CN101160280A - 化合物及其用途 - Google Patents

化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101160280A
CN101160280A CNA2006800120863A CN200680012086A CN101160280A CN 101160280 A CN101160280 A CN 101160280A CN A2006800120863 A CNA2006800120863 A CN A2006800120863A CN 200680012086 A CN200680012086 A CN 200680012086A CN 101160280 A CN101160280 A CN 101160280A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
patient
thymoleptic
disease
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800120863A
Other languages
English (en)
Inventor
M·A·福利
C·凯思
R·T·博尔查德特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zalicus Inc
Original Assignee
CombinatoRx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CombinatoRx Inc filed Critical CombinatoRx Inc
Publication of CN101160280A publication Critical patent/CN101160280A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明的特征在于与带电基团或大基团结合的电荷改性的抗抑郁药和化合物，并可抗体内的裂解。本发明提供治疗患有炎性疾病的患者的方法，包含给该患者施用本发明的化合物。

Description

化合物及其用途
相关申请的交叉参照
本申请要求2005年2月14日提交的美国临时申请序列号60/652,624的利益，在此将其引入作为参考。
发明背景
本发明涉及治疗免疫炎性疾病(immunoinflammatory disorders)，例如骨关节炎、克罗恩氏病、牛皮癣、和类风湿性关节炎。
脑由于血脑屏障受到很好的保护而免受外界的影响，血脑屏障妨止许多循环中的分子、细胞、或微小有机体自由进入脑细胞间隙。然而，对于抗抑郁药来说这种情况并不确切，抗抑郁药必须渗透血脑屏障以减轻抑郁。因此，在治疗周围性疾病(例如牛皮癣或关节炎)中，将脑暴露给抗抑郁药没有任何治疗益处，却有严重不良反应的可能性。这些不良反应，描述在PDR中，包括：镇静、恶心、视觉模糊、体重增加、勃起机能障碍、盗汗、眩晕、心律失常、和心绞痛。
需要用于治疗免疫炎性疾病的改善治疗。
发明概述
一个方面中，本发明的特征在于结合物，其包括经由联结子(linker)共价连接到大于300道尔顿的大基团(bulky group)或小于300道尔顿的带电基团(charged group)上的化合物。该结合物由下式描述：
(A)-(L)-(B)，
其中(B)为大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基团；(L)为与化合物(A)和基团(B)一起形成键合基团(linkage groups)的联结子；和(A)为式I-VI的任何化合物。期望地，该结合物在体内具有抗炎活性和与母体化合物相比在中枢神经系统具有降低的活性。
结合物包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式(I)化合物：
式(I)中，W3为O、CHCH2R5、或C＝CHR5；W1-W2为OCHR11、SCHR11、N＝CR11、CHR10-CHR11、或CR10＝CR11；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、和R9各自独立地选自H、OH、卤素、和OG1；R5为CH2CH2X1或CH(CH3)CH2X1；R10为H、OH、或OG1；R11为H、OH、OG1、或基团：
Figure S2006800120863D00022
X1为NH2、NHCH3、N(CH3)2、NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；X2为NH、NCH3、NG1CH3、或NG1；和G1为(A)和(L)间的键合基团中的键，其中一个G1存在于该化合物中。在一些实施方案中，当(B)为小于300道尔顿的带电基团时，(B)不包括羧酸部分。
在一些实施方案中，式(I)的结合物可以进一步由式(II)描述：
Figure S2006800120863D00023
在式(II)中，R7和R8各自独立地选自H、OH、和OG1；R12为H、CH3、或G1；R13为CH3或缺失；和G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
在另一些实施方案中，式(I)的结合物可以进一步由式(III)描述：
Figure S2006800120863D00031
在式(HI)中，X3为NH2、NHCH3、N(CH3)2、NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；R1和R10各自独立地选自H、OH、和OG1；和G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
式(I)的结合物例如包括吗啉衍生物，例如化合物1：
化合物1。
本发明的结合物也包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式(IV)化合物：
在式(IV)中，X4为NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；和G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
本发明的结合物也包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式(V)化合物：
Figure S2006800120863D00041
在式(V)中，X5为NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；和G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
结合物包括具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中(A)为式(VI)化合物：
Figure S2006800120863D00042
在式(VI)中，X6为NG1CH3、或NG1；和G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
在任何上述化合物之中，期望地，此联结子由式(VII)描述：
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2(VII)
在式(VII)中，G1为化合物(A)和联结子间的键合基团中的键；G2为联结子和大基团之间或联结子和带电基团之间的键合基团中的键；Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地选自O、S、和NR31；R31为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基(alkheterocyclyl)、或C1-7杂烷基；Y1和Y2各自独立地选自羰基、硫代羰基、磺酰基、或磷酰基；o、p、s、t、u、和v各自独立地为0或1；和R30为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-10杂烷基，或连接G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-至-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2的化学键。
大基团可为天然存在的聚合物或合成的聚合物。可应用的天然聚合物的实例包括但不限于为糖蛋白、多肽、或多糖。可用作大基团的合成聚合物的实例包括但不限于为聚乙二醇和合成的多肽(polypetide)N-hxg。大基团也可包括皮质甾类(corticosteroid)。期望地，皮质甾类选自氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、地塞米松、布地奈德、和曲安西龙。
带电基团可为阳离子或阴离子。期望地，带电基团为包括至少两个负电荷部分的聚阴离子或具有至少一个正电荷部分的阳离子。期望地，带电基团包括两个、三个、或四个带电荷的部分。示例性的带电基团包括吗啉环系统，它在生理pH时为阳离子。
本发明特征也在于电荷改性的抗抑郁药，包括具有氨基氮的母体抗抑郁药，其中氨基氮被转化成季铵基(quaternary amino group)或胍基。期望地，电荷改性的抗抑郁药在体内具有抗炎活性，更期望地，与母体抗抑郁药相比在中枢神经系统具有降低的活性。
在本文所述的任何组合物、方法和药盒之中，期望地，母体抗抑郁药为三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、或5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
电荷改性的抗抑郁药包括式(VIII)的化合物：
在式(VIII)中，W3为O、CHCH2R5、或C＝CHR5；W1-W2为OCHR11、SCHR11、N＝CR11、CHR10-CHR11、或CR10＝CR11；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、和R9各自独立地选自H、OH、和卤素；R5为CH2CH2X1或CH(CH3)CH2X1；R10为H、或OH；R11为H、OH、或基团：
X1为NH2、NHCH3、N(CH3)2、NR14R15R16、或NR17X7；X2为NH、NCH3、NR21R22、或NX7；R14、R15、R16、R21、和R22各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R17为氢或CH3；X7为
Figure S2006800120863D00061
和
R18、R19和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
在一些实施方案中，式(VIII)的电荷改性的抗抑郁药可以进一步由式(IX)描述：
Figure S2006800120863D00062
在式(IX)中，R7和R8各自独立地选自H、和OH；X2为NR21R22、或NX7；R21、和R22各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；X7为
和
R18、R19和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
在另一些实施方案中，式(VIII)的电荷改性的抗抑郁药可以进一步由式(X)描述：
Figure S2006800120863D00071
在式(X)中，R1和R10各自独立地选自H、和OH；X3为NR14R15R16、或NR17X7；R14、R15和R16各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R17为氢或CH3；X7为
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
本发明电荷改性的抗抑郁药也包括式(XI)的化合物：
Figure S2006800120863D00073
在式(XI)中，X4为NR14R15R16、或NR17X7；R14、R15和R16各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R17为氢或CH3；X7为
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19-起形成具有两个氮原子的杂环。
本发明电荷改性的抗抑郁药也包括式(XII)的化合物：
Figure S2006800120863D00081
在式(XII)中，X5为NR14R15R16、或NR17X7；R14、R15和R16各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R17为氢或CH3；X7为
Figure S2006800120863D00082
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
本发明另外的电荷改性的抗抑郁药还为(XIII)的化合物：
Figure S2006800120863D00083
在式(XIII)中，X6为NR21R22、或NX7；R21、和R22各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；X7为
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
本发明的特征也在于在有需要的患者内抑制一种或多种促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)分泌的方法，其通过以抑制患者促炎细胞因子分泌的足够量给患者施用本发明的结合物或电荷改性的抗抑郁药。
本发明的特征也在于对诊断有免疫炎性疾病患者的治疗方法，其通过给患者施用足够量的本发明的结合物或电荷改性的抗抑郁药以治疗所述患者。
通过给患者施用本文所述的结合物或电荷改性的抗抑郁药所治疗的免疫炎性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、骨关节炎、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、或牛皮癣性关节炎。
