KR20070107004A - 암 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-퀴나졸린아민을 투여하여 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 및 이의 염 및 용매화물을 투여하여 erbB2를 과발현시키는유방암 뇌 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료 방법 {CANCER TREATMENT METHOD}
본 발명은 4-퀴나졸린아민을 투여하여 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 및 이의 염 및 용매화물을 투여하여 erbB2를 과발현시키는 유방암 뇌 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
트라스투주맵-기재 섭생은 전이성 ErbB2 과발현 유방암 환자에서 전신적인 제어 및 전반적인 생존 둘 모두를 개선시켰다. 그러나, 트라스투주맵은 혈-뇌 장벽을 가로지르지 않으며, ErbB2-포지티브 유방암은 뇌를 포함하는 원격 기관에 전이되기가 쉬울 수 있다. 결과적으로, CNS 진행이 주된 임상적 문제로서 나타난다. 제1-라인 트라스투주맵의 두 임상 실험에 등록된 523명의 전이된 유방암 환자를 최근 분석한 결과 HER2-과발현 종양을 지니는 것으로 확인된 환자에서 CNS 질병의 더 높은 발병률과 함께 분리된 CNS 진행의 10% 발병률을 나타내었다 (Burstein J.C., et al, Breast Cancer Res Treat., 82:S50-S51, 2003, Supp. 1, abstract 226). 또한 소급 분석은 여러 기관에 걸쳐 4기 유방암에 대해 트라스투주맵으로 치료된 여성에서 CNS 전이가 28-43% 발병하였다고 기술하였다 (Bendell J.C, et al, Cancer 97:2972-2977, 2003; Weitzen R., et al, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21: 2002, abstract 1936; Wardley A.M., et al, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21: 2002, abstract 241; and Heinrich B., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 22: 2003, abstract 147). 대조적으로, 비선별된 환자의 병력적 시리즈에서 CNS 전이의 발병은 단지 10-16%였다 (Hagemeister F. B. et al, Cancer 46:162-167, 1980). 중요한 것은, 전뇌 방사선요법 (WBRT) 또는 정위 방사선수술 (SRS)과 같은 CNS 치료에도 불구하고, 증가된 비율의 환자가 진행중인 전신적 질병이 아닌 신경학적 요인으로 사망하였다는 것이다. 벤델(Bendell 등)의 시리즈에서, 71%의 환자가 여전히 반응성이었거나 CNS의 진행 시점에 여전히 전신적으로 안정한 질병을 획득하였고, 절반 이상이 신경학적 요인으로 사망하였다 (Bendell J. C. et al, Cancer 97:2972-2977, 2003). 유방암으로부터의 뇌 전이에 대해 효과적이고 충분히-내성인 치료법이 충족되지 않은 의학적 요구로서 남아 있다.
일반적으로, 뇌 전이의 초기 치료는 이들의 다발성, 부위, 크기 및 환자의 전신 질병 상태에 의존적이다. 선택적으로 외과적 절제, 정위 방사선수술 (SRS), 및 전뇌 방사선요법 (WBRT)을 포함할 수 있다. 보다 오래 생존하는 환자의 경우, WBRT 및/또는 SRS 이후 CNS 진행이 중요한 임상적 문제이다. 현재 이것이 일단 발병하면 최선의 치료에 대한 일치된 의견은 없으며; 가능한 선택은 SRS를 시도 또는 재시도하거나 화합요법을 이용하는 것이다. 유방암으로부터의 뇌 전이를 치료하는데 화합요법의 역할을 조사하려는 소수의 시도가 있었고, 유방암에 대한 신규한 작용제의 대부분의 연구는 뇌 전이된 환자를 본질적으로 배제시켰다. 데이터는 일련 의 사건 및 사건 보고서로부터 주로 이용가능하다. 활성의 분리된 사건 보고서가 카페시타빈, 시스플라틴 및 에토포시드, 및 벤다무스틴을 포함하는 다양한 작용제에 대해 존재한다 (Wang M. L. H. et al, Am. J. Clin. Oncol. 24:421-424, 2001; Cocconi G. et al, Cancer Invest. 8:327-334, 1990; Franciosi V. et al, Cancer 85:1599-1605, 1999; and Zulkowski K. et al, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 128:111-113, 2001). 테모졸로미드는 혈-뇌 장벽을 용이하게 가로지르는 경구로 생체이용가능한 알킬화제이다. Phase II 시험은 상기 개체군에서 테모졸로미드의 일관성 없는 활성을 보고하였다 (Christodoulou C. et al, Ann. Oncol. 12:249-254, 2001). 전이성 유방암을 치료하기 위해 가장 널리 사용되는 화학요법제 중에서 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 나벨빈에 대해서는 문헌에 어떠한 반응도 개시된 바 없다.
