KR20080000641A - 활성 성분으로 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 탈색또는 미백 화장료 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 탈색 조성물 내 탈색 활성 성분으로서 적어도 하나의 옥사졸린의 화장료적 용도와 이와 관련된 화장료적 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 탈색제로서 활성 약제를 제조하기 위한 적어도 하나의 옥사졸린의 용도와 탈색 활성 성분으로서 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 탈색 화장료 조성물에 관한 것이다.

Description

활성 성분으로 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 탈색 또는 미백 화장료 조성물{DEPIGMENTING OR BRIGHTENING COSMETIC COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE OXAZOLINE AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 활성 성분으로 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 탈색 또는 미백 화장료 조성물의 용도에 관한 것이다.

피부 색상은 여러 가지 기질, 즉, 근육 헤모글로빈, 피부 카르테노이드, 및 가장 중요하게는 표피 멜라닌에 의해 정의된다. 상기 멜라닌은 티로시나제, 구리 및 산소의 작용하에 멜라닌 형성세포 (멜라토사이트, melanocytes)에 의해 생성된다.

피부 내의 멜라닌은 흑멜라닌 (eumelanin) 또는 혼합멜라닌 (pheomelanin)의 복합 형태로 형성된다.

이들의 생합성은 도파퀴논 (티로시나제, 큐프로프로테인 효소에 의한 티로신의 이중 산화)을 형성하고, 이후 각 경로로 전환한다.

갈색의 흑멜라닌은 인돌-5-6-퀴논 고분자로, 반면에 붉은 갈색으로 대표되는 혼합멜라닌의 화합물은 거의 10%의 황을 포함하고, 시스테이닐도파의 폴리머 구조를 가진다.

티로시나제 이외의 다른 효소, 즉 도파크롬 옥시도리덕타제, α-글루타밀 트랜스펩티다제, 글루타티온, (리덕타제-페록시다제) 시스템 및 도파크롬 토토머라제 등의 효소는 멜라닌의 생성에 참가하고 이를 조절한다.

외인성 또는 내인성 자극의 영향 하에, 피부 내의 변화가 발생한다; 이러한 탈색은 변색증 (dyschromias) (hyperchromias, hypochromias)으로 일컬어진다.

이러한 변화는 표피 또는 진피 내에 발생하여 멜라닌의 양 또는 멜라노사이트 갯수의 변화에 의해 이루어진다.

과색소성 (hyperchromia)은 멜라민 색소 또는 외인성 카로테노이드 또는 색소가 축적된 것이다.

과색소성의 예는 기미를 포함하며, 선천적인 얼굴 과색소 침착으로 정의된다; 기미는 모든 성별 및 인종에서 관찰된다. 기미는 종종 구강 피임약을 사용하거나 임신 동안에 여성들 사이에 나타난다.

임신반, 또는 간반은 여성 호르몬 수치가 높고, 피부가 태양에 노출된 여성들 사이에 나타난다. 이에, 일차적으로 임산부와 피임약을 복용하는 여성에게 영향을 준다. 기미는 갈색의 색소 침착된 점의 형태이며, 종종 대칭형으로 규칙적인 형태를 가진다.

또한 피부 노화는 색소 침착의 형태로 나타난다. 이는 잦은 태양 노출 부분 (얼굴, 손, 목 및 어깨)에 기미, 노인성 흑점, 넓은 색소 침착을 포함하며, 손, 얼굴, 및 팔에 먼저 나타난다.

탈색 또는 미백제들은 조직, 피부 또는 세포 이하 수준에서 작용이 가능한 화학적인 화합물이다. 이들은 멜라닌 자체의 형성, 이송, 및 색상과 멜라닌 형성세포에 영향을 준다.

추가로, 이를 치료 (UV, 향수, 에스트로젠-프로제스트론) 하기 전에 과색소 침착을 유도하는 요인을 측정하고 없애는 것이 필요하며, 치료 후에도 maximum-protection sun protection의 처방이 요구된다.

최근에, 멜라닌을 포함하는 표피층의 각질 세포의 제거가 가능함에 따라 표면의 물리적인 탈색이 가능해지고, 또한 이러한 치료는 탈색제의 침투를 지속시킨다.

피부 미백에 대해선 다양한 동기가 존재한다. 사하라 이남 아프리카에서는 피부 외형이나 조직에 매우 해로운 전통적이고 화학적인 용액의 사용을 통해 미백이 이루어진다. 극동 지역에서는 덜 독성 있는 물질 (알부틴, 코지산, 아스코브산)로 미백이 이루어져 왔다.

백인종에 대해 과색소 침착의 치료에 있어 다양한 물질이 사용된다. 주요 물질 중 하나인 하이드로퀴논은 주의 깊은 관찰이 요구되고, 화장품 내 2%로 한정된다,

이에, 피부에 의해 내성이 없고 탈색 또는 미백 활성을 나타내는 조성물이 요구된다.

이것이 바로 본 발명이 피부의학적 및/또는 화장료적 조성물을 목적으로 하는 이유로, 탈색 또는 미백 활성 성분으로 적어도 하나의 옥사졸린을 포함함을 특징으로 하고 있다.

프랑스 특허 제2,856,294호에 따르면, 본 발명자들은 인간의 지방세포 내 지질합성을 억제하는 옥사졸린의 용도를 개시하고 있다. 이에, 상기 특허에서는 슬리민 조성물 및/또는 셀룰라이트를 방지 및/또는 치료하는 활성 성분으로서 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 조성물의 용도를 언급하고 있다.

