KR20070103499A - 화합물 및 그의 이용 - Google Patents

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KR20070103499A
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compound
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antidepressant
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group
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KR1020077021012A
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마이클 에이 폴리
커티스 키스
로날드 티. 보르하르트
Original Assignee
콤비네이토릭스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 생체 내 절단에 저항할 수 있도록 전하-개질 항우울제 및 전하를 띠는 작용기 또는 벌키한 작용기 중 하나에 콘쥬게이티드된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증성 질환을 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다.
전하-개질 항우울제, 전하를 띠는 작용기, 벌키한 작용기, 코르티코스테로이드, 면역염증성 질환

Description

화합물 및 그의 이용{COMPOUNDS AND USES THEREOF}
관련 출원의 상호 참조( Cross - Reference to Related Applications )
본 출원은 2005년 2월 14일에 출원된 미국 가출원 제60/652,624호에 기초하며, 이는 참조로서 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 골관절염(osteoarthritis), 크론병(Crohn's disease), 건선(psoriasis), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은, 면역염증성 질환(immunoinflammatory disorders)의 치료에 관계한다.
뇌는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)에 의해 외부의 영향으로부터 보호되는데, 이러한 혈뇌장벽은 뇌 간절 공간(brain interstitial space) 내로 많은 순환 분자(circulating molecules), 세포, 또는 미생물체의 자유로운 유입을 저지한다. 그러나, 이것은 항우울제(antidepressants)의 경우는 그렇지 않은데, 항우울제는 우울증을 경감시키기 위해 혈뇌장벽에 침투해야 하는 것이 일반적이다. 따라서, 말초 질환(예컨대, 건선 또는 관절염)의 치료 시에, 뇌는 어떠한 치료적 이점은 없 으면서 심각한 부작용의 가능성이 있는 상태로 항우울제에 노출되는 문제가 있다. 이러한 부작용은, PDR에 설명되어 있는데, 진정(sedation), 구역(nausea), 시력감퇴(blurry vision), 체중증가(weight gain), 발기기능장애(erectile dysfunction), 밤에 흘리는 땀(night sweats), 어지럼증(dizziness), 부정맥(arrhythmias), 및 후두염(angina)을 포함한다.
면역염증성 질환의 치료를 위한 개량된 치료법의 개발이 요구된다.
[발명의 요약]
하나의 양상에서, 본 발명은 링커(linker)에 의해 300 달톤 이상의 벌키한 작용기(bulky group) 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기(charged group)에 공유 결합하는 화합물을 포함하는 콘쥬게이트를 특징으로 한다. 상기 콘쥬게이트는 하기 식에 의해 표시된다:
(A)-(L)-(B)
상기 식에서, (B)는 300 달톤 이상의 벌키한 작용기 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기이고, (L)은 화합물 (A)를 갖는 기와 상기 (B)기를 연결하는 링커이고, (A)는 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 임의의 화합물이다. 바람직하게, 상기 콘쥬게이트는 생체 내에서 항-면역염증성 활성(anti-inflammatory activity)을 갖고 모 화합물과 비교시 중추신경계에서 감소된 활성을 나타낸다.
콘쥬게이트는 식 (A)-(L)-(B)를 갖는 화합물을 포함하는데, 상기 식에서 (A)는 하기 화학식 1로 표시되는 임의의 화합물이다:
상기 화학식 1에서, W3은 O, CHCH2R5, 또는 C=CHR5이고, W1-W2는 OCHR11, SCHR11, N=CR11, CHR10-CHR11, 또는 CR10=CR11이고, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, 할라이드, 및 OG1에서 선택되고, R5는 CH2CH2X1 또는 CH(CH3)CH2X1이고, R10은 H, OH 또는 OG1이고, R11은 H, OH, OG1 또는 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00002
이며, X1은 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NG1CCH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고, X2는 NH, NCH3, NG1CH3, 또는 NG1이고, G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기(linkage group)에 있는 결합이고, 여기서 하나의 G1이 상기 화합물 내에 존재한다. 특정한 구현예에서, (B)가 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기인 경우는 (B)는 카르복실산 부분을 포함하지 않는다.
특정한 구현예에서, 상기 콘쥬게이트의 화학식 1은 화학식 2로도 표시될 수 있다:
Figure 112007066524396-PCT00003
상기 화학식 2에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, 및 OG1에서 선택되고, R12는 H, CH3, 또는 G1이고, R13은 CH3이거나 또는 부재하고, G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
다른 구현예에서, 상기 콘쥬게이트의 화학식 1은 화학식 3으로도 표시될 수 있다:
Figure 112007066524396-PCT00004
상기 화학식 3에서, X3는 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NG1(CH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고, R1 및 R10은 각각 독립적으로 H, OH, 및 OG1에서 선택되고, G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
화학식 1을 갖는 콘쥬게이트는 예를 들어, 화합물 1과 같은, 모르폴린 유도체(morpholine derivatives)를 포함한다:
[화합물 1]
Figure 112007066524396-PCT00005
또한 본 발명의 콘쥬게이트는 식 (A)-(L)-(B)를 갖는 화합물을 포함하는데, 여기서 (A)는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이다:
Figure 112007066524396-PCT00006
상기 화학식 4에서, X4는 NG1(CH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고, G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
또한 본 발명의 콘쥬게이트는 식 (A)-(L)-(B)를 갖는 화합물을 포함하는데, 여기서 (A)는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물이다:
Figure 112007066524396-PCT00007
상기 화학식 5에서, X5는 NG1(CH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고, G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
또한 본 발명의 콘쥬게이트는 식 (A)-(L)-(B)를 갖는 화합물을 포함하는데, 여기서 (A)는 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112007066524396-PCT00008
상기 식에서, X6은 NG1CH3, 또는 NG1이고, G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
상술한 임의의 화합물에서, 바람직하게, 상기 링커는 하기 화학식 7로 표시될 수 있다:
Figure 112007066524396-PCT00009
상기 식에서, G1은 상기 화합물 (A) 및 상기 링커 사이의 연결기에 있는 결합이고, G2는 상기 링커 및 상기 벌키한 작용기 또는 상기 링커 및 상기 전하를 띠는 작용기 사이의 연결기에 있는 결합이고, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로, O, S, 및 NR31에서 선택되고, R31은 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬이고, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 설포닐, 또는 포스포릴이고, o, p, s, t, u, 및 v는 각각 독립적으로, 0 또는 1이고, R30은 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -10 헤테로알킬이거나 또는 화학 결합 G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2 로 연결된다.
상기 벌키한 작용기는 천연 폴리머(naturally occurring polymer) 또는 합성 폴리머(synthetic polymer)일 수 있다. 천연 폴리머의 예는 당단백질, 폴리펩티드, 또는 다당류를 포함할 수 있으나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 합성 폴리머의 예는 폴리에틸렌 글리콜 및 합성 폴리펩티드 N-hxg를 포함하는 벌키한 작용기가 사용될 수 있으나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한 벌키한 작용기는 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 덱사메타손(dexamethasone), 부데소니드(budesonide), 및 트리암시놀론(triamcinolone)으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 전하를 띠는 작용기는 양이온 또는 음이온일 수 있다. 바람직하게, 상기 전하를 띠는 작용기는 둘 이상의 음전하를 띠는 부분을 포함하는 다중음이온(polyanion) 또는 하나 이상의 양전하를 띠는 부분을 갖는 양이온일 수 있다. 바람직하게 상기 전하를 띠는 작용기는 둘, 셋 또는 네 개의 전하를 띠는 부분(charged moieties)를 포함한다. 전형적으로 전하를 띠는 작용기는 생리적 pH에서 양이온인 모르폴린 고리 시스템(morpholine ring system)을 포함한다.
또한 본 발명은 4급 아미노기(quaternary amino group) 또는 구아니디듐기(guanidinium group)로 전환되는 아미노 니트로겐(amino nitrogen)을 갖는 모 항우울제(parent antidepressant)를 포함하는 전하-개질 항우울제(charge-modified antidepressant)인 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 전하-개질 항우울제는 생체 내에서 항-면역염증성 활성을 갖고, 상기 모 항우울제와 비교시 중추신경계에서 감소된 활성을 갖는다.
본 명세서에 개시된 모든 조성물, 방법 및 키트에서, 바람직하게 상기 모 항 우울제는 삼환체 항우울제(tricyclic antidepressant), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor), 또는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor)이다.
전하-개질 항우울제는 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007066524396-PCT00010
상기 화학식 8에서, W3은 O, CHCH2R5, 또는 C=CHR5이고, W1-W2는 OCHR11, SCHR11, N=CR11, CHR10-CHR11, 또는 CR10=CR11이고, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH 및 할라이드에서 선택되고, R5는 CH2CH2X1 또는 CH(CH3)CH2X1이고, R10은 H 또는 OH이고, R11은 H, OH 또는 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00011
이며, X1은 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NR14R15R16 또는 NR17X7이고, X2는 NH, NCH3, NR21R22 또는 NX7이고, R14, R15, R16, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고, R17은 H 또는 CH3이고, X7은 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00012
이고, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19은 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
특정한 구현예에서, 화학식 8의 전하-개질 항우울제는 화학식 9에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112007066524396-PCT00013
상기 화학식 9에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 OH에서 선택되고, X2는 NR21R22, 또는 NX7이고, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1-7 헤테로알킬에서 선택되고, X7은 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00014
이고, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19은 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
다른 구현예에서, 화학식 9의 전하-개질 항우울제는 화학식 10에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112007066524396-PCT00015
상기 화학식 10에서, R1 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 OH에서 선택되고, X3은 NR14R15R16 또는 NR17X7이고, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고, R17은 H 또는 CH3이고, X7은 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00016
이고, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로 알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
또한, 본 발명의 전하-개질 항우울제는 화학식 11로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007066524396-PCT00017
상기 화학식 11에서, X4는 NR14R15R16 또는 NR17X7이고, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고, R17은 H 또는 CH3이고, X7은 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00018
이고, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
또한, 본 발명의 전하-개질 항우울제는 화학식 12로 표시되는 화합물을 포함 한다:
Figure 112007066524396-PCT00019
상기 화학식 12에서, X5는 NR14R15R16 또는 NR17X7이고, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고, R17은 H 또는 CH3이고, X7은 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00020
이고, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
또한, 본 발명의 전하-개질 항우울제는 화학식 13으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007066524396-PCT00021
상기 화학식 13에서, X6은 NR21R22 또는 NX7이고, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고, X7은 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00022
이고, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
또한 본 발명은 환자에게 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 상기 환자의 전염증성 사이토카인의 분비를 억제하기에 충분한 양으로 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 분비를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 환자에게 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 면역염증성 질환으로 진단받은 환자의 치료 방법을 특징으로 한다.
환자에게 본 명세서에 개시된 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여함으로써 치료될 수 있는 면역염증성 질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 천식(asthma), 골관절염(osteoarthritis), 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 다발경화증(multiple sclerosis), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 건선(psoriasis), 강직 척추염(ankylosing spondylitis), 또는 건선 관절염(psoriatic arthritis)을 포함할 수 있으나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거대세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증근육무력증, 건선, 강직 척추염, 및 건선 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 면역염증성 질환으로 진단받은 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 환자에게 하기 식을 갖는 화합물을 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure 112007066524396-PCT00023
,
Figure 112007066524396-PCT00024
, 또는
Figure 112007066524396-PCT00025
본 발명은 300 달톤 이상의 벌키한 작용기 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기에 공유 결합함으로써 화합물의 혈뇌장벽의 통과를 저해하는 방법을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 작용기는 상기 작용기에 공유 결합된 상기 화합물의 항-면역염증성 활성의 파괴 없이 혈뇌장벽의 통과를 저해하는데 충분하도록 화합물의 크기를 증가시키거나 또는 전하를 변경시킨다. 바람직하게, 상기 공유 결합은 생체 내 절단(in vivo cleavage)에 대해 저항성이 있으며, CNS 활성 대사 산물(CNS active metabolites)로부터 뇌를 보호한다. 상기 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기는 모 화합물(parent compound)에 존재하는 질소 원자를 통해 결합될 수 있다.
본 발명은 상기 아민 니트로겐을 4급 아미노기 또는 구아니디듐기로 전환시킴으로써, 아민 니트로겐을 갖는 화합물의 혈뇌장벽의 통과를 저해하는 방법을 특징으로 한다. 상기 작용기는 상기 항우울제의 항-면역염증성 활성의 파괴 없이 혈뇌장벽의 통과를 저해하는데 충분하도록 상기 항우울제의 전하를 변경시킨다.
본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier) 또는 희석제(diluent)와 함께 임의의 제약학적으로 허용가능한 형태의 본 명세서에 개시된 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 유효량을 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하기에 충분한 양으로 함께 존재하는 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 하기 식을 갖는 화합물:
Figure 112007066524396-PCT00026
,
Figure 112007066524396-PCT00027
, 또는
Figure 112007066524396-PCT00028
을 단독으로 또는 코르티코스테로이드와 함께 포함하는 제약학적 조성물로서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드는 환자에게 투여시 면역염증성 질환을 치료하기에 충분한 양으로 함께 존재하는 것을 특징으로 한다.
필요한 경우, 상기 제약학적 조성물은 하나 이상의 추가의 화합물(예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 조절제(glucocorticoid receptor modulator), NSAID, COX-2 저해제(COX-2 inhibitor), DMARD, 생물학적 제제(biologic), 저분자 면역조절제(small molecule immunomodulator), 크산틴(xanthine), 항콜린성 화합물(anticholinergic compound), 베타 수용체 작용제(beta receptor agonist), 기관지확장제(bronchodilator), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant), 비타민 D 유사체(vitamin D analog), 소랄렌(psoralen), 레티노이드(retinoid), 또는 5-아미노 살리실산(5-amino salicylic acid))을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 국소 투여(topical administration) 또는 전신 투여(systemic administration)용으로 제형화될 수 있다.
본 발명은 환자에게 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 코르티코스테로이드를 동시에 또는 서로 14일 이내의 간격으로 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 면역염증성 질환으로 진단되었거나 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 환자에게 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 코르티코스테로이드를 동시에 또는 서로 14일 이내의 간격으로 환자 내 면역반응을 조절하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자 내 면역반응을 조절하는 방법(예를 들면, 전염증성 사이토카인의 분비 또는 생산을 감소시키거나 부착(adhesion), 유전자 발현, 케모카인의 분비(chemokine secretion), MHC 복합체의 제시(presentation of MHC complex), 동시자극 신호(costimulation signals)의 제시, 또는 다른 매개체의 세포 표면 발현을 조절함으로써)을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거대세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증근육무력증, 건선, 강직 척추염, 및 건선 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 환자에게
(i) 하기 식을 갖는 화합물:
Figure 112007066524396-PCT00029
,
Figure 112007066524396-PCT00030
, 또는
Figure 112007066524396-PCT00031
; 및
(ii) 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함하는데, 여기서 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드는 상기 환자를 치료하는데 충분한 양으로, 동시에 또는 14일 이내의 간격으로 함께 투여된다.
상술한 모든 방법에서, 환자에게 하나 이상의 추가의 화합물(예컨대, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, NSAID, COX-2 저해제, DMARD, 생물학적 제제, 저분자 면역조절제, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산)을 투여할 수도 있다.
필요한 경우, 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및/또는 코르티코스테로이드는 저용량 또는 고용량으로 투여될 수 있다. 상기 약물은 바람직하게 서로 10일 이내에, 더 바람직하게 서로 5일 이내에, 가장 바람직하게 서로 24시간 이내에 또는 동시에(즉, 함께) 투여된다.
본 발명은 환자에게 면역염증성 질환의 치료에 있어 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 부재 하에 코르티코스테로이드를 투여하는 것보다 더 유효량으로 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 코르티코스테로이드를 함께 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료가 필요한 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 환자에게 면역염증성 질환의 치료에 있어 코르티코스테로이드의 부재 하에 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여하는 것보다 더 유효량으로 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 코르티코스테로이드를 함께 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료가 필요한 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 환자에게 코르티코스테로이드의 투여; 및 환자에게 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여함으로써 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환의 치료 방법으로서, 여기서 (i) 상기 코르티코스테로이드 및 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제는 동시에 투여되고, (ii) 상기 코르티코스테로이드 및 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 각각의 양은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 부재 하에 코르티코스테로이드를 투여하거나 또는 코르티코스테로이드의 부재하에 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여하는 것과 비교시 면역염증성 질환의 치료에 있어서 더 유효량으로 환자에게 투여된다.
또한 본 발명은 단위 용량 형태(unit dose form)의 제약학적 조성물을 특징으로 하는데, 상기 조성물은 코르티코스테로이드; 및 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 포함하고, 여기서 상기 코르티코스테로이드 및 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 양은, 환자에게 투여시, 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 부재 하에 코르티코스테로이드의 투여 또는 코르티코스테로이드의 부재 하에 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 투여와 비교시 면역염증성 질환의 치료에 있어서 더 유효량으로 투여된다.
본 발명은 (i) 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받은 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서(instructions)를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
본 발명은 (i) 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제; (ii) 코르티코스테로이드; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단받은 환자에게 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 상기 코르티코스테로이드를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
본 발명은 (i) 하기 식을 갖는 화합물:
Figure 112007066524396-PCT00032
,
Figure 112007066524396-PCT00033
, 또는
Figure 112007066524396-PCT00034
(ii) 코르티코스테로이드; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 화합물 및 코르티코스테로이드 를 전신 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) 하기 식을 갖는 화합물:
Figure 112007066524396-PCT00035
,
Figure 112007066524396-PCT00036
, 또는
Figure 112007066524396-PCT00037
; 및
(ii) 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거대세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증근육무력증, 건선, 강직 척추염, 및 건선 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 면역염증성 질환으로 진단받은 환자에게 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
필요한 경우, 상기 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 있어서 글루코코르티코이드 수용체 조절제(glucocorticoid receptor modulator) 또는 다른 스테로이드 수용체 조절제(steroid receptor modulator)로 대체될 수 있다.