本发明的特征也在于对诊断有免疫炎性疾病患者的治疗方法，其中免疫炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、和牛皮癣性关节炎。该方法包括给患者施用治疗所述患者足够量的下式化合物的步骤：
Figure S2006800120863D00092
或
Figure S2006800120863D00093
本发明的特征在于凭借与大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基团的共价连接以抑制化合物通过血脑屏障的方法。期望地，此基团充分地增加化合物的大小、或改变化合物的电荷，以抑制与该基团共价连接的化合物通过血脑屏障而没有破坏其抗炎活性。期望地，共价连接可抵抗体内裂解，还可保护脑避开CNS活性代谢物。大基团或带电基团可经由母体化合物上的氮原子连接。
本发明的特征在于凭借将胺氮(amine nitrogen)转化为季氨基或胍基，抑制具有胺氮的抗抑郁药通过血脑屏障的方法。此基团充分地改变抗抑郁药的电荷，以抑制与所述抗抑郁药通过血脑屏障而没有破坏其抗炎活性。
本发明的特征在于药物组合物，其包括有效量的本文所述的结合物或电荷改性的抗抑郁药的任何药学上可接受的形式，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的特征在于药物组合物，其包括结合物或电荷改性的抗抑郁药和皮质甾类，所用药量一起足以治疗有需要的患者的免疫炎性疾病。
本发明的特征还在于药物组合物，其包括单独的或与皮质甾类组合的下式化合物，其中当给患者施用时，该化合物和皮质甾类一起存在的量足以治疗免疫炎性疾病：
Figure S2006800120863D00101
或
Figure S2006800120863D00102
如果需要，上述药物组合物可包括一种或多种另外的化合物(例如糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物剂(biologic)、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体亲免素依赖(immunophilin-dependent)性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A(retinoid)、或5-氨基水杨酸)。此组合物可以制成，例如用于局部给药或全身给药的制剂。
本发明的特征也在于对诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者的治疗方法，其通过给患者同时或在相互14天内施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和皮质甾类，所用药量一起足以治疗该患者。
本发明的特征还在于调节患者的免疫应答(例如，通过减少促炎细胞因子分泌或生产，或通过调节粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合物的提呈、共同刺激的提呈、或其它介质的细胞表面表达)的方法，其通过给该患者同时或在相互14天内施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和皮质甾类，所用药量一起足以调节该患者的免疫应答。
本发明的特征也在于对诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者的治疗方法，其中免疫炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、和牛皮癣性关节炎。该方法包括给患者施用：
(i)下式的化合物：
Figure S2006800120863D00111
或
Figure S2006800120863D00112
和
(ii)皮质甾类
其中同时或在相互14天内给予该化合物和该皮质甾类，所用药量一起足以治疗该患者。
在任一上述方法中，该患者也可给予一种或多种另外的化合物(例如糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A、或5-氨基水杨酸)。
如果需要，可以以低剂量或高剂量给予结合物或电荷改性的抗抑郁药和/或皮质甾类。这些药物期望在相互10天内，更期望在相互5天内，尤其期望在相互24小时内，或恰好同时地(即，伴随地)给予。
本发明的特征在于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，其通过给该患者同时施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和皮质甾类，这两种药物的量一起在治疗免疫炎性疾病中比在结合物或电荷改性的抗抑郁药缺失下给予皮质甾类更有效。
本发明的特征也在于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病方法，其通过给该患者同时施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和皮质甾类，这两种药物的量一起在治疗免疫炎性疾病中比在缺失皮质甾类下给予结合物或电荷改性的抗抑郁药更有效。
本发明的特征还在于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，其通过给该患者施用皮质甾类；给该患者施用结合物或电荷改性的抗抑郁药；其中：(i)同时施用皮质甾类和结合物或电荷改性的抗抑郁药和(ii)给患者施用各自量的皮质甾类和结合物或电荷改性的抗抑郁药在治疗免疫炎性疾病中，比在结合物或电荷改性的抗抑郁药缺失下给予皮质甾类或比在缺失皮质甾类下给予结合物或电荷改性的抗抑郁药更有效。
本发明的特征也在于单位剂量形式的药物组合物，该组合物包括皮质甾类；和结合物或电荷改性的抗抑郁药，其中皮质甾类和结合物或电荷改性的抗抑郁药的量，当给患者施用时，在治疗免疫炎性疾病中比在结合物或电荷改性的抗抑郁药缺失下给予皮质甾类或比在缺失皮质甾类下给予结合物或电荷改性的抗抑郁药更有效。
本发明的特征在于药盒，其包括(i)包括结合物或电荷改性的抗抑郁药和皮质甾类的组合物；和(ii)给诊断有免疫炎性疾病的患者施用该组合物的说明书。
本发明的特征在于药盒，其包括：(i)结合物或电荷改性的抗抑郁药；(ii)皮质甾类；和(iii)给诊断有免疫炎性疾病的患者施用该结合物或电荷改性的抗抑郁药和该皮质甾类的说明书。
本发明的特征也在于药盒，其包括(i)结合物或电荷改性的抗抑郁药；和(ii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者施用该结合物或电荷改性的抗抑郁药和皮质甾类的说明书。
本发明的特征在于药盒，其包括：(i)下式的化合物：
Figure S2006800120863D00131
或
Figure S2006800120863D00132
(ii)皮质甾类；和(iii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者系统地施用该化合物和该皮质甾类的说明书。
本发明的特征还在于药盒，其包括：(i)下式的化合物：
Figure S2006800120863D00133
或
Figure S2006800120863D00134
和
(ii)给诊断有免疫炎性疾病的患者施用所述化合物的说明书，其中的免疫炎性疾病选自：类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、和牛皮癣性关节炎。
如果需要，本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类可以被糖皮质激素受体调节剂或其它甾类受体(steroid receptor)调节剂所代替。
因此，在另一个方面，本发明的特征在于组合物，其包括结合物或电荷改性的抗抑郁药和糖皮质激素受体调节剂，所用药量一起足以治疗有需要的患者的免疫炎性疾病。如果需要，该组合物可包括一种或多种另外的化合物。此组合物可以制成，例如用于局部给药或全身给药的制剂。
本发明的特征在于对诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者的治疗方法，其通过给该患者同时或在相互14天内施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和糖皮质激素受体调节剂，所用药量一起足以治疗该患者。这些药物期望在相互10天内，更期望在相互5天内，尤其期望在相互24小时内，或恰好同时地(即，伴随地)给予。
本发明的特征还在于调节患者的免疫应答(例如，通过减少促炎细胞因子分泌或生产，或通过调节粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合物的提呈、共同刺激的提呈、或其它介质的细胞表面表达)的方法，其通过给该患者同时或在相互14天内施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和糖皮质激素受体调节剂，所用药量一起足以调节该患者的免疫应答。
在相关方面，本发明的特征在于对有需要患者的免疫炎性疾病的治疗方法，其通过给该患者同时施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和糖皮质激素受体调节剂，这两种药物的量一起在治疗免疫炎性疾病中比在结合物或电荷改性的抗抑郁药缺失下给予糖皮质激素受体调节剂更有效。
在又一个相关方面，本发明的特征在于对有需要患者的免疫炎性疾病的治疗方法，其通过给该患者同时施用结合物或电荷改性的抗抑郁药和糖皮质激素受体调节剂，这两种药物的量一起在治疗免疫炎性疾病中比在糖皮质激素受体调节剂缺失下给予结合物或电荷改性的抗抑郁药更有效。
在再一个相关方面，本发明的特征在于对有需要患者的免疫炎性疾病的治疗方法，其通过给该患者施用糖皮质激素受体调节剂；和给该患者施用结合物或电荷改性的抗抑郁药；其中：(i)同时施用糖皮质激素受体调节剂和结合物或电荷改性的抗抑郁药和(ii)给患者施用各自量的糖皮质激素受体调节剂和结合物或电荷改性的抗抑郁药在治疗免疫炎性疾病中，比在结合物或电荷改性的抗抑郁药缺失下给予糖皮质激素受体调节剂或比在缺失糖皮质激素受体调节剂下给予结合物或电荷改性的抗抑郁药更有效。
本发明的特征也在于单位剂量形式的药物组合物，该组合物包括糖皮质激素受体调节剂；和结合物或电荷改性的抗抑郁药，其中糖皮质激素受体调节剂和结合物或电荷改性抗抑郁药的量，当给患者施用时，在治疗免疫炎性疾病中比在结合物或电荷改性的抗抑郁药缺失下给予糖皮质激素受体调节剂或比在缺失糖皮质激素受体调节剂下给予结合物或电荷改性的抗抑郁药更有效。
本发明的特征也在于药盒，其包括(i)包括本发明的结合物或电荷改性的抗抑郁药和糖皮质激素受体调节剂的组合物；和(ii)给诊断有免疫炎性疾病的患者施用该组合物的说明书。
在相关的方面，本发明的特征在于药盒，其包括：(i)本发明的结合物或电荷改性的抗抑郁药；(ii)糖皮质激素受体调节剂；和(iii)给诊断有免疫炎性疾病的患者施用该结合物或电荷改性的抗抑郁药和该糖皮质激素受体调节剂的说明书。
在相关的方面，本发明的特征在于药盒，其包括：(i)本发明的结合物或电荷改性的抗抑郁药；和(ii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者施用该结合物或电荷改性的抗抑郁药和第二种化合物的说明书，其中第二种化合物选自糖皮质激素受体调节剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、生物剂、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A、和5-氨基水杨酸。
在另一个方面，本发明的特征在于药物组合物，其包括本发明的结合物或电荷改性的抗抑郁药和第二种选自下列的化合物糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A、和5-氨基水杨酸。
本发明的特征还在于药盒，其包括(i)皮质甾类；和(ii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者施用所述皮质甾类和本发明的结合物或电荷改性的抗抑郁药。
本发明的特征也在于鉴定可用于调节免疫应答(例如，通过减少促炎细胞因子分泌或生产，或通过调节粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合物的提呈、共同刺激的提呈、或其它介质的细胞表面表达)的化合物或化合物组合的方法。一种这样的方法包括以下步骤：(a)在体外用结合物或电荷改性的抗抑郁药和候选化合物接触细胞；和(b)相对于用该结合物或电荷改性的抗抑郁药接触但不用该候选化合物接触细胞或者相对于用该候选化合物接触但不用该结合物或电荷改性的抗抑郁药接触细胞而言，确定该结合物或电荷改性的抗抑郁药和该候选化合物的组合是否能减少促炎细胞因子分泌。促炎细胞因子分泌或生产、粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合物的提呈、共同刺激的提呈、或其它介质的细胞表面表达)的调节鉴定该组合为可用于治疗有需要这种治疗的患者的组合。
在另一个方面，本发明的特征在于鉴定可用于治疗免疫炎性疾病的组合的方法，其通过：(a)鉴定调节免疫应答的化合物；(b)在体外用结合物或电荷改性的抗抑郁药和步骤(a)中经鉴定的化合物接触增生细胞；和(c)相对于用该结合物或电荷改性的抗抑郁药接触但不用步骤(a)中经鉴定的化合物接触的细胞免疫应答或者用步骤(a)中经鉴定的化合物接触但不用该结合物或电荷改性的抗抑郁药接触的细胞免疫应答而言，确定该结合物或电荷改性的抗抑郁药和步骤(a)中经鉴定的化合物的组合是否能调节免疫应答。在免疫应答中的调节(例如减少促炎细胞因子分泌或生产)鉴定该组合为可用于治疗免疫炎性疾病的组合。
本发明特征也在于鉴定可用于在需要这种治疗的患者中抑制促炎细胞因子分泌的化合物组合的方法，其通过：(a)在体外用结合物或电荷改性的抗抑郁药和候选化合物接触细胞；和(b)相对于用该结合物或电荷改性的抗抑郁药接触但不用该候选化合物接触细胞或者相对于用该候选化合物接触但不用该结合物或电荷改性的抗抑郁药接触细胞而言，确定该结合物或电荷改性的抗抑郁药和该候选化合物的组合是否能降低受刺激的分泌细胞因子的血液细胞中的细胞因子水平，其中细胞因子水平的降低鉴定该组合为可用于治疗有需要这种治疗的患者的组合。
用于本发明的化合物包括本文所述的、为其药学上可接受的任何形式的那些化合物，包括其异构体(例如非对映异构体和对映体)、盐、酯、溶剂化物和多晶型，以及包括本文所述的化合物的外消旋混合物和纯异构体。