미합중국특허 제4,876,249호는 피부 투명층을 통과하여 활성 생리학적 제제의 침투를 증진시키는 옥사졸린을 포함하는 조성물을 개시한다.

놀랍게도, 본 발명자들은 옥사졸린이 또한 탈색 작용을 나타냄을 알아내었다. 이에, 본 발명자는 탈색 활성 성분으로 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 화장료 및/또는 피부의 탈색 및/또는 탈색 조성물을 연구하여 왔다.

이에 본 발명은 탈색 조성물 내 탈색 활성 성분으로서의 적어도 하나의 옥사졸린의 용도를 목적으로 한다. 바람직하기로, 상기 탈색 조성물은 색소 침착의 감소 및/또는 제거 및/또는 방지 또는 자연적으로 침착된 피부의 탈색을 위한 것이다.

본 발명은 또한 탈색 활성 성분으로서 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 탈색 화장료 조성물을 그 목적으로 한다.

바람직하기로 본 발명에 따른 옥사졸린 화합물은 하기 일반식으로 나타낸다:

R₁은 선형 또는 가지형, 포화 또는 불포화된 C₁-C₄₀의 알킬기로, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 에틸렌 불포화결합 뿐만 아니라, 하이드록시 (OH) 및 C₁-C₆ (OC₁-C₆) 알콕시 라디칼로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환제를 포함하고;R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시 라디칼, 또는 선형 또는 가지형의 포화 또는 불포화된 C₁-C₃₀ 알킬기로, 이때 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 에틸렌 불포화결합 뿐만 아니라, 하이드록시(OH), C₁-C₆ (OC₁-C₆) 알콕시, 및 C₁-C₆ 알콕시 카보닐 (COOC₁-C₆) 라디칼로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환제를 포함한다. 본 발명에 있어서, "C₁-C₆(OC₁-C₆) 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬기의 알콕시 라디칼을 의미한다.

바람직하기로, R₁은 선형 또는 가지형, 포화 또는 불포화된 C₈-C₃₀의 알킬기, 더욱 바람직하기로 C₈-C₂₀ 알킬기이고, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 에틸렌 불포화결합 뿐만 아니라 하이드록시 및 C₁-C₆ (OC₁-C₆) 알콕시 라디칼로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환제를 포함한다.

바람직하기로, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시 라디칼, 또는 선형 또는 가지형의 포화 또는 불포화된 C₁-C₃₀ 알킬기, 더욱 바람직하기로 C₁-C₆ 알킬기로, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 에틸렌 불포화결합 뿐만 아니라 하이드록시, 및 C₁-C₆ (OC₁-C₆) 알콕시, 및 C₁-C₆ 알콕시 카보닐 라디칼 (COOC₁-C₆)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 옥사졸린은 2-운데실-4-하이드록시메틸-4-메틸-1,3-옥사졸린; 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린; (E)-4,4-디메틸-2-헵타데-8-세닐-1,3-옥사졸린; 4-하이드록시메틸-4-메틸-2-헵타데실-1,3-옥사졸린; (E)-4-하이드록시메틸-4-메틸-2-헵타데-8-세닐-1,3-옥사졸린; 및 2-운데실-4-에틸-4-하이드록세메틸-1,3-옥사졸린으로 이루어진 군에서 선택된 타입 1의 화합물이다. 보다 바람직하기로, 상기 옥사졸린은 하기 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린이다:

본 발명에 따른 옥사졸린의 제조는 다양한 합성 방법이 알려져 있다. 이에 상기 옥사졸린은 종종 생성된 물 (및 메탄올)을 제거를 돕기 위한 공비제의 존재 하에 지방산 (또는 메틸 에스터)과 아미노-알코올의 반응에 의해 화학적으로 합성된다. 다른 가능한 방법은 강염기 또는 소디엄 카보네이트의 존재하에 할로겐 아마이드의 축합 방법이 있다 (R.M. Lusskn, J, Amer . Chem . Soc, 72, (1950), 5577). 또한 옥사졸린은 에폭사이드와 니트릴 화합물 간의 반응, 티오닐 클로라이드와 하이드록시아마이드와의 반응, 또는 아지리디닐 포스핀의 산 작용에 의해 합성이 가능하다.

바람직하기로, 본 발명의 화장료 및/또는 피부의학 조성물 내 옥사졸린의 농도는 전체 조성물의 총 중량에 대해 약 0.01 중량%에서 10 중량%, 더욱 바람직하기로 약 0.01 내지 5 중량%, 가장 바람직하기로 약 0.05 내지 3 중량%이다.

본 발명에 사용된 조성물은 다른 탈색 활성 성분을 포함하여, 복합 효과 또는 상승 효과를 가져온다. 상기 옥사졸린은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 하이드로퀴논, 및 이의 유도체, 알부틴, 레티온산, 레티놀, 레틴알데하이드, 코익산, 아제라익산, 비타민 B3, 또는 PP, 레조르시놀 및 레버라트롤 유도체, 뽕나무 추출물 (white mulberry extracts), 알파 리포산, 리놀레산, EDTA (에틸렌디아민 테트라아세트산)와 같은 양이온성 킬레이트, 및 대두 추출물 (soy extracts) 등의 탈색제와 혼합될 수 있다.

또한 옥사졸린은 항산화제와 혼합 사용하여, 복합 효과 또는 상승 효과를 유도한다. 상기 항산화제의 예로는 비타민 C, 비타민 E, 폴리페놀 (특히 녹차, 포도 또는 잣 추출물의) 및 황 유도체를 포함한다.