혈-뇌 장벽 (BBB)은 많은 화학요법제를 CNS로부터 배척시킨다. BBB는 뇌 모세관의 내피 세포 및 이들의 낮은 세포내 활성 간의 복잡하고 엄격한 관계에 의해 형성된다 (Potschka et al, Journal of Pharm. And Exp. Therapeutics 306(1): 124-131, 2003 July). 이것은 연속하는 지질 두겹층으로서 거동하여 극성 및 지질-불용성 물질의 통과를 억제하는 모세관 벽을 야기한다. 추가로, 뇌 모세관 내피 세포의 막에서 발견되는, P-당단백질 (Pgp; ABCB1)과 같은 ATP-의존성 다중약물 트랜스포터 및 다중약물 내성 단백질 MRP2 (ABCC2)가 뇌로의 약물 침투를 제한하는 BBB 기능에서 주요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 이것은 CNS에 침범한 질병과 싸울 수 있는 약물에 대한 주된 방해물이다.
뇌 종양은 BBB의 기능을 국소적으로 및 비균질적으로 붕괴시킬 수 있다. 상기 언급된 대로, 하기 작용제 중 어떤 것도 사용된 용량에서 완전한 혈뇌 장벽을 통과하지 못했다는 사실에도 불구하고, 다양한 화학요법 섭생 (시톡산/메토트렉세이트/5-플루오로우라실, 독소루비신/시톡산, 카페시타빈, 시스플라틴/에토포시드)을 이용한 CNS 활성이 보고되어 있다. 또한, 두 부검 연구에서, 플라틴의 임상적으로 적절한 농도가 뇌 종양내에 존재하였으나, 정상적인 뇌에는 접근하지 못하였으며, 이는 혈-종양 장벽이 완전한 혈뇌 장벽과 매우 상이한 특성을 지닌다는 가설을 지지하는 것이다 (Stewart D. J. et al, Am. J. Clin. Oncol. 11 :152-158, 1988; and Stewart D. J. et al, Cancer Res. 42:2472-2479). 대조적으로, 큰 (Mr 148,000) 모노클로날 항체 트라스투주맵이 임상전 이종이식 모델 및 CNS 전이된 환자 둘 모두에서 여전히 CNS로부터 배척되었다 (Grossi P. M. et al, Clin. Cancer Res. 9:5514-5520, 2003; and Pestalozzi B. C. et al, J. Cin. Oncol. 18:2349-2351, 2000).
소분자 티로신 키나아제 억제제가 붕괴된 혈뇌 장벽을 가로지를 수 있다. 제1-라인 게피티니브를 이용한 NSCLC 샘암종에 걸린 아시아계 여성 비흡연자에서 69%의 부분 반응 속도 및 80%의 전신적인 질병 제어 속도가 최근에 보고되었다 (Lee Jun-Soo, International Assoc, for the Study of Lung Cancer, Baltimore, July 2004). 게피티니브 (이레사ⓒ)는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 억제제이며 백금-기재 및 도세탁셀 화합요법제 둘 모두에 실패한 후 국소적으로 진행되거나 전 이성인 비소세포폐암 환자를 치료하기 위한 단일요법제로서 지시된다. 상기 연구에는 가능성 있는 신규하게 진단된, 치료되지 않은 비소세포폐암 (NSCLC) 뇌 전이된 8명의 피검체가 포함되었다. 상기 피검체 8명 중 7명이 게피니티브에 대해 연장된 CNS 일부 반응을 수득하였다. 게피티니브에 대한 활성은 화학요법 +/- WBRT 이후 진행성 NSCLC 뇌 전이된 환자에서의 또 다른 가능성 있게 수행된 시험에서 보고되었다 (Ceresoli G. L., Annals Oncol. 15:1042-1047). 추가로, 지금까지 특별배려-사용 프로그램으로 치료된 NSCLC 피검체 중에서 게피티니브에 대한 CNS 반응이 문헌에 22건 보고되었다. 완전 및 부분적인 객관적 반응 둘 모두가 주목되며 기능적 상태 및 삶의 질에서의 개선과 관련된다.
트라스트주맵 요법에 대한 내성의 또 다른 가능한 메커니즘은 일차 종양 및 전이된 부위 사이의 ErbB2 발현에 있어서의 불일치이며, 예컨대 ErbB2 비-과발현 세포는 트라스트주맵을 이용한 전신 요법을 모면한다. 그러나, 뇌 전이에서의 ErbB2의 전사적인 발현은 통례적으로 일차적인 유방암을 초과하는 것으로 나타났다 (Steeg P., Third Int'l. Symp. On Translational Res. In Onc, Santa Barbara CA, Oct9-12, 2003; and Steeg P. et al, Eur. J. Cancer 2(8):142, Sept 2004, abstract 468). 대안적으로, CNS로 전이된 클론은 절단된 ErbB2 수용체 p95의 상향조절 또는 PTEN 결핍과 같은 메커니즘을 통해 트라스투주맵에 내성이 될 수 있다 (Nagata Y. et al, Cancer Cell 6(2):117-127, 2004; and Christianson T. A. et al, Cancer Research 58(22):5123-5129, 1998). 상기 나타낸 대로, 뇌 전이는 통상적으로 전개되나 전신적인 질병은 트라스트주맵으로 잘 제어된다. 따라서, 가장 조리 있는 가정은 큰 모노클로날 항체 트라스투주맵이 혈-뇌-장벽 상태와 무관하게 CNS에 접근할 수 없다는 것이다.