따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환의 치료에 충분한 양으로 함께 존재하는 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 필요한 경우, 상기 조성물은 하나 이상의 추가의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 국소 투여 또는 전신 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 발명은 환자에게 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 상기 환자를 치료하는데 충분한 양으로, 동시에 또는 14일 이내의 간격으로 함께 투여함으로써 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환이 발병할 위험이 있는 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 상기 약물은 바람직하게 서로 10일 이내에, 더 바람직하게 서로 5일 이내에 및 가장 바람직하게는 서로 24시간 이내에 또는 거의 동시에(즉, 함께) 투여된다.
또한 본 발명은 환자에게 환자의 면역 반응을 조절하는데 충분한 양으로 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 동시에 또는 서로 14일 이내의 간격으로 함께 투여함으로써 환자의 면역 반응의 조절(예컨대, 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성의 감소, 또는 부착, 유전자 발현, 케모카인 분비, MHC 복합체의 제시, 동시자극 신호의 제시, 또는 다른 매개자들의 세포 표면 발현의 조절) 방법을 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 부재 하에 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 투여하는 것보다 면역염증성 질환의 치료에 있어서 더 유효량으로 환자에게 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 동시에 함께 투여함으로써 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 부재 하에 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여하는 것보다 면역염증성 질환의 치료에 있어서 더 유효량으로 환자에게 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 동시에 함께 투여함으로써 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 환자에게 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 투여; 및 환자에게 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여함으로써 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 (i) 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제는 동시에 투여되고, (ii) 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 각각의 양은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 부재 하에 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 투여하거나 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 부재 하에 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여하는 것과 비교시 면역염증성 질환의 치료에 있어서 더 유효량으로 환자에게 투여된다.
또한 본 발명은 단위 용량 형태(unit dose form)의 제약학적 조성물을 특징으로 하는데, 상기 조성물은 글루코코르티코이드 수용체 조절제; 및 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 포함하고, 여기서 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제 및 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 양은, 환자에게 투여시, 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 부재 하에 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 투여 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 부재 하에 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 투여와 비교시 면역염증성 질환의 치료에 있어서 더 유효량으로 투여된다.
또한 본 발명은 (i) 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루 코코르티코이드 수용체 조절제를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받은 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 (i) 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제; (ii) 글루코코르티코이드 수용체 조절제; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단받은 환자에게 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 (i) 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 저분자 면역조절제, 크산틴, 항콜린성 화합물, 생물학적 제제, NSAID, DMARD, COX-2 저해제, 베타 수용체 작용제, 기관지 확장제, 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제, NSAID, COX-2 저해제, DMARD, 생물학적 제제, 저분자 면역조절제, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지 확장제, 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타미 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 화합물을 투 여하기 위한 설명서를 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 (i) 코르티코스테로이드; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 코르티코스테로이드 및 본 발명의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 투여하기 위한 설명서를 포함하는 다른 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 면역 반응의 조절(예컨대, 전염증성 사이토카인 분비 또는 생성의 감소, 또는 부착, 유전자 발현, 케모카인 분비, MHC 복합체의 제시, 동시자극 신호의 제시, 또는 다른 매개자들의 세포 표면 발현의 조절)에 유용한 화합물 또는 화합물의 조합을 동정하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 방법은 (a) 생체 외에서 세포를 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 후보 화합물의 조합 제제가 후보 화합물과 접촉하지 않고 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와만 접촉된 세포 또는 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 접촉하지 않고 후보 화합물과만 접촉된 세포에 비해 전염증성 사이토카인의 분비를 감소시키는지를 판단하는 단계를 포함한다. 전염증성 사이토카인의 분비 또는 생성, 부착, 유전자 발현, 케모카인 분비, MHC 복합체의 제시, 동시자극 신호의 제시, 또는 다른 매개자의 세포 표면 발현의 조절은 그러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 유용한 조합으로서 조합 제제를 동정한다.
다른 양상에서, 본 발명은 다음의 단계에 의해 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합 제제를 동정하는 방법을 특징으로 한다: (a) 면역 반응을 조절하는 화합 물을 동정하는 단계; (b) 생체 외에서 증식 세포(proliferating cells)를 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 단계 (a)에서 동정된 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (c) 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 단계 (a)에서 동정된 화합물의 조합 제제가 단계 (a)에서 동정된 화합물과 접촉하지 않고 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와만 접촉된 세포 또는 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 접촉하지 않고 단계 (a)에서 동정된 화합물과만 접촉된 세포의 면역 반응에 비해, 면역 반응을 조절하는지를 판단하는 단계. 면역 반응의 조절(예컨대, 전염증성 사이토카인의 생성 또는 분비의 감소)은 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합으로서 조잡 제제를 동정한다.
또한 본 발명은 다음의 단계에 의해 치료를 필요로 하는 환자의 전염증성 사이토카인의 분비를 억제하는데 유용한 조합 제제를 동정하는 방법을 특징으로 한다: (a) 생체 외에서 세포를 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 후보 화합물의 조합 제제가 후보 화합물과 접촉하지 않고 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와만 접촉된 세포 또는 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 접촉하지 않고 후보 화합물과만 접촉된 세포에 비해, 사이토카인을 분비하기 위해 자극받은 혈구에 있어서 사이토카인의 수치를 감소시키는지를 판단하는 단계로서, 여기서 사이토카인 수치의 감소는 그러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 유용한 조합으로서 조잡 제제를 동정한다.
본 발명에 유용한 화합물은 본 명세서에 기술된 화합물의 라세미체 혼합 물(racemic mixture) 및 순이성질체(pure isomer) 뿐 아니라, 부분이성질체(diastereomers) 및 이낸티오머(enantiomer) 같은 이성질체, 염, 에스테르, 용매 화합물(solvate) 및 그것의 다형체(polymorphs)를 포함하여, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 제약학상 허용가능한 형태를 포함한다.
또한 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물은 예를 들어, 방법 및/또는 조성물에 대한 기업의 투자를 증가시키거나 또는 소비자 수요를 증가시키는데 유용한 정보를 발생시킬 수 있다.
그러므로 본 발명은 본 명세서에 개시된 제약학적 조성물(예컨대, 본 발명에 의한 물질(articles)) 또는 최적치료요법(therapeutic regimen, 예컨대, 본 발명에 의한 물질의 투여)에 대한 소비자 수요를 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 제약학적 조성물 또는 최적치료요법에 대한 정보를 유포하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명에 개시된 제약학적 조성물 및/또는 최적치료요법의 판매를 위한 정부의 승인을 구하고 기업의 투자를 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 i) 제약학적 조성물 또는 최적치료요법에 대한 정보를 유포하는 단계; 및 ii) 제약학적 조성물 또는 최적치료요법을 판매하기 위해 기업의 의도에 대한 정보를 유포하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 제약학적 조성물에 대한 소비자 수요는 제약학적 조성물의 유용성, 효능 또는 안전성에 대한 정보를 유포함으로써 증가될 수 있다. 소비자들은 건강관리기관(health maintenance organizations), 병원, 의사, 및 환자를 포함한다. 전형적으로, 상기 정보는 본 발명의 조성물 또는 최적치료요법의 판매를 위한 정부의 승인 이전에 유포될 수 있다.
본 명세서에 개시된 제약학적 조성물을 판매하기 위한 기업 계획은 본 발명의 제약학적 조성물 및/또는 최적치료요법의 판매를 위한 정부의 승인을 구하기 위해 기업의 의도에 관한 정보를 유포하고, 본 발명의 제약학적 조성물 및/또는 최적치료요법에 대한 정보를 유포함으로써 투자를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 기업은 본 발명의 제약학적 조성물 또는 최적치료요법의 독성, 효능 또는 용량 요구(dosing requirements)에 대한 정보를 포함하여, 제한 없이, 기업에 의해 수행되거나 또는 계획되는 생체 내 연구에 대한 정보를 유포함으로써 투자를 증가시킬 수 있다. 또한 상기 기업은 본 발명의 제약학적 조성물 또는 최적치료요법에 대한 정부 승인 예상일에 대한 정보를 유포함으로써 투자를 증가시킬 수 있다.
정보는 보도자료에 의한 발표(press release), 공개 프리젠테이션(public presentation: 예컨대, 구두의 또는 시사회 또는 집회에서의 포스터 프리젠테이션), 웹 사이트에서의 온라인 포스팅 및 메일링을 포함하여, 제한 없이, 다양한 모든 방식에 의해 유포될 수 있다. 제약학적 조성물 또는 최적치료요법에 대한 정보는 구조, 다이어그램, 도면, 화학명, 일반명칭(common name), 상표명(tradename), 화학식, 참조표(reference label), 또는 개인에게 본 발명의 제약학적 조성물 또는 최적치료요법의 동정을 전하를 띠는 작용기 위한 임의의 다른 식별자(identifier)를 포함할 수 있으나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
"생체 내 연구(in vivo studies)"라 함은 예컨대, 독성 및 효능, 및 임상 연 구와 관련된 데이타를 수집하기 위한 비임상 연구(non-clinical studies)를 포함하여, 제한 없이, 본 발명의 제약학적 조성물 또는 최적치료요법을 포유 동물에게 투여하는 모든 연구를 의미한다.
"정부 승인 예상일(projected date of governmental approval)"라 함은 기업이 예컨대, 환자, 의사, 또는 병원에, 본 발명의 제약학적 조성물 또는 최적치료요법을 팔기 위해 정부 기관으로부터 승인을 받을 수 있는 것으로 추정되는 날짜를 의미한다. 정부의 승인은 그 중에서도 특히, 예를 들어, 미국 식품의약청(Food and Drug Administration)에 의한 신청된 약물의 승인을 의미한다.
본 발명의 화합물의 일반적인 설명에서, 치환기 내의 특정 타입의 원자의 수는 일반적으로 범위로 제시되는데, 예를 들면, 1부터 4까지의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 즉, Cl -4 알킬로 제시된다. 그러한 범위의 언급은 특정 범위 내의 원자의 각각의 정수를 갖는 그룹에 대한 구체적인 언급을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1부터 4까지의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 각각의 C1, C2, C3 및 C4을 포함한다. Cl -12 헤테로알킬은, 예를 들어, 1부터 12까지의 탄소 원자뿐만 아니라 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 원자의 다른 수 및 원자의 다른 유형은 비슷한 방식으로 나타날 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "알킬(alkyl)"이라는 용어 및 "알크-(alk-)"라는 접두어는 곧은 사슬(straight chain)기 및 분지 사슬(branched chain)기 모두 및 고리기, 즉, 사이클로알킬을 포함한다. 사이클릭기들은 단환 또는 다환이 될 수 있으며 바람직하게는 3부터 6까지의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 사이클릭기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실기를 포함한다.
"C1 -4 알킬(C1 -4 alkyl)"이라 함은 1부터 4까지의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소기를 의미한다. Cl -4 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 알콕시(alkoxy), 아릴록시(aryloxy), 설프하이드릴(sulfhydryl), 알킬티오(alkylthio), 아릴티오(arylthio), 할라이드(halide), 하이드록실(hydroxyl), 플루오르알킬(fluoroalkyl), 퍼플루오르알킬(perfluoralkyl), 아미노(amino), 아미노알킬(aminoalkyl), 이치환된 아미노(disubstituted amino), 4급 아미노(quaternary amino), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), 카르복시알킬(carboxyalkyl), 및 카르복실기(carboxyl groups)를 포함한다. Cl -4 알킬은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl), n-부틸(n-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), 2급-부틸(sec-butyl), 3급-부틸(tert-butyl) 및 사이클로부틸(cyclobutyl)을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
"C2 -4 알케닐(C2 -4 alkenyl)"이라 함은 하나 이상의 이중결합을 포함하고 2부터 4까지의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소기를 의미한다. C2-4 알케닐은 임의로 단환, 이환, 또는 삼환 고리들을 포함할 수 있는데, 각각의 고리는 바람직하게 3부터 6까지의 구성원을 가진다. C2 -4 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록실, 플루오르알킬, 퍼플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 이치환된 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기를 포함한다. C2 -7 알케닐은 비닐, 알릴, 2-사이클로프로필-1-에텐일, l-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸-l-프로펜일 및 2-메틸-2-프로펜일을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
"C2 -4 알키닐(C2 -4 alkynyl)"이라 함은 하나 이상의 삼중결합을 포함하고 2부터 4까지의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소기를 의미한다. C2 -4 알키닐은 임의로 단환, 이환, 또는 삼환 고리들을 포함할 수 있는데, 각각의 고리는 바람직하게 5부터 6까지의 구성원을 가진다. C2 -4 알키닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록시, 플루오르알킬, 퍼플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 이치환된 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기를 포함한다. C2 -7 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
"C2 -6 헤테로사이클릴(C2 -6 heterocyclyl)"이라 함은 부분적으로 불포화되거나 불포화되고(방향족), 2부터 6까지의 탄소 원자 및 N, O, 및 S에서 독립적으로 선택된 1,2,3 또는 4 헤테로원자들로 이루어진 안정한 5 내지 7로 구성된 단환 또는 7 내지 14로 구성된 이환 헤테로사이클릭 고리를 의미하고, 상기 정의된 헤테로사이클릭 고리들의 어느 하나가 벤젠고리에 융합되는 임의의 이환기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록시, 플루오르알킬, 퍼플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 이치환된 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자들은 임의로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 공유결합으로 붙을 수 있어 안정한 구조가 될 수 있고, 예를 들면, 이미다졸리닐 고리는 고리-탄소 원자 위치 또는 질소 원자와 결합될 수 있다. 헤테로고리 내의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 되도록이면 헤테로고리 내의 S 및 O 원자들의 전체 숫자가 1을 초과할 경우, 그 후 이러한 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는다. 헤테로고리는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌일, 4-피페리도닐, 4H-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤지소사졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤지미다자로닐, 카르바졸릴, 4H-카르바졸릴, b-카르보리닐, 크로마닐, 크로미닐, 신노리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디 닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌일, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 몰폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴눅스리디닐, 카르보리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-치아디아졸릴, 1,2,4-치아디아졸릴, 1,2,5-치아디아졸릴, 1,3,4-치아디아졸릴, 티아트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 산테닐을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 5 내지 10으로 구성된 헤테로사이클릴은 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌일, 벤지미다졸일, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 이소사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤지소사졸릴, 옥시 인돌일, 벤즈옥사졸리닐, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 5 내지 6으로 구성된 헤테로사이클릴은 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
"C6 -12 아릴(C6 -12 aryl)"이라 함은 컨쥬케이션된 π 전자들을 갖는 탄소원자들로 구성되는 고리 시스템을 가지는 방향족기(예컨대, 페닐)를 의미한다. 아릴기는 6부터 12까지의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기는 임의로 단환, 이환, 또는 삼환 고리들을 포함할 수 있는데, 각각의 고리는 바람직하게 5 또는 6의 구성원을 가진다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 플루오르알킬, 카르복실, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 단일치환 아미노, 이치환된 아미노, 및 4급 아미노기를 포함한다.
"C7 -14 알카릴(C7 -14 alkaryl)"이라 함은 7부터 14까지의 탄소 원자를 가지는 아릴기(예를 들면, 벤질, 페네틸, 또는 3,4-디클로로페네틸)에 의하여 치환된 알킬을 의미한다.
"C3 -10 알크헤테로사이클릴(C3 -10 alkheterocyclyl)"이라 함은 하나 이상의 헤테로원자에 더하여 3부터 10까지의 탄소 원자를 가지는 알킬 치환된 헤테로사이클릭기 (예를 들면, 3-푸라닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸, 또는 2-테트라하이드로푸라닐메틸)를 의미한다.
"Cl -7 헤테로알킬(Cl -7 heteroalkyl)"이라 함은 N, O, S, 및 P로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 l, 2, 3 또는 4 헤테로원자에 더하여 1부터 7까지의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미한다. 헤테로알킬은 3차 아민, 2차 아민, 에테르, 티오에테르, 아미드, 티오아미드, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 하이드라존, 이민, 포스포디에스터, 포스포라미드산염, 설폰아미드, 및 디설피드를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로알킬은 임의로 단환, 이환, 또는 삼환 고리들을 포함할 수 있는데, 각각의 고리는 바람직하게 3 내지 6의 구성원을 가진다. 헤테로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록실, 플루오르알킬, 퍼플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 이치환된 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기를 포함한다. Cl -7 헤테로알킬의 예는 메톡시메틸 및 에톡시에틸을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
"할라이드(halide)"라 함은 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소를 의미한다.
"플루오르알킬(fluoroalkyl)"이라 함은 불소로 치환된 알킬기를 의미한다.
"퍼플루오르알킬(perfluoroalkyl)"이라 함은 오로지 탄소 및 불소 원자들로 이루어진 알킬기를 의미한다.
"카르복시알킬(carboxyalkyl)"이라 함은 화학식 -(R)-COOH를 갖는 화학적 모 이어티를 의미하는데, 여기서 R은 Cl -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -5 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택된다.
"하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"이라 함은 화학식 -(R)-OH를 갖는 화학적 모이어티를 의미하는데, 여기서 R은 Cl -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택된다.
"알콕시(alkoxy)"라 함은 화학식 -OR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R은 Cl -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택된다.
"아릴록시(aryloxy)"라 함은 화학식 -OR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R 은 C6 -12 아릴기이다.
"알킬티오(alkylthio)"라 함은 화학식 -SR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R은 Cl -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택된다.
"아릴티오(arylthio)"라 함은 화학식 -SR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R은 C6 -12 아릴기이다.
"4급 아미노(quaternary amino)"라 함은 화학식 -(R)-N(R')(R")(R''')+를 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R, R', R", 및 R'"은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴기이다. R은 4급 아미노 질소 원자를, 치환기로서, 다른 모이어티에 연결하는 알킬기가 될 수 있다. 질소 원자, N은 공유결합으로 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및/또는 아릴기의 4개의 탄소 원자에 붙어서, 질소 원자에서 양전하가 되도록 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료한다(treating)"라 함은 예방 및/또는 치료 목적으로 제약학적 조성물을 투여하는 것을 의미한다. "질병을 예방하기(prevent disease)" 는 아직 아프지는 않으나, 특정 질병에 걸리기 쉽거나 또는 발병 위험이 있는 환자의 예방 처치를 의미한다. "질병을 치료하기(treat disease)" 또는 "치료제(therapeutic treatment)"의 사용은 질병으로 고통받는 환자에게 그러한 환자의 이상을 개선시키기 위해 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 청구항 및 구현예에서, 치료는 포유동물에게 치료 또는 예방 목적 중 하나의 목적으로 투여하는 것이다.