本文所述的方法和组合物也可用于产生有用的信息，例如，用于增加公司的投资或增加消费者对该方法和/或组合物的需要。
因此，本发明特征在于增加消费者对本文所述药物组合物(例如，本发明的物品)或治疗方案(例如，本发明的物品施用)需要的方法。该方法包括传播药物组合物或治疗方案信息的步骤。
本发明特征还在于寻求政府批准本文所述药物组合物和/或治疗方案的销售以增加公司投资的方法。该方法包括步骤i)传播药物组合物或治疗方案信息和ii)传播公司将药物组合物或治疗方案上市的意向信息。
通过传播关于本药物组合物的实用性、功效、或安全性的信息，可增加消费者对本文所述药物组合物的需要。消费者包括保健组织、医院、医师、和患者。一般地，将在政府批准本发明组合物或治疗方案销售之前传播该信息。
通过传播公司意图寻求政府批准本发明药物组合物和/或治疗方案销售的信息和传播本发明药物组合物或治疗方案的信息，计划销售本文所述药物组合物的公司可增加投资。例如，通过传播所进行的体内试验或公司计划的信息(包括但不限于本发明药物组合物或治疗方案的毒性、功效、或剂量需要量)，公司可增加投资。通过传播政府批准本发明药物组合物或治疗方案的规划性数据信息，公司也可增加投资。
可以以任何多样的方式传播信息，包括但不限于新闻稿、公开展示(例如，在行业展览或会议上的口头或展板展示)、在万维网站(web site)的在线公开、和邮件。关于本药物组合物或治疗方案的信息可包括但不限于结构、图表、图形、化学名、通用名、商品名、公式、参考标签、或任何其它的对人传达本发明药物组合物或治疗方案同一性鉴定。
“体内试验”是指本发明药物组合物或治疗方案给哺乳动物施用的任何试验，包括但不限于非临床试验(例如为收集关于毒性和功效的数据)和临床试验。
“政府批准的规划性数据”是指任何评价的数据，凭此公司获得政府机构的批准以销售本发明药物组合物或治疗方案例如给患者、医师、或医院。政府批准包括，例如，其中的食品与药品管理对药物应用的批准。
在本发明化合物的一般描述中，取代基中具体类型的原子数目通常以某个范围给出，例如含有1至4个碳原子的烷基或C1-4烷基。提及这种范围旨在包括具体提及的各自具有指定范围的整数个原子的基团。例如，1至4个碳原子的烷基各包括C1、C2、C3、和C4。例如，C1-12杂烷基包括1至12碳原子以及一个至多个杂原子。可按类似的方式指定其它数目的原子和其它类型的原子。
本文所用的术语“烷基”和前缀“烷”包括直链和支链基团以及环状基团，即环烷基。环状基团可以是单环的或多环的，并且优选具有3至6环碳原子(包括3各和6个)。示例性环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基基团。
“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的支链或非支链烃基。C1-4烷基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基(quaternary amino)、羟基烷基、羧基烷基、和羧基。C1-4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、和环丁基。
“C2-4链烯基”是指含有一个或多个双键并具有2至4个碳原子的支链或非支链烃基。C2-4链烯基可任选地包括单环的或多环的，其中每个环期望地为三元至六元。C2-4链烯基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基、和羧基。C2-4链烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、2-环丙基-1-乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、和2-甲基-2-丙烯基。
“C2-4炔基”是指含有一个或多个三键并具有2至4个碳原子的支链或非支链烃基。C2-4链烯基可任选地包括单环、双环、或三环，其中每个环期望地为五元至六元。C2-4炔基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基、和羧基。C2-4炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基。
“C2-6杂环基”是指稳定的5元至7元的单环或者7元至14元的双环的杂环，其为饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的，由2至6个碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O、和S的杂原子组成，包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环基团可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基、和羧基。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂环可通过导致稳定结构的任何杂原子或碳原子共价连接，例如咪唑啉基环可以在环碳原子位置或氮原子上连接。杂环中的氮原子可任选被季铵化。优选地，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子彼此不相邻。杂环包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并_唑基、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、苯并三唑基(benztriazolyl)、苯并四唑基(benztetrazolyl)、苯并异_唑基(benzisoxazolyl)、苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、_二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、_唑烷基、_唑基、_唑烷基咱啶基(oxazolidinylperimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环已二烯基(phenoxathiinyl)、吩_嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷酮、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并_唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选的5元至10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、_唑烷基、异_唑烷基、苯并三唑基、苯并异_唑基、羟吲哚基、苯并_唑基、喹啉基、和异喹啉基。优选的5元至6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、和四唑基。
“C6-12芳基”是指包含带有共轭π电子的碳原子的环系芳族基团(例如苯基)。芳基具有6至12个碳原子。芳基可任选地包括单环、双环、或三环，其中每个环期望地为五元至六元。芳基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、氟代烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、和季铵基。
“C7-14烷芳基”是指具有7至14个碳原子的芳基所取代的烷基(例如，苄基、苯乙基、或3，4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷杂环基”是指具有3至10个碳原子以及一个或多个杂原子的杂环基所取代的烷基(例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、或2-四氢呋喃基甲基)。
“C1-7杂烷基”是指具有1至7个碳原子以及1、2、3或4独立地选自N、O、S、和P的杂原子的支链或非支链烷基、链烯基、或炔基基团。杂烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、氨磺酰和二硫化物。杂烷基可任选地包括单环、双环、或三环，其中每个环期望地为五元至六元。其中每个环期望地为三元至六元。杂烷基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羟基烷基、羧基烷基、和羧基。C1-7杂烷基的实例包括但不限于甲氧基甲基和乙氧基乙基。
“卤素”是指溴、氯、碘、或氟。
“氟代烷基”是指被氟原子取代的烷基。
“全氟烷基”是指只有碳和氟原子组成的烷基。
“羧基烷基”是指式-(R)-COOH所示的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“羟基烷基”是指式-(R)-OH所示的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“烷氧基”是指式-OR所示的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“芳氧基”是指式-OR所示的化学取代基，其中R为C6-12芳基。
“烷硫基”是指式-SR所示的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“芳硫基”是指式-SR所示的化学取代基，其中R为C6-12芳基。
“季铵基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R_)+所示的化学取代基，其中R、R′、R＂、和R_各自独立地为烷基、链烯基、炔基、或芳基。R可以是连接作为取代基的季铵基氮原子与其它部分的烷基。氮原子N共价连接到烷基、杂烷基、和/或芳基的四个碳原子上，导致在氮原子上有正电荷。
本文所用的术语“治疗”是指为了预防和/或治疗目的给予药物组合物。“预防疾病”是指对患者的预防治疗，该患者尚未生病但易患特定的疾病或处于特定疾病风险中。“治疗疾病”或用于“治疗学的治疗”是指对已经患有疾病的患者施用治疗以改善患者的状况。因此，在权利要求和实施方案中，治疗是为了治疗或预防目的而对哺乳动物给药。
术语“给药”或“施用”是指给予哺乳动物药物组合物的剂量的方法，其中结合物或电荷改性的抗抑郁药的给药途径选自但不限于吸入、眼、胃肠外、皮肤、经皮、颊、直肠、舌下、甲周、鼻、局部给药和口服给药。肠胃外给药包括静脉内、腹膜内、皮下、和肌内给药。优选的给药方法可依赖多种因素而改变，例如药物组合物的成分、潜在的或实际的疾病部位和疾病的严重度。
“母体抗抑郁药”是指抗抑郁药，它通过与大基团或带电基团结合而被改性；或是指抗抑郁药，它通过将母体抗抑郁药上存在胺氮转化成季铵基或胍基而被改性。
本文所用的“电荷改性的抗抑郁药”是指具有由氨基氮转化成季铵基或胍基的母体抗抑郁药。期望地，电荷改性的抗抑郁药在体内具有抗炎活性，和与母体抗抑郁药相比在中枢神经系统具有降低的活性。电荷改性的抗抑郁药不需要显示任何抗抑郁药活性。在多数情况下，由于它们改变了生物分布，电荷改性的抗抑郁药在体内将有少许或没有抗抑郁活性。
对于结合物或电荷改性的抗抑郁药来说，其“降低的CNS活性”是指与相同条件下施用母体抗抑郁药相比，降低了结合物或电荷改性的抗抑郁药的AUC脑(脑组织的曲线下面积)与AUC血(全血的曲线下面积)的比率。AUC的计算包括施用的化合物及其具有抗炎活性的任何代谢产物。
“带电部分”是指在生理pH下丢失质子因而变为负电荷的部分(例如，羧化物或磷酸二酯)；是指在生理pH下获得质子因而变为正电荷的部分(例如，铵、胍盐、或脒盐)；是指包括没有质子化的净形式正电荷的部分(例如，季铵)；或是指包括没有质子丢失的净形式负电荷的部分(例如，硼酸盐BR4)。
“抗体内裂解”是指施用药物在体内裂解(例如抗抑郁药排泄前从带电基团或大基团上分开)小于其百分之30、20、10、5、2、或1。
“足够量”是指以临床相关方式治疗或预防免疫炎性疾病所需的本发明化合物的量。用于实施本发明以治疗由免疫炎性疾病引起或促成的病症的活性化合物的足够量根据患者的给药方式、年龄、体重、和总体健康而变化。最终由开处方者决定适当的量和剂量方案。本文所述的任何单一疗法或联合治疗的适当量可以根据动物模型、体外测定、和/或临床研究来确定。
术语“免疫炎性疾病”涵盖多种病症，包括自身免疫性疾病、增生性皮肤病、和炎性皮肤病。免疫炎性病通过炎症性过程、免疫系统失调、和不必要的细胞增殖导致健康组织破坏。免疫炎性病的实例为寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森氏病；变应性鼻炎；过敏性眼内炎性疾病，ANCA-相关的小管性血管炎；强直性脊柱炎；关节炎，骨关节炎；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝切特氏病；贝耳氏麻痹；大疱性类天疱疮；大脑缺血；慢性阻塞性肺疾病；寇甘氏Cogan′s综合征；接触性皮炎；COPD；克罗恩氏病；库欣氏(Gushing′s)综合征；皮肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸细胞性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；局灶性肾小球硬化症；巨细胞性动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手部湿疹；亨-舍二氏(Henoch-Schonlein)紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜-巩膜炎(idiopathic cerato-scleritis)；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；炎性肠病或胃肠道病，炎性皮肤病；扁平苔癣；狼疮性肾炎；淋巴瘤气管支气管炎；黄斑水肿；多发性硬化；重症肌无力；肌炎；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮；寻常天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒；搔痒症/炎症；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；复发性多软骨炎；肉样瘤病引起的酒渣鼻(rosacea)；硬皮病引起的酒渣鼻；斯威特氏综合征引起的酒渣鼻；全身性红斑狼疮引起的酒渣鼻；荨麻疹引起的酒渣鼻；带状疱疹相关性疼痛引起的酒渣鼻；肉样瘤病；硬皮病；节段性肾小球硬化；脓毒性休克综合征；肩腱炎或滑囊炎；斯耶格伦氏综合征；斯提耳氏病；中风诱发的脑细胞死亡；Sweet病；全身性红斑狼疮；全身性硬皮病；高安氏动脉炎；颞动脉炎；中毒性表皮坏死溶解；结核；I型糖尿病；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；脉管炎；和韦格纳氏肉芽肿病。