또한 옥사졸린은 Sepiwhite® (N-운데시레노일-L-페닐알라닌, Seppic)와 같은 탈색제와 혼합 사용하여, 복합 효과 또는 상승 효과를 가져온다.

본 발명의 다른 면에 따르면, 상기 화장료 및/또는 피부 조성물은 또한 적어도 하나의 UVB, 및 UVA 선 필터 또는 스크린을 포함하여 선택적으로 상승 효과를 가져온다. 상기 미네랄 및/또는 유기 차단 또는 필터는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있으며, 이들에 의해 보호 정도에 따라 적절히 선별 및 농도를 조절할 수 있다.

최근, 본 발명의 화장료 및/또는 피부학적 조성물은 또한 일예로 α-하이드록시 및 살리실산 및 에테르 유도체와 같은 엑스폴리앙 (Exfoliant)을 포함한다.

최근, 본 발명이 화장료 및/또는 피부학적 조성물은 항염증제 또는 진정제, NSAIDs (비스테로이드성 항염증제)와 같은 피부민감제, 더모코르티코이드 (dermocorticoids), PPAR 길항제 (Peroxisome proliferator-activated receptor), 히코라이스, 비사보롤, 글리코실레이티드 또는 비 글리코실레이트화된 이소플라본 (일예로, 대두로부터 유래), 팔미토일에타놀아마이드, 파이토스테롤 및 비타민 E를 포함하는 불검화물, 항-COX 및/또는 -LOX (사이클로옥시게나제 및/또는 리폭시다제를 억제하는), 뿐만 아니라 지열수, 해수 또는 외인성 미량 원소로부터 재건된 물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 변형에 의해, 상기 조성물은 탈색 활성 성분으로서 옥사졸린과 Sepiwhite®와 같은 다른 탈색 활성 성분을 포함한다. 상기 조성물은 바람직하길, 비타민 (C 및 E)의 추가로 포함하여, 항라디칼 작용을 하여 일산화질소 (NO)의 억제를 도와준다.

사실, NO는 색소 침착의 제어에 관여한다.

본 발명의 피부의학 및/또는 화장료 조성물은 피부의학적 및/또는 화장료적으로 허용가능한 비히클, 일예로 피부와 상용성이 있는 비히클을 포함한다. 이는 국소 적용을 위해 사용되는 특별히 형성하는 모든 갈레노스 형태(Galenical form)로 제공되며, 특히 수상, 하이드로 알코올, 또는 오일 용액 형태; 수중유형, 유중수형 또는 다중 에멀젼; 수성 또는 오일 젤; 액상 페이스트 또는 고상 무수화물, 구체 (나노구형, 나노캡슐, 지질 비히클)를 사용한 액상 내 유상이 분산된 분산액, 피부관통형 장치, 국소 적용을 위한 다른 모든 형태가 가능하다.

이러한 조성물은 액체이고, 흰색 또는 색상을 갖는 크림, 포마드, 우유, 로션, 세럼, 페이스트, 폼 또는 젤 형태의 외관을 갖는다. 선택적으로, 에어로졸의 형태로 피부에 적용이 가능하다. 또한 고상 형태로 가능하고, 일예로 점착형태로 가능하다. 또한 패취 방법에 의해 적용이 가능하다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 화장료 분야에서 사용되는 통상의 첨가제, 즉, 안정화제, 보존제, 항산화제, 용매, 향료, 킬레이트제, 방취제, 화학 또는 미네랄 필터, 미네랄 안료, 계면활성제, 고분자, 실리콘 오일 및 조색제 등을 포함한다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 옥사졸린은 국소경로에 의해 적용하는 조성물을 포함하는 색소 침착 영역을 감소 및/또는 제거 및/또는 방지용 화장료 치료 방법을 목적으로 한다. 이러한 화장료 치료방법은 피부색의 균일화를 가능케한다. 바람직하기로 상기 조성물은 전술한 바와 같다.

피부 침착 영역은 구체적으로 한정하지 않으나, 나이 반점, 태양 반점 또는 광과민증 (향수, 제제, 외인성 독성물질) 또는 기미 관련 반점을 포함한다.

또한 본 발명은 적어도 하나의 옥사졸린을 국소 경로로 적용하는 조성물을 포함하는 피부 미백용 화장료 치료 방법을 목적으로 한다. 바람직하기로 상기 조성물은 전술한 바와 같다.

본 발명의 다른 면에 따르면, 옥사졸린의 탈색 특성은 적어도 하나의 옥사졸린을 탈색제의 활성 제제로 제조하기 위한 활성 물질로서의 용도를 가져온다.

바람직하기로, 제제의 제조에 사용되는 옥사졸린은 상기에서 언급한 바와 같다. 이는 선택적으로 상승 효과를 얻을 수 있도록 전술한 바의 적어도 하나의 다른 탈색제, 및/또는 적어도 하나의 유기 또는 미네랄 선 필터 및/또는 항염증제와 조합하여 사용이 가능하다.

투여를 위한 적절한 형태는 투여 계획 및 본 발명의 조성물 및 조성의 갈렌 형태에 따라 화장료 및/또는 피부의학적인 치료성과, 일예로 환자의 피부 타입에 부합하는 일반적인 범주를 따른다.

이하 본 발명에 따른 실시예를 서술한다.