"투여(administration)" 또는 "투여하는 것(administering)"이라 함은 포유 동물에게 일정한 용량의 제약학적 조성물을 제공하는 방법을 의미하는데, 여기서 상기 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제는 흡입(inhalation), 안구(ocular), 비경구(parenteral), 피부(dermal), 경피(transdermal), 볼쪽(buccal), 직장(rectal), 설하(sublingual), 손발톱주위(periungual), 코(nasal), 국소 투여 및 구강 투여로 이루어진 군에서 선택되는 경로로 투여되는데, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여는 정맥 내(intravenous), 복막 내(intraperitoneal), 피하(subcutaneous), 및 근육 내 투여(intramuscular administration)를 포함한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자들, 예컨대, 제약학적 조성물의 성분, 잠재의 또는 실제 질병 및 중증 질병 부위에 따라 변할 수 있다.
"모 항우울제(parent antidepressant)"라 함은 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기와의 콘쥬게이션에 의해 개질되는 항우울제 또는 모 항우울제에 존재하는 아민 니트로겐의 4급 아미노기 또는 구아니디듐기로의 전환에 의해 개질되는 항우울제를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전하-개질 항우울제(charge-modified antidepressant)"는 4급 아미노기 또는 구아니디듐기로 전환되는 아미노 니트로겐을 가지는 모 항우울제를 의미한다. 바람직하게, 상기 전하-개질 항우울제는 생체 내에서 항-면역염증성 활성을 갖고, 모 항우울제와 비교시 중추신경계에서 감소된 활성을 나타낸다. 전하-개질 항우울제가 모든 항우울제의 활성을 나타낼 필요는 없다. 많은 예에서, 그들의 생물학적 분포(biodistribution)를 변경시키기 때문에, 개질 항우울제는 생체 내에서 항우울제 활성을 작게 나타내거나 또는 항우울제 활성을 나타내지 않을 수 있다.
콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제에 대한 "감소된 CNS 활성(reduced CNS activity)"은 AUCblood(전체 혈액에서 커브 아래 영역)에 대한 AUCbrain(뇌 조직에서 커브 아래 영역)의 비율이 동일한 조건 하에 투여된 모 항우울제와 비교시 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 경우에 감소됨을 의미한다. 상기 AUC 계산은 항-면역염증성 활성을 갖는, 투여된 화합물 및 임의의 대사 산물들을 포함한다.
"전하를 띠는 부분(charged moiety)"이라 함은 생리적 pH에서 양성자를 잃기 때문에 음전하를 띠는 부분(예컨대, 카르복실레이트, 또는 포스포다이에스테르), 생리적 pH에서 양성자를 얻기 때문에 양전하를 띠는 부분(예컨대, 암모늄, 구아니디듐, 또는 아미디늄), 양성자를 얻는 것(protonation) 없이 순 형식 양성 전하(net formal positive charge)를 포함하는 부분(예컨대, 4급 암모늄), 또는 양성자를 잃는 것 없이 순 형식 음성 전하(net formal negative charge)를 포함하는 부분(예컨대, 보레이트, BR4-)을 의미한다.
"생체 내 절단에 대한 저항성(resistant to in vivo cleavage)"이라 함은, 생체 내에서, 투여된 약물의 30, 20, 10, 5, 2, 또는 1 퍼센트 이하가 절단됨, 예컨대, 배출(excretion) 이전에, 항우울제를 전하를 띠는 작용기 또는 벌키한 작용기로부터 분리시키는 것을 의미한다.
"충분한 양(an amount sufficient)"이라 함은 임상 관련 방식으로 면역염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 요구되는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 면역염증성 질병에 의해 야기되거나 그로 인한 이상들의 치료제를 위해 본 발명의 실시에 사용된 활성 화합물의 충분한 양은 투여의 방식, 상기 환자의 나이, 몸무게, 및 전반적인 건강상태에 따라 달라진다. 결국, 처방자들이 적당한 양 및 용량 요법을 결정할 것이다. 본 명세서에 개시되어 있는 모든 단일 치료 또는 조합 치료에 적절한 양은 동물 모델, 생체 외 분석 및/또는 임상 연구에서 기인한다.
"면역염증성 질환(immunoinflammatory disorder)"이라는 용어는, 자가면역질환(autoimmune diseases), 증식성 피부병(proliferative skin diseases) 및 염증 피부병(inflammatory dermatoses)을 포함하는 다양한 이상들을 내포한다. 면역염증성 질환은 염증 진행, 면역계의 조절곤란(dysregulation), 및 필요없는 세포증식에 의해 건강한 조직의 파괴를 초래한다. 면역염증성 질환의 예는 심상성 좌창(acne vulgaris); 급성 호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome); 에디슨병(Addison's disease); 알레르기성 비염(allergic rhinitis); 알레르기성 안구 내 염증(allergic intraocular inflammatory diseases), ANCA-연합 작은-혈관 혈관염(ANCA-associated small-vessel vasculitis); 강직 척추염(ankylosing spondylitisankylosing spondylitis); 관절염(arthritis); 골관절염(osteoarthritis); 죽상동맥경화증(atherosclerosis); 아토피 피부염(atopic dermatitis); 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia); 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis); 베체트병(Becet's disease); 벨안면신경마비(Bell's palsy); 수포성 유천포창(bullous pemphigoid); 뇌경색(cerebral ischaemia); 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease); 코간증후군(Cogan's syndrome); 알레르기접촉피부염(contact dermatitis); COPD; 크론병(Crohn's disease); 쿠싱증후군(Cushing's syndrome); 피부근육염(dermatomyositis); 당뇨 병(diabetes mellitus); 원판양 홍반성 루푸스(discoid lupus erythematosus); 호산구성근막염(eosinophilic fasciitis); 결절홍반(erythema nodosum); 탈락피부염(exfoliative dermatitis); 섬유근육통(fibromyalgia); 국소 사구체구화(focal glomerulosclerosis); 거대세포 동맥염(giant cell arteritis); 통풍(gout); 통풍관절염(gouty arthritis); 이식편대숙주병(graft-versus-host disease); 손습진(hand eczema); 헤노호쉔라인자색반(Henoch-Schonlein purpura); 임신포진(herpes gestationis); 다모증(hirsutism); 특발성 세라토-공막염(idiopathic cerato-scleritis); 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis); 특발혈소판감소자색반병(idiopathic thrombocytopenic purpura); 염증성 장 또는 위장 질환(inflammatory bowel or gastrointestinal disorders), 염증 피부병(inflammatory dermatoses); 편평태선(lichen planus); 루푸스신장염(lupus nephritis); 림프종성 기관기관지염(lymphomatous tracheobronchitis); 황반부종(macular edema); 다발경화증(multiple sclerosis); 중증근육무력증(myasthenia gravis); 근육염(myositis); 골관절염(osteoarthritis); 췌장염(pancreatitis); 유사천포창 임신(pemphigoid gestationis); 보통천포창(pemphigus vulgaris); 결절다발동맥염(polyarteritis nodosa); 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica); 음낭 가려움증(pruritus scroti); 소양증/염증(pruritis /inflammation), 건선(psoriasis); 건선 관절염(psoriatic arthritis); 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis); 재발성 다발 신경병증(relapsing polychondritis; 사르코이드증에 의해 야기된 장미증(rosacea caused by sarcoidosis); 공피증에 의 해 야기된 장미증(rosacea caused by scleroderma); 스위트 증후군에 의해 야기된 장미증(rosacea caused by Sweet's syndrome); 전신홍반루푸스에 의해 야기된 장미증(rosacea caused by systemic lupus erythematosus); 두드러기에 의해 야기된 장미증(rosacea caused by urticaria); 대상포진-관련 통증에 의해 야기된 장미증(rosacea caused by zoster-associated pain); 사르코이드증(sarcoidosis); 공피증(scleroderma); 분절성사구체경화증(segmental glomerulosclerosis); 패혈쇼크 증후군(septic shock syndrome); 어깨 건염 또는 윤활낭염(shoulder tendinitis 또는 bursitis); 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome); 스틸씨병(Still's disease); 뇌졸증-유발 뇌세포사(stroke-유도된 뇌 세포 death); 스위트병(Sweet's disease); 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus); 전신경화증(systemic sclerosis); 타카야수동맥염(Takayasu's arteritis); 측두동맥염(temporal arteritis); 독성표피괴사용해( toxic epidermal necrolysis); 결핵(tuberculosis); 제1형 당뇨병(type-1 diabetes); 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 포도막염(uveitis); 혈관염(vasculitis); 및 베게너육아종증(Wegener's granulomatosis)이다.
"증식성 피부병(proliferative skin disease)"이라 함은 표피 또는 진피에서 가속화된 세포 분열로 특징되는 양성 또는 악성 질병을 의미한다. 증식성 피부병의 예들은 건선(psoriasis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 비-특이성 피부염(non-specific dermatitis), 원발자극접촉피부염(primary irritant contact dermatitis), 알레르기접촉피부염(allergic contact dermatitis), 피부의 바닥 및 편평세포암종(basal and squamous cell carcinomas of the skin), 판상어린 선(lamellar ichthyosis), 표피박리각화과다증(epidermolytic hyperkeratosis), 악성전구 각화증(premalignant keratosis), 여드름(acne), 및 지루성피부염(seborrheic dermatitis)이다. 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 개개의 질병, 질환, 또는 이상은 증식성 피부병 및 염증 피부병의 둘 다의 특성을 가질 수도 있다. 그러한 질병의 예가 건선이다.
"치료한다(treating)"라 함은 면역염증성 질병의 치료 또는 예방을 위하여 제약학적 조성물을 투여하거나 처방하는 것을 의미한다.
"환자(patient)"라 함은 임의의 동물(예를 들면, 사람)을 의미한다. 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트를 사용하여 치료될 수 있는 다른 동물들은 말, 개, 고양이, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니픽(guinea pigs), 쥐(rats), 생쥐(mice), 도마뱀, 뱀, 양, 소, 물고기, 및 새들을 포함한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본 명세서에 개시된 치료제의 대상인 환자는 임상적 우울증(clinical depression), 불안 또는 공황 장애, 강박반응성 장애(obsessive/compulsive disorder), 알콜 중독(alcoholism), 섭식 장애(eating disorder), 주의력 결핍 장애(attention-deficit disorder), 경계성 인격 장애(borderline personality disorder), 수면 장애(sleep disorder), 두통(headache), 월경전 증후군(premenstrual syndrome), 불규칙적 심장 박동(irregular heartbeat), 정신분열증(schizophrenia), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 또는 공포증을 포함하지 않는다.
"SSRI"라 함은 (i) 중추신경계의 뉴런에 의해 세로토닌의 섭취를 저해하고, (ii) 10 nM 또는 그 이하의 저해 상수(Ki), 및 (iii) 100 이상의 노르에피네프린네 대해 세로토닌의 선택도(selectivity: 예컨대, Ki(세로토닌)에 대한 Ki(노르에피네프린의 비율)를 갖는 화합물들로 이루어진 군의 임의의 구성원이다. 전형적으로, SSRIs는 항우울제로서 사용될 때 하루에 10 mg 이상의 용량으로 투여된다. 본 발명에 사용되는 전형적인 SSRIs는 본 명세서에 개시되어 있다.
삼환체 항우울제 및 관련 화합물에 번호가 매겨진 위치와 관련하여 본 명세서에서 언급하는 경우에, 상기 인용 위치(the recited position)는 아래의 넘버링 반응식에 의해서 정해지는데, 여기서 W1, W2, 및 W3는 하기 화학식 14에 의해 표시될 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00038
본 발명은 그들 중에서 특히 골관절염, 류마티스 관절염, 및 건선과 같은 면역 염증성 질환의 치료제로서 유용한 콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제를 특징으로 한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 그들의 모 항우울제와 비교시 감소된 CNS 활성을 가진다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 면역 염증성 이상의 치료제로서 유용하나, 감소된 CNS 부작용을 가질 수 있다.
"코르티코스테로이드(corticosteroid)"라 함은 수소화된 사이클로펜타노퍼하이드로페난트렌(cyclopentanoperhydro-phenanthrene) 고리 시스템을 특징으로 하고 면역 억제 및/또는 항염증 활성을 갖는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 천연의 코르티코스테로이드는 일반적으로 부신피질에 의하여 생산된다. 합성 코르티코스테로이드는 할로겐화될 수 있다. 전형적인 코르티코스테로이드를 본 명세서에 설명하였다.
"비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant)", 즉 "NsIDI"라 함은 전염증성 사이토카인 생산 또는 분비를 감소시키거나, 이뮤노필린에 결합하거나, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하는 임의의 비스테로이드성 약제을 의미한다. NsIDI는 칼시뉴린(calcineurin)의 포스파타제(phosphatase) 활성을 저해하는 다른 약제(펩티드, 펩티드 분절, 화학적 개질 펩티드, 또는 펩티드 유사물질(mimetics)) 뿐만 아니라 사이클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus), 아스코마이신(ascomycin), 피메크롤리무스(pimecrolimus)와 같은 칼시뉴린 저해제를 포함한다. 또한 NsIDI는 라파마이신(rapamycin)(sirolimus) 및 에버롤리무스(everolimus)를 포함하는데, 이들은 FK506-결합단백질, FKBP-12에 결합하여, 항원-유발 백혈구의 증식 및 사이토카인 분비를 차단한다.
"저분자 면역조절제(small molecule immunomodulator)"이라 함은 전염증성 사이토카인 생산 또는 분비를 감소시키고, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하거나, 그밖에 이뮤노필린-독립 방식으로 면역계를 조절하는 비스테로이드성, 비-NsIDI 화합물을 의미한다. 전형적인 저분자 면역조절제은 VX 702 (Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469 (Scios), 도라마피모드(doramapimod)(Boeh고리er Ingelheim), RO 30201195 (Roche), 및 SCIO 323 (Scios)와 같은 p38 MAP 키나아제(kinase) 저해제, DPC 333 (Bristol Myers Squibb)와 같은 TACE 저해제, 프라날카산(pranalcasan)(Vertex Pharmaceuticals)과 같은 ICE 저해제, 및 마이코페놀레이트(myco페놀레이트)(Roche)와 메리메포딥 (merimepodib)(Vertex Pharamceuticals)과 같은 IMPDH 저해제이다.
"저용량(low dosage)"이라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상의 치료를 위해 주어진 투여 경로에 따라 제형화된 개개의 화합물의 최저 표준 권장 용량보다 적어도 5%(예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, 또는 95%) 적은 것을 의미한다. 예를 들어, 흡입투여용으로 제형화된 코르티코스테로이드의 저용량은 경구 투여용으로 제형화된 코르티코스테로이드의 저용량과 차이가 있을 것이다.
"고용량(high dosage)"이라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상을 치료하는 개개의 화합물의 최고 표준 권장 용량보다 적어도 5% (예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 또는 300%) 많은 것을 의미한다.
"중간 용량(moderate dosage)"이라 함은 저용량 및 고용량 사이의 용량을 의미한다.
"프레드니솔론 용량과 동일한 용량(dosage equivalent to a prednisolone dosage)"이라 함은 주어진 용량의 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 함께 그러한 용량의 프레드니솔론과 동일하게 환자에 대해서 항-염증 효과를 나타내는 코르티코스테로이드의 용량을 의미한다.
"보다 효과적(more effective)"이라 함은 방법, 조성물, 또는 키트가 비교되 는 다른 방법, 조성물 또는 키트 보다 뛰어난 효능을 나타내고, 독성이 적고, 안전하며, 보다 편리하고, 환자가 더 잘 견뎌낼 수 있으며, 또는 저렴하거나, 또는 더 큰 치료만족도(treatment satisfaction)를 제공한다는 것을 의미한다. 효능은 주어진 표식(indication)에 적절한 임의의 표준 방법을 이용하여 전문의가 측정할 수 있다.
"지효성(sustained release)" 또는 "서방성(controlled release)"이라 함은 치료 활성 성분이 성분의 치료적으로 유익한 혈중 농도(그러나 독성 농도 미만)가 예를 들어, 약 12 시간부터 24 시간 범위의 긴 기간에 걸쳐서 유지되어, 예를 들어, 12 시간 또는 24 시간 용량 형태를 제공하도록 제형으로부터 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다.
"연결기(linkage group)"라 함은 (A) 또는 (B)의 작용기와 링커 (L)의 반응성 부분의 조합에 의해 형성된 공유 결합을 의미한다. 연결기의 예는 에스테르, 카르바메이트, 티오에스테르, 이민, 디설파이드, 아민, 아미드, 에테르, 티오에테르, 설폰아미드, 이소유레아(isourea), 이소티오유레아(isothiourea), 이미도에스테르, 아미딘, 포스포르아미데이트(phosphoramidate), 포스포다이에스테르, 및 티오에테르를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 아래의 상세한 설명 및 청구항을 통해 명백해질 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 그들의 모 항우울제와 비교시 감소된 CNS 활성을 갖는 콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제가 말초적으로 작용하는 것을 특징으로 한다. 본 명세서에 개시된 상기 콘쥬게이트는 세 개의 특징적인 성분을 가진다: 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기에 링커를 통해, 공유 결합하는 화합물. 본 명세서에 개시된 상기 전하-개질 항우울제는 전하를 갖기 위해 구조적으로 개질된 항우울제이다.
항우울제( Antidepressants )
혈뇌장벽의 통과를 저해하도록 개질된 화합물은 삼환체 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제를 포함하는데, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항우울제의 구조는 하기에 기술한다. 이들은 CNS 활성을 감소시키도록 본 명세서에 개시된 바와 같이 개질될 수 있는 모 항우울제의 구조적 예들이다. 본 발명의 콘쥬게이트는 항우울제에 존재하는 유용한 작용기(예컨대, 아미노 또는 하이드록실기)의 개질에 의해 제공될 수 있다. 대안으로, 알킬기가 모 항우울제로부터 제거되어, 예컨대, 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기 중 하나와의 콘쥬게이션 이전에, 또는 4급 아미노기 또는 구아니디듐기로의 화학적 전환 이전에 1차 또는 2차 아민을 형성할 수 있다.