“增生性皮肤病”是指以表皮或真皮中细胞分裂加速为特征的良性或恶性病。增生性皮肤病的实例为牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤的基底细胞和鳞状细胞癌、片层状鱼鳞癣、表皮松解性角化过度、恶变前角化病、痤疮和脂溢性皮炎。本领域技术人员会理解，具体疾病、病症或病况可以同时表现为增生性皮肤病和炎性皮肤病。这样的疾病的实例为牛皮癣。
“治疗”是指给予或开药物组合物以用于治疗或预防免疫炎性疾病。
“患者”是指任何动物(例如人类)。可用本发明方法、组合物、和药盒治疗的其它动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仑鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼、和鸟。在本发明的一个实施方案中，受到本文所述治疗的患者没有临床性抑郁或焦虑或惊恐性障碍、强迫性/强制性障碍、酒精中毒、进食障碍(eating disorder)、注意力缺陷障碍、边缘型人格障碍、睡眠障碍、头痛、月经前期综合征、心率不齐、精神分裂症、图雷特氏综合征、或恐怖症。
“SSRI”是指以下这类化合物的任何成员，所述化合物(i)通过中枢神经系统的神经元抑制5-羟色胺的摄取，(ii)具有10nM或更低的抑制常数(Ki)，和(iii)对5-羟色胺的选择性比对去甲肾上腺素的选择性(即，Ki(去甲肾上腺素)与Ki(5-羟色胺)的比)大于100。当SSRI用作抗抑郁药时，一般以每日大于10mg的剂量给予。本文描述了用于本发明的示例性SSRI。
至于本文所提供的三环抗抑郁药和相关化合物中编号位置的任何参考，通过以下编号图确定所述位置，其中W1、W2、和W3如同式XIV中所定义。
Figure S2006800120863D00241
本发明的特征在于结合物和电荷改性的抗抑郁药，用于治疗免疫炎性疾病，例如其中的(among others)骨关节炎、类风湿性关节炎、和牛皮癣。期望地，本发明的化合物与其母体抗抑郁药相比具有降低的CNS活性。因而，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病，却具有降低的CNS副作用。
“皮质甾类”是指以氢化环戊烷多氢菲环系统为特征的任何天然存在的或合成的化合物，并具有免疫抑制的和/或抗炎的活性。天然存在的皮质甾类通常由肾上腺皮质生产。合成的皮质甾类可以被卤化。本文提供了皮质甾类的实例。
“非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”是指降低促炎细胞因子产生或分泌、结合亲免素、或引起促炎反应下调的任何非甾体药剂。NsIDI包括钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司)以及抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性的其它药剂(肽、肽片段、化学改性肽、或拟肽)。NsIDI也包括雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司，其结合FK506-结合蛋白-FKBP-12并阻断抗原诱导的白细胞增殖和细胞因子分泌。
“小分子免疫调节剂”是指降低促炎细胞因子产生或分泌、引起促炎反应下调、或其它的以亲免素依赖性方式调节免疫系统的非甾体非NsIDI的化合物。示例性小分子免疫调节剂为p38 MAP激酶抑制剂诸如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)和SCIO 323(Scios)，TACE抑制剂诸如DPC 333(Bristol Myers Squibb)，ICE抑制剂诸如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)、和IMPDH抑制剂诸如麦考酚酸酯(Roche)和merimepodib(Vertex Pharamceuticals)。
“低剂量”是指比为治疗任何人类疾病或病症的指定给药途径而配制的具体化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(例如至少10％、20％、50％、80％、90％、乃至95％)。例如，为吸入给药而配制的皮质甾类的低剂量不同于为口服给药而配制的皮质甾类的低剂量。
“高剂量”是指比供治疗任何人类疾病或病症的具体化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(例如至少10％、20％、50％、100％、200％、乃至300％)。
“中等剂量”是指低剂量和高剂量之间的剂量。
“与泼尼松龙剂量相当的剂量”是指与指定剂量的结合物或电荷改性的抗抑郁药联用的皮质甾类的剂量，该剂量在患者中产生的抗炎效果和与此剂量联用的泼尼松龙剂量所产生的抗炎效果相同。
“更有效”是指一种方法、组合物、或药盒与另一种方法、组合物、或药盒相比，具有更大的效能、更少的毒性、更安全、更方便、更好的耐受性、或更少的费用，或者提供更多的治疗满意度。应用适合指定适应症的任何标准方法，熟练的从业者可以测量效能。
“持续释放”或“控制释放”是指治疗活性成分以控制性速度从制剂中释放，以使该成分的治疗有利血水平(但低于毒性水平)维持延长的时间段(例如从大约12至24小时)，因此提供例如12小时或24小时的剂型。
术语“键合基团”是指联结子(L)的反应性部分与官能团(A)或(B)的结合所形成的共价键。键合基团的实例包括但不限于酯、氨基甲酸酯、硫酯、亚胺、二硫化物、胺、酰胺、醚、硫醚、磺酰胺、异脲、异硫脲、亚氨酸酯、脒、氨基磷酸酯、磷酸二酯、和硫醚。
根据以下详述和权利要求，本发明的其他特征和优点应是显然的。
详述
本发明的特征在于外周作用的结合物和电荷改性的抗抑郁药，与其母体抗抑郁药相比具有降低的CNS活性。本文所述的结合物具有三个特征组分：经由联结子共价连接化合物到大基团或荷电基团。本文所述的电荷改性的抗抑郁药是包括电荷在内的结构改性的抗抑郁药。
抗抑郁药
可被改性以抑制其通过血脑屏障的化合物包括但不限于三环抗抑郁药选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、和5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂。以下提供用于本发明的方法和组合物的抗抑郁药的结构。这些是母体抗抑郁药的结构实例，它们可按本文所述改性为降低的CNS活性。本发明的结合物可通过修改抗抑郁药中存在的可用官能团(例如氨基或羟基)制得。替代选择地，可在与大基团或带电基团结合前从母体抗抑郁药中除去烷基，例如形成伯胺或仲胺，化学转化为季铵基或胍基。
三环抗抑郁药(TCA)
TCA为式(XIV)的抗抑郁的化合物：
Figure S2006800120863D00261
式(XIV)中，W3为O、CHCH2R5、或C＝CHR5；W1-W2为OCHR11、SCHR11、N＝CR11、CHR10-CHR11、或CR10＝CR11；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、和R9各自独立地选自H、OH、和卤素；R5为CH2CH2X1或CH(CH3)CH2X1；R10为H或OH；R11为H或OH；或基团：
Figure S2006800120863D00271
X1为NH2、NHCH3、N(CH3)2；和X2为NH或NCH3。
示例性三环抗抑郁药包括阿莫沙平、8-羟基阿莫沙平、7-羟基阿莫沙平、洛沙平、8-羟基洛沙平、阿米替林、10-羟基阿米替林(E和Z异构体)、3-羟基阿米替林、2-羟基阿米替林、氯丙咪嗪、8-羟基氯丙咪嗪(8-hydroxychloripramine)、11-羟基氯丙咪嗪、8-羟基去甲基氯丙咪嗪、二去甲基氯丙咪嗪(didesmethylclomipramine)和2-羟基去甲基氯丙咪嗪、多塞平、2-羟基多塞平、7-羟基多塞平、8-羟基多塞平、9-羟基多塞平、丙米嗪、2-羟基丙米嗪、三甲丙咪嗪、去甲丙咪嗪、2-羟基去甲丙咪嗪、去甲替林、1-羟基去甲替林(E和Z异构体)、10-羟基去甲替林(E和Z异构体)、2-羟基普罗替林(2-hydroxyprotripyline、普罗替林)。以下提供这些化合物中的-些结构。
Figure S2006800120863D00272
          阿莫沙平                      8-羟基阿莫沙平
Figure S2006800120863D00273
             7-羟基阿莫沙平                      洛沙平
Figure S2006800120863D00281
           7-羟基洛沙平                            8-羟基洛沙平
Figure S2006800120863D00282
  三甲丙咪嗪                   二苯噻庚英                    多塞平
  阿米替林               2-羟基阿米替林             3-羟基阿米替林
Figure S2006800120863D00284
    10-羟基阿米替林         2-羟基普罗替              普罗替林
Figure S2006800120863D00291
    去甲丙咪嗪        2-羟基去甲丙咪嗪        10-羟基去甲丙咪嗪
Figure S2006800120863D00292
    氯丙咪嗪           8-羟基氯丙咪嗪             2-羟基氯丙咪嗪
Figure S2006800120863D00293
    去甲替林            1-羟基去甲替林               10-羟基去甲替林
Figure S2006800120863D00294
   丙米嗪               2-羟基丙米嗪              10-羟基丙米嗪
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)
SSRI包括西立氯胺、西酞普兰、氯伏胺、氰基二苯噻庚英、达泊西汀、依他普仑、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、茚洛秦、利托西汀、帕罗西汀、舍曲林、他美曲林、维喹啉、和齐美定。
Figure S2006800120863D00301
        西立氯胺                 吲达品                  非莫西汀
Figure S2006800120863D00302
   氯伏胺                氟伏沙明                齐美定
Figure S2006800120863D00303
      西酞普兰                茚洛秦(indeloxezine)
Figure S2006800120863D00311
       氟西汀                         去甲氟西汀(norfluoxetine)
Figure S2006800120863D00312
    帕罗西汀                    舍曲林            去甲舍曲林
5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)
SNRI包括米那普仑、文拉法辛和度洛西汀。
Figure S2006800120863D00313
    米那普仑            文拉法辛                    度洛西汀
联结子
本发明的联结子部分在其最简单时为化合物与大基团或带电基团之间的键。联结子提供直线的、环状的、或分支的具有悬挂基团共价键连接化合物至大基团或带电基团的分子骨架。
因此，通过共价方式实现化合物与大基团或带电基团的连接，这涉及位于化合物和大基团或带电基团上的一个或多个官能团的键形成。可用于此目的的化学反应的官能团实例包括但不限于氨基、羟基、巯基、羧基、羰基、碳水化合物基团(carbohydrate groups)、邻位的二醇、硫醚、2-氨基醇、2-氨基硫醇、胍基、咪唑基、和酚基。
化合物与大基团或带电基团的共价键连接可以应用联结子完成，联结子含有能够与位于化合物和大基团或带电基团上的所述官能团起反应的反应部分。例如，化合物的氨基(amine group)可以与联结子的羧基或其活化衍生物起反应，导致形成酰胺以连接这两者。
能够与巯基起反应的部分的实例包括XCH2CO-(其中X＝Br，Cl或I)类型的α-卤代乙酰基化合物，它对巯基具有特定的反应，但是它也可以用于修改咪唑基、硫醚、酚、和氨基，如同Gurd，Methods Enzyniol.11：532(1967)所述。N-马来酰亚胺衍生物也被认为对巯基具有选择性，但在某些条件下也可以用于与氨基偶合。反应剂诸如2-亚氨基硫醇(iminothiolane)(Traut等，Biochemistry 12：3266(1973))，它通过氨基转化引入硫醇基，如通过二硫桥形成产生连接，它可以被认为是巯基试剂。
能够与氨基起反应的反应部分的实例例如包括烷化剂和酰化剂。代表性的烷化剂包括：
(i)α-卤代乙酰基化合物，在反应性硫醇基存在下它对氨基具有特异性，并为诸如XCH2CO-(其中X＝Cl，Br或I)类型，如同WongBiochemistry 24：5337(1979)所述；
(ii)N-马来酰亚胺衍生物，它可以例如通过Michael型反应或通过加成为环羰基的酰化作用与氨基起反应，如同Smyth等，J.Am.Chem.Soc.82：4600(1960)和Biochem.J.91：589(1964)所述；
(iii)芳基卤化物，诸如反应性硝基卤代芳族化合物；
(iv)烷基卤化物，如同例如McKenzie等，J.Protein Chem.7：581(1988)；
(v)能够与氨基形成Schiff碱的醛和酮，所形成的加成物一般通过还原使其稳定，以得到稳定的胺；