본 발명자들은 이제 뇌로 전이된 유방암에 대한 신규한 치료 방법을 규명하였다. 상기 방법은 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 (GW572016) 및 이의 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제1 측면에서, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure 112007051565755-PCT00001
본 발명의 제2 측면에서, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure 112007051565755-PCT00002
본 발명의 제3 측면에서, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I")의 화합물 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure 112007051565755-PCT00003
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 "신생물"이라는 용어는 세포 또는 조직의 비정상적인 성장을 언급하며 양성, 즉 비-암성 성장, 및 악성, 즉 일차 또는 전이된 암성 성장을 포함하는 암성 성장을 포함하는 것으로 이해된다. "신생성"이라는 용어도 신생물의 의미이거나 이와 관련된다.
"erbB-1" 및 "erbB-2"로서도 공지되어 있는 "EGFR"은 erbB 패밀리의 단백질 티로신 키나아제 트랜스막 성장 인자 수용체이다. 단백질 티로신 키나아제는 세포 성장 및 분화의 조절에 관여하는 다양한 단백질에서 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매작용한다 (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). 타입 I 수용체 티로신 키나아제의 ErbB 패밀리는 ErbB1 (상피 성장 인자 수용체로서도 공지되어 있음 (EGFR 또는 HER1)), ErbB2 (Her2로서도 공지되어 있음), ErbB3, 및 ErbB4를 포함한다. 상기 수용체 티로신 키나아제는 상피, 중간엽, 및 신경 조직에서 광범하게 발현되며, 세포 증식, 생존 및 분화를 조절하는 역할을 한다 (Sibilia and Wagner, Science, 269: 234 (1995); Threadgill et al., Science, 269: 230 (1995)). 야생형 ErbB2 또는 EGFR의 증가된 발현, 또는 구성적으로 활성화된 수용체 돌연변이체의 발현이 시험관내에서 세포를 형질변환시킨다 (Di Fiore et al., 1987; DiMarco et al, Oncogene, 4: 831 (1989); Hudziak et al., Proc . Natl . Acad. ScI . USA., 84:7159 (1987); Qian et al., Oncogene, 10:211 (1995)). ErbB2 또는 EGFR의 증가된 발현은 일부 유방암 및 다양한 다른 악성종양에서 빈약한 임상적 성과와 관련된다 (Slamon et al., Science, 235: 177 (1987); Slamon et al., Science, 244:707 (1989); Bacus et al, Am. J. Clin . Path., 102:S13 (1994)).
본원에서 사용된 ErbB2를 "과발현시키는" 세포는 동일한 유형의 세포상에서 발견될 수용체의 평균 수와 비교하여, 기능성 ErbB2 수용체의 수가 현저히 증가된 세포를 언급한다. ErbB2의 과발현은 유방 (Verbeek et al., FEBS Letters 425:145 (1998)); 결장 (Gross et al., Cancer Research 51:1451 (1991)); 폐 (Damstrup et al., Cancer Research 52:3089 (1992)), 신장 세포 (Stumm et al, Int . J. Cancer 69:17 (1996), Sargent et al., J. Urology 142: 1364 (1989)) 및 방광 (Chow et al., Cln . Cancer Res. 7:1957 (2001); Bue et al., Int . J. Cancer, 76:189 (1998); Turkeri et al., Urology 51 : 645 (1998))을 포함하는 다양한 암 유형에서 문서화되어 있다. ErbB2의 과발현은 영상화, 유전자 증폭, 존재하는 세포 표면 수용체의 수, 단백질 발현, 및 mRNA 발현을 포함하나 이로 제한되지 않는, 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 참조, 예컨대 문헌[Piffanelli et al., Breast Cancer Res. Treatment 37:267 (1996)].
본원에서 사용된 "유효량"이라는 용어는 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다. 추가로, "치료적 유효량"이라는 용어는 이러한 양을 수용하지 않은 상응하는 피검체에 비해 질병, 질환 또는 부작용의 개선된 치료, 회복, 예방 또는 경감, 또는 질병 또는 질환의 진행 속도의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 그 범위 내에 정상적인 생리학적 기능을 개선시키는데 효과적인 양도 포함한다.
본원에서 사용된 "뇌로 전이된 유방암을 치료한다"라는 용어는 그 범위내에 유방암의 일차 부위의 치료, 전신적인 유방암 전이 부위의 치료, 및 뇌에서 유방암 전이 부위의 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
"유방암 뇌 전이를 예방한다"라는 용어가 본원에 사용될 때, 이것은 그 범위 내에 유방암 전이 진행을 예방하는 것 뿐만 아니라 중단, 지연 또는 늦추는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "용매화물"이라는 용어는 용질 (본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론적인 복합체를 언급한다. 본 발명의 목적을 위해 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해할 수 없다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는 사용된 용매가 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매의 예로는 비제한적으로 물, 에탄올 및 아세트산이 있다. 가장 바람직하게는 사용된 용매가 물이다.