삼환체 항우울제( TCAs )
TCAs는 하기 화학식 14로 표시되는 항우울제 화합물이다:
[화학식 14]
Figure 112007066524396-PCT00039
상기 화학식 14에서, W3은 O, CHCH2R5, 또는 C=CHR5이고, W1-W2는 is OCHR11, SCHR11, N=CR11, CHR10-CHR11, 또는 CR10=CR11이고, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, 및 할라이드로부터 선택되고, R5는 CH2CH2X1 또는 CH(CH3)CH2X1이고, R10은 H 또는 OH이고, R11은 H, OH, 또는 하기 기:
Figure 112007066524396-PCT00040
이며, X1은 NH2, NHCH3, N(CH3)2이고, X2는 NH 또는 NCH3이다.
전형적으로 삼환체 항우울제는 아목사핀(amoxapine), 8-하이드록시아목사핀(8-hydroxyamoxapine), 7-하이드록시아목사핀(7-hydroxyamoxapine), 록사핀(loxapine), 8-하이드록시록사핀(8-hydroxyloxapine), 아미트립틸린(amitriptyline), 10-하이드록시아미트립틸린(E 및 Z 이성질체), 3-하이드록시 아미트립틸린(3 -hydroxy amitriptyline), 2-하이드록시아미트립틸린(2-hydroxyamitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 8-하이드록시클로미프라민(8-hydroxychloripramine), 11-하이드록시클로미프라민(11-hydroxyclomipramine), 8-하이드록시데스메틸클로미프라민(8- hydroxydesmethhylclomipramine), 디데스메틸클로미프라민(didesmethylclomipramine) 및 2-하이드록시데스메틸클로미프라민(2- hydroxydesmethylclomipramine), 독세핀(doxepin), 2-하이드록시독세핀(2-hydroxydoxepin), 7-하이드록시독세핀(7-hydroxydoxepin), 8-하이드록시독세핀(8-hydroxydoxepin), 9-하이드록시독세핀(9-hydroxydoxepin), 이미프라민(imipramine), 2-하이드록시이미프라민(2-hydroxyimipramine), 트리미프라민(trimipramine), 데시프라민(desipramine), 2-하이드록시데시프라민(2-hydroxydesipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 1-하이드록시노르트립틸린(E 및 Z 이성질체), 10-하이드록시노르트립틸린(E 및 Z 이성질체), 2-하이드록시프로트립틸린(hydroxyprotripyline), 및 프로트립틸린(protriptyline)을 포함한다. 이러한 화합물 중 몇 가지 예는 하기에 제공된다.
Figure 112007066524396-PCT00041
Figure 112007066524396-PCT00042
Figure 112007066524396-PCT00043
선택적 세로토닌 재흡수 저해제( SSRIs )
SSRIs는 세리클라민(cericlamine), 씨탈로프람(citalopram), 클로복스아민(clovoxamine), 시아노도씨에핀(cyanodothiepin), 다포섹틴(dapoxetine), 에스씨탈로프람(escitalopram), 페목세틴(femoxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복스아민(fluvoxamine), 이폭세틴(ifoxetine), 인달핀(indalpine), 인델옥사진(indeloxazine), 리톡세틴(litoxetine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 타메트랄린(tametraline), 비쿠알린(viqualine), 및 지멜딘(zimeldine)을 포함한다.
Figure 112007066524396-PCT00044
Figure 112007066524396-PCT00045
세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제( SNRIs )
SNRIs는 밀낙시프람(milnacipram), 벤라팍신(venlafaxine) 및 둘록세틴(duloxetine)을 포함한다.
Figure 112007066524396-PCT00046
링커( Linkers )
본 발명의 링커 성분은 간단하게 말해, 화합물과 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기의 결합이다. 상기 링커는 화합물에 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기를 공유적으로 연결시키는 펜던트 기(pendant groups)를 가지는 선형, 사이클릭, 또는 분지된 분자 골격을 보여준다.
따라서, 화합물에 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기를 연결하는 것은 화합물 및 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기에 자리하는 하나 이상의 작용기와의 결합의 형성을 포함하는 공유 결합 수단에 의해 이루어진다. 이러한 목적으로 이용될 수 있는 화학적 반응 작용기의 예들은 아미노, 하이드록실, 설프하이드릴, 카르복실, 카르보닐, 탄수화물기, 인접한 디올, 티오에테르, 2- 아미노알콜, 2-아미노티올, 구아니디닐, 이미다졸릴, 및 페놀기를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
화합물과 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기의 공유적인 연결은 화합물 및 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기에 존재하는 작용기와 반응 가능한 반응성 부분을 포함하는 링커를 이용해 이룰 수 있다. 예를 들어, 화합물의 아민 군은 링커의 카르복실기 또는 그것의 활성화 유도체와 반응하여, 그 둘을 연결하는 아미드의 형성을 가져올 수 있다. 설프하이드릴기와 반응 가능한 모이어티의 예에는 설프하이드릴기와 특이한 반응성을 보여주지만 또한 Gurd, Methods Enzymol . 11:532 (1967)에 개시된 이미다졸릴, 티오에테르, 페놀 및 아미노기를 개질시킬 수 있는 XCH2CO- (여기서 X=Br, Cl 또는 I) 형의 α-할로아세틸 화합물을 포함한다. 또한 N-말레이미드 유도체는 설프하이드릴기에 대해 선택적인 것으로 인식되지만, 추가로 특정 조건 하에서 아미노기에 결합하는 데 유용할 수 있다. 아미노기의 전환을 통해서 티올기를 도입하는 2-이미노티올란(Traut et al., Biochemistry 12:3266 (1973))과 같은 시약은, 연결이 디설파이드 브리지(bridges)의 형성을 통해 이루어지는 경우 설프하이드릴 시약(sulfhydryl reagents)으로 고려될 수 있다.
아미노기와 반응 가능한 반응성 부분(reactive moieties)의 예는 알킬화 및 아실화 약제를 포함한다. 대표적인 알킬화 약제는 다음을 포함한다:
(i) 반응성 티올기의 부재시 아미노기에 대해 특이성을 보이고, 예를 들어 Wong Biochemistry 24:5337 (1979)에 개시된 바와 같은 XCH2CO- (여기서 X=Cl, Br 또는 I)형인 α-할로아세틸 화합물;
(ii) 예를 들어 Smyth et al., J. Am . Chem . Soc . 82:4600 (1960) 및 Biochem. J. 91:589 (1964)에 개시된 바와 같은 미카엘 타입 반응(Michael type reaction)을 통해서든 아니면 환형 카르보닐기를 첨가하는 아실화 반응을 통해서 아미노기와 반응할 수 있는 N-말레이미드 유도체;
(iii) 반응성 니트로할로방향족 화합물과 같은 아릴 할라이드;
(iv) 예를 들어 McKenzie et al., J. Protein Chem . 7:581 (1988)에 개시된 바와 같은 알킬 할라이드;
(v) 아미노기와 쉬프 염기(Schiff 's base)의 형성이 가능하고 형성된 첨가생성물은 환원을 통해서 안정화되어 안정한 아민을 생성하는 알데하이드 및 케톤;
(vi) 아미노, 설프하이드릴, 또는 페놀 하이드록실기와 반응할 수 있는 에피클로로히드린 및 비스옥시란과 같은 에폭사이드 유도체;
(vii) 아미노, 설프하이드릴, 및 하이드록실기와 같은 친핵체에 매우 반응성이 강한 s-트리아진의 클로린-함유 유도체;
(viii) 개환 반응(ring opening)에 의해 아미노기와 같은 친핵체와 반응할 수 있는, 상술한 예컨대, Ross, J. Adv . Cancer Res . 2:1 (1954)에 개시된 바와 같은 s-트리아진 화합물에 기초한 아지리딘;
(ix) Tietze, Chem . Ber . 124: 1215 (1991)에 개시된 스쿠아릭산(squaric acid) 다이에틸 에스테르; 및
(x) 에테르 산소 원자에 의해 활성화되기 때문에 일반적인 알킬 할라이드보다 더 반응성이 큰 알킬화 약제로서, Benneche et al., Eur . J. Med . Chem . 28:463 (1993)에 개시된 바와 같은 α-할로알킬 에테르.
대표적인 아미노-반응성 아실화 약제는 다음을 포함한다:
(i) 각각 안정한 유레아 및 티오유레아 유도체를 형성하는 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트, 특히 방향족 유도체;
(ii) Herzig et al., Biopolymers 2:349 (1964)에 개시된 바와 같은 설포닐 클로라이드;
(iii) 산 할라이드;
(iv) 니트로페닐에스테르 또는 N-하이드록시숙신이미딜 에스테르와 같은 활성 에스테르;
(v) 혼합된, 대칭형(symmetrical), 또는 N- 카르복시 무수물과 같은 산 무수물;
(vi) 예를 들어, M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, 1984에 개시된 바와 같은 아미드 결합 형성을 위한 다른 유용한 시약;
(vii) Wetz et al., Anal . Biochem . 58:347 (1974)에 개시된 바와 같은 아실아지드로서 예컨대, 여기서 아지드기는 소듐 니트라이트를 이용해 수행된 히드라지드로 유도체로부터 생성되는 아실아지드; 및
(viii) 예를 들어, Hunter and Ludwig, J. Am . Chem . Soc . 84:3491 (1962)에 개시된 바와 같은 아미노기와의 반응에서 안정한 아미딘을 형성하는 이미도에스테르.
알데하이드 및 케톤은 아민과 반응하여 쉬프 염기를 형성하는데, 쉬프 염기들은 환원적 아민화를 통해 유리하게 안정화될 수 있다. 알콕실아미노 부분은 예를 들어, Webb et al., in Bioconjugate Chem . 1 :96 (1990)에 개시된 바와 같이 케톤 및 알데하이드와 반응하여 안정한 알콕사민을 생성한다.
카르복실기와 반응 가능한 반응성 부분의 예는 고 특이성(high specificity)으로 반응하여 에스테르기를 생성하는 디아조아세테이트 에스테르 및 디아조아세트아미드와 같은 디아조 화합물을 포함하는데, 이는 예를 들어, Herriot, Adv . Protein Chem . 3:169 (1947)에 개시되어 있다. 또한 O-아실유레아 형성에 이은 아미드 결합 형성을 통해 반응하는 카르보디이미드와 같은 카르복실 개질 시약이 이용될 수도 있다.
화합물 및/또는 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기에서 작용기는 필요하다면, 반응 전에 다른 작용기로 전환될 수 있는데, 예를 들어, 추가의 반응성 또는 선택성을 주기 위함이다. 이러한 목적을 위해 유용한 방법의 예는 다이카르복실릭 무수물과 같은 시약을 이용해 아민의 카르복실로의 전환; N-아세틸호모시스테인 티올락톤, S-아세틸메르캅토숙신 무수물, 2- 이미노티올란, 또는 티올-함유 숙시니미딜 유도체와 같은 시약을 이용해 아민의 티올로의 전환; α-할로아세테이트와 같은 시약을 이용해 티올의 카르복실로의 전환; 에틸렌이민 또는 2-브로모에틸아민과 같은 시약을 이용해 티올의 아민으로의 전환; 카르보디이미드와 같은 시약을 이용해 카르복실의 아민으로의 전환에 뒤이어 다이아민으로의 전환; 및 토실 클로라이드와 같은 시약을 이용해 알콜의 티올로의 전환에 뒤이어 티오아세테이트와 함께 에스테르 교환 반응(trans에스테르ifi양이온) 및 소듐 아세테이트와 함께 티올로의 가수 분해 반응(hydrolysis)을 포함한다.
추가의 연결 물질의 도입 없이 항우울제의 반응성 화학기와 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기의 반응성 화학기의 직접적인 공유 결합을 포함하는 제로-렝스 링커(zero-length linkers)가 필요하다면, 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 항우울제의 아미노기는 설파민산기(R-NH-S(O)2(OH))로 전환될 수 있다. 설파민산 유사체(sulfamic acid derivative)는 생리적 pH에서 음이온이다.
그러나 가장 일반적으로, 링커는 상술한 대로 스페이서 요소(spacer element)에 연결되는 둘 이상의 반응성 부분을 포함할 것이다. 이러한 스페이서의 존재는 항우울제 및 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기에서 특정한 작용기에 반응하는 이중작용성(bifunctional) 링커를 허용하는데, 이는 둘 사이의 공유 결합에 기인한다. 링커에서 반응성 부분은 동일하거나(동종 이중작용성(homobifunctional) 링커) 또는 다를 수 있는데(이종 이중작용성(heterobifunctional) 링커 또는 여러 다른 반응성 부분(moieties)이 존재하는 이종 다중작용성(heteromultifunctional) 링커), 이는 항우울제 및 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기 사이의 공유 결합을 가져올 수 있는 잠재적인 시약의 다양성을 제공한다.
전형적으로 링커의 스페이서 요소는 선형 또는 분지 사슬로 구성되고, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -10 헤테로알킬을 포함할 수 있다.
몇 가지 예로, 상기 링커는 하기 화학식 7에 의해 표시된다:
[화학식 7]
Figure 112007066524396-PCT00047
화학식 7에서, G1 은 화합물 및 링커 사이의 결합이고; G2 는 링커 및 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기 사이의 결합이고; Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각 독립적으로, O, S, 및 NR31에서 선택되며; R31 은 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬이며; Y1 및 Y2 각각 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 설포닐, 또는 포스포릴이고; o, p, s, t, u, 및 v 각각 독립적으로, 0 또는 1이며; 및 R30 은 C1 -10 알킬, C2-10 알케닐, C2 -10 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -10 헤테로알킬, 또는 화학 결합 연결 G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2 이다.
벌키한 작용기( Bulky Groups )
벌키한 작용기는 혈뇌장벽의 통과를 저해하는데 충분하도록 화합물의 크기를 증가시키는 기능을 한다. 혈뇌장벽을 가로질러 화합물의 통과를 저해시킬 수 있는 벌키한 작용기는 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 달톤 이상의 분자 량을 갖는 것들을 포함한다. 이러한 작용기들은 모 화합물의 질소 원자를 통해 결합된다.
코르티코스테로이드( Corticosteroids )
벌키한 작용기는 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 전형적으로 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손, 부데소니드, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 덱사메타손, 및 베타메타손을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇 가지 코르티코스테로이드의 구조는 하기에 제공된다. 코르티코스테로이드에 콘쥬게이티드된 화합물은 모 코르티코스테로이드 내에 존재하는 유효한 작용기의 개질에 의해 제공될 수 있다. 전형적으로, 상기 코르티코스테로이드는 코르티코스테로이드의 유효한 하이드록실기를 통해 링커에 결합된다. 대안으로, 아실 또는 사이클릭 아세탈기는 화합물과의 콘쥬게이션 이전에 모 코르티코스테로이드로부터 제거될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 것들과 구조적으로 관련된 코르티코스테로이드는 또한 본 발명의 방법 및 조성물에서 벌키한 작용기로서 사용될 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00048
Figure 112007066524396-PCT00049
또한 벌키한 작용기는 전하를 띨 수 있다. 예를 들어, 벌키한 작용기는 폴리-아르기닌(구아니디듐 측쇄), 폴리-리신(암모늄 측쇄), 폴리-아스파르트산(카르복실레이트 측쇄), 폴리-글루탐산(카르복실레이트 측쇄), 또는 폴리-히스티딘(이미다졸리움 측쇄)과 같은 전하를 띠는 폴리펩티드를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 전형적으로 전하를 띠는 다당류는 히알루론산(hyaluronic acid)이다(하기 참조).
Figure 112007066524396-PCT00050
바람직하게, 벌키한 작용기는 콘쥬게이트의 세포내 흡수(cellular uptake)를 증가시키도록 선택된다. 예를 들어, 어떤 펩티드는 세포막(plasma membrane)을 가로질러 세포 내로 능동적으로 이동 가능하다(예컨대, RKKRRQRRR, Tat(49-57) 펩티드). 전형적으로 세포내 흡수를 촉진시키는 펩디드들이 예를 들어, Wender et al., Natl . Acad . ScL USA 97:13003 (2000) 및 Laurent et al., FEBS Lett . 443:61 (1999)에 개시되어 있는데, 그 전문이 참조로서 본 명세서에 편입된다. 세포내 흡수를 용이하게 하는 전하를 띠는 벌키한 작용기의 예는 폴리구아니딘 펩토이드 (N-hxg)9인데, 하기에 제시되어 있다. 9개의 구아니딘 측쇄 각각이 생리적 pH에서 전하를 띠는 구아니디듐 양이온이다.
Figure 112007066524396-PCT00051
전하를 띠는 작용기( Charged Groups )
전하를 띠는 작용기는 혈뇌장벽의 통과를 저해하는데 충분하도록 화합물의 전하를 변경시키는 기능을 한다. 바람직하게, 전하를 띠는 작용기는 모 화합물의 질소 원자를 통해 결합된다.
전하를 띠는 작용기는 양이온 또는 음이온일 수 있다. 전하를 띠는 작용기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 음전하를 띠는 부분 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 양전하를 띠는 부분을 포함한다. 전하를 띠는 부분은 카르복실레이트, 포스포다이에스테르, 포스포르아미데이트, 보레이트, 포스페이트, 포스포네이트, 포스포네이트 에스테르, 설포네이트, 설페이트, 티올레이트, 페놀레이트, 암모늄, 아미디늄, 구아니디듐, 4급 암모늄, 및 이니다졸리움 부분을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 암모늄기는 모르폴린 고리와 같이, 생리적 pH에서 양성자를 잃음으로써 임의의 아민이 될 수 있다.
콘쥬게이트( Conjugates )
본 발명의 콘쥬게이트는 세포 내 및 세포 외 효소(예컨대, 아미다아제, 에스테라아제, 및 포스파타아제)에 의한 절단에 저항하여, 생체 내에서 손상되지 않은 채로 크게 모양을 유지한다. 콘쥬게이트의 임의의 생체 내 절단에 의해 모 화합물이 생성되고, 이러한 화합물에 중추신경계의 불필요하면서 잠재적으로 유해한 노출이 발생한다. 따라서, 본 발명의 콘쥬게이트는 프로드러그(prodrugs)가 아니라, 그들의 콘쥬게이트 형태로서, 면역염증성 질환에 대한 치료 활성을 나타낼 수 있으며, 그들의 모, 콘쥬게이티드되지 않은 화합물에 비해 개선된 치료 지수(therapeutic index)를 보인다.