(vi)环氧化物衍生物，诸如环氧氯丙烷和双环氧乙烷(bisoxirane)，它们可以与氨基、巯基、或酚羟基起反应
(vii)均三嗪的含氯衍生物，其对亲核试剂(诸如氨基、巯基、和羟基)有非常大的反应性；
(viii)基于例如以上详述的均三嗪化合物的氮丙啶，如同Ross，JAdv.Cancer Res.2：1(1954)所述，它可以通过开环与亲核试剂(诸如氨基)起反应；
(ix)方形酸(squaric acid)二乙酯，如同Tietze，Chem.Ber.124：1215(1991)所述；和
(x)α-卤代烷基醚，与正常的烷基卤化物相比，因为醚的氧原子所致的激活它是更大反应性的烷化剂，如同Benneche等，Eur.J.Med.Chem.28：463(1993)所述。
代表性的与氨基反应的酰化剂包括：
(i)异氰酸酯和异硫氰酸酯，尤其为芳香族衍生物，其分别形成稳定的脲和硫脲衍生物；
(ii)磺酰氯，其已由Herzig等，Biopolymers 2：349(1964)描述；
(iii)酸性卤化物；
(iv)活性酯，诸如硝基苯基酯或N-羟基琥珀酰亚胺基酯；
(v)酸酐(诸如混合的、均匀的)或N-羧基酸酐；
(vi)形成酰胺键的其它有用的反应剂，例如如M.Bodansky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1984所述；
(vii)酰叠氮，其中例如应用亚硝酸钠由形成的酰肼衍生物产生叠氮基，如同Wetz等，Anal.Biochem.58：347(1974)所述；和
(viii)亚氨酸酯，在与氨基反应时它形成稳定的脒，例如如Hunter和Ludwig，J.Am.Chem.Soc.84：3491(1962)所述。
醛和酮可以与胺反应形成Schiff碱，这可通过将活泼型还原而有利于稳定。烷氧基氨基部分容易与醛和酮起反应以产生稳定的烷羧胺(alkoxamines)，例如如Webb等在Bioconjugate Chem.1：96(1990)中所述。
能够与羧基起反应的反应部分的实例包括重氮化合物诸如重氮基醋酸酯和重氮基乙酰胺，其发生高度专一性反应产生酯基团，例如如Herriot，Adv.Protein Chem.3：169(1947)所述。也可以应用羧基改性反应剂(例如碳二亚胺)，其通过邻酰基脲(O-acylurea)形成随后通过酰胺形成发生反应。
应当理解，如果需要，在本化合物和/或大基团或带电基团中的官能团可以在反应前转化为其它的官能团以获得，例如，另外的反应性或选择性。用于这种目的的方法实例包括应用反应剂(例如二羟酸酐)将胺转化为羧基；应用反应剂(例如N-乙酰高半胱氨酸硫内酯、S-乙酰基巯基琥珀酸酐、2-亚氨基硫醇、或含硫醇的琥伯酰亚胺衍生物)将胺转化为硫醇；应用反应剂(例如α-卤代醋酸酯)将硫醇转化为羧基；应用反应剂(例如氮丙啶或2-溴乙胺)将硫醇转化为胺；应用反应剂(例如碳二亚胺随后用二胺)将羧基转化为胺；和应用反应剂(例如甲苯磺酰氯随后用硫代乙酸酯进行酯基转移和用醋酸钠水解为硫醇)将醇转化为硫醇。
如果需要，根据本发明可应用所谓零长度的联结子，其涉及抗抑郁药的反应性化学基团与大基团或带电基团的反应性化学基团的直接共价连接而没有引入另外的连接物质。例如，抗抑郁药的氨基可转化为氨基磺酸基团(R-NH-S(O)2(OH))。氨基磺酸衍生物在生理pH下为负离子。
然而，最通常地，联结子将包括如上所述的通过间隔元素连接的两个或更多个反应性部分。存在这样的间隔允许双功能性联结子可与抗抑郁药和大基团或带电基团中的特定官能团发生反应，导致两者之间形成共价键。联结子中的反应性部分可以是相同的(同基双功能性(homobifunctional)联结子)或不同的(异基双功能性(heterobifunctional)联结子、或其中存在若干不同反应性部分的异基多功能性联结子)，可提供潜在反应剂的多样性，以带来抗抑郁药和大基团或带电基团之间的共价接合。
联结子中的间隔元素通常由直链或支链组成，可包括C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
在一些情况下，此联结子由式(VII)描述：
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2(VII)
在式(VII)中，G1为化合物和联结子之间的键；G2为联结子和大基团之间或联结子和带电基团之间的键；Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地选自O、S、和NR31；R31为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基；Y1和Y2各自独立地选自羰基、硫代羰基、磺酰基、或磷酰基；
o、p、s、t、u、和V各自独立地为0或1；和R30为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-10杂烷基，或连接G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-至-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2的化学键。
大基团
大基团的功能是为了增加化合物至足够的大小，以抑制其通过血脑屏障。能够抑制化合物通过血脑屏障的大基团包括具有分子量大于300、400、500、600、700、800、900、或1000道尔顿的那些基团。期望地，这些基团与母体化合物的氮原子连接。
皮质甾类
大基团可以包括皮质甾类。示例性皮质甾类包括但不限于氢化可的松、布地奈德、倍氯米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、地塞米松、和倍他米松。以下提供一些皮质甾类的结构。与皮质甾类结合的化合物可以通过修改母体皮质甾类中存在的可用官能团制得。一般地，皮质甾类经由皮质甾类的可用羟基与联结子连接。替代选择地，可在与化合物结合前从母体皮质甾类中除去酰基或环状缩醛基团(cyclic acetal group)。因此，结构上与本文所述的那些相关的皮质甾类也可以用作本发明方法和组合物的大基团。
Figure S2006800120863D00351
   氢化可的松            布地奈德                   倍氯米松
Figure S2006800120863D00361
  甲泼尼龙                    泼尼松龙                  泼尼松
Figure S2006800120863D00362
  曲安西龙                  地塞米松                  倍他米松
大基团也可以是带电荷的。例如，大基团包括但不限于荷电多肽，例如聚精氨酸(侧链胍盐)、聚赖氨酸(侧链铵)、聚天门冬氨酸(侧链羧化物)、聚谷氨酸(侧链羧化物)、或聚组氨酸(侧链咪唑  盐)。荷电多糖的示例为透明质酸(见下)。
Figure S2006800120863D00363
                          透明质酸
期望地，选择可增强细胞吸收结合物的大基团。例如，一些肽能够主动输运通过质膜进入细胞(例如RKKRRQRRR，Tat(49-57)肽)。促进细胞吸收的示例性肽已被公开于例如Wender等，Natl.Acad.ScL USA97：13003(2000)和Laurent等，FEBS Lett.443：61(1999)中，在此引入作为参考。促进细胞吸收的带电大基团的实例为下示的聚胍类肽(N-hxg)9。每九个胍侧链在生理pH下带有胍盐正电荷。
带电基团
带电基团的功能是为了改变化合物的电荷以足够抑制其通过血脑屏障。期望地，带电基团与母体化合物的氮原子连接。
带电基团可以为阳离子或阴离子。带电基团包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个负电荷部分或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个正电荷部分。荷电部分包括但不限于羧化物、磷酸二酯、氨基磷酸酯、硼酸盐、磷酸盐、膦酸盐、膦酸酯、磺酸盐、硫酸盐、硫醇盐、酚盐、铵、脒盐、胍盐、季铵、和咪唑  盐部分。例如铵基可为在生理pH下质子化的任何胺(诸如吗啉环中)。
结合物
将本发明的结合物设计为在体内大量地保持完整性，抵抗细胞内和细胞外的酶裂解(例如酰胺酶、酯酶、和磷酸酶)。结合物在体内的任何裂解产生母体化合物，导致不必要的和潜在有害的中枢神经系统对此化合物的接触。因此，本发明的结合物不是前体药物，但能够以它们的结合物形式在治疗上有效地对抗免疫炎性疾病，相对于未结合的母体化合物具有改善的治疗指数。
结合物可进一步由式(XV)-(XXI)中的任何一个描述：
Figure S2006800120863D00381
在式(XV)-(XXI)中，R7和R8各自独立地选自H、和OH；R23、R24、R25和R26各自独立地选自H和CH3。L为如上所述的式(VII)的联结子。B为如上所述的大基团或带电基团。
结合物可应用本领域技术人员熟悉的技术制得。结合物可应用已公开的方法制得，例如G.Hermanson，Bioconjugate Techniques，Academic Press，Inc.，1996，以及美国专利号2,779,775、2,932,657、4,472,392、4,609,496、4,820,700、4,948,533、4,950,659、5,063,222、5,215,979、5,482,934、5,939,409、和6,140,308公开的方法，在此引入每篇文献作为参考。另外的合成内容在实施例中提供。
电荷改性的抗抑郁药
本发明的电荷改性的抗抑郁药不是前体药物，但能够以它们的电荷改性形式在治疗上有效地对抗免疫炎性疾病，相对于未结合的母体化合物具有改善的治疗指数。
电荷改性的抗抑郁药包括式(XXII)-(XXXI)的化合物。
Figure S2006800120863D00391
Figure S2006800120863D00401
在式(XXII)-(XXIX)中，R1、R7、R8、和R10各自独立地选自H和OH；R14、R15、R16、R21和R22各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R17为H或CH3；和R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或；R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环之中，期望地，要合成的胍基选自
Figure S2006800120863D00402
和
Figure S2006800120863D00403
其中R20为H或CH3。期望地，R18和R19联合形成例如2至4个碳原子的亚烷基或亚烯基(alkenylene)的5、6、和7-元环的环系统。这样的环系统可应用例如Schlama等，J.Org.Chem.，62：4200(1997)所述的方法制得。
本文所述的任何抗抑郁药可如上所述改性，以形成与母体抗抑郁药相比具有降低CNS活性的电荷改性的抗抑郁药。
电荷改性的抗抑郁药可应用本领域技术人员熟悉的技术制得。例如应用J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanismsand Structure，John Wiley&Sons，Inc.，1992，第617页所述的技术通过对母体抗抑郁药烷基化可以完成这种修改。应用标准的合成方案可实现将氨基转化为胍基。例如，Mosher描述了通过氨基亚胺基甲磺酸与胺反应制备单取代的胍类的一般性方法(Kim等，Tetrahedron Lett.29：3183(1988))。Bernatowicz应用1H-吡唑-1-盐酸甲脒(carboxamidine)；1-H-吡唑-1-(N，N′-二(叔-丁氧基羰基)甲脒；或1-H-吡唑-1-(N，N′-二(苄氧基羰基)甲脒开发了伯胺和仲胺的脒基化作用(guanylation)的更方便方法。这些反应剂与胺反应得到单取代的胍类(参见Bernatowicz等，J.Org.Chem.57：2497(1992)；和Bernatowicz等，Tetrahedron Lett.34：3389(1993))。另外，在取代的胍类合成中，硫脲和S-烷基异硫脲已经显示出为有用的中间体(Poss等，TetrahedronLett.33：5933(1992))。另外的合成内容在实施例中提供。
测定
应用标准的体外模型或动物模型可测定本发明的化合物，以评价它们的治疗活性。这些测定法目前描述在文献中并为本领域技术人员所熟悉。这些中的部分描述在下面和实施例中。
如同2003年9月24日提交的U.S.S.N.10/670,488中所述(在此将其引入作为参考)，相对于未处理的已刺激白血细胞，可检验本发明化合物对IFNγ、IL-1β、IL-2、和TNFα从已刺激白血细胞中分泌的抑制能力和细胞因子的抑制百分数。
结合物的生物分布可通过放射自显影术测量(参见实施例9)。
治疗
可局部或全身性地施用结合物和电荷改性的抗抑郁药，以减少炎症性的和免疫应答。它们可在急症中以高剂量全身性地应用，例如用于治疗过敏性反应。它们可以低剂量用于治疗炎性疾病(包括关节炎)。
治疗制剂可以为液体溶液或混悬液的形式；对于口服给药，治疗制剂可以为片剂或胶囊的形式；对于眼给药，制剂可以为滴眼剂的形式；对于局部给药，制剂可以为霜剂或洗剂的形式；和对于鼻内制剂为粉剂、滴鼻剂、或气雾剂的形式。
可以找到本领域制备这些制剂的众所周知的方法，例如在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”(第20版.A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams&Wilkins)。肠胃外给药的制剂例如可以包含赋形剂、无菌水、或盐、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物源油类、或氢化萘。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制化合物的释放。纳米微粒制剂(例如生物可降解的纳米粒、固体脂质纳米粒、脂质体)可用于控制化合物的生物分布。其它潜在有用的肠胃外递药系统包括乙烯醋酸乙烯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的注入系统、和脂质体。吸入制剂可包含赋形剂(例如乳糖)、或可以为包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、glycholate(甘油胆酸酯？)和脱氧胆酸盐的水溶液，或可以为以滴鼻剂形式给药的油溶液剂，或为凝胶。制剂中化合物的浓度将依赖许多因素(包括要给药的药物剂量和给药途径)而变化。
