탄 10mL로 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 10.4g을 희석하여 -10 내지 0℃에서 15분간에 걸쳐 적하시킨다. 0℃에서 3시간 교반시킨 후에 실온에서 18시간 반응시키고, 25℃를 넘지 않도록 감압증류하여 용매를 기하시킨 다음, 에틸아세테이트 350mL에 용해시킨다. 에틸아세테이트층을 포화된 염화나트륨 용액 70mL로 1회, 10% 탄산나트륨 수용액 70mL로 5회, 포화된 염화나트륨 용액 70mL, 1N HCl 70mL로 5회, 포화된 염화나트륨 용액 70mL로 1회 추출한 다음, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 유기층을 100mL로 감압 농축시킨 다음, 0 내지 5℃에서 교반하면서 레르카니디핀 하이드로클로라이드 50mg으로 시딩하여 하루동안 방치한 후 고체를 여과하여 70℃에서 12시간 건조하여, 순도 99.1%의 레르카니디핀 하이드로 클로라이드 조생성물 12.7g(수율 63.5%)로 얻었다. (융점 128 ∼ 131℃)
레르카니디핀 하이드로클로라이드 조생성물 12.7g을 순수한 에탄올 25mL에 가열하여 녹이고, 실온으로 냉각한 다음 레르카니디핀 하이드로클로라이드 20mg으로 시딩하여 24시간 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하고, 70℃에서 24시간 건조하여 순도 99.76%의 레르카니디핀 하이드로클로라이드 9.9g(수율 78%)을 얻었다.(융점 186 ∼ 188℃)
상기 실시예 5-6 및 비교예 1에 따라 염산 레르카니디핀을 합성한 경우, 수율 및 순도를 비교하여 하기 표 1에 나타내었다. 여기에서 하기 표 1의 반응수율은 화학식 2의 화합물로부터 염산 레르카니디핀 조생성물까지의 수율을 조사한 것이고, 재결정 수율은 실시예 10과 비교예 1를 이용하여 평가한 것이다.
[표 1]
　 반응수율 (화학식 2로부터 조생성물까지의 수율) 조생성물 순도 재결정수율 재결정 순도
실시예 5∼6 83% 99.4% 94% 99.8%
비교예 1 63% 99.2% 78% 99.76%
상기 표 1로부터 알 수 있듯이 실시예 5 및 6에 따르면 비교예 1의 경우와 비교하여 염산 레르카니디핀의 합성시 순도 및 수율이 개선된다는 것을 확인할 수 있었다. 이밖에도 반응시간의 단축을 통한 생산비를 절감할 수 있는 장점을 얻을 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 새로운 중간체인 화학식 4의 화합물을 제공하며, 이를 이용한 합성을 통하여 3차 알코올의 에스테르화 반응의 문제점을 해결함으로써 레르카니디핀을 고수율 및 고효율로 합성할 수 있다. 또한 상기 레르카니디핀의 산부가염을 비양성자성 용매를 이용한 재결정을 통하여 고순도의 염산레르카니디핀을 고수율로 얻을 수 있다.

Claims (9)

  1. 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염을 제조하는 방법에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐피리딘-3-카르복실산과 하기 화학식 4의 화합물을 반양성자성 용매 조건하에서 염기와 반응하여 레르카니디핀을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112006047193598-PAT00017
    [화학식 4]
    Figure 112006047193598-PAT00018
    상기식중, R은 A-S(=O)2-O-, Cl, Br 또는 I이고,
    A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택 된다.
    [화학식 1]
    Figure 112006047193598-PAT00019
  2. 제1항에 있어서, 상기 반양자성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디옥산, 톨루엔, 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고,
    상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이,
    하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 할로겐화제와, AH(A는 이미다졸릴기) 및 용매의 반응을 통하여 형성되거나 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬설포닐할라이드(ASO2X, A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기, 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 Cl, Br 또는 I임)과 용매의 반응을 통하여 형성되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가 능한 그의 산부가염의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112006047193598-PAT00020
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이,
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 양성자성 용매 또는 반양성자성 용매하 및 염기 존재하에서 반응하여 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112006047193598-PAT00021
    [화학식 6]
    Figure 112006047193598-PAT00022
  5. 제4항에 있어서, 상기 양성자성 또는 반양자성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 디옥산으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀을 결정화 반응에 의하여 염산 레르카니피핀으로 분리시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 결정화 반응은,
    염산 수용액과, 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합용매를 사용하여 레르카니디핀으로부터 염산레르카니디핀을 제조하는 단계; 및
    양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합용매로부터 염산 레르카니디핀을 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2- 프로판올, n-부탄올, s-부탄올 및 t-부탄올중에서 선택된 하나 이상이며,
    상기 반양성자성 용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸아세테이트, n-헥산, 톨루엔 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이며,
    상기 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합 부피비가 5 : 95 ∼ 50 : 50인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀 또는 약학적으로 수용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
  9. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물.
    [화학식 4]
    Figure 112006047193598-PAT00023
    상기식중, R은 A-S(=O)2-O-, Cl, Br 또는 I이고,
    A는 이미다졸릴기, 트리플루오로메틸기 또는 메틸기이다.
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