본원에 기술된 암 치료 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112007051565755-PCT00004
또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 디토실레이트 염 및 이의 무수화물 또는 수화물 형태인 하기 화학식 (I')의 화합물이다. 화학식 (I)의 화합물의 디토실레이트 염은 화학 명칭 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 (GW572016) 디토실레이트를 지니며 라파티니브로서도 공지되어 있다.
Figure 112007051565755-PCT00005
일 구체예에서, 화합물은 화학식 (I')의 화합물의 무수 디토실레이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 (I')의 화합물의 일수화 토실레이트 염인 하기 화학식 (I")의 화합물이다.
Figure 112007051565755-PCT00006
화학식 (I)의 화합물의 유리 염기, HCl 염, 및 디토실레이트 염은 상기 언급된 1999년 1월 8일자 출원되고 1999년 7월 15일자 WO 99/35146으로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP99/00048, 및 2001년 6월 28일자 출원되고 2002년 1월 10일자 WO 02/02552로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US01/20706 및 하기 언급된 적합한 실시예에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 디토실레이트 염을 제조하기 위한 한 공정이 하기 반응식 1에 제시된다.
반응식 1
Figure 112007051565755-PCT00007
반응식 1에서, 화학식 (III)의 화합물의 디토실레이트 염의 제조는 네 단계로 진행된다: 단계 1: 지시된 비시클릭 화합물와 아민을 반응시켜 지시된 요오도퀴나졸린 유도체 수득; 단계 2: 상응하는 알데히드 염의 제조; 단계 3: 퀴나졸린 디토실레이트 염의 제조; 및 단계 4: 일수화 디토실레이트 염 제조.
통상적으로, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 언급한다. 본 발명의 화합물의 염은 본 발명의 화합물의 치환기 상에서 질소로부터 유래된 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염으로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이드, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글루콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트가 있다. 약제학적으로 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있고, 이러한 형태가 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.
본 발명의 암 치료 방법에 사용하기 위한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물을 원 화학물질로서 투여할 수 있으나, 활성 성분을 약제학적 조성물로서 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 암 치료 방법에 투여될 수 있는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 이의 수용체에게 유해하지 않다는 의미로 허용될 수 있어야 한다.
약제학적 제형은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라서, 예를 들어 0.5mg 내지 1g, 바람직하게는 1mg 내지 700mg, 보다 바람직하게는 5mg 내지 100mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있거나, 약제학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 용량 제형은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 매일 용량 또는 서브-용량, 또는 이의 적합한 분획을 함유하는 것들이다. 더욱이, 이러한 약제학적 제형은 조제술 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근내, 정맥내, 진피내, 경막내, 및 경막외)를 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 관련된 수용체의 상태에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 방법은 암을 치료하는 다른 치료적 방법과 함께 적용될 수도 있다. 특히, 항-신생물 요법에서, 상기 언급된 것들 이외에 다른 화학요법제, 호르몬, 항체 작용제 뿐만 아니라 외과술 및/또는 방사선 치료와의 병용 요법이 구상된다. 항-신생물 요법은, 예를 들어 2002년 1월 14일자 출원된 국제 출원 PCT/US02/01130에 개시되어 있고, 상기 출원은 항-신생물 요법을 개시하고 있는 한도까지 참조로서 포함된다. 따라서 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 투여와 다른 항-신생물제를 포함하는 다른 치료제의 임의적인 사용을 포함한다. 작용제의 이러한 조합물은 함께 또는 따로 투여될 수 있고, 따로 투여되는 경우, 이것은 동시에 또는 시간상 가깝고 멀게 임의의 순서로 차례로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 다른 약제학적으로 활성인 작용제(들)의 양 및 상대적인 투여 시간은 요망되는 병용 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액; 식용 포움 또는 윕(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 별개의 단위로서 제시될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약제학적으로 허용되는 경구용 무독성의 비활성 담체와 함께 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고 식용 탄소화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 유사하게 분쇄된 약제학적 담체와 혼합시킴에 의해 제조된다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 존재할 수도 있다.
캡슐은 상기 기술된 분말 혼합물을 제조하고, 이것으로 성형된 젤라틴 외피를 채움에 의해 제조된다. 콜로이드 실리카, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜과 같은 질던트(gildant) 및 윤활제를 채우는 작업 이전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 용해제를 캡슐 섭취시 약제의 이용률을 개선시키기 위해 첨가할 수도 있다.