또한 콘쥬게이트는 하기 화학식 15 내지 21 중 임의의 것으로 표시될 수 있 다.
Figure 112007066524396-PCT00052
Figure 112007066524396-PCT00053
Figure 112007066524396-PCT00054
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Figure 112007066524396-PCT00058
상기 화학식 15 내지 21에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 및 OH에서 선택되고, R23, R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 H 및 CH3에서 선택된다. L은 화학식 7의 링커이고, 상기에 설명되어 있다. 상술한 바와 같이, 는 벌키한 작용기 또는 전하를 띠는 작용기이다.
콘쥬게이트는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 기술에 의해 제공될 수 있다. 상기 콘쥬게이트는 예를 들어, G. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, Inc., 1996 뿐 아니라, 미국특허 제2,779,775호, 제2,932,657호, 제4,472,392호, 제4,609,496호, 제4,820,700호, 제4,948,533호, 제4,950,659호, 제5,063,222호, 제5,215,979호, 제5,482,934호, 제5,939,409호, 및 제6,140,308호에 개시된 방법에 의해 제공될 수 있는데, 이는 참조로서 본 명세서에 편입된다. 합성에 대한 추가의 설명은 실시예에 제공된다.
전하-개질 항우울제( Charge - Modified Antidepressants )
본 발명의 전하-개질 항우울제는 프로드러그(prodrugs)가 아니라, 그들의 전하-개질 항우울제 형태로서, 면역염증성 질환에 대한 치료 활성을 나타낼 수 있으며, 그들의 모, 개질되지 않은 항우울제에 비해 개선된 치료 지수(therapeutic index)를 보인다.
전하-개질 항우울제는 하기 화학식 22 내지 31로 표시되는 화합물을 포함한다.
Figure 112007066524396-PCT00059
Figure 112007066524396-PCT00060
Figure 112007066524396-PCT00061
Figure 112007066524396-PCT00062
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Figure 112007066524396-PCT00064
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Figure 112007066524396-PCT00066
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Figure 112007066524396-PCT00068
상기 화학식 22 내지 31에서, R1, R7, R8, 및 R10은 각각 독립적으로 H, 및 OH에서 선택되고, R14, R15, R16, R21, 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고, R17은 H 또는 CH3이고, R18, R19, 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19은 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다. 여기서 R18 및 R19은 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 구아니딘기는 바람직하게,
Figure 112007066524396-PCT00069
및
Figure 112007066524396-PCT00070
로부터 선택되고, 여기서 R20은 H 또는 CH3이다. 바람직하게, R18 및 R19는 결합하여 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하는데, 예컨대, 5, 6, 및 7-로 이루어진 고리(5, 6, and 7-membered ring)의 고리 시스템을 형성한다. 이러한 고리 시스템은 예를 들어, Schlama etal., J. Org . Chem ., 62:4200 (1997)에 개시된 방법에 의해 제공될 수 있다.
본 명세서에 개시된 모든 항우울제는 상술한 바와 같이 개질되어 모 항우울제와 비교시 감소된 CNS 활성을 갖는 전하-개질 항우울제를 형성할 수 있다.
전하-개질 항우울제는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 기술에 의해 제공될 수 있다. 상기 개질은 예를 들어, J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, John Wiley & Sons, Inc., 1992, page 617에 개시된 기술에 의해 모 항우울제를 알킬화함으로써 이루어질 수 있다. 아미노기의 구아니딘기로의 전환은 표준 합성 프로토콜(standard synthetic protocols)을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 모셔(Mosher)에는 아미노이미노메탄설폰산(aaminoiminomethanesulfonic acid)과 아민의 반응에 의해 단일 치환된 구아니딘을 제조하기 위한 일반적인 방법이 개시되어 있다(Kim et al., Tetrahedron Lett . 29:3183 (1988)). 1차 및 2차 아민의 구아닐화에 대한 좀더 쉬운 방법이 1H-피라졸-1-카르복사미딘 하이드로클로라이드; 1-H-피라졸-l-(N,N'-비스(3급-부톡시카르보닐)카르복사미딘; 또는 1-H-피라졸-l-(N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)카르복사미딘을 이용하여 베르나토윗쯔(Bernatowicz)에 의해 개발되었다. 이러한 시약들은 아민과 반응하여 단일-치환된 구아니딘을 제공한다(Bernatowicz et al., J. Org . Chem . 57:2497 (1992); 및 Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett . 34:3389 (1993) 참조). 또한, 티오유레아(Thioureas) 및 S-알킬-이소티오유레아는 치환된 구아니딘의 합성에 있어서 유용한 중간체(intermediates)로 설명되어 있다(Poss et al., Tetrahedron Lett . 33:5933 (1992)). 합성에 대한 추가의 설명은 실시예에 제공된다.
분석( Assays )
본 발명의 화합물은 그들의 치료 활성을 평가하기 위해 표준 생체 외 모델 또는 동물 모델을 사용하여 분석할 수 있다. 이러한 분석은 본 명세서에서 설명되며, 본 발명이 속하는 기술분야에 일반적으로 알려져 있다. 이들의 몇 가지 예는 하기 및 실시예에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 참조로서 본 명세서에 편입되는 미국특허출원 제10/670,488호(2003.09.24자 출원)에 개시된 바와 같이, 자극받은 백혈구로부터의 IFNγ, IL-I β, IL-2, 및 TNFα의 분비를 억제하는 능력 및 처리되지 않은 자극된 백혈구 세포에 대비한 사이토카인 분비의 저해 퍼센트에 대해 시험될 수 있다.
콘쥬게이트의 생물학적 분포는 자가방사선법(autoradiography)에 의해 측정될 수 있다(실시예 9 참조).
치료( Therapy )
콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제는 염증성 및 면역 반응을 감소시키기 위해 국소 또는 전신으로 투여될 수 있다. 이는 비상 시, 예를 들어, 초과민 반 응(anaphylactic reactions)을 치료하기 위해 고용량으로 전신으로 사용될 수 있다. 이는 관절염을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위해서는 저용량으로 사용될 수 있다.
치료상 제형화(therapeutic formulations)는 수용액(liquid solutions) 또는 부유액(suspensions)의 형태로 이루어질 수 있고, 구강 투여를 위해서 제형화는 정제(tablets) 또는 캡슐(capsules)의 형태로 이루어질 수 있고, 안구 투여를 위해서 제형화는 안약(eye drops)의 형태로 이루어질 수 있고, 국소 투여를 위해서 제형화는 크림(creams) 또는 로션(lotions)의 형태로 이루어질 수 있고, 비강 내 제형화를 위해서는, 분말제(powders), 점비약(nasal drops), 또는 에어로졸(aerosols)의 형태일 수 있다.
제형화 방법은 존 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)에 개시되어 있다. 비경구 투여를 위한 제형화는, 예를 들어, 부형제(excipients), 멸균발열성물질제거수(sterile water), 또는 셀라인(saline), 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(oils of vegetable origin), 또는 하이드로게네이티드 나프탈렌(hydrogenated napthalenes)과 같은 폴리알킬렌을 포함한다. 생체 적합성의(Biocompatible), 생물 분해성의(biodegradable) 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머는 화합물의 방출(release)을 조절하는데 사용될 수 있다. 나노입자성 제형화(예컨대, 생물 분해성의 나노입자, 고체 액체 나노입 자, 리포좀)는 상기 화합물의 생물학적 분포를 조절하는데 사용될 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 제제(osmotic pumps), 이식 주입 시스템, 및 리포좀을 포함한다. 흡입을 위한 제형들은 락토오즈(lactose)와 같은 부형제를 포함하거나 또는 수용액, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-lauryl 에테르, 글리콜레이트(glycholate) 및 디옥시콜레이트(deoxycholate)를 포함하는 수용액이거나 또는 점비약(nasal drop) 또는 겔의 형태로 투여하기 위한 유성 용액(oily solutions)일 수 있다. 제형 내의 화합물의 농도는 투여되는 약물의 용량 및 투여 경로를 포함하는, 많은 인자에 따라 달라질 수 있다.
콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제는 선택적으로 비독성 산 부가염(non-toxic acid addition salt)과 같은 제약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt) 또는 제약학 산업에서 일반적으로 사용되는 금속착물로서 투여될 수 있다.
산 부가염(acid addition salts)의 예는 아세트산(acetic acid), 젖산(lactic acid), 파모인산(pamoic acid), 말레인산(maleic acid), 시트르산(citric acid), 말산(malic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 숙신산(succinic acid), 벤조산(benzoic acid), 팔미틴산(palmitic acid), 수베린산(suberic acid), 살리실산(salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid), 또는 트리플루오르아세트산(trifluoroacetic acid) 등과 같은 유기산(organic acids); 탄닌 산(tannic acid), 카르복실메틸 셀룰로오스 등과 같은 폴리머성 산(polymeric acids); 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산(inorganic acid)을 포함한다. 금속착물은 아연, 철, 칼슘, 나트륨, 칼륨 등을 포함한다.
서방성 제형화된 콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제의 투여는 (i) 좁은 치료지수(therapeutic index)(예를 들면, 유해한 부작용 또는 독성 반응을 일으키는 혈장농도와 치료 효과를 일으키는 혈장농도 사이의 차이가 작다; 일반적으로, 상기 치료지수, 즉 TI는 중간치사량(median lethal dose)(LD50) 대 중간유효량(median effective dose)(ED50)의 비율로 정의된다); (ii) 위-창자관(gastro-intestinal tract)에서의 좁은 흡수 윈도우(narrow absorption window); (iii) 짧은 생물학적 반감기를 갖는 화학식 1의 화합물에 유용한데, 이러한 하루 용량 빈도는 치료 수치(therapeutic level)에서 혈장 수치(plasma level)를 유지하기 위해 요구된다.
콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 서방성을 얻기 위하여 많은 방법이 추구될 수 있다. 예를 들어, 서방성은 제형화 파라미터 및 구성성분 예컨대, 적절한 서방성 조성물 및 코팅체의 적절한 선택에 의하여 수득될 수 있다. 실시예들은 단일 또는 복수 단위의 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 부유액(suspensions), 유탁액(emulsions), 미소캡슐(microcapsules), 미세구(microspheres), 나노입자(nanoparticles), 패치(patches), 및 리포좀(liposomes)을 포함한다.
구강용의 제형화는 비독성의 제약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 내에 활성 구성성분(들)을 포함하는 정제를 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충진제(예컨대, 수크로스, 소르비톨), 윤활제(lubricating agents), 유동화제(glidants), 및 항점착제(antiadhesives: 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아린산, 실리카, 하이드로게네이티드 식물성 오일(hydrogenated vegetable oils), 또는 탈크(talc))일 수 있다.
또한 구강용의 제형화는 씹을 수 있는 정제이거나 또는 활성 구성성분이 불활성 고형 희석제와 혼합된 단단한 젤라틴 캡슐 또는 활성 구성성분이 물 또는 오일과 혼합된 무른 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명은 면역염증성 질환, 증식성 피부병, 장기이식거부증, 또는 이식편대숙주병을 치료하기 위한 수단으로서 면역 반응을 조절하는 방법을 특징으로 한다.
조합 치료( Combination Therapy )
본 발명은 면역염증성 질환, 증식성 피부병, 장기이식거부증, 또는 이식편대숙주병을 치료하기 위한 수단으로서 면역반응을 조절하는 방법을 특징으로 한다. 하나 이상의 스테로이드와 함께 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 투여함으로써 사이토카인 분비를 억제할 수 있다. 추가의 치료법들을 후술한다.
만성폐쇄폐병( Chronic Obstructive Pulmonary Disease )
한 구현예에서, 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 만성폐쇄폐병(COPD)의 치료에 이용된다. 필요한 경우, COPD를 치료하는데 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제들이 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 크산틴(예를 들면, 테오필린), 항콜린성 화합물(예를 들면, 이프라트로피움, 티오트로피움), 생물학적 제제, 저분자 면역조절제, 및 베타 수용체 작용제/기관지확장제(예를 들면, 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 푸마레이트, 이소프로테로놀, 레발부테롤 염산, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 크시나포에이트, 및 터부탈린)을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 기관지확장제의 조합, 및 그에 의한 COPD의 치료 방법을 특징으로 한다.
건선( Psoriasis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 건선의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 건선의 치료에 전형적으로 이용된 하나 이상의 건선 치료제가 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 생물학적 제제(예를 들면, 알레파셉트, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에팔리주맙, 에타너셉트, 및 CDP-870), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 및 ISAtx247), 비타민 D 유사체(예를 들면, 칼시포트리엔, 칼시포트리올), 소랄렌(예를 들면, 메톡살렌), 레티노이드(예를 들면, 아시트레틴, 타조레텐), DMARDs(예를 들면, 메토트렉 세이트), 및 안트랄린을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 건선치료제(antipsoriatic agent)의 조합, 및 그에 의한 건선의 치료 방법을 특징으로 한다.
염증성 장질환( Inflammatory Bowel Disease )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 염증성 장질환의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 염증성 장질환의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 생물학적 제제(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 및 CDP-870), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트 및 아자티오프린) 및 알로세트론을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 임의의 상기 약제의 조합, 및 그에 의한 염증성 장질환의 치료 방법을 특징으로 한다.
류마티스 관절염( Rheumatoid Arthritis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 류마티스 관절염의 치료에 이용될 수 있 다. 필요한 경우, 류마티스 관절염의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 NSAIDs(예를 들면, 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산(살살레이트), 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제(예를 들면, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 및 루미라콕시브), 생물학적 제제(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에타너셉트, CDP-870, 리툭시맙, 및 아틀리주맙), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트, 레프루노미드, 미노사이클린, 오라노핀, 금 소듐 시오말레이트, 오로티오글루코스, 및 아자티오프린), 하이드록시클로로퀸 설페이트, 및 페니실라민을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 임의의 상기 약제의 조합, 및 그에 의한 류마티스 관절염의 치료 방법을 특징으로 한다.
천식( Asthma )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 천식의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 천식의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 이용될 수 있다. 그러한 약제는 베타 2 작용제/기관지확장제/류코트리엔 조절제(예를 들면, 자필루카스트, 몬테루카스트, 및 자일류톤), 생물학적 제제(예를 들면, 오말리주맙), 저분자 면역조절제, 항콜린성 화합물, 크산틴, 에페드린, 구아이페네신, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀 나트륨, 및 요오드화칼륨을 포함한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 임의의 상기 약제의 조합, 그에 의한 천식의 치료 방법을 특징으로 한다.
코르티코스테로이드( Corticosteroids )
필요한 경우, 하나 이상의 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법으로 투여되거나 본 발명의 조성물 내의 콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제와 제형화될 수 있다. 적절한 코르티코스테로이드는 1l-알파,17-알파,21-트리하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-1,4-디엔-3,20-디온; 11-베타,17-알파,21-트리하이드록시-6-알파-메틸프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-디하이드로코르티코스테론; 11-디옥시코르티솔; 11-하이드록시-1,4-안드로스타디엔-3,17-디온; 11-케토테스토스테론; 14-하이드록시안드로스트-4-엔-3,6,17-트리온; 15,17-디하이드록시프로게스테론; 16-메틸하이드로코르티손; 17,21-디하이드록시-16-알파-메틸프레 즈나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레그네놀론; 17-하이드록시-16-베타-메틸-5-베타-프레즌-9(11)-엔-3,20-디온; 17-하이드록시-4,6,8(14)-프레즈나트리엔-3,20-디온; 17-하이드록시프레즈나-4,9(11)-디엔-3,20-디온; 18-하이드록시코르티코스테론; 18-하이드록시코르티손; 18-옥소코르티솔; 21-아세트옥시프레그네놀론; 21-디옥시알도스테론; 21-디옥시코르티손; 2-디옥시엑디손; 2-메틸코르티손; 3-디하이드로엑디손; 4-프레즈넨-17-알파,20-베타,21-트리올-3,11-디온; 6,17,20-트리하이드록시프레즌-4-엔-3-온; 6-알파-하이드록시코르티솔; 6-알파-플루오르프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미석시네이트 나트륨 염, 6-베타-하이드록시코르티솔, 6-알파, 9-알파-디플루오르프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트, 6-하이드록시코르티코스테론; 6-하이드록시덱사메타손; 6-하이드록시프레드니솔론; 9-플루오르코르티손; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알도스테론; 알게스톤; 알파덤; 아마디논; 암시노나이드; 아나게스톤; 안드로스테네디온; 아네코르테이브 아세테이트; 베클로메타손; 프로피온산베클로메타손; 베타메타손 17-발러레이트; 베타메타손 소듐 아세테이트; 베타메타손 소듐 포스페이트; 베타메타손 발러레이트; 보라스테론; 부데소니드; 칼루스테론; 클로르마디논; 클로로프레드니손; 클로로프레드니손 아세테이트; 콜레스테롤; 시클레소니드; 클로베타솔; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손; 클로코르톨론; 클로코르톨론 피발레이트; 클로게스톤; 클로프레드놀; 코르티코스테론; 코르티솔; 코르티솔 아세테이트; 코르티솔 부티레이트; 코르티솔 시피오네이트; 코르티솔 옥타노에이트; 코르티솔 소듐 포스페이트; 코르티솔 소듐 석시네이트; 코르티솔 발러레이트; 코르티손; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 코르토독손; 다투라올론; 데플라자코르트, 21-디옥시코르티솔, 디하이드로에피안드로스테론; 델마디논; 디옥시코르티코스테론; 데프로돈; 데스시놀론; 데소니드; 데스옥심타손; 덱사펜; 덱사메타손; 덱사메타손 21-아세테이트; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 소듐 포스페이트; 디클로리손; 디플로라손; 디플로라손 디아세테이트; 디플루코르톨론; 디플루프레드네이트; 디하이드로엘라터리신 a(dihydroelatericin a); 도모프레드네이트; 독시베타솔; 엑디손; 엑디스테론; 에목솔론; 엔드리손; 엔녹소론; 플루아자코르트; 플루시놀론; 플루클로로니드; 플루드로코르티손; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루게스톤; 플루메타손; 플루메타손 피발레이트; 플루목소니드; 플루니솔라이드; 플루오시놀론; 플루오시놀론 아세토니드; 플루오시노니드; 플루오코르틴 부틸; 9-플루오르코르티손; 플루오코르톨론; 플루오르하이드록시안드로스테네디온; 플루오르메톨론; 플루오르메톨론 아세테이트; 플루옥시메스테론; 플루페롤론 아세테이트; 플루프레드니덴; 플루프레드니솔론; 플루란드레놀리드; 플루티카손; 프로피온산플루티카손; 포르메볼론(formebolone); 포르메스탄(formestane); 포르모코르탈; 게스토노론; 글리데리닌; 할시노니드; 할로베타솔 프로피오네이트; 할로메타손; 할로프레돈; 할로프로게스테론; 하이드로코르타메이트; 하이드로코르티오손 시피오네이트; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손 21-부티레이트; 하이드로코르티손 아세포네이트; 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부트프레이트; 하이드로코르티손 부티레이트; 하이드로코르티손 시피오네이트; 하이드로코르티손 헤미석 시네이트; 하이드로코르티손 프로부테이트; 하이드로코르티손 소듐 포스페이트; 하이드로코르티손 소듐 석시네이트; 하이드로코르티손 발러레이트; 하이드록시프로게스테론; 이노코스테론; 이소플루프레돈; 이소플루프레돈 아세테이트; 이소프레드니덴; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로리손; 메코르톨론; 메드로게스톤; 메드록시프로게스테론; 메드리손; 메게스트롤; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤; 메프레드니손; 메탄드로스테놀론; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세포네이트; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미석시네이트; 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트; 메틸테스토스테론; 메트리볼론; 모메타손; 모메타손 푸로에이트; 모메타손 푸로에이트 모노하이드레이트; 니손; 노메게스트롤; 노르게스토메트; 노르비니스테론; 옥시메스테론; 파라메타손; 파라메타손 아세테이트; 포나스테론; 프레드니카르베이트; 프레드니솔라메이트; 프레드니솔론; 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트; 프레드니솔론 21-헤미석시네이트; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 파르네실레이트; 프레드니솔론 헤미석시네이트; 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로니드); 프레드니솔론 메타설포벤조에이트; 프레드니솔론 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 스테아글레이트; 프레드니솔론 테부테이트; 프레드니솔론 테트라하이드로프탈레이트; 프레드니손; 프레드니발; 프레드닐리덴; 프레그네놀론; 프로시노니드; 트랄로니드; 프로게스테론; 프로메게스톤; 라폰티스테론; 리멕솔론; 록시볼론; 루브로스테론; 스티조필린; 틱소코르톨; 탑테론; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토니드; 트리암시놀론 아세토니드 21-팔미테이트; 트리암시놀론 베네토니드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사아세토니드; 트리메게스돈; 투 르케스테론; 및 오르트마닌(wortmannin)을 포함한다.