可以任选地以药学上可接受的盐(例如制药工业中常用的无毒的酸加成盐或金属复合物)施用结合物和电荷改性的抗抑郁药。酸加成盐的实例包括有机酸，诸如乙酸、乳酸、扑酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、或三氟乙酸等；聚合体酸诸如鞣酸、羧甲基纤维素等；和无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸磷酸、等。金属复合物包括锌、铁、钙、钠、和钾等
控制释放制剂中结合物和电荷改性的抗抑郁药的给药是有用的，其中式I化合物具有(i)狭窄的治疗指数(例如，引起有害副作用或毒性反应的血浆浓度与引起治疗效果的血浆浓度之间的差异小；治疗指数TI通常定义为半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)之比)；(ii)胃肠道中狭窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期，因此一天内需要频繁的给药以维持血浆水平在治疗水平。
可应用许多策略以获得结合物和电荷改性的抗抑郁药的控制释放。例如，通过选择适当的制剂参数和成分(例如包括适当的控释组分和包衣)可获得控制释放。实例包括单个或多单元片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳剂、微胶囊、微球体、纳米粒、贴剂、和脂质体。
口服使用的制剂包括片剂，其含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如可为惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖和山梨醇)、润滑剂、助流剂、和抗粘合剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐、氢化植物油类、或滑石粉)。
口服使用的制剂也可以以咀嚼片提供，或其中活性成分与惰性固体稀释剂混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水或油媒介混合的软明胶胶囊。
本发明特征在于调节免疫应答的方法，作为治疗免疫炎性疾病、增生性皮肤病、器官移植排斥、或移植物抗宿主病的手段。
联合治疗
本发明的特征在于调节免疫应答的方法，其作为治疗免疫炎性疾病、增殖性皮肤病、器官移植排斥、或移植物抗宿主病的手段。实现细胞因子分泌的抑制可通过给予与一种或多种甾类组合的结合物或电荷改性的抗抑郁药(antidepresssant)。以下描述其它疗法。
慢性阻塞性肺病
在一个实施方案中，本发明的方法、组合物、和药盒用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如需要，除本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类之外，还可使用通常用于治疗COPD的一种或多种药物，或者可使用通常用于治疗COPD的一种或多种药物作为皮质甾类的代替物。这样的药物包括黄嘌呤(例如茶碱)、抗胆碱能化合物(例如异丙托铵、噻托溴胺(tiotropium))、生物制剂(biologies)、小分子免疫调节剂、和β受体激动剂/支气管扩张剂(例如硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸间羟异丙肾上腺素、醋酸吡布特罗(pirbuterol scetate)、昔萘酸沙美特罗、和特布他林)。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为结合物或电荷改性的抗抑郁药与支气管扩张药的组合，及其治疗COPD的方法。
牛皮癣
本发明的方法、组合物、和药盒可用于治疗牛皮癣。如需要，除本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类之外，还可使用通常用于治疗牛皮癣的一种或多种抗牛皮癣剂，或者可使用通常用于治疗牛皮癣的一种或多种抗牛皮癣剂作为皮质甾类的代替物。这样的药物包括生物制剂(例如阿法赛特(alefacept)、英夫利昔单抗、阿得利姆单抗(adelimumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依那西普、和CDP-870)、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯、和merimepodib)、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、维生素D类似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、补骨脂素(例如甲氧沙林)、类维生素A(例如阿维A、tazoretene)、DMARD(例如甲氨蝶呤)、和蒽林。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为结合物或电荷改性的抗抑郁药与抗牛皮癣剂的组合，及其治疗牛皮癣的方法。
炎性肠病
本发明的方法、组合物、和药盒可用于治疗炎性肠病。如需要，除本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类之外，还可使用通常用于治疗炎性肠病的一种或多种药物，或者可使用通常用于治疗炎性肠病的一种或多种药物作为皮质甾类的代替物。这样的药物包括生物制剂(例如英夫利昔单抗、阿得利姆单抗和CDP-870)、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯、和merimepodib)、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、和奥沙拉嗪钠)、DMARD(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)和阿洛司琼。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为结合物或电荷改性的抗抑郁药与任何上述药物的组合，及其治疗炎性肠病的方法。
类风湿性关节炎
本发明的方法、组合物、和药盒可用于治疗类风湿性关节炎。如需要，除本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类之外，还可使用通常用于治疗类风湿性关节炎的一种或多种药物，或者可使用通常用于治疗类风湿性关节炎的一种或多种药物作为皮质甾类的代替物。这样的药物包括NSAID(例如萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯酚酸钾、阿斯匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯灭酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸、和托美汀)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔、和鲁米考昔)、生物制剂(例如英夫利昔单抗、阿得利姆单抗、依那西普、CDP-870、利妥昔单抗(rituximab)；美罗华和阿特利珠单抗(atlizumab))、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯、和merimepodib)、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、和奥柳氮钠)、DMARD(例如甲氨蝶呤、来氟米特、米诺环素、金诺芬、硫代苹果酸金钠、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羟氯喹和青霉胺。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为结合物或电荷改性的抗抑郁药与任何上述药物的组合，及其治疗类风湿性关节炎的方法。
哮喘
本发明的方法、组合物、和药盒可用于治疗哮喘。如需要，除本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类之外，还可使用通常用于治疗哮喘的一种或多种药物，或者可使用通常用于治疗哮喘的一种或多种药物作为皮质甾类的代替物。这样的药物包括β2激动剂/支气管扩张剂/白细胞三烯调节剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、和齐留通)、生物制剂(例如奥马佐单抗(omalizumab))、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、黄嘌呤、麻黄碱、愈创甘油醚、色甘酸钠、奈多罗米钠和碘化钾。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为结合物或电荷改性的抗抑郁药与任何上述药物的组合，及其治疗哮喘的方法。
皮质甾类
如需要，在本发明方法中可给予一种或多种皮质甾类，或者一种或多种皮质甾类可与结合物或电荷改性的抗抑郁药一起配制本发明的组合物。适合的皮质甾类包括11-α，17-α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-脱氢皮质甾酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睾酮；14-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟孕酮；16-甲基氢化可的松；17，21-二羟基-16-α甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯醇酮；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮；17-羟基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质甾酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-乙酰氧基孕烯醇酮；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧可的松；2-脱氧蜕皮激素；2-甲基可的松；3-脱氢蜕皮激素；4-孕甾烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼松龙、6-α-甲泼尼龙、6-α-甲泼尼龙-21-醋酸酯(6-alpha-methylprednisolone 21-acetate)、6-α-甲泼尼龙-21-半琥珀酸钠盐、6-β-羟基皮质醇、6-α，9-α-二氟泼尼松龙-21-醋酸酯-17-丁酸酯、6-羟基皮质甾酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；阿氯米松二丙酸酯；醛甾酮；阿尔孕酮；1％氢化可的松乳膏(alphaderm)；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄甾烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；倍氯米松二丙酸酯；倍他米松-17-戊酸酯；倍他米松醋酸钠；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；醋酸氯泼尼松；胆固醇；环索奈德；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；氯可托龙特戊酸酯(clocortolone pivalate)；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质甾酮；皮质醇；醋酸皮质醇；丁酸皮质醇；环戊丙酸皮质醇；辛酸皮质醇；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；戊酸皮质醇；可的松；醋酸可的松；可的伐唑；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脱氧皮质醇、脱氢表雄甾酮；地马孕酮；去氧皮质甾酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；去羟米松(desoximethasone)；dexafen；地塞米松；21-醋酸地塞米松；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；双醋二氟拉松；二氟可龙；二氟泼尼酯；二氢喷瓜苦素A(dihydroelatericin a)；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮激素；脱皮甾酮；emoxolone；恩甲羟松；甘草次酸；氟扎可特；flucinolone；氟氯奈德；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；二氟美松；特戊酸二氟美松；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松(fluocinolone)；氟西奈德(fluocinolone acetonide)；醋酸氟轻松；氟考丁酯；9-氟可的松；氟可龙；氟羟基雄甾烯二酮；氟米龙；醋酸氟米龙；氟甲睾酮；醋酸氟培龙；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松(flurandrenolide)；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；丙酸卤倍他索；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；氢可他酯；环戊丙酸氢化可的松；氢化可的松；21-丁酸氢化可的松；醋丙氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢化可的松丁丙酸酯；氢化可的松丁酸酯；氢化可的松环戊丙酸酯；氢化可的松半琥酯；丁酸丙酸氢化可的松；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀酸钠；戊酸氢化可的松；羟孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；醋酸异氟泼尼龙；异泼尼定；氯替泼诺碳酸乙酯；甲氯松；21-特戊酰泼尼松龙(mecortolon)；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；醋丙甲泼尼龙；醋酸甲泼尼龙；半琥珀酸甲泼尼龙；甲泼尼龙琥珀酸钠；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；莫米松糠酸酯；莫米松糠酸酯一水合物；nisone(强的松)；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；坡那甾酮(ponasterone)；泼尼卡酯；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙-21-二乙氨基醋酸酯；21-半琥珀酸泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；法呢酸泼尼松龙(prednisolone farnesylate)；半琥珀酸泼尼松龙；21(β-D-葡糖苷酸)-泼尼松龙；间磺基苯甲酸泼尼松龙；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酸酯；泼尼松龙四氢化邻苯二甲酸酯；泼尼松；强的松龙戊酸酯(prednival)；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏芦甾酮；利美索龙；罗昔勃龙；紫茎牛膝甾酮(rubrosterone)；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；曲安奈德-21-棕榈酸酯；苯曲安奈德；双乙酸曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。