실시예 1 : 탈색 스킨 크림 No. 1

성분	% w/w
물	QSP 100
디-C12-C13 알킬 말레이트	10.000
하이드로지네이티드 폴리데센	5.000
쌀 녹말(Oryza Sativa)	4.000
세테아릴 알콜	3.200
글리세린	3.000
가수소화 코코-글리세라이드	3.000
솔비탄 스테아레이트	3.000
운데시레노일 페닐알라닌	2.000
아스코빌 글루코사이드	2.000
트로메타민	1.340
세레신	1.000
세테아릴 글루코사이드	0.800
향료	0.500
잔탄검	0.400
포타슘 세틸 포스페이트	0.400
스클로틴 검	0.300
소디엄 하이드록시메틸그리시네이트	0.200
옥사졸린(OX 100)	0.100
토코페롤	0.100

실시예 2: 탈색 스킨 크림 No. 2

성분	% w/w
물	QSP 100
디-C12-C13 알킬 말레이트	10.000
하이드로지네이티드 폴리데센	5.000
쌀 녹말(Oryza Sativa)	4.000
세테아릴 알콜	3.200
글리세린	3.000
가수소화된 코코-글리세라이드	3.000
솔비탄 스테아레이트	3.000
트로메타민	1.340
세레신	1.000
세테아릴 글루코사이드	0.800
향료	0.500
잔탄검	0.400
포타슘 세틸 포스페이트	0.400
스클로틴 검	0.300
소디엄 하이드록시메틸그리시네이트	0.200
옥사졸린(OX 100)	0.200

실시예 3 : 탈색 스프레이, SPF (sun protection factor) 30

성분	% w/w
물	QSP 100
펜타에리트리틸 테트라옥타노에이트	15 내지 30
티타늄 디옥사이드	1 내지 10
사이클로메치콘	1 내지 10
징크 옥사이드	1 내지 10
메틸렌 비스-벤조트리아졸릴 테트라메틸부틸 페놀	1 내지 5
(C12-C15) 알킬 벤조에이트	1 내지 10
4,5,7-트리하이드록시이소플라본	0.01 내지 10
글리세린	1 내지 10
디카프릴일 에테르	1 내지 10
사이클로펜타실록산	1 내지 10
에틸헥실 디메치콘 에톡시 글루코사이드	1 내지 10
프로필렌 글리콜 디옥타노에이트	1 내지 10
소디엄 클로라이드	1 내지 10
PEG-45/도데실 글리콜 공중합체	1 내지 5
PEG-30 디폴리하이드록시스테아레이트	1 내지 5
대두유 불검화물	1 내지 5
덱스트린 팔미테이트	1 내지 5
옥사졸린 (OX 100)	0.01 내지 3
알로에 바바덴시스 (Aloe barbadensis) 추출물	0.2
방부제	적량
징크 글루코네이트	0.08

실시예 4 : SPF 50 탈색 크림

성분	% w/w
물	QSP 100
펜타에리트리틸 테트라옥타노에이트	15 내지 30
티타늄 디옥사이드	1 내지 10
사이클로메치콘	1 내지 10
징크 옥사이드	1 내지 10
(C12-C15) 알킬 벤조에이트	1 내지 10
운데실레노일 페닐알라닌	0.5 내지 2
옥사졸린 (OX100)	0.01 내지 10
4,5,7-트리하이드록시이소플라본	0.01 내지 10
글리세린	1 내지 10
디카프릴일 에테르	1 내지 10
사이클로펜타실록산	1 내지 10
에틸헥실 디메치콘 에톡시 글루코사이드	1 내지 10
프로필렌 글리콜 디옥타노에이트	1 내지 10
소디엄 클로라이드	1 내지 5
PEG-45/도데실 글리콜 공중합체	1 내지 5
PEG-30 디폴리하이드록시스테아레이트	1 내지 5
대두유 불검화물	1 내지 5
덱스트린 팔미테이트	1 내지 5
방부제	적량
알로에 바바덴시스 (Aloe barbadensis) 추출물	0.2
징크 글루코네이트	0.08

실시예 5 : 탈색 크림 no. 3

성분	% w/w
물	QSP 100
디-C12-C13 알킬 말레이트	10.000
하이드로지네이티드 폴리데센	5.000
쌀 녹말(Oryza Sativa)	4.000
세테아릴 알콜	3.200
글리세린	3.000
하이드로지네이티드 코코-글리세라이드	3.000
솔비탄 스테아레이트	3.000
아스코빌 글루코사이드	2.000
트로메타민	1.340
세레신	1.000
세테아릴 글루코사이드	0.800
향료	0.500
잔탄검	0.400
포타슘 세틸 포스페이트	0.400
비사보롤	0.300
스클로틴 검	0.300
소디엄 하이드록시메틸그리시네이트	0.200
옥사졸린(OX 100)	0.100
토코페롤	0.100

실시예 6 : OX 100의 탈색 효과 측정

지원자

본 결과 분석은 21명의 성인 여자 지원자 패널로 하기 표 1에 특성을 나타내었다.

나이	얼굴 피부타입	민감성 피부	아토피 피부
51세부터 68세 (평균=60세)	건조=57% 복합 건조 = 33% 복합 지성 = 10%	24%	19%

표 1: 지원자 패널의 특성

지원자들 중에 14%는 기원이 북아프리카인이고, 76%의 포토타입 Ⅳ 및 10%의 포토타입 Ⅴ를 포함하는 86%는 메디테리안 (mediterranean)이었다. 이들 모든 지원자는 손에 흑색의 색소 침착 반점이 있었으며, 대부분 얼굴에도 가지고 있다.