다양한 스테로이드/질병 조합들의 표준 권장 용량들을 아래 표 1에 나타내었다.
Figure 112007066524396-PCT00071
코르티코스테로이드에 대한 다른 표준 권장 용량들은, 예를 들면, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physician's Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다. 한 구현예에서, 투여된 코르티코스테로이드의 용량은 본 명세서에서 정의된 프레드니솔론 용량과 동일한 용량이다. 예를 들면, 코르티코스테로이드의 저용량은 프레드니솔론의 저용량과 동일한 용량으로 생각될 수 있다.
스테로이드 수용체 조절제( Steroid Receptor Modulators )
스테로이드 수용체 조절제(예를 들면, 길항제 및 작용제)는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 글루코코르티코이드 수용체 조절제 또는 다른 스테로이드 수용체 조절제의 조합, 및 그에 의한 면역염증성 질환의 치료 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 사용될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 미국 특허 제6,380,207호, 제6,380,223호, 제6,448,405호, 제6,506,766호, 및 제6,570,020호, 미국 특허 출원 공개 제2003/0176478호, 제2003/0171585호, 제2003/0120081호, 제2003/0073703호, 제2002/015631호, 제2002/0147336호, 제2002/0107235호, 제2002/0103217호, 및 제2001/0041802호, 및 PCT 공개 제WO00/66522호에서 설명된 화합물들을 포함하며, 이는 본 명세서에 참조로서 편입된다. 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 또한 사용될 수 있는 다른 스테로이드 수용체 조절제는 미국 특허 제6,093,821호, 제6,121,450호, 제5,994,544호, 제5,696,133호, 제5,696,127호, 제5,693,647호, 제5,693,646호, 제5,688,810호, 제5,688,808호, 및 제5,696,130호에 설명되어 있고, 그들 각각은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
다른 화합물들( Other Compounds )
본 발명의 방법, 조성물, 키트의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있는 다른 화합물들은 A-348441 (Karo Bio), 부신피질 추출물 (GlaxoSmithKline), 알삭티드 (Aventis), 아메부코르트 (Sche고리 AG), 아멜로메타손 (Taisho), ATSA (Pfizer), 비톨테롤 (Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical), 세바락세탐 (Novartis) CGP-13774 (Kissei), 시클레소니드 (Altana), 시클로메타손 (Aventis), 클로베타손 부티레이트 (GlaxoSmithKline), 클로프레드놀 (Hoffmann-La Roche), 콜리스마이신 A (Kirin), 쿠쿠르비타신 E (NIH), 데플라자코르트 (Aventis), 데프로돈 프로피오네이트 (SSP), 덱사메타손 아세푸레이트 (Sche고리-Plough), 덱사메타손 리놀레이트 (GlaxoSmithKline), 덱사메타손 발러레이트 (Abbott), 디플루프레드네이트 (Pfizer), 도모프레드네이트 (Hoffmann-La Roche), 에비라티드 (Aventis), 에티프레드놀 디클로아세테이트 (IVAX), 플루아자코르트 (Vicuron), 플루목소니드 (Hoffmann-La Roche), 플루오코르딘 부틸 (Sche고리 AG), 플루오코르톨론 모노하이드레이트 (Sche고리 AG), GR-250495X (GlaxoSmithKline), 할로메타손 (Novartis), 할로프레돈 (Dainippon), HYC-141 (Fidia), 이코메타손 엔부테이트 (Hovione), 이트로시노니드 (AstraZeneca), L-6485 (Vicuron), 리포코르트 (Draxis Health), 로시코르톤 (Aventis), 메클로리손 (Sche고리- Plough), 나플로코르트 (Bristol-Myers Squibb), NCX-1015 (NicOx), NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), 니코코르토니드 (Yamanouchi), NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel), Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM, 프로필메스테롤론 (Sche고리 AG), RGH-1113 (Gedeon Richter), 로플레포니드 (AstraZeneca), 로플레포니드 팔미테이트 (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis), RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Sche고리-Plough), T25 (Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), 티카베손 프로피오네이트 (Hoffmann-La Roche), 티플루아돔 (Solvay), 티모베손 (Hoffmann-La Roche), TSC-5 (Takeda), 및 ZK-73634 (Sche고리 AG)이다.
비스테로이드 항-면역염증성 약물( NSAIDs )
필요한 경우, 본 발명의 콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제는 나프록센 소듐(naproxen sodium), 디클로페낙 소듐(diclofenac sodium), 디클로페낙 포타슘(diclofenac potassium), 아스피린(aspirin), 설린닥(sulindac), 디플루니살(diflunisal), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofen), 나부메톤(nabumetone), 트리살리살산마그네슘콜린(choline magnesium trisalicylate), 살리실산소듐(sodium salicylate), 살리실살리실산(살살레이트), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 메클로페남산 소듐(meclofenamate sodium), 멜록시캄(meloxicam), 옥사프로진(oxaprozin), 설린닥(sulindac), 및 톨메틴(tolmetin)과 같은 하나 이상의 비스테로이드 항-면역염증성 약물(NSAIDs)과 함께 투여될 수 있다. 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제와 NSAID의 조합 제제는 각각의 약제를 단독으로 사용했을 때보다 TNF α, IL-1, IL-2 또는 IFN-γ에 의해 매개되는 특정한 것들, 면역염증성 질환의 치료에 보다 효과적일 수 있다.
또한 상표명인 아스피린으로 잘 알려진 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)은, 두통 및 근육 및 관절통을 경감시키는데 효과적이다. 또한 아스피린은 열, 염증 및 부기(swelling)를 감소시키는데 효과적이어서, 류마티스 관절염, 류마티스열(rheumatic fever), 및 경증감염(mild infection)의 치료에 사용될 수 있다. 따라서 하나의 양상에서, 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 아세틸살리실산(aspirin) 또는 그의 유사체의 조합 제제는 상술한 임의의 질병의 치료 및 예방을 고취시키기 위해 투여될 수 있다.
NSAID는 본 발명에 개시된 조합 제제들 증 임의의 하나의 약제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 면역염증성 질환으로 고통받는 환자는 초기에 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 코르티코스테로이드의 조합 제제로 치료받을 수 있고, 그 이후에는 상술한 조합 제제와 함께 아세틸살리실산과 같은 NSAID로 치료받을 수 있다.
아세틸살리실산의 용량은 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려져 있는데, 일반적으로 하루에 약 70 mg 내지 350 mg의 범위를 가진다. 저용량 또는 고용량의 아스피린이 요구되는 경우, 디피리다몰(dipyridamole) 및 아스피린을 포함하는 제형화는 0-25 mg, 25-50 mg, 50-70 mg, 70-75 mg, 75-80 mg, 80-85 mg, 85-90 mg, 90-95 mg, 95-100 mg, 100-150 mg, 150-160 mg, 160-250 mg, 250-300mg, 300-350 mg, 또는 350-1000 mg의 아스피린을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합 제제가 NSAIDs와 함께 치료에 사용되는 경우, NSAIDs(예컨대, 아세틸살리실산) 또는 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 단독으로 투여하거나 또는 NSAID(예컨대, 아세틸살리실산) 및 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제의 조합 제제를 투여함으로써 동일한 효과를 얻기 위해 요구되는 용량 이하의 수준까지 각각의 성분의 용량을 현저하게 감소시킬 수 있다.
하나의 양상에서, 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 NSAID를 포함하는 조성물은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 또는 NSAID를 단독으로 갖는 조성물과 비교시 면역염증성 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자를 치료하는데 있어서 효과, 안전성, 내약성(tolerability) 또는 만족도의 향상을 가져온다.
비스테로이드 이뮤노필린 -의존성 면역억제제( Nonsteroidal Immunophilin -Dependent Immunosuppressants )
한 구현예에서, 본 발명은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 및 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(NsIDI)를, 선택적으로 코르티코스테로이드 또는 본 명세서에서 설명된 다른 약제과 함께 사용하는 방법, 조성물, 및 키트를 특징으로 한다.
건강한 사람들에서 면역계는 정상 세포들은 그대로 둔 채 감염균(infectious microbes) 및 비정상 세포 유형을 표적으로 삼기 위하여, B-세포 및 T-세포와 같은, 세포작동기들(세포ular effectors)을 사용한다. 자가면역질환 또는 이식된 장기를 지닌 사람에서, 활성화된 T-세포들은 건강한 조직들을 손상시킨다. 칼시뉴린 저해제(예를 들면, 사이클로스포린들, 타크롤리무스, 피메크롤리무스) 및 라파마이신은 T-세포를 포함하는 많은 종류의 면역조절 세포들을 표적으로 하여 장기 이식 및 자가면역질환에서 면역 반응을 억제한다.
한 구현예에서, NsIDI은 사이클로스포린이고, 0.05mg/Kg/일 및 50mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.1mg/Kg/일 및 12mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 구현예에서, NsIDI는 타크롤리무스이며 0.0001-20mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.01-0.2mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 구현예에서는, NsIDI는 라파마이신이고 0.1-502mg/일 사이의 양(예를 들면, 6mg/일의 단일 부하용량(loading dose)에 이은 2mg/일 유지 용량)으로 투여된다. 다른 구현예에서는, NsIDI는 에버롤리무스이고, 0.75-8mg/일의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예들에서는, NsIDI는 피메크롤리무스이고, 0.1mg/일 및 200mg/일 사이의 양(예를 들면, 아토피 피부염을 치료하기 위한 1% 크림/1일 2회 또는 건선의 치료를 위한 1일 60mg으로)으로 투여되거나, NsIDI는 상기 환자를 치료하기에 충분한 양 및 횟수로 투여되는 칼시뉴린-결합 펩티드이다. 두 개 또는 그 이상의 NsIDI는 동시에 투여될 수 있다.
사이클로스포린( Cyclosporines )
사이클로스포린은 면역억제제 역할을 하는 사이클릭 올리고펩티드의 클래스를 포함하는 진균성 대사산물(fungal metabolites)이다. 사이클로스포린 A는 11개의 아미노산으로 이루어지는 소수성의 사이클릭 폴리펩티드이다. 그것은 세포내 수용체 사이클로필린과 결합하여 복합체를 형성한다. 사이클로스포린/사이클로필린 복합체는 Ca2 +-칼모듈린-의존성 세린-트레오닌-특이성 단백질 포스파타제인 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린을 억제한다. 칼시뉴린은 T-세포 활성이 요구되는 신호전달 이벤트를 매개한다(Schreiber et al., Cell 70: 365-368, 1991에서 검토됨). 사이클로스포린들 및 그들의 기능 및 구조 유사체는 항원-유발 신호전달(antigen-triggered signal transduction)을 저해함으로써 T 세포-의존성 면역 반응을 억제한다. 이러한 저해는 IL-2와 같은 전염증성 사이토카인의 발현을 감소시킨다.
많은 다른 사이클로스포린(예를 들면, 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F, G, H, 및 I)은 곰팡이에 의해 생산된다. 사이클로스포린 A는 Novartis사의 NE구강 상표로 시판되고 있다. 사이클로스포린 A 구조 및 기능 유사체는 하나 이상의 불소화된 아미노산을 갖는 사이클로스포린(예를 들면, 미국 특허 제5,227,467호에 개시된); 개질된 아미노산을 갖는 사이클로스포린(예를 들면, 미국 특허 제5,122,511호 및 제4,798,823호에 개시된); 및 ISAtx247와 같은, 중수소화된 사이클로스포린(미국 특허 출원 공개 제2002/0132763호 A1에 설명된)을 포함한다. 추가의 사이클로스포린 유사체는 미국 특허 제6,136,357호, 제4,384,996호, 제5,284,826호, 및 제5,709,797호에 개시되어 있다. 사이클로스포린 유사체는 Cruz et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000)에 설명되어 있는 D-Sar(α-SMe)3 Val2-DH-Cs(209-825), Allo-Thr-2-Cs, 노르발린-2-Cs, D-AIa(3-아세틸아미노)-8-Cs, Thr-2-Cs, 및 D-MeSer-3-Cs, D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs, 및 D-Ser-8-Cs을 포함하지만, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
사이클로스포린은 물의 존재 하에서(예를 들어 체액과 접촉시에) 매우 소수성이며 쉽게 침전된다. 향상된 생체이용률(bioavailability)을 갖는 사이클로스포린 제형을 제공하는 방법은 미국 특허 제4,388,307호, 제6,468,968호, 제5,051,402호, 제5,342,625호, 제5,977,066호, 및 제6,022,852호에 개시되어 있다. 사이클로스포린 미세유탁액(microemulsion) 조성물은 미국 특허 제5,866,159호, 제5,916,589호, 제5,962,014호, 제5,962,017호, 제6,007,840호, 및 제6,024,978호에 개시되어 있다.
사이클로스포린은 정맥 내로 또는 경구로 투여될 수 있으나, 경구 투여가 바람직하다. 사이클로스포린 A의 소수성을 극복하기 위하여, 정맥 내의 사이클로스포린 A는 투여 전에 희석되어야만 하는 에탄올-폴리옥시에틸화된 피마자유 비히클(vehicle) 내에 제공될 수 있다. 사이클로스포린 A는, 예를 들면, 25mg 또는 100mg 정제 내의 미세유탁액으로, 또는 100mg/ml 경구 용액(NE구강)으로 제공될 수 있다.
전형적으로, 경구 사이클로스포린의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 변하나, 선행 기술분야 치료요법의 몇몇의 표준 권장 용량을 본 명세서에 기재하였다. 장기 이식을 받는 환자들은 전형적으로 12 mg/kg/일 및 15 mg/kg/일 사이의 양으로 경구 사이클로스포린 A의 초기 용량(initial dose)을 투여받는다. 그 후, 용량은 서서히 7 내지 12 mg/kg/일 유지 용량(maintenance dose)에 도달할 때까지 1주일에 5%씩 감소된다. 2 내지 6 mg/kg/일 정맥내 투여는 대부분의 환자들에게 바람직하다. 크론병 또는 궤양성 대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게, 6 내지 8 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게, 2.2 내지 6.0 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 건선 또는 류마티스 관절염에는, 0.5 내지 4 mg/kg/일 용량이 전형적이다. 제안되는 용량 스케쥴을 표 2에 도시하였다. 다른 유용한 용량은 0.5 내지 5 mg/kg/일, 5 내지 10 mg/kg/일, 10 내지 15 mg/kg/일, 15 내지 20 mg/kg/일, 또는 20 내지 25 mg/kg/일을 포함한다. 종종 사이클로스포린은, 글루코코르티코이드와 같은 다른 면역억제제와 함께 투여된다.
Figure 112007066524396-PCT00072
범례
CsA = 사이클로스포린 A
RA = 류마티스 관절염
UC = 궤양성 대장염
SLE = 전신홍반루푸스
타크롤리무스( Tacrolimus )
타크롤리무스(FK506)는 T 세포의 세포 내 신호전달 경로를 표적으로 삼는 면역억제제이다. 타크롤리무스는 사이클로필린과 구조적으로 관계가 없는 세포 내 단백질 FK506 결합단백질(FKBP-12)에 결합한다(Harding et al. Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka et al. Nature 341:755-757, 1989; 및 Soltoff et al., J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992). FKBP/FK506 복합체는 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린의 포스파타제 활성을 저해한다. 이러한 저해는 전염증성 사이토카인 (예를 들면, IL-2, 감마 인터페론) 생산 및 T 세포 활성에 필요한 유전자 전사를 시작하는 핵 성분인, 활성화된 T 세포의 핵인자(NFAT)의 탈인산화 및 핵전위를 차단한다. 따라서, 타크롤리무스는 T 세포 활성을 저해한다.