下表1中提供了多种甾类/疾病组合的标准推荐剂量。
表1-标准推荐的皮质甾类剂量
适应症 途径 药物 剂量 给药方案
牛皮癣 口服 泼尼松龙 7.5-60mg 每天或分服b.i.d
口服 泼尼松 7.5-60mg 每天或分服b.i.d
哮喘 吸入 倍氯米松二丙酸酯 42μg/喷) 4-8喷b.i.d
吸入 布地奈德 (200μg/吸) 1-2吸b.i.d
吸入 氟尼缩松 (250μg/喷) 2-4喷b.i.d
吸入 丙酸氟替卡松 (44、110或220μg/喷) 2-4喷b.i.d
吸入 曲安奈德 (100μg/喷) 2-4喷b.i.d
COPD 口服 泼尼松 30-40mg 每天
克罗恩氏病 口服 布地奈德 9mg 每天
溃疡性结肠炎 口服 泼尼松 40-60mg 每天
口服 氢化可的松 300mg(IV) 每天
口服 甲泼尼龙 40-60mg 每天
类风湿性关节炎 口服 泼尼松 10mg 每天
皮质甾类的其它标准推荐剂量在诸如Merck Manual of Diagnosis&Therapy(第17版，MH Beers等，Merck & Co.)和Physicians′DeskReference 2003(第57版，Medical Economics Staff等，Medical EconomicsCo.，2002)中提供。在一个实施方案中，施用的皮质甾类剂量为与本文确定的泼尼松龙剂量相等的剂量。例如，皮质甾类的低剂量可以考虑为与泼尼松龙低剂量相等的剂量。
甾类受体调节剂
除本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类之外，还可使用甾类受体调节剂(例如，拮抗剂和激动剂)，或者可使用甾类受体调节剂(例如，拮抗剂和激动剂)作为皮质甾类的代替物。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为结合物或电荷改性的抗抑郁药与糖皮质激素受体调节剂或其它的甾类受体调节剂的组合，及其治疗免疫炎性疾病的方法。
可用于本发明的方法、组合物、和药盒中的糖皮质激素受体调节剂包括美国专利号6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766、和6,570,020，美国专利申请公开号2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、52002/0147336、2002/0107235、2002/0103217、和2001/0041802，以及PCT公开号WO00/66522中所述的化合物，在此引入以上每篇作为参考。也可用于本发明的方法、组合物、和药盒中的其它的甾类受体调节剂描述于美国专利号6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,68 8,810、5,688,808、和5,696,130，在此引入以上每篇作为参考。
其它的化合物
除本发明的方法、组合物、和药盒中的皮质甾类之外，还可使用的或者可作为皮质甾类的代替物的其它化合物包括：A-348441(KaroBio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、环氯米松(ciclometasone)(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特defiazacort(Aventis)、地泼罗酮丙酸酯(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亚油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松  (Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、艾泼诺酯(etiprednoldicloacetate)(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-LaRoche)、氟考丁酯(Schering AG)、氟可龙一水合物(Schering AG)、GR-25250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、氯西可通(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、尼可奈德(Yamanouchi)、MK-236(Nikken Chemicals)、NS-30126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM、丙基美睾酮(propylmesterolone)(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、罗氟奈德棕榈酸酯(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(MatrixTherapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffinann-LaRoche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffinann-La Roche)、TSC-5(Takeda)、和ZK-73634(Schering AG)。
非甾体抗炎药(NSAID)
如需要，本发明的结合物和电荷改性的抗抑郁药可与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)一起联合给予，所述非甾体抗炎药例如为萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯酚酸钾、阿斯匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯灭酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸、和托美汀。结合物和电荷改性的抗抑郁药与NSAID的组合比单用任一种药物可更有效地治疗免疫炎性疾病，尤其是由TNF α、IL-I、IL-2、或IFN-γ介导的那些免疫炎性疾病。
乙酰水杨酸，也已知其商品名为阿司匹林，用于缓解头痛和肌肉关节疼痛。阿司匹林在减少发热、炎症、和肿胀方面也有效，因而被用于治疗类风湿性关节炎、风湿热和轻度感染。因此，在一个方面，也可给予结合物或电荷改性的抗抑郁药与乙酰水杨酸(阿司匹林)或其类似物的组合，以增强上述疾病的治疗和预防。
NSAID可与本申请所述的任一组合一起联合给药。例如患有免疫炎性疾病的患者最初可以用结合物或电荷改性的抗抑郁药与皮质甾类的组合治疗，然后用NSAID(例如乙酰水杨酸)与上述组合一起联合治疗。
乙酰水杨酸的剂量为医药领域技术人员已知的，通常范围为每天大约70mg至大约350mg。当需要更低或更高剂量的阿司匹林时，含有双嘧达莫和阿司匹林的制剂可以包含0-25mg、25-50mg、50-70mg、70-75mg、75-80mg、80-85mg、85-90mg、90-95mg、95-100mg、100-150mg、150-160mg、160-250mg、250-300mg、300-350mg、或350-1000mg的阿司匹林。
当本发明的组合与NSAED联合用于治疗时，有可能将单个成分的剂量减少至显著低于单独给予NSAID(例如，乙酰水杨酸)或结合物或电荷改性的抗抑郁药，或者给予NSAID(例如，乙酰水杨酸)与结合物或电荷改性的抗抑郁的组合达到同样效果所需的剂量。
在一个方面，当与单独含有结合物或电荷改性的抗抑郁药或NSAID的组合物相比，包括结合物或电荷改性的抗抑郁药和NSAID的组合物对患有免疫炎性疾病或有患上免疫炎性疾病风险的患者具有提高的治疗效能、安全性、耐受性、或满意度。
非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂
在一个实施方案中，本发明特征在于应用结合物或电荷改性的抗抑郁药和非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)的方法、组合物、和药盒，任选与本文所述的皮质甾类或其它药物一起应用。
在健康的个体中，免疫系统应用细胞效应子(诸如B细胞T细胞和)靶向作用于感染性微生物和异常细胞类型，而使正常细胞保持完整。在具有自身免疫性疾病或移植器官的个体中，活化的T细胞损害健康组织。钙调磷酸酶抑制剂(例如，环孢菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向作用于多种类型免疫调节细胞(包括T细胞)，并抑制器官移植和自身免疫性疾病的免疫应答。
在一个实施方案中，NsIDI为环孢菌素，并以每天每千克体重0.05至50毫克的量施用(例如，口服量为每天每千克体重0.1至12毫克)。在另一个实施方案中，NsIDI为他克莫司，并以每天每千克体重0.0001-20毫克的量施用(例如，口服量为每天每千克体重0.01-0.2毫克)。在另一个实施方案中，NsIDI为雷帕霉素，并以每天0.1-502毫克的量施用(例如，单负荷剂量为6毫克/天，随后的维持剂量为2毫克/天)。在另一个实施方案中，NsIDI为依维莫司，以0.75-8mg/天的剂量施用。在又一个实施方案中，NsIDI为吡美莫司，并以每天0.1-200毫克的量施用(例如，以1％乳膏剂/每天两次治疗特应性皮炎或每天60mg用于治疗牛皮癣)，或NsIDI为钙调磷酸酶结合肽，其以足够治疗患者的量和频率施用。可同时施用两种或更多种NsIDI。
环孢菌素
环孢菌素为真菌代谢物，其包含一类用作免疫抑制剂的环寡肽。环孢菌素A为由11个氨基酸组成的疏水性环寡肽。它与细胞内受体亲环素(cyclophilin)结合并形成复合物。环孢菌素/亲环素复合物结合并抑制钙调磷酸酶-Ca2+钙调素(calmodulin)依赖的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白磷酸酶。钙调磷酸酶介导T细胞激活所需的信号传导事件(综述于Schreiber等，Cell 70：365-368，1991)。环孢菌素及其功能和结构的类似物通过抑制抗原触发的信号转导抑制T细胞依赖性免疫应答。这种抑制减少促炎细胞因子诸如IL-2的表达。
多数不同的环孢菌素(例如环孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H、和I)是由真菌所产生的。环孢菌素A为商业上由Novartis以商品名NEORAL可买到的。环孢菌素A的功能和结构的类似物包括具有一个或多个氟化的氨基酸环孢菌素(例如美国专利号5,227,467中所述的)；具有改性氨基酸的环孢菌素(例如美国专利号5,122,511和4,798,823中所述的)；和氘化的环孢菌素诸如ISAtx247(例如美国专利申请公布号2002/0132763 A1中所述的)。在美国专利号6,136,357、4,384,996、5,284,826、和5,709,797中描述了其它的环孢菌素类似物。环孢菌素类似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs、和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs、和D-Ser-8-Cs、这些在Cruz等(Antimicrob.Agents Chemother.44：143-149，2000)中有描述。
环孢菌素为高度疏水性的和在水存在下容易沉淀(例如与体液接触)。在美国专利号4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066、和6,022,852中描述了提供具有改善生物利用度的环孢菌素制剂的方法。在美国专利号5,866,159、5,916,5 89、5,962,014、5,962,017、6,007,840、和6,024,978中描述了环孢菌素微乳剂组合物。
环孢菌素可静脉内给药或口服给药，但优选口服给药。为了克服环孢菌素A的疏水性，静脉的环孢菌素A可以在乙醇-聚氧乙烯化蓖麻油溶剂中提供，其在施用前必须稀释。环孢菌素A可以以例如作为微乳的25mg或100mg片剂或100mg/ml口服溶液剂(NEORAL)提供。