추가로, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 참색제를 혼합물에 혼입시킬 수도 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당류, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있다. 상기 투여 형태에 사용되는 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 있다. 붕해제로는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 있다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립하거나 슬러깅(slugging)하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함에 의해 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기술된 희석제 또는 기재, 및 임의로 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 사차 염과 같은 재흡수 가속제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 이칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 함께 혼합시킴에 의해 제조된다. 분말 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 재료의 용액으로 습윤시키고 스크린을 통과하도록 강제함에 의해 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계를 통해 진행시킬 수 있고, 그 결과 불완전하게 형성된 슬러그가 과립으로 부서진다. 과립은 정제 형성 다이에 들러붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 광유를 첨가함에 의해 윤활제로 처리될 수 있다. 윤활제로 처리된 혼합물을 이후 정제로 가압한다. 본 발명의 화합물은 자유 흐름 비활성 담체와 조합되어 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 정제로 직접 가압될 수도 있다. 셸락의 밀봉 외피로 구성된 투명하거나 불투명한 보호성 코팅, 당 또는 고분자 재료의 코팅 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 용량을 구별하기 위해 상기 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유체를 단위 용량 형태로 제조하여 제공된 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 할 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게 풍미된 수용액에 용해시킴에 의해 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 무독성 알코올 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴에 의해 제형화될 수 있다. 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 에멀젼화제, 보존제, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 다른 인공적인 감미료와 같은 풍미 첨가제 등을 첨가할 수도 있다.
적합한 경우, 경구 투여용 단위 용량 제형은 미세캡슐화될 수 있다. 제형은 예를 들어 미립자 재료를 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 여기에 묻음에 의해 방출을 연장시키거나 지속시키기 위해 제조될 수도 있다.
본 발명에 따라 사용되는 작용제는 소형 단판상 소낭, 대형 단판상 소낭 및 다판상 소낭과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 작용제는 화합물 분자가 커플링된 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수도 있다. 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴릴리신을 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생체분해가능한 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세테이트, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교되거나 양극성인 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약제학적 제형은 연장된 기간 동안 수용체의 상피와 직접 닿은 채로 유지되도록 분리된 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 개시된 대로 이온삼투요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부를 치료하기 위해, 제형은 국소 연고 또는 크림으로서 도포되는 것이 바람직하다. 연고로서 제형화될 때, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성 연고 기재와 함께 적용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
눈에 국소 투여하기 적합한 약제학적 제형은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁되어 있는 점안제이다.
입에 국소 투여하기 적합한 약제학적 제형은 로젠지, 파스틸(pastilles) 및 구강 워시를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 제형은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고형물인 비강 투여에 적합한 약제학적 제형은 코로 들이마시는 방식으로 투여되는, 예를 들어 입경이 20 내지 500 미크론인 거친 분말을 포함하며, 즉, 분말의 용기로부터 비강 경로를 통한 신속한 흡입에 의해 코까지 밀폐된 채로 유지된다. 비강 스프레이 또는 비강 점적으로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제형으로는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액이 있다.
흡입에 의해 투여하기 적합한 약제학적 제형은 다양한 유형의 정량 가압되는 에어로졸, 네불라이저 또는 취입기에 의해 제공될 수 있는 미세 입자 가루 또는 연무를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약제학적 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 항산화제, 완충액, 정균제 및 제형이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액이다. 제형은 밀봉된 앰플 및 바이알과 같은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에 제공될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위한 물과 같은 살균액 담체의 첨가만이 요구되는 동결-건조 (냉동건조된)된 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액이 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 이외에, 제형은 대상이 되는 제형의 유형에 따라 당 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 풍미제를 포함할 수 있다.
지시된 대로, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 특정 화합물을 포유동물에게 투여한다. 통상적으로, 본 발명에서 투여된 작용제 중 하나의 치료적 유효량은, 예를 들어 포유동물의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 질병, 질병의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 의존적일 것이다. 궁극적으로, 치료적 유효량은 담당 의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
통상적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 수용체 (포유동물)의 체중 1 kg에 대하여 0.1 내지 100 mg의 범위로 제공되며, 보다 일반적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg의 범위일 것이다.
상기 언급된 대로, 본 발명은 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 (GW572016) 및 이의 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 유방암은 erbB-2를 과발현시킨다. 또 다른 구체예에서, 뇌 전이 부위가 erbB-2를 과발현시킨다.
또 다른 구체예에서, 포유동물은 이전에 트라스트주맵으로 치료된 적이 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 뇌에서 유방암 전이를 치료하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I')의 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I")의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 유밤암 전이가 erbB-2를 과발현시킨다.
또 다른 구체예에서, 포유동물은 이전에 트라스트주맵으로 치료된 적이 있다.
또한 화학식 (I), (I') 및 (I")의 화합물은 단독으로 또는 다른 항-신생물제와 함께 유방암의 초기 단계 치료에 이용된 경우, 뇌 전이의 발생을 예방하거나 지연시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 유방암 뇌 전이를 예방하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I')의 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I")의 화합물이다.
본 발명의 상기 암 치료 방법에서, 화학식 (I), (I') 및 (I")의 화합물은 상기 기술된 바와 같다.