타크롤리무스는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스( Streptomyces tsukubaensis )에 의하여 생산되는 마크로라이드 항생제(macrolide antibiotic)이다. 이는 면역계를 억제하고 이식된 장기의 생존을 연장시킨다. 이는 일반적으로 경구 및 주사 제형으로 이용가능하다. 타크롤리무스 캡슐은 젤라틴 캡슐 셸 내에 0.5 mg, 1 mg, 또는 5 mg의 무수 타크롤리무스를 포함한다. 주사 제형은 주입 전에 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당으로 희석된 알콜 및 피마자유 내 5 mg 무수 타크롤리무스를 포함한다. 경구 투여가 바람직하지만, 경구용 캡슐을 섭취할 수 없는 환자에게는 주사 가능한 타크롤리무스를 투여한다. 초기 용량은 이식 후 6시간 이후에 지속적인 정맥 내 주입에 의하여 투여되어야 한다.
타크롤리무스 및 타크롤리무스 유사체는 Tanaka et al., (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987)에 의해 설명되고 미국 특허 제4,894,366호, 제4,929,611호, 및 제4,956,352호에 개시되어 있다. FR-900520, FR-900523, 및 FR-900525를 포함하는 FK506-관련 화합물들은 미국 특허 제5,254,562호에 개시되어 있고; O-아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국 특허 제5,250,678호, 제532,248호, 제5,693,648호에 개시되어 있으며; 아미노 O-아릴 마크로라이드는 미국 특허 제5,262,533호에 개시되어 있고; 알킬리덴 마크로라이드는 미국 특허 제5,284,840호에 개시되어 있고; N-헤테로아릴, N-알킬헤테로아릴, N-알케닐헤테로아릴, 및 N-알키닐헤테로아릴 마크로라이드는 미국 특허 제5,208,241호에 개시되어 있고; 아미노마크로라이드 및 그 유도체들은 미국 특허 제5,208,228호에 개시되어 있고; 플루오르마크로라이드는 미국 특허 제5,189,042호에 개시되어 있고; 아미노 O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국 특허 제5,162,334호에 개시되어 있고; 및 할로마크로라이드는 미국 특허 제5,143,918호에 개시되어 있다.
제안된 용량은 환자의 상태에 따라 변화될 것이나, 표준 권장 용량을 후술한다. 전형적으로, 크론병 또는 궤양성 대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게 0.1 내지 0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스를 투여한다. 장기를 이식받은 환자들에게는 전형적으로 0.1 내지 0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스를 투여한다. 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 환자들에게는 전형적으로 1 내지 3 mg/일의 경구 타크롤리무스를 투여한다. 건선 치료의 경우에는, 0.01 내지 0.15 mg/kg/일의 경구 타크롤리무스를 환자에게 투여한다. 아토피 피부염은 0.03 내지 0.1% 타크롤리무스가 함유된 크림을 1일 2회 환부에 바름으로써 치료될 수 있다. 경구 타크롤리무스 캡슐을 복용한 환자들은 전형적으로 이식 후 6 시간, 또는 정맥 내 타크롤리무스 주입이 중단된 후 8 내지 12시간 이후에 최초용량(first dose)을 받는다. 다른 제안된 타크롤리무스 용량은 0.005 내지 0.01 mg/kg/일, 0.01 내지 0.03 mg/kg/일, 0.03 내지 0.05 mg/kg/일, 0.05 내지 0.07 mg/kg/일, 0.07 내지 0.10 mg/kg/일, 0.10 내지 0.25 mg/kg/일, 또는 0.25 내지 0.5 mg/kg/일을 포함한다.
타크롤리무스는 혼합-기능 산화효소계(mixed-function oxidase system), 특히, 사이토크롬 P-450계에 의해 광범위하게 대사된다. 대사의 주요한 메커니즘은 탈메틸화 및 하이드록실화이다. 다양한 타크롤리무스 대사산물은 면역억제 생물학적 활성을 나타낼 것 같지만, 13-디메틸 대사산물은 타크롤리무스와 같은 활성을 갖는 것으로 보고된다.
피메크롤리무스( Pimecrolimus )
피메크롤리무스는 마크로락탐 아스코마이신의 33-에피-클로로 유도체이다. 피메크롤리무스 구조 및 기능 유사체는 미국 특허 제6,384,073호에 개시되어 있다. 피메크롤리무스는 특히 아토피 피부염의 치료에 유용하다. 피메크롤리무스는 일반적으로 1% 크림으로 이용할 수 있다. 피메크롤리무스에 대한 제안되는 용량 스케쥴을 표 2에 도시하였다. 개개의 용량 조절은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇의 표준 권장 용량을 후술한다. 경구 피메크롤리무스를 건선 또는 류마티스 관절염의 치료를 위해 40 내지 60 mg/일의 양으로 투여할 수 있다. 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료를 위해 80 내지 160 mg/일의 양으로 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 장기이식을 한 환자들에게 160 내지 240 mg/일의 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게 40 내지 120 mg/일의 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 다른 유용한 피메크롤리무스의 용량은 0.5 내지 5 mg/일, 5 내지 10 mg/일, 10 내지 30 mg/일, 40 내지 80 mg/일, 80 내지 120 mg/일, 또는 심지어 120 내지 200 mg/일을 포함한다.
라파마이신( Rapamycin )
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 사이클릭 락톤이다. 라파마이신은 T 세포 활성 및 증식을 저해하는 면역억제제이다. 사이클로스포린 및 타크롤리무스와 같이, 라파마이신은 이뮤노필린 FKBP-12와 복합체를 형성하나, 라파마이신-FKBP-12 복합체는 칼시뉴린 포스파타제 활성을 저해하지 않는다. 라파마이신 이뮤노필린 복합체는 라파마이신의 모유동물 키나아제 타겟(mammalian kinase target(mTOR))에 결합하여 억제한다. mTOR은 세포-주기 진행에 요구되는 키나아제이다. mTOR 키나아제 활성의 저해는 T 세포 활성 및 전염증성 사이토카인 분비를 차단한다.
라파마이신 구조 및 기능 유사체는 모노- 및 디아실화된 라파마이신 유도체 (미국 특허 제4,316,885호); 라파마이신 수용성 전구약제 (미국 특허 제4,650,803호); 카르복실산 에스테르 (PCT 공개 제WO 92/05179호); 카르바메이트 (미국 특허 제5,118,678호); 아미드 에스테르 (미국 특허 제5,118,678호); 바이오틴 에스테르 (미국 특허 제5,504,091호); 불소화된 에스테르 (미국 특허 제5,100,883호); 아세탈 (미국 특허 제5,151,413호); 실릴 에테르 (미국 특허 제5,120,842호); 이환 유도체 (미국 특허 제5,120,725호); 라파마이신 이합체 (미국 특허 제5,120,727호); O-아릴, O-알킬, 0-알케닐 및 0-알키닐 유도체 (미국 특허 제5,258,389호); 및 중수소화된 라파마이신 (미국 특허 제6,503,921호)을 포함한다. 추가의 라파마이신 유사체는 미국 특허 제5,202,332호 및 제5,169,851호에 개시되어 있다.
라파마이신은 액상 및 정제 제형화(tablet formulations)의 경구 투여용으로 시판되고 있다. RAPAMUNE 액체는 투여 전에 물 또는 오렌지 주스로 희석된 1 mg/mL 라파마이신을 포함한다. 1 또는 2 mg의 라파마이신을 포함하는 정제 또한 시판되고 있다. 라파마이신은 이식 후 가능한 한 빨리 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다. 이는 경구 투여 후 신속하게 완전히 흡수된다. 전형적으로, 라파마이신의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇 표준 권장 용량을 아래에 제시하였다. 라파마이신의 초기 부하용량은 6 mg이다. 그 이후의 0.5-2 mg/일의 유지 용량이 전형적이다. 그 대신, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 부하용량이 1일 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 또는 10 mg 유지 용량과 함께 사용될 수 있다. 몸무게 40 kg미만의 환자들의 경우, 라파마이신 용량은 전형적으로 체표면적에 근거하여 조절되며; 일반적으로 3 mg/m2/일 부하용량 및 1 mg/m2/일 유지 용량이 투여된다.
추가의 응용( Additional Applications )
본 발명의 화합물은 다른 조합, 또는 단일 약제가 전염증성 사이토카인의 증식 또는 생산을 저해하거나 면역 반응을 조절하는 데 있어 상기 조합과 마찬가지로 효과적인가를 판단하기 위한 본 발명이 속하는 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 분석을 이용하여 면역조절 분석 또는 기계적 분석에 사용될 수 있으며, 이들의 예는 본 명세서에서 설명된다. 예를 들어, 후보 화합물은 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제 또는 코르티코스테로이드와 결합되며, PBMCs에 자극을 가할 수 있다. 적절한 시간 후에, 사이토카인 분비 또는 생산이나 다른 적절한 면역 반응에 대하여 세포를 조사한다. 개별적인 화합물에 대한 조합의 상대적인 효과, 및 단일 약제에 대한 조합의 상대적인 효과를 비교하여 유효한 화합물 및 조합을 동정한다.
또한 본 발명의 조합은 염증에 관련된 생물학적 경로에 대한 기계적 정보를 밝히는데 유용한 수단이 된다. 그러한 정보는 전염증성 사이토카인에 의해 유발된 염증을 저해하는 새로운 조합 또는 단일 약물의 개발을 유도할 수 있다. 생물학적 경로를 결정하기 위해 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 방법은 전염증성 사이토카인을 생산하도록 자극된 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 영향을 받는 경로, 또는 경로들의 네트워크를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러한 방법들은 치료되지 않은 경우에 비해 본 발명의 화합물과 접촉된 후에 발현되거나 억제된 세포 성분, 양성적 또는 음성적 제어 화합물 및/또는 신규한 단일 약제 및 조합을 분석하는 방법 또는 효소 활성, 영양 섭취 및 증식과 같은 세포의 다른 대사 활동을 분석하는 방법을 포함할 수 있다. 분석된 세포 구성성분은 유전자 전사체, 및 단백질 발현을 포함할 수 있다. 적절한 방법은 표준 생화학 기술, 본 발명의 화합물의 방사능표지(예를 들면, 14C 또는 3H 표지), 및 예컨대 2d 겔, 유전자 발현 거동을 이용한 단백질에 결합하는 화합물의 관찰을 포함할 수 있다. 일단 동정되면, 그러한 화합물은 생체 내 모델에서 추가로 수단을 증명하거나 새로운 항-염증 약제를 개발하는데 사용될 수 있다.
후술할 실시예들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 본 명세서에 청구된 방법 및 조성물이 어떻게 수행되고, 만들어지며, 평가되는가에 대한 복잡한 과정 및 설명을 제공하기 위함이며, 본 발명의 순수한 모범으로 의도되는 것이고 발명자들이 간주하는 발명의 영역으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 반응성기의 보호 및 탈보호( Protection and Deprotection of Reactive Groups )
콘쥬게이트 및 전하-개질 항우울제의 합성은 모 항우울제, 링커, 벌키한 작용기 및/또는 전하를 띠는 작용기의 알콜, 아민, 케톤, 설프하이드릴 또는 카르복실 작용기의 선택적 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아민에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기(protecting groups)들은 3급-부틸, 벤질, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 9-플루오레닐메틸, 알릴, 및 m-나이트로페닐과 같은 카르바메이트(carbamates)를 포함한다. 아민에 대해 일반적으로 이용되는 다른 보호 작용기들은 포름아미드, 아세트아미드, 트라이플루오르아세트아미 드, 설폰아미드, 트라이플루오르메탄설포닐아미드, 트라이메틸실릴에탄설폰아미드, 및 3급-부틸설포닐 아미드와 같은 아미드를 포함한다. 카르복실에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기들은 메틸, 에틸, 3급-부틸, 9-플루오레닐메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시 메틸, 벤질, 다이페닐메틸, O-나이트로벤질, 오르토-에스테르, 및 할로-에스테르와 같은 에스테르를 포함한다. 알콜에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기들은 메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 테트라하이드로피라닐, 에톡시에틸, 벤질, 2-나프틸메틸, O-나이트로벤질, P- 나이트로벤질, P-메톡시벤질, 9-페닐크산틸, 트리틸(메톡시-트리틸을 포함하여) 및 실릴 에테르와 같은 에테르를 포함한다. 설프하이드릴에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기들은 하이드록실에 대해 이용되는 보호 작용기와 동일한 것을 다수 포함한다. 또한, 설프하이드릴은 환원된 형태(예컨대, 디설파이드) 또는 산화된 형태(예컨대, 설폰산, 설포닉 에스테르, 또는 설포닉 아미드)으로 보호될 수 있다. 보호 작용기는 하나의 분자 내의 다른 보호 작용기를 제외한 각각을 제거하는 데 선택적인 조건(예컨대, 산성 상태, 염기성 상태, 친핵체에 의한 촉매 반응, 루이스 산에 의한 촉매 반응, 수소화 반응)이 요구되도록 선택될 수 있다. 아민, 알콜, 설프하이드릴, 및 카르복실 작용기에 대한 보호 작용기의 첨가를 위해 요구되는 조건 및 그들의 제거를 위해 요구되는 조건은 T. W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.), John Wiley & Sons, 1991 및 PJ. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994에 상세하게 기술되 어 있다.
실시예 2: 하이드록실화된 삼환체 항우울제의 제조( Preparation of hydroxylated tricyclic antidepressants )
삼환체 항우울제의 선택적인 하이드록실화는 유효한 방법을 사용하여 효소에 의해서 얻어질 수 있다. 예를 들어, 생체 외에서 클로미프라민의 하이드록실화를 위한 방법은 Nielsen et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 277:1659 (1996)에 개시되어 있고, 아미트립틸린의 경우는 Zhang et al., DrugMetab . Dispos . 23:1417 (1995)에 개시되어 있고, 독세핀의 경우는 Moody et al., DrugMetab . Dispos . 27:1157 (1999)에 개시되어 있으며, 아목사핀의 경우는 Moody et al., Appl . Environ. Microbiol . 66:3646 (2000)에 개시되어 있다. 상기 삼환체 항우울제는 예를 들어, 커닝가멜라 엘레간스 ( Cunninghamella elegans ), 간의 마이크로좀(liver microsomes), 또는 P450 효소, 예컨대, CYP3A4(Research Diagnostics, Inc., product number RDI-C YP3A4)의 존재 하에 인큐베이션될 수 있다. 결과적으로 얻어지는 하이드록실화 산물의 혼합물은 HPLC를 이용하여 분리될 수 있다. 대안으로, 상기 하이드록실화된 삼환체 항우울제는 예를 들어, 실시예 3에서 설명된 바와 같이, 합성에 의해 제조할 수 있다.
실시예 3: 8- 하이드록시아목사핀의 제조( Preparation 8- hydroxyamoxapine )
8-하이드록시아목사핀은 반응식 1에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00073
실시예 4: 4차 아민을 포함하는 전하-개질 항우울제의 제조( Preparation of charge-modified antidepressants including a quaternized amine )
전하-개질 항우울제는 반응식 2에 도시된 바와 같이 모 항우울제에서 아민 니트로겐의 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00074
본 명세서에 개시된 모든 항우울제는 반응식 2에 도시된 바와 같이 개질될 수 있다.
실시예 5: 구아니딘기를 포함하는 전하-개질 항우울제의 제조( Preparation of charge-modified antidepressants including a guanidine group )
모 항우울제는 반응식 3에 도시된 바와 같이, 시나미드(cynamide), 예컨대, 메틸시나미드(methylcyanamide)와 반응시킬 수 있다. 대안으로, 모 항우울제는 반응식 4에 도시된 바와 같이, 시아노겐 브로마이드(cyanogens bromide)와 반응시킨 후에 메틸클로로알루미늄 아미드(methylchloroaluminum amide)와 반응시킬 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00075
Figure 112007066524396-PCT00076
본 명세서에 개시된 모든 항우울제는 반응식 3 및 4에 도시된 바와 같이 개질될 수 있다.
실시예 6: 음이온기에 콘쥬게이트된 화합물의 제조( Preparation of a compound conjugated to an anionic group )
화합물은 반응식 5 및 6에 도시된 바와 같이, 아목사핀 및 8-하이드록시아목사핀의 각각에 대해 음이온기, 예컨대, 카르복실레이트에 콘쥬게이트될 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00077
Figure 112007066524396-PCT00078
본 명세서에 개시된 모든 항우울제는 반응식 5 및 6에 도시된 바와 같이 개질될 수 있다.
실시예 7: 양이온기에 콘쥬게이트된 화합물의 제조( Preparation of a compound conjugated to a cationic group )
화합물은 반응식 7에 도시된 바와 같이, 양이온기, 예컨대, 모르폴린에 콘쥬게이트될 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00079
본 명세서에 개시된 모든 항우울제는 반응식 7에 도시된 바와 같이 개질될 수 있다.
실시예 8: 벌키한 작용기 에 콘쥬게이트된 화합물의 제조( Preparation of a compound conjugated to a bulky group )
화합물은 반응식 8 및 9에 도시된 바와 같이, 벌키한 작용기, 예컨대, PEG에 콘쥬게이트될 수 있다.
파록세틴은 반응식 8에 도시된 바와 같이, 모노-메틸 폴리에틸렌 글리콜 5,000 프로피온산 N-숙시니미딜 에스테르 (Fluka, product number 85969)에 콘쥬게이트될 수 있다. 하기에 도시된 결과 산물인 mPEG 콘쥬게이트는 벌키한 전하를 띠지 않는 작용기에 콘쥬게이트된 화합물의 예이다.
Figure 112007066524396-PCT00080
저분자량 및 고분자량의 mPEG 화합물의 콘쥬게이트를 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 9에서는 RO-CH2-Cl의 약자인 PEG기가 유효한 하이드록시기의 알킬화를 통해 결합된다. 결과 산물인 에테르 결합은 생체 내 분해에 대해 저항성이 있다.