결과 및 고찰

* 색도 (Chromameter™)

균일성 및 정규분포의 변화는 모든 경우에서 검증하였다.

→ 비반점 영역

측정은 손 위에 색소 침착 반점이 없는 영역에서 이루어졌다. 결과는 평균 오차범위 (SEM)에 대해 평균 및 표준편차로 나타내었다. 이러한 결과는 하기 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같다.

밝기 변화 -L*

손	대조군	치료군	제품 효과 (Student's t-test)
T=0	58.5±0.6	58.4±0.7	0.810
T=6 주	57.9±0.6	59.2±0.7	0.006
시간 효과 (Student's t-test)	0.173	0.080	0.017

표 2: 치료군의 손과 대조군의 손 ( 비반점 영역)에서의 치료 전후의 밝기 변화

개별 유형 각도 ( ITA )

손	대조군	치료군	제품 효과 (Student's t-test)
T=0	39.0±2.3	38.5±2.4	0.818
T=6 주	39.5±2.8	44.1±2.4	0.006
시간 효과 (Student's t-test)	0.760	0.000	0.008

표 3: 치료군의 손과 대조군의 손 ( 비반점 영역)에서의 치료 전후의 개별유형 각도

시간 및 제품 효과는 0.05 미만의 수치로 통계학적으로 유의성이 있었다. 이러한 시간 및 제품 효과에 따른 결과는 쌍급수군 (paried series) (쌍방 유의성 테스트, p<0.05)의 Student's t-test에 의한 차이 △ (T=6주 - T0)의 확률치를 나타낸다.

초기 수치 및 대조군에서 손의 수치와 비교하여, 13%의 ITA(p=0.008) 뿐만 아니라 색도 좌표 L* +2% (P=0.017)에서 통계학적으로 유의성 있는 증가가 6주 처리된 치료군의 손에서 관찰되었다.

→ 반점 영역(미리 정의된 색소 침착 반점 측정)

측정은 색소 침착 반점이 있는 영역 내에서 수행하였다. 결과는 평균 오차범위 (SEM)에 대해 평균 및 표준편차로 나타내었다. 이러한 결과는 하기 표 4 및 표 5에 나타낸 바와 같다.

밝기 변화 -L*

손	대조군	치료군	제품 효과 (Student's t-test)
T=0	52.3±1.0	51.2±1.1	0.218
T=6 주	52.3±0.9	52.4±1.2	0.925
시간 효과 (Student's t-test)	0.986	0.022	0.048

표 4: 치료군의 손과 대조군의 손 (반점 영역)에서의 치료 전후의 밝기 변화

시간 및 제품 효과는 0.05 미만의 수치로 통계학적으로 유의성이 있었다. 이러한 시간 및 제품 효과에 따른 결과는 쌍급수군 (paried series) (쌍방 유의성 테스트, p<0.05)의 Student's t-test에 의한 차이 △ (T=6주 - T0)의 확률치를 나타낸다.

개별 유형 각도 ( ITA )

손	대조군	치료군	제품 효과 (Student's t-test)
T=0	10.4±4.5	5.0±4.5	0.150
T=6 주	11.6±4.1	11.0±5.2	0.869
시간 효과 (Student's t-test)	0.606	0.020	0.078

표 5: 치료군의 손과 대조군의 손 ( 비반점 영역)에서의 치료 전후의 개별유형 각도

시간 및 제품 효과는 0.05 미만의 수치로 통계학적으로 유의성이 있었다. 이러한 시간 및 제품 효과에 따른 결과는 쌍급수군 (paried series) (쌍방 유의성 테스트, p<0.05)의 Student's t-test에 의한 차이 △ (T=6주 - T0)의 확률치를 나타낸다.

초기 수치 및 대조군에서 손의 수치와 비교하여, 색도 좌표 L* +2% (P=0.048)에서 통계학적으로 유의성 있는 증가가 6주 처리된 치료군의 손에서 관찰되었다.

* 임상 측정

→ 손

적용 6주 후 통계학적으로 유의성 있는 변화의 결과가 하기 표 6에 나타낸 바와 같이 일부 측정 범주에서 나타난다:

	치료군
피부 균일성	+10% (p=0.0209)
피부 밝기	+16% (p=0.0002)
색소침착 강도	-5% (p=0.0143)

표 6: 치료 후 손의 피부 변화

초기 수치에 따른 변화의 백분율은, 초기 수치에 따른 확률 p와 관련된 p 수치에 따른다 (Wilcoxon test, Bilateral significance test, p<0.05). 색소침착 반점의 강도의 측정을 위해, 상기 반점의 강도를 미리 확정지었다.

→ 얼굴

적용 6주 후 통계학적으로 유의성 있는 변화의 결과가 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 일부 측정 범주에서 나타난다:

	치료군
피부 균일성	+4% (p=0.0455)
피부 밝기	+22% (p=0.0001)
색소침착 강도	-8% (p=0.0196)

표 7: 치료 후 손의 피부 변화

초기 수치에 따른 변화의 백분율은, 초기 수치에 따른 확률 p와 관련된 p 수치에 따른다 (Wilcoxon test, Bilateral significance test, p<0.05). 색소침착 반점의 강도의 측정을 위해, 상기 반점의 강도를 미리 확정지었다.

* 지원자에 의한 제품의 허용성 ( acceptability ) 및 효과의 전체적인 평가

57%의 지원자가 제품이 양호 및 매우 좋음의 허용성을 가지고, 29%의 지원자는 보통의 허용성을 가진다고 보고하였다.