화학식 (I), (I') 및 (I")의 화합물 및 하나 이상의 추가의 암 치료 요법이 개시된 암 치료 방법에 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 화학식 (I), (I') 및 (I")의 화합물은 상기 다른 항암 치료와 임의의 치료적으로 적합한 조합으로 동시에 또는 순차적으로 조합하여 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 추가의 항암 치료는 정위 방사선수술 (SRS) 및 전뇌 방사선요법 (WBRT)를 포함하는 방사선 요법이다. 일 구체예에서, 다른 항암 치료는 하나 이상의 항-신생물제의 투여를 포함하는 하나 이상의 추가의 화학요법 치료이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 다른 항-신생물제와 함께 투여하는 것은 (1) 두 화합물을 포함하는 단일의 약제학적 조성물, 또는 (2) 화합물 중 하나를 각각 포함하는 분리된 약제학적 조성물로 동시에 투여함에 의해 본 발명에 따라 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합물을 순차적인 방식으로 따로 투여할 수 있으며, 여기서 하나의 항-신생물제를 먼저 투여한 다음 다른 하나를 투여하거나 그 반대도 가능하다. 이러한 순차적인 투여는 시간적으로 가깝거나 멀 수 있다.
항-신생물제는 세포-주기 특이적인 방식으로 항-신생물 효과를 유도할 수 있으며, 즉 단계(phase) 특이적이고 세포 주기의 특정 단계에 작용하거나, 세포-주기 비특이적 방식으로 DNA에 결합하고 작용하며, 즉 세포-주기 비특이적이고 다른 메커니즘에 의해 동작한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 함께 사용하기에 적합한 항-신생물제로는 하기와 같은 것들이 있다:
(1) 파클릭탁셀 및 이와 유사한 도세탁셀과 같은 디테르페노이드; 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드; 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신; 겜시타빈; 카페시타빈, 5-플루오로우라실 및 플루오로데옥시우리딘과 같은 플루오로피리미딘; 알로푸리놀, 플루두라빈, 메토트렉세이트, 클라드라빈, 시타라빈, 메르캅토푸린 및 티오구아닌과 같은 항대사물질; 및 9-아미노 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, CPT-11 및 다양한 광학 형태의 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신과 같은 캄프토테신을 포함하나, 이로 제한되지 않는 세포 주기 특이적인 항-신생물제;
(2) 멜팔란, 클로르암부실, 시클로포스파미드, 메클로르에타민, 헥사메틸멜라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴 및 다카르바진과 같은 알킬화제; 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 항-종양 항생제; 및 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금 배위 복합제를 포함하나, 이로 제한되지 않는 세포독성 화학요법제; 및
(3) 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜과 같은 항-에스트로겐; 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스트로겐; 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄과 같은 아로마타아제 억제제; 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 및 시프로테론 아세테이트와 같은 항안드로겐; 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드와 같은 안타가고니스트; 피나스테리드와 같은 테스토스테론 5α-디하이드로리덕타아제 억제제; 마리마스태트와 같은 메탈로프로테이나아제 억제제; 항프로게스토겐; 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제; Bcl-2 억제제, 간세포 성장 인자의 기능 억제제와 같은 성장 인자 기능 억제제; erb-B2, erb-B4, 게피티니브 및 엘로티니브를 포함하는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), 인슐린 성장 인자 수용체 (IGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR, 및 TIE-2 (본 발명에 개시된 VEGFR 및 TIE-2 억제제 제외)); 및 CDK2, CDK4, Akt, c-raf, b-raf, 오로라(Aurora)의 억제제 및 Bcr-Abl 억제제, 예컨대 이마티니브 메실레이트 (Gleevec®)와 같은 다른 키나아제 억제제를 포함하나, 이로 제한되지 않는 다른 화학요법제.
따라서, 일 구체예에서, 본 출원의 방법은 하나 이상의 추가의 항-신생물성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 하나 이상의 추가의 항-신생물제가 트라스트주맵이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 방법이 화학식 (I), (I') 및 (I")의 화합물 및 p-당단백질 (P-gp) 및 유방암 내성 단백질 (BCRP)과 같은 운반 단백질의 억제제의 투여를 포함할 것으로 고려된다. 적합한 예는 미국특허 제 5,604,237, 제 6,469,022, 제 6,803,373, 및 2000년 5월 17일자 출원되고 200년 11월 23일자 WO 00/69390으로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/NLOO/00331에 개시되어 있는 엘라크리다(elacridar)를 포함한다.