Figure 112007066524396-PCT00081
본 명세서에 개시된 모든 항우울제는 반응식 8 및 9에 도시된 바와 같이 개질될 수 있다.
실시예 9: 코르티코스테로이드 콘쥬게이트의 제조( Preparation of corticosteroid conjugates )
화합물은 반응식 10에 도시된 바와 같이, 벌키한 작용기, 예컨대, 코르티코스테로이드에 콘쥬게이트될 수 있다.
Figure 112007066524396-PCT00082
본 명세서에 개시된 모든 항우울제는 반응식 10에 도시된 바와 같이 개질될 수 있다. 21-메탄설포네이트 프레드니솔론(21-methanesulfonate prednisolone)은 미국특허 제2,932,657호에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 10: 자가방사선법( Autoradiography )
본 발명의 화합물의 생물학적 분포는 생체 내 자가방사선법에 의해 분석할 수 있다. 생체 내 자가방사선법은 부신이 제거된 수컷 Sprague-Dawley 쥐(adrenalectomized male Sprague-Dawley rats)에게 H-표지된 콘쥬게이트 또는 3H-표지된 전하-개질 항우울제를 사용하여 수행할 수 있다. 먼저, 콘쥬게이트 또는 전하-개질 항우울제를 방사성 동위원소로 표지화하여 부신이 제거된 수컷 Sprague-Dawley 쥐에게 전신 투여한 후, 상기 동물을 희생시켰다. 이어서 빠르게 뇌를 제거하고, 10 ~μm의 두께의 단면으로 자른 후, 슬라이드 위에 고정시켰다. 상기 슬라이드를 감-트리튬성 필름(ritium-sensitive film)에 놓은 후 이를 현상하였다.
실시예 11: 지질다당류 ( LPS )-유도된 종양괴사인자 알파( Lipopolysaccharide ( LPS )-induced Tumor Necrosis Factor alpha ( TNF α))
본 연구의 목적은 수컷 루이스 쥐(Lewis rats)에게 투여시 화합물 1의 지질다당류 (LPS)-유도된 종양괴사인자 알파(TNFα) 수치를 억제하는 능력을 평가하기 위함이다.
화합물 1을 100% 에탄올에 직접 첨가하였다. 화합물 1이 완전히 용해되거나 또는 완전히 현탁될 때까지 상기 현탁액을 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액을 부피비로 0.5% 메틸셀룰로오스의 용액으로 만들었다. 에탄올의 최종 농도를 10%로 하였다.
정시 2 시간 이전에, 쥐에게 구강 급식을 통해 용량 부피 0.25 mL의 적절한 양의 프레드니솔론 및/또는 화합물 1을 투여하였다. 치료받지 않은 대조군 및 LPS 대조군 동물에게는 0.25 mL의 비히클을 투여하였다.
LPS는 포스페이트 버퍼드 셀라인(PBS)에 재현탁시켜 1OOX 농도로 제조하였다. 상기 LPS의 현탁액을 완전히 확보하기 위해 상기 LPS 용액을 격렬하게 볼텍싱하였다. 주입 직전에, 상기 LPS를 1X 작업 용액(working solution)으로 PBS를 이용하여 계단 희석하였다.
정시에, 25 게이지 바늘(gauge needle)을 사용하여 1.0 mL의 1X LPS 작업 용액(최종 LPS 용량은 0.01 mg/Kg 체중이다)을 복막 내 경로를 통해 동물에게 주입하였다. 비히클 대조군 동물에게는 1 mL의 PBS를 주입하였다.
이산화탄소 질식(asphyxiation)에 의해 동물을 안락사시킨 후, 3 mL 세척기에 부착된 27 게이지 바늘을 사용하여 하대정맥(inferior vena cava)으로부터 혈액을 회수하였다. 혈액을 Clot Activator(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)를 포함하는 혈청분리기 튜브(serum separator tube)에 담았다. 시료를 상온에서 30분 동안 방치한 후, 상온에서 벤치탑 원심분리기(bench top centrifuge)로 10분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 혈청을 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)로 옮기고, 즉시 TNFα에 대해 분석하거나 또는 분석할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 혈청 시료를 제조자의 설명서에 따라 BioSource Rat TNFα ELISA 키트를 사용하여 분석하였다.
결과에 대한 평가는 치료군과 대조군 사이의 혈청 TNFα의 차이에 대한 통계 학적 분석을 포함하였다. 군의 평균(Group means)은 일원분산분석(one-way ANOVA)을 사용하여 비교하였다. ANOVA가 현저한 경우(p<0.05)에는, 군의 상이점을 판단하기 위해 사후분석(multiple comparison test (Tukey-Kramer))을 하였다. 그 결과를 하기 표 3에 요약하였다. 하기 데이타에서 화합물 1이 프레드니솔론과 함께 LPS-유도된 TNFα를 억제함을 확인할 수 있었다.
Figure 112007066524396-PCT00083
다른 구현예들( Other Embodiments )
본 명세서에서 언급된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 참조에 의해 본 명세서의 내용으로 편입된다.
본 발명을 그것의 특정한 구현예와 관련하여 상세하게 설명하였으나, 추가의 개질이 가능한 것으로 이해되어야 하고, 본 출원은 상술한 특징 및 다음의 청구항의 영역이 속하는 기술분야의 종래의 실무 또는 상기 분야에서 알려진 본 명세서의 설명으로부터의 출발을 포함하여, 일반적으로, 본 발명의 법칙을 따르는 본 발명의 모든 개질, 이용, 적용을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 다른 구현예들은 청구범위 내이다.

Claims (51)

  1. 하기 식을 갖는 화합물:
    (A)-(L)-(B)
    상기 식에서,
    (B)는 300 달톤 이상의 벌키한 작용기(bulky group) 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기(charged group)이고,
    (L)은 화합물 (A)를 갖는 기와 상기 (B)기를 연결하는 링커(linker)이고,
    (A)는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다:
    [화학식 1]
    Figure 112007066524396-PCT00084
    상기 식에서, W3은 O, CHCH2R5, 또는 C=CHR5이고,
    W1-W2는 OCHR11, SCHR11, N=CR11, CHR10-CHR11, 또는 CR10=CR11이고,
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, 할라이드, 및 OG1에서 선택되고,
    R5는 CH2CH2X1 또는 CH(CH3)CH2X1이고,
    R10은 H, OH 또는 OG1이고,
    R11은 H, OH, OG1 또는 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00085
    이며,
    X1은 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NG1CCH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고,
    X2는 NH, NCH3, NG1CH3, 또는 NG1이고,
    G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기(linkage group)에 있는 결합이고,
    여기서 상기 화합물은 하나의 G1을 포함하고, (B)가 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기인 경우는 카르복실산 부분(carboxylic acid moiety)을 포함하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112007066524396-PCT00086
    상기 식에서,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, 및 OG1에서 선택되고,
    R12는 H, CH3, 또는 G1이고,
    R13은 CH3이거나 또는 부재한다.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112007066524396-PCT00087
    상기 식에서,
    X3는 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NG1(CH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고,
    R1 및 R10은 각각 독립적으로 H, OH, 및 OG1에서 선택된다.
  4. 하기 식을 갖는 화합물:
    (A)-(L)-(B)
    상기 식에서,
    (B)는 300 달톤 이상의 벌키한 작용기 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기이고,
    (L)은 화합물 (A)를 갖는 기와 상기 (B)기를 연결하는 링커이고,
    (A)는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이다:
    [화학식 4]
    Figure 112007066524396-PCT00088
    상기 식에서, X4는 NG1(CH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고,
    G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
  5. 하기 식을 갖는 화합물:
    (A)-(L)-(B)
    상기 식에서,
    (B)는 300 달톤 이상의 벌키한 작용기 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기이고,
    (L)은 화합물 (A)를 갖는 기와 상기 (B)기를 연결하는 링커이고,
    (A)는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물이다:
    [화학식 5]
    Figure 112007066524396-PCT00089
    상기 식에서, X5는 NG1(CH3)2, NG1CH3, 또는 NHG1이고,
    G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
  6. 하기 식을 갖는 화합물:
    (A)-(L)-(B)
    상기 식에서,
    (B)는 300 달톤 이상의 벌키한 작용기 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작 용기이고,
    (L)은 화합물 (A)를 갖는 기와 상기 (B)기를 연결하는 링커이고,
    (A)는 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이다:
    [화학식 6]
    Figure 112007066524396-PCT00090
    상기 식에서, X6은 NG1CH3, 또는 NG1이고,
    G1은 (A) 및 (L) 사이의 연결기에 있는 결합이다.
  7. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 하기 화학식 7로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 7]
    Figure 112007066524396-PCT00091
    상기 식에서,
    G1은 상기 화합물 (A) 및 상기 링커 사이의 연결기에 있는 결합이고,
    G2는 상기 링커 및 상기 벌키한 작용기 또는 상기 링커 및 전하를 띠는 작용기 사이의 연결기에 있는 결합이고,
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로, O, S, 및 NR31에서 선택되고,
    R31은 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬이고,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 설포닐, 또는 포스포릴이고,
    o, p, s, t, u, 및 v는 각각 독립적으로, 0 또는 1이고,
    R30은 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7-14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -10 헤테로알킬이거나 또는 화학 결합 G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2 로 연결된다.
  8. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (B)는 300 달톤 이상의 벌키한 작용기이고, 상기 벌키한 작용기는 천연 폴리머(naturally occurring polymer) 또는 합성 폴리머(synthetic polymer)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 합성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (B)는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기이고, 상기 전하를 띠는 작용기는 음이온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 전하를 띠는 작용기는 둘 이상의 음전하를 띠는 부분(negatively charged moieties)을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전하를 띠는 작용기는 양이온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 전하를 띠는 작용기는 모르폴린 고리(morpholine ring)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (B)는 300 달톤 이상의 벌키한 작용기이고, 상기 벌키한 작용기는 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 덱사메타손(dexamethasone), 부데소니드(budesonide) 및 트리암시놀론(triamcinolone)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 4급 아미노기(quaternary amino group) 또는 구아니디듐기(guanidinium group)로 전환되는 아미노 니트로겐(amino nitrogen)을 갖는 모 항우울제(parent antidepressant)를 포함하는 전하-개질 항우울제(charge-modified antidepressant)로서, 상기 전하-개질 항우울제는 생체 내에서 항-면역염증성 활성(anti-inflammatory activity)을 갖고, 상기 모 항우울제와 비교시 중추신경계에서 감소된 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 모 항우울제가 삼환체 항우울제(tricyclic antidepressant)인 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 모 항우울제가 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor)인 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 모 항우울제가 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor)인 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제.
  20. 제 16 항에 있어서, 상기 전하-개질 항우울제는 하기 화학식 8로 표시되는 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제:
    [화학식 8]
    Figure 112007066524396-PCT00092
    상기 식에서,
    W3은 O, CHCH2R5, 또는 C=CHR5이고,
    W1-W2는 OCHR11, SCHR11, N=CR11, CHR10-CHR11, 또는 CR10=CR11이고,
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH 및 할라이드에서 선택되고,
    R5는 CH2CH2X1 또는 CH(CH3)CH2X1이고,
    R10은 H 또는 OH이고,
    R11은 H, OH 또는 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00093
    이며,
    X1은 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NR14R15R16 또는 NR17X7이고,
    X2는 NH, NCH3, NR21R22 또는 NX7이고,
    R14, R15, R16, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키 닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고,
    R17은 H 또는 CH3이고,
    X7은 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00094
    이고,
    R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19은 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 전하-개질 항우울제는 하기 화학식 9로 표시되는 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제:
    [화학식 9]
    Figure 112007066524396-PCT00095
    상기 식에서,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 OH에서 선택되고,
    X2는 NR21R22, 또는 NX7이고,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고,
    X7은 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00096
    이고,
    R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19은 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
  22. 제 20 항에 있어서, 상기 전하-개질 항우울제는 하기 화학식 10으로 표시되는 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제:
    [화학식 10]
    Figure 112007066524396-PCT00097
    상기 식에서,
    R1 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 OH에서 선택되고,
    X3은 NR14R15R16 또는 NR17X7이고,
    R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고,
    R17은 H 또는 CH3이고,
    X7은 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00098
    이고,
    R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테 로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
  23. 제 16 항에 있어서, 상기 전하-개질 항우울제는 하기 화학식 11로 표시되는 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제:
    [화학식 11]
    Figure 112007066524396-PCT00099
    상기 식에서,
    X4는 NR14R15R16 또는 NR17X7이고,
    R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고,
    R17은 H 또는 CH3이고,
    X7은 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00100
    이고,
    R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
  24. 제 16 항에 있어서, 상기 전하-개질 항우울제는 하기 화학식 12로 표시되는 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제:
    [화학식 12]
    Figure 112007066524396-PCT00101
    상기 식에서,
    X5는 NR14R15R16 또는 NR17X7이고,
    R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고,
    R17은 H 또는 CH3이고,
    X7은 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00102
    이고,
    R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
  25. 제 16 항에 있어서, 상기 전하-개질 항우울제는 하기 화학식 13으로 표시되는 것을 특징으로 하는 전하-개질 항우울제:
    [화학식 13]
    Figure 112007066524396-PCT00103
    상기 식에서,
    X6은 NR21R22 또는 NX7이고,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되고,
    X7은 하기 기:
    Figure 112007066524396-PCT00104
    이고,
    R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택되거나 또는 R18 및 R19는 두 개의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성한다.
  26. 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 분비를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물을 상기 환자의 전염증성 사이토카인의 분비를 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하 는 방법.
  27. 면역염증성 질환(immunoinflammatory disorder)으로 진단받은 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물을 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 환자의 염증성 질환(inflammatory disorder)의 치료 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물을 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 면역염증성 질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 천식(asthma), 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 다발경화증(multiple sclerosis), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 건선(psoriasis), 강직 척추염(ankylosing spondylitis), 또는 건선 관절염(psoriatic arthritis)인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거대세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증근육무력증, 건선, 강직 척추염, 및 건선 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 면역염증성 질환으로 진단받은 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 하기 식을 갖는 화합물을 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007066524396-PCT00105
    ,
    Figure 112007066524396-PCT00106
    , 또는
    Figure 112007066524396-PCT00107
  31. 화합물의 혈뇌장벽(blood-brain barrier)의 통과를 저해하는 방법으로서, 상기 방법은 300 달톤 이상의 벌키한 작용기 또는 300 달톤 이하의 전하를 띠는 작용기를 상기 화합물에 공유 결합시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 작용기는 상기 화합물의 항-면역염증성 활성의 파괴 없이 혈뇌장벽의 통과를 저해하는데 충분하도록 화합물의 크기를 증가시키거나 또는 전하를 변경시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 작용기는 상기 화합물의 질소 원자를 통해 공유 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 아민 니트로겐(amine nitrogen)을 갖는 화합물의 혈뇌장벽의 통과를 저해하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 아민 니트로겐을 4급 아미노기 또는 구아니디듐기로 전환시키는 단계를 포함하며, 여기서 상기 작용기는 상기 화합물의 항-면역염증성 활성의 파괴 없이 혈뇌장벽의 통과를 저해하는데 충분하도록 화합물의 전하를 변경시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier) 또는 희석제(diluent)와 함께 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 제약학적 조성물로서, 상기 조성물은 환자에게 투여시 면역염증성 질환을 치료하기에 충분한 양으로 함께 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  36. (i) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure 112007066524396-PCT00108
    ,
    Figure 112007066524396-PCT00109
    , 또는
    Figure 112007066524396-PCT00110
    ; 및
    (ii) 코르티코스테로이드를 포함하는 제약학적 조성물로서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드는 환자에게 투여시 면역염증성 질환을 치료하기에 충분한 양으로 함께 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 프레드니솔론(prednisolone), 코르티손(cortisone), 부데소니드(budesonide), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 플루티카손(fluticasone), 프레드니손(prednisone), 트리 암시놀론(triamcinolone), 또는 디플루라손(diflorasone)인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  38. 제 34 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여(topical administration)용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  39. 제 34 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 전신 투여(systemic administration)용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  40. 환자의 전염증성 사이토카인의 분비 또는 생성의 감소 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물 및 코르티코스테로이드를 전염증성 사이토카인의 분비 또는 생성을 감소시키는데 충분한 양으로, 동시에 또는 14일 이내의 간격으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환이 발병할 위험이 있는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물 및 코르티코스테로이드를 상기 환자를 치료하는데 충분한 양으로, 동시에 또는 14일 이내의 간격으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서, 상기 면역염증성 질환이 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거대세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증근육무력증, 건선, 강직 척추염, 또는 건선 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거대세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증근육무력증, 건선, 강직 척추염, 및 건선 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환이 발병할 위험이 있는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 환자에게
    (i) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure 112007066524396-PCT00111
    ,
    Figure 112007066524396-PCT00112
    , 또는
    Figure 112007066524396-PCT00113
    ; 및
    (ii) 코르티코스테로이드를 상기 환자를 치료하는데 충분한 양으로, 동시에 또는 14일 이내의 간격으로 함께 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 40 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 프레드니솔론, 코르티손, 부데소니드, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 프레드니손, 트리암시놀론, 또는 디플루라손인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. (i) 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물; 및
    (ii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서(instructions)를 포함하는 키트.
  46. (i) 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물;
    (ii) 코르티코스테로이드; 및
    (iii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드를 전신 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  47. (i) 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받은 환자에게 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  48. (i) 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 화합물 및 코르티코스테로이드를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  49. (i) 코르티코스테로이드 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 코르티코스테로이드 및 제 1 항 내지 제 25 항의 임의의 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  50. (i) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure 112007066524396-PCT00114
    ,
    Figure 112007066524396-PCT00115
    , 또는
    Figure 112007066524396-PCT00116
    ;
    (ii) 코르티코스테로이드; 및
    (iii) 면역염증성 질환으로 진단받거나 또는 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 상기 화합물 및 코르티코스테로이드를 전신 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  51. (i) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure 112007066524396-PCT00117
    ,
    Figure 112007066524396-PCT00118
    , 또는
    Figure 112007066524396-PCT00119
    ; 및
    (ii) 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거대세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발 경화증, 중증근육무력증, 건선, 강직 척추염, 및 건선 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 면역염증성 질환으로 진단받은 환자에게 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
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