38%의 지원자가 미백/탈색 제품으로서 본 제품이 보통에서 양호한 효능이 있다고 보고하였다.

* 지원자에 의한 제품의 피부 허용성 평가

95%의 지원자가 그 어떤 피부 징후가 나타나지 않는다고 보고하였고, 100%의 지원자가 그 어떤 시각적인 징후가 나타나지 않는다고 보고하였다.

따라서 OX100은 피부학적으로 적합한( well-toperated) 탈색 활성 성분으로 효과적이다.

실시예 7 : 본 발명의 조성물의 탈색 효과 측정

본 발명의 화장료 조성의 화장료적 탈색 효과 및 임상 피부 적합성을 얼굴 기미의 범주 내에서 연구하였다.

제품:

탈색 제품 : 실시예 1의 조성물

상기 조성물을 아침 및 저녁에 세수 후 피부가 건조한 상태에서 갈색 반점에 사용하였다. 테스트된 시험자의 피부는 SPF60 토탈 스크린을 적용하여 태양 광선으로부터 보호하였다.

연구하는 동안, 그 어떤 다른 탈색 제품 (화장품 또는 국부 제제)을 조금이라도 연구 부위에 적용하지 않았다.

I-관찰 방법

- 60일 동안 피부학적인 모니터링하에 시각척도표 (Visual Analog Scale, VAS)를 이용하여 자가 측정, 및

- Mexameter, 표준 사진 및 UV 사진을 이용한 멜라닌 지수의 측정에 의한 공개 생물의학적 연구.

이러한 평가 및 측정은 제품 사용전과 사용 후 60일 후에 수행하였다.

본 연구는 다양한 기미 성분의 진행과 비교하여 실시예 1의 탈색 화장료 조성의 화장료적 탈색 효과를 보여준다.

상기 조성은 피부상태의 향상에 기여하기 위해 기미 타입으로 얻은 색소침착의 범위 내에서 사용하였고, 특별히 색소침착성 영역에 색상 강도의 감소에 대한 효과에 관여한다.

상기 조성의 양호한 화장료적 가능성과 알레르기 내성이 병행되어 연구되었다.

* 패널의 기본 특성

본 연구에 참여한 20면의 여성 지원자는 20세 에서 61세 (평균=42.7)로 10년 단위로 그룹을 나뉘었다.

얼굴 피부: 평균 5명

mate 14명

아프리칸 1명

피부타입: 중건성 5명

건조 노화 2명

건성 1명

지성, 복합 3명

복합 8명

지성 1명

피부반응성: 증가 3명

증가+홍반 1명

보통 16명

포토타입: Ⅳ 5명

Ⅴ 14명

아프리칸 1명

본 연구에 있어, 6개월 이상 10년 이하 진행된 얼굴의 과색소 침착 기미만을 선별하였다. 호르몬성 기원의 기미가 9명의 시험자에게 나타나있었고, 10명의 시험자에게 가능성이 있으며, 1명의 시험자에게서 염증성 기원 가능성이 있다.

* 임상학적 연구

치료 시작(D0), 및 치료 후 60일 후 (D60)에서, 임상 상태는 Kinbrough-Green 등 (Arch Dermatol 1994; 130: 727-733)에 제안된 MASI (기미 영역 및 엄격한 지수) 스코어링을 이용하여 측정되었다.

이때 사용된 계산은 MASI로 단순화한 것이다:

(m MASI)=(D+H)*A (Eq 1)

*생물의학적 측정

⇒ 피부의 멜라닌 지수는 5 mm되는 부위를 측정할 수 있는 표면 직경을 가지는 Mexameter를 이용하여 측정하였다.

멜라민 지수(MI)는 하기 식에 의거하여 계산되았다:

MI=(500/log 5)*(log (infrared reflection/red reflection)+log 5 (Eq 2)

상기 멜라민 지수는 제품 사용전과 사용 후 60일 후 좌측 및 우측을 측정하였다.

측정 영역: 각 측면에서 2개의 과색소 침착 영역과 2개의 건강한 피부, 제품을 사용한 과색소 침착 영역 및 각 과색소 침착 영역의 주위의 건강한 피부 영역

⇒ 기준 및 UV 사진

좌측면과 우측면의 기준 사진을 각 시간대 모두에서 찍었다.

UV 사진은 각 시간대에서 찍었으며, 색상 분포를 나타내기 위해 컴퓨터 처리하였다. 이는 과색소 침착 영역을 정확히 정의하는데 사용되었다.

⇒ 내성

전체 내성의 측정은 4 단계 엄격한 스케일에 의거하여 D60에서 수행하였다.

⇒ 효과에 대한 전체적인 평가

D60에서, 제품의 탈색 효과는 하기 스케일에 따라 정의되었다: 전혀 만족하지 않음, 약간 만족, 만족, 매우 만족

⇒ 자가측정

D60일째, 시험자는 테스트된 제품의 화장품 품질에 대한 질문서를 받았다. D60일때 각 시험자에게 주어진 질문서를 이용하여 제품의 화장품 허용성과 이의 사용 상태에 대한 각 주요 정신감각 평가가 수행되었다.

Ⅱ) 결과 분석 (60일째 = T1 )

A) MASI 스코어링을 이용한 임상학적 연구

피부 상태는 연구 시작전 지정한 초기 상태를 시작으로 테스트된 제품 사용의 60일 이후 피부학자에 의해 모니터링되었다,

초기, 평균 MASI 스코어는 모든 분석된 지원자에서 20.8이었다. 사용 60일 후 평균 MASI 수치는 13.3이었다.