하기 실시예는 설명을 위한 것일 뿐 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본원에 사용된 기호 및 상기 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 합의는 당시 의 과학 문헌, 예를 들어 문헌[the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다. 아미노산 잔기를 표시하는데 표준 단문자 또는 세문자 약어를 일반적으로 사용하며, 이것은 달리 언급되지 않는 한 L-형으로 가정된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적인 공급원으로부터 수득되고, 추가의 정제 없이 이용된다. 구체적으로, 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 하기 약어를 이용할 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (1제곱 인치 당 파운드);
M (몰의); mM (밀리몰의);
N (표준) Kg (킬로그램)
i.v. (정맥내); Hz (헤르츠);
MHz (메가헤르츠); mol (몰);
mmol (밀리몰); RT (실온);
min (분); h (시간);
mp (용융점); TLC (박막 크로마토그래피);
Tr (체류 시간); RP (역상);
DCM (디클로로메탄); DCE (디클로로에탄);
DMF (N,N-디메틸포름아미드); HOAc (아세트산);
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
THF (테트라히드로푸란); DMSO (디메틸설폭사이드);
EtOAc (에틸 아세테이트); DME (1,2-디메톡시에탄);
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
FBS 우태아 혈청
IMDM 이스코브 개질된 둘베코 배지
PBS 인산염 완충된 염수
RPMI 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트
RIPA 완충액 *
RT 실온
*150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCI, pH 7.5, 0.25% (w/v) -데옥시콜레이트, 1% NP-40, 5 mM 나트륨 오르토바나데이트, 2 mM 나트륨 플루오라이드, 및 프로테아제 억제제 칵테일.
달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 ℃로서 표시된다 (섭씨 도). 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 비활성 대기하에 실온에서 수행되었다.
GW572016F는 화학 명칭이 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화 물인 라파타니브이다.
실시예 1
GW572016F 의 제조
단계 1
Figure 112007051565755-PCT00008
톨루엔 (5 부피) 중 3H-6-요오도퀴나졸린-4-온 (화합물 A)의 교반된 현탁액을 트리-n-부틸아민 (1.2 당량)으로 20 내지 25℃에서 처리한 다음, 90℃까지 가열하였다. 옥시염화인 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 냉각하고 톨루엔 (5 부피)을 첨가하였다. 화합물 C (1.03 당량)를 고형물에 첨가하고, 슬러리를 다시 90℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 두 번째 용기로 옮기고; 첫 번째 용기를 톨루엔 (2 부피)으로 세정하고, 반응 혼합물을 합쳤다. 반응 혼합물을 70℃까지 냉각하고 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (16 부피)을 내용물의 온도를 68-72℃로 유지하면서 교반된 슬러리에 1시간 넘게 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 65-70℃에서 교반한 다음 1시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 5 부피) 및 에탄올 (IMS, 2 x 5 부피)로 연속하여 세척한 다음, 진공으로 50-60℃에서 건조시켰다. 부피를 사용된 화합물 A의 양과 관련하여 예시하였다.
관찰된 수율% 범위: 백색 또는 황색 결정으로서 90 내지 95%.
단계 2
Figure 112007051565755-PCT00009
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민 - 화합물 D (1wt), 붕산 - 화합물 E (0.37wt, 1.35 당량), 및 10% 탄소 상 팔라듐 (0.028wt ,50% 물 습윤)을 IMS (15 부피)에서 슬러리로 만들었다. 생성된 현탁액을 5분 동안 교반하고, 디이소프로필에틸아민 (0.39 부피, 1.15 당량)으로 처리한 다음 약 70℃까지 약 3시간 동안 가열하고, 여기서 반응을 종료시켰다 (HPLC 분석에 의해 결정). 혼합물을 테트라히드로푸란 (THF, 15 부피)으로 희석시킨 다음, 고온-여과시켜 촉매를 제거하였다. 용기를 IMS (2 부피)로 세정하였다.
물 (1.5 부피) 중 p-톨루엔설폰산 일수화물 (1.5wt, 4 당량)의 용액을 5-10분에 걸쳐 65℃로 유지된 여과된 용액에 첨가하였다. 결정화 이후, 현탁액을 60- 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 약 25℃까지 1시간에 걸쳐 냉각하고, 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, IMS (3 부피)로 세척한 다음 진공에서 약 50℃로 건조시켜 요망되는 화합물 F를 황색-오렌지색 결정질 고형물로서 수득하였다 (약 5%w/w EtOH를 함유하는 에탄올 용매화물로서 단리됨).
단계 3
Figure 112007051565755-PCT00010
화합물 F (1wt) 및 2-(메틸설포닐)에틸아민 히드로클로라이드 (0.4wt, 1.62 당량)를 THF (10 부피)에 현탁시켰다. 이어서, 아세트산 (0.354 부피, 4 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 1.08 부피, 4.01 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30-35℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음 약 22℃까지 냉각하였다. 이후 나트륨 트리-아세톡시보로히드라이드 (0.66wt, 2.01 당량)를 계속되는 투입으로서 약 15분 넘게 첨가하였다 (이 시점에 다소의 거품이 보여짐). 생성된 혼합물을 약 22℃에서 약 2시간 동안 교반한 다음 HPLC 분석을 위해 샘플링하였다. 수성 수산화나트륨 (25% w/w, 3 부피)에 이어 물 (2 부피)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 약 30분 동안 교반하였다 (가성 첨가 개시 시점에 다소의 거품이 보여짐).