MASI 평균 분석: 대응하는 샘플에 대한 Wilcoxon 동일성 테스트는 평균치가 각 연구 시간 포인트가 통계학적으로 다르게 관찰되는 경우를 정의하도록 수행하였다.

이에, 통계학적으로 유의성 있는 차이 (p=0.0006)가 관찰되며, 사용 60일째 임상학적으로 36.6%의 MASI 스코어의 감소가 관찰된다.

다양한 임상학적 범주에 의거하여 60일 이후 전체적인 과색소 침착의 감소가 피부학자에 의해 측정되었다.

60일 이후,피부학자는 과색소 침착이 "만족" 또는 "매우 만족"으로 각 경우 42.1%가 감소되었다고 판정하였다.

B) 멜라닌 지수 변화

각각의 치료에 있어, 멜라닌 지수는 각 제품의 탈색 효과 연구를 위해 과색소 침착을 보이는 대칭 또는 유사 영역을 측정하였다. 또한, 멜라닌 지수는 기준치를 가지기 위해 건강한 피부의 정상 침착 영역을 측정하였다.

각 시험자의 각 연구 시간 포인트에서 측정된 측정치의 결과는 영역으로 평균화하였다 (치료 영역, 건강한 피부 영역).

D0에서 과색소 침착된 영역과 건강한 피부에서 측정된 멜라닌 지수는 통계학적으로 차이가 있으며(p<0.0001), 이 두 개의 측정치의 차이는 20.29 (임의 단위)이었다.

건강한 대조군의 피부에서 관찰된 평균 수치는 하기와 같다:

- T0에서 멜라닌 지수의 평균치는 500.89이다

- T1에서의 멜라닌 지수의 평균치는 500.08이다.

T0와 T1간에 건강한 피부의 멜라닌 지수의 수치의 비교에서는 유의성 있는 차이가 보이지 않는다(p=0.6149)

과색소 침착된 처리 영역에서의 평균 수치는 하기와 같다:

- T0에서 멜라닌 지수의 평균치는 521.18이다

- T1에서의 멜라닌 지수의 평균치는 513.92이다.

T0와 T1간에 과색소 침착된 영역에서 측정된 멜라닌 지수 간 유의성 있는 차이(p=0.0066)가 관찰된다: 이러한 T0 측정치와 T1 측정치 간의 차이는 7.26 (임의 단위)으로, 멜라닌 지수의 수치는 1.39% 감소된다.

달리 말하면, T1에서 과색소 침착된 영역과 건강한 피부에서 측정된 멜라닌 지수간의 유의성 있는 차이(p=0.0003)를 보인다. T1에서 측정치의 차이는 13.84 (임의 단위)이고, 반면에 TO에서는 20.29였다.

C) 내성

얼굴의 각각의 측면에서의 기능적인 표지의 연구, 즉 당김, 욱신거림 또는 따끔거림 등의 느낌에 대한 연구는 그 어떤 유의성 있는 변화가 나타나지 않는다.

D) 지원자의 자가측정

TO와 TO (60일)에 하기의 자가 측정 검사 (Wilsoxon test)에서 통계학적으로 유의성 있는 차이를 보인다:

갈색 색상 강도는 28.1% 감소한다

피부는 63.1% 증가 수치로 더욱 밝아진다.

색상은 90.7% 증가 수치로 더욱 밝아진다.

색상은 보다 균일하며, 78.9% 증가한다.

색상은 보다 투명하며, 83.4% 증가한다.

따라서, 탈색 활성 성분으로서 OX100을 포함하는 본 발명의 탈색 화장료 조성물은 기미 형태의 과색소성 침착에 효과적이고 피부학적으로 잘 받아들여진다.

실시예 8 : 피부 색소 침착에 대한 OX100의 효과

OX100의 효과는 (NHEM-NHEK; M/K) 조사 또는 비조사에 의한 공동 배양 휴먼 멜라노사이트에 의해 멜라닌의 생성을 연구하였다.

시험 원리 및 프로토콜:

원리:

멜라노사이트/테라티노사이트 공동 배양 (NHEM-NHEK; M/K)은 240 시간 동안 OX100의 존재/비존재 하에 수행한다. 배양 후 세포 내 존재하는 멜라닌의 양은 분광기로 측정된다.

프로토콜:

1) M/K 공동배양은 PMA (포볼 미리스테이트 아세테이트, phorbol myristate acetate)이 없이 배지 내에서 배양하였고, 시험 동안 60-80%의 군락을 형성한다.

2) 측정을 위해 하기 3개의 배지를 준비한다:

- MTT (테트라졸리움염) 시험 및 세포의 형태학적 관찰에 의한 세포 독성

- 멜라닌 양

- 총 단백질의 양 (총 단백질에 대한 멜라닌의 비를 측정하기 위한)

3) 처리 조건은 하기와 같다:

- 3개의 농도 OX100 : 2×10^-6, 10^-5, 2×10^-5 M

- 코지산 (기준 색소침착 분자)

- IBMX (3-이소부틸-1-메틸잔틴, 전색소 침착 기준물질)

각각의 처치 조건은 3번씩 수행하였다. 공동 배양은 상기 화합물의 존재 또는 비존재하에 240 시간 동안 배양하였다.

자외선 (UVB 25 mJ/cm² + UVA 300 mJ/cm²)의 조사는 일련의 4일 동안 매일 4회씩 수행한다.

처치 마지막에, 세포 단분자막을 세척한다. 세포 용해 후 멜라닌 결정을 추출 후 용해한다. 상기 멜라닌은 450 nm에서의 OD (광학밀도)를 측정과 멜라닌 표준 범위와의 비교에 의해 정량화한다.

결과:

세포생존도 연구:

OX100은 3배 농도로 처리된 경우 M/K 공동배양 동안 비독성이고 (기준물질과 동일 표지), 하기 표 8에 결과를 나타내었다.

처치	농도	UV 비조사	UV 조사
대조군	-	100	100
코지산	0.0156 mg/ml	102	99
IBMX	200 μM	118	111
OX100	2×10-5 M	115	105
	10-5 M	108	99
	2×10-6 M	102	97

표 8: 세포생존율 ( MTT 시험)

효과 연구:

멜라닌 생성에 대한 제품 효과는 M/K 공동배양 내 조사 또는 비조사 하에 측정하였다 (표 9).

처치	농도	UV 비조사	UV 조사
대조군	-	100	100
IBMX	200 μM	118*(+15%)	114*(+14%)
코지산	15.6 μㅎ/ml	74*(-35%)	83*(-20%)
OX100	2×10-5 M	89*(-12%)	104(+4%)
	10-5 M	104(+4%)	99(-1%)
	2×10-6 M	102(-1%)	100(0%)

표 9: 대조군과 비교한 멜라닌 함량 변화율

*는 대조군과의 통계학적 차이를 의미한다(p<0.01, Dunnett's test)

OX100은 2×10^-5 M에서 비조사된 공동 배양균 내 멜라닌 합성을 약 12%감소(p<0.01)시킨다.

이에 OX100은 일반 피부에서 미백 효과를 가진다.

조사연구 모델에 있어, OX100은 자외선 효과를 중화시킨다. 사실, 시험에서 대조군과 제품 처치군간 특별한 차이가 나타나지 않는다. UV하에 멜라닌의 그 어 떤 증가도 나타나지 않았고,피부는 비조사 대조군에서와 동일한 색상을 가진다.

결론:

OX100은 탈색 제품으로서 피부 과색소성 침착의 치료에 있어 자외선에 유도되는 멜라닌의 과생성을 중화시키는 능력에 의해, 그리고 비조사 상태에서 멜라닌의 합성을 억제함에 의해 피부-화장품적으로 관심이 간다.

Claims (14)

1. 탈색 조성물 내 탈색 활성 물질로서 적어도 하나의 옥사졸린의 화장료 용도.
2. 제1항에 있어서,

   상기 조성물은 색소 침착을 감소 및/또는 제거 및/또는 방지하는 것인 화장료 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   상기 조성물은 피부색의 균일도와 밝기를 향상시키기 위한 것인 화장료 용도.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   상기 옥사졸린은 하기 일반식으로 표시되는 것인 화장료 용도:

   

   

   

   상기에서,

   R₁은 선형 또는 가지형, 포화 또는 불포화된 C₁-C₄₀의 알킬기로, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 에틸렌 불포화결합 뿐만 아니라, 하이드록시, C₁-C₆ (OC₁-C₆) 알콕시 라디칼로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환제를 포함하고;R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시 라디칼, 또는 선형 또는 가지형의 포화 또는 불포화된 C₁-C₃₀ 알킬기로, 이때 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 에틸렌 불포화결합 뿐만 아니라, 하이드록시 (OH), C₁-C₆ (OC₁-C₆) 알콕시, 및 C₁-C₆ 알콕시 카보닐 (COOC₁-C₆) 라디칼로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환제를 포함한다.
5. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 옥사졸린은 2-운데실-4-하이드록시메틸-4-메틸-1,3-옥사졸린; 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린; (E)-4,4-디메틸-2-헵타데-8-세닐-1,3-옥사졸린; 4-하이드록시메틸-4-메틸-2-헵타데실-1,3-옥사졸린; (E)-4-하이드록시메틸-4-메틸-2-헵타데-8-세닐-1,3-옥사졸린; 및 2-운데실-4-에틸-4-하이드록세메틸-1,3-옥사졸린로 이루어진 군에서 선택된 Type 1의 옥사졸린인 것인 화장료 용도.
6. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 옥사졸린은 하기 식의 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린인 것인 화장료 용도:

   
7. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 조성물은 조성물 및 이의 화장료적으로 허용 가능한 매질의 총 함량에 대해 옥사졸린을 0.01 내지 10 중량%로 포함하는 것인 화장료 용도.
8. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 조성물은 다른 탈색 활성 성분을 더욱 포함하는 것인 화장료 용도.
9. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 조성물은 적어도 하나의 유기 또는 미네랄의 선 필터(sun filter)를 추가로 포함하는 것인 화장료 용도.
10. 적어도 하나의 옥사졸린을 국소 경로로 적용하는 조성물을 포함하는

    색소 침착 반점을 감소 및/또는 제거용 화장료 치료 방법.
11. 제10항에 있어서,

    상기 색소 침착 반점은 나이 반점, 태양 반점 또는 광과민증 또는 기미 관련 반점인 것인 방법.
12. 적어도 하나의 옥사졸린을 국소 경로로 적용하는 조성물을 포함하는

    피부 미백용 화장료 치료 방법.
13. 탈색제로서 활성 약제를 제조하기 위한 적어도 하나의 옥사졸린 용도.
14. 탈색 활성 성분으로 적어도 하나의 옥사졸린을 포함하는 탈색 화장료 조성물.