이후 수성상을 분리하고, THF (2 부피)로 추출하였고, 합친 THF 추출물을 이 후 25% w/v 염화암모늄 수용액 (2 x 5 부피)2으로 2회 세척하였다. 물 (1 부피)1 중 p-톨루엔설폰산 일수화물 (p-TSA, 0.74wt, 2.5 당량)의 용액을 제조하고, 약 60℃까지 가온시키고, GW572016F (화합물 G) (0.002wt) 시드를 첨가하였다.
GW572016의 유리 염기의 THF 용액을 적어도 30분에 걸쳐 p-TSA 용액에 첨가하는 한편, 배치 온도를 60+3℃로 유지하였다. 생성된 현탁액을 약 60℃에서 1-2시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 20-25℃로 냉각하고, 이 온도에서 약 1시간 동안 에이징시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 95:5 THF:물 (3 x 2 부피)로 세척하고, 진공으로 약 35℃에서 건조시켜 GW572016F - 화합물 G를 밝은 황색 결정질 고형물로서 수득하였다. 예상되는 수율 80% 이론치, 117% w/w.
1 최소 반응 부피 약 1 부피.
2 최대 반응 부피 약 17 부피.
# 검정을 위해 교정됨.
단계 4
Figure 112007051565755-PCT00011
테트라히드로푸란 (THF, 14 부피) 및 물 (6 부피) 중 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나 졸린아민 - 화합물 G(1wt)의 디토실레이트 일수화 염의 현탁액을 약 55 내지 60℃에서 30분 동안 가열시켜 용액을 수득하고, 이것을 여과에 의해 정화시키고, 라인을 THF/물 (7:3 비율, 2 부피)을 이용하여 결정화 용기로 세척하였다. 생성된 용액을 환류로 가열하고 테트라히드로푸란 (9 부피, 물과의 95% w/w 공비 혼합물)을 대기압에서 증류시켰다.
용액을 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화물 (0.002wt)로 시딩하였다. 일단 결정화가 확립되면, 55℃ 이상의 반응 온도를 유지하면서 물 (6 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 약 2시간에 걸쳐 5-15℃로 냉각하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란/물 (3:7 비율, 2 부피)에 이어 테트라히드로푸란/물 (19:1 비율, 2 부피)로 세척하고, 진공으로 45℃에서 건조시켜 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화물을 밝은 황색 결정질 고형물로서 수득하였다.
실시예 2
단일-작용제로서 경구 투여된 라파티니브의 임상 연구, erbB -2를 과발현시키는 전이성 (4기) 유방암으로부터 뇌 전이된 환자의 제2-라인 치료
진행 중인 임상 연구에서, 이전에 트라스투주맵으로 치료된 적이 있는, erbB-2를 과발현시키는 전이성 유방암으로부터 뇌 전이된 환자를 수용하여 독성, 질병 진행 또는 금단을 가정하여 750 mg의 라파티니브를 매일 2회 복용시켰다. 안 전성 및 효능 측정 (독립적인 검토)을 각각 2주 및 4주 간격으로 수행하였다. PET 스캔이 기준선으로 1주 및 8주에 진행되고 MRI가 기준선으로 8주 및 16주에 진행되었다.
한 환자에 대한 초기 1주 PET 결과는 하나의 병변에서 극적인 변화를 지닌 활성의 가능성을 제시한 반면, 다른 뇌 병변은 변화가 적거나 변화가 전혀 없었다. 환자는 젤로다® (카페시타빈), 나벨빈® (비노렐빈)/헤르셉틴® (트라스트주맵), 및 단일 작용제인 헤르셉틴® (트라스트주맵) 치료에도 불구하고 진행된 병을 갖고 있다. 그녀는 간 및 뇌에서의 진행에 대한 연구를 시작했다. 초기 1주 PET 스캔은 라파티니브로 치료한 후 유망한 활성을 나타내었다.

Claims (21)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00012
  2. 제 1항에 있어서, 유방암이 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 뇌 전이 부위가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00013
  5. 제 4항에 있어서, 유방암이 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 뇌 전이 부위가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I")의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 뇌로 전이된 유방암을 치료하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00014
  8. 제 7항에 있어서, 유방암이 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 뇌 전이 부위가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방 법.
  10. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 뇌에서 유방암 전이를 치료하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00015
  11. 제 10항에 있어서, 유방암 뇌 전이가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  12. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 뇌에서 유방암 전이를 치료하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00016
  13. 제 12항에 있어서, 유방암 뇌 전이가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  14. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I")의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 뇌에서 유방암 전이를 치료하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00017
  15. 제 14항에 있어서, 유방암 뇌 전이가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  16. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 유방암 뇌 전이를 예방하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00018
  17. 제 16항에 있어서, 유방암 뇌 전이가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  18. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 유방암 뇌 전이를 예방하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00019
  19. 제 18항에 있어서, 유방암 뇌 전이가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
  20. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I")의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 유방암 뇌 전이를 예방하는 방법:
    Figure 112007051565755-PCT00020
  21. 제 20항에 있어서, 유방암 뇌 전이가 erbB-2를 과발현시킴을 특징으로 하는 방법.
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