通常，患者口服环孢菌素的剂量根据患者的状况而改变，但本文提供一些标准的推荐剂量。经受器官移植的患者通常接受的口服环孢菌素A的初始剂量为12～15mg/kg/天的量。然后以每周逐步减少5％直至达到7-12mg/kg/天的维持剂量。对于大多数患者，静脉内给药优选为2-6mg/kg/天。对于诊断有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者，通常给予6-8mg/kg/天的剂量。对于诊断有系统性红斑狼疮的患者，通常给予2.2-6.0mg/kg/天的剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎，剂量通常为0.5-4mg/kg/天。建议的给药方案在表2中显示。其它有用的剂量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天、或20-25mg/kg/天。环孢菌素经常与其它的免疫抑制剂(例如糖皮质激素类)组合施用。
表2
化合物   特应性皮炎 牛皮癣 RA   克罗恩氏病   UC   移植   SLE
CsA(NEORAL)   N/A 0.5-4/mg/kg/天 0.5-4/mg/kg/天   6-8/mg/kg/天(口服-fistuling)   6-8/mg/kg/天(口服) 12/mg/kg/天   2.  2-6.0/mg/kg/天
他克莫司   0.03-0.1％乳膏剂/每天两次(30克和60克管) 0.05    -1.15/mg/kg/天(口服) 1    -3/mg/kg/天(口服)   0.1    -0.2/mg/kg/天(口服)   0.1    -0.2/mg/kg/天(口服)   0.1    -0.2/mg/kg/天(口服)   N/A
吡美莫司   1％乳膏剂/每天两次(15、30、100克管) 40    -60/mg/kg/天(口服) 40    -60/mg/kg/天(口服)   80    -160/mg/kg/天(口服)   160    -240/mg/kg/天(口服)   40    -120/mg/kg/天(口服)   40    -120/mg/kg/天(口服)
表说明：
CsA＝环孢菌素A
RA＝类类风湿性关节炎
UC＝溃疡性结肠炎
SLE＝全身性红斑狼疮
他克莫司
他克莫司(FK506)为靶向作用于T细胞胞内信号转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合在结构上与亲环素不相关的胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12)(Harding等.Nature 341：758-7601，1989；Siekienka等.Nature 341：755-757，1989；和Soltoff等.J.Biol.Chem.267：17472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物结合钙调磷酸酶并抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性。这种抑制作用防止激活的T细胞核因子(NFAT)的去磷酸化和核转位，NFAT是促炎细胞因子(例如IL-2、γ-干扰素)产生和T细胞激活所需的基因转录启动的核成分。因此，他克莫司抑制T细胞激活。
他克莫司为由筑波山土壤链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内脂类抗生素。它抑制免疫系统和延长移植器官的存活。当前可得到它的口服和可注射的制剂。他克莫司胶囊在明胶胶囊壳内包含0.5mg、1mg、或5mg的无水的他克莫司。可注射的制剂在蓖麻油和醇中包含5mg的无水的他克莫司，在注射前用0.9％氯化钠或5％葡萄糖将它稀释。当优选口服给药时，不能口服胶囊的患者可接受可注射的他克莫司。初始剂量应该在移植六小时后立即通过静脉输注给予。
他克莫司和他克莫司类似物由Tanaka等，(J.Am.Chem.So α，109：5031，1987)在和美国专利号4,894,366、4,929,611、和4,956,352中描述。FK506相关的化合物，包括FR-900520、FR-900523、和FR-900525描述于美国专利号5,254,562中；O-芳基、O-烷基、O-链烯基、和O-炔基大环内酯描述于美国专利号5,250,678、532,248、5,693,648中；氨基O-芳基大环内酯描述于美国专利号5,262,533中；亚烷基大环内酯描述于美国专利号5,284,840中；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-链烯基杂芳基、和N-炔基杂芳基大环内酯描述于美国专利号5,208,241中；氨基大环内酯及其衍生物描述于美国专利号5,208,228中；氟代大环内酯描述于美国专利号5,189,042中；氨基O-烷基、O-链烯基、和O-炔基大环内酯描述于美国专利号5,162,334中；卤代大环内酯描述于美国专利号5,143,918中。
当建议的剂量随患者的状况而变化时，以下提供标准的推荐剂量。诊断有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者，通常给予0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司。具有器官移植的患者，通常接受0.1-0.2mg/kg/天的他克莫司口服剂量。进行类风湿性关节炎治疗的患者，通常接受1-3mg/天的口服他克莫司。对于牛皮癣的治疗，给患者施用0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司。特应性皮炎可通过一天二次对受累区域应用0.03-0.1％他克莫司霜剂而治疗。接受口服他克莫司胶囊的患者通常在移植六小时后或在他克莫司静脉输注停止后8～12小时后立即接受第一次剂量。其它建议的他克莫司的剂量包括0.005-0.01mg/kg/day天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/day天、或0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司被混功能氧化酶系统尤其是细胞色素P-450系统广泛地代谢。代谢的主要机制脱甲基化和羟基化作用。虽然多种他克莫司代谢产物均可能显示免疫抑制的生物活性，13-去甲代谢产物据报道具有与他克莫司相同的活性。
吡美莫司
吡美莫司为巨内酰胺子囊菌素(macrolactam ascomyin)的33-表-氯代衍生物。吡美莫司的结构和功能的类似物描述于美国专利号6,384,073中。吡美莫司特别用于特应性皮炎的治疗。当前可获得吡美莫司的1％霜剂。吡美莫司的所建议的给药方案显示在表2中。虽然个体剂量将随患者的状况而改变，但以下提供一些标准的推荐剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎的治疗，可给予40-60mg/天的量的口服吡美莫司。对于诊断有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的的治疗，可给予80-160mg/天的量的吡美莫司。具有器官移植的患者可施用160-240mg/天的吡美莫司。诊断有系统性红斑狼疮的患者可施用40-120mg/天的吡美莫司。吡美莫司的其它有用剂量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天、或甚至120-200mg/天。
雷帕霉素
雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的环内酯。雷帕霉素为抑制T细胞激活和增殖的免疫抑制剂。如同环孢菌素和他克莫司，雷帕霉素与亲免素FKBP-12形成复合物，但雷帕霉素FKBP-12复合物不抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素亲免素复合物结合并抑制雷帕霉素的哺乳动物激酶靶标(mTOR)。MTOR为细胞周期进程所需的激酶。mTOR激酶活性的抑制阻断T细胞激活和促炎细胞因子的分泌。
雷帕霉素的结构和功能的类似物包括单酰化-和双酰化雷帕霉素衍生物(美国专利号4,316,885)；雷帕霉素的水溶性前体药物(美国专利号4,650,803)；羧酸酯类(PCT公布号WO 92/05179)；氨基甲酸酯类(美国专利号5,118,678)；酰胺酯类(美国专利号5,118,678)；生物素酯(美国专利号5,504,091)；氟化酯类(美国专利号5,100,883)；缩醛类(美国专利号5,151,413)；甲硅烷基醚类(美国专利号5,120,842)；二环的衍生物(美国专利号5,120,725)；雷帕霉素二聚物(美国专利号5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-链烯基、和O-炔基衍生物(美国专利号5,25 8,389)；和氘化的雷帕霉素(美国专利号6,503,921)。其它的雷帕霉素类似物描述于美国专利号5,202,332和5,169,851。
当前可获得的口服给药的雷帕霉素液体和片剂制剂。RAPAMUNE液体包含1mg/mL雷帕霉素，在给药前用水橙汁稀释。也可获得包含1或2mg的雷帕霉素片剂。优选在移植后尽可能早地每日一次给予雷帕霉素。在口服给药后，其被快速完全地吸收。
通常，患者的雷帕霉素剂量根据患者的状况而改变，但以下提供一些标准的推荐剂量。雷帕霉素的起始负荷剂量为6mg。随后的维持剂量一般为0.5-2mg/天。选择地，可以应用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、或25mg的负荷剂量和每日1mg、3mg、5mg、7mg、或10mg的维持剂量。在体重小于40kg的患者中，通常根据体表面积调整雷帕霉素的剂量；一般应用3mg/m2/天的负荷剂量和1mg/m2/天的维持剂量。
其它的应用
应用本领域广泛公知的测定(其实例由本文描述)，本发明的化合物可用于免疫调节或机制的测定，以确定其它的组合或单一药物是否与抑制促炎细胞因子的分泌或产生或调节免疫应答的组合同样有效。例如，候选的化合物可以与结合物或电荷改性的抗抑郁药或皮质甾类组合并用于已刺激的PBMC。在适当的时间后，检查这些细胞的细胞因子的分泌或产生或其它适当的免疫应答。将这些组合互相比较的和与单一药物比较的相对效应进行比较，鉴定有效的化合物和组合。
本发明的组合在阐明涉及炎症的生物途径的机制信息上也是有用的工具。这些信息可导致新的组合或单一药物的开发，以用于抑制促炎细胞因子引起的炎症。本领域已知的测定生物途径的方法可用于测定由本发明化合物接触为产生促炎细胞因子而刺激的细胞所影响的途径或途径网络。这样的方法包括当与未处理的、阳性或阴性对照的化合物、和/或新的单一药物和组合相比分析与本发明化合物接触后被表达或被抑制的细胞组分，或分析这些细胞一些其它的代谢活性，诸如酶活性、营养吸收、和增殖。所分析的细胞组分可包括基因转录物和蛋白表达。适用的方法可包括标准的生物化学技术，放射性标记(例如14C或3H标记)的本发明化合物，和观察化合物与蛋白质类的结合，例如应用2d凝胶，基因表达谱。一旦鉴定，这样的化合物可用于体内模型以进一步验证该工具或研发新的抗炎药。
提出以下的实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何进行、制造、和评价本文所要求的方法和化合物的完整公开和说明，这旨在为本发明纯粹的示例，并不意在限制发明人认定他们发明的范围为此。
实施例1：反应基团的保护和脱保护
结合物和电荷改性的抗抑郁药的合成可能涉及对母体抗抑郁药、联结子、大基团、和/或带电基团的醇、胺、巯基或羧基官能团的选择性保护和脱保护。例如，通常应用的胺保护基团包括氨基甲酸酯诸如叔丁基、苄基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、9-芴基甲基、烯丙基、和间硝基苯基酯。其它通常应用的胺保护基团氨基包括酰胺诸如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、氨磺酰、三氟甲烷磺酰胺、三甲基甲硅烷基乙磺酰胺、叔丁基磺酰胺。常用的羧基保护基团的实例包括酯(诸如甲基、乙基、叔丁基、9-芴基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、二苯基甲基、邻硝基苄基酯)、原酸酯、和卤代酯.常用的醇保护基团的实例包括酯(诸如甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二甲硫醚(methylthiomethyl)、苄基氧甲基、四氢吡喃基、乙氧基乙基、苄基、2-萘基甲基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、9-苯基呫吨基、三苯甲基(包括甲氧基-三苯甲基)、和甲硅烷基酯。常用的巯基保护基团的实例包括羟基保护基团一样的许多保护基团。此外，可以以还原形式(例如二硫化物)或氧化形式(例如磺酸、磺酸酯、或磺酸酰胺(sulfonic amides))保护巯基。可以选择保护基团以便选择性条件(例如，酸性条件、碱性条件、亲核试剂催化、刘易斯酸催化、或氢化)下将其除去，而不除去分子中其它的保护基团。对胺、醇、巯基、和羧基官能度的加入保护基团所需要的条件和除去它们所需要的条件被详细地提供于T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(第二版)，John Wiley&Sons，1991和PJ.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，1994。
实施例2：羟基化三环抗抑郁药的制备。
应用可得的方法在酶作用下可实现三环抗抑郁药的选择性羟基化反应。例如，已经描述了以下药物的羟基化反应的体外方法：氯米帕明的参见Nielsen等，J.Pharmacol.Exp.Ther.277：1659(1996)；阿米替林的参见Zhang等DrugMetab.Dispos.23：1417(1995)；多塞平的参见Moody等，DrugMetab.Dispos.27：1157(1999)；和阿莫沙平的参见Moody等，Appl.Environ.Microbiol.66：3646(2000)。三环抗抑郁药可在例如雅致小克银汉霉(Cunninghamella elegans)、肝微粒体、或P450(例如CYP3A4(Research Diagnostics，Inc.，产品编号RDI-CYP3A4)酶存在下孵化。应用HPLC可以分离所生成的混合物的羟基化反应产物。选择地，羟基化三环抗抑郁药可合成地制得，例如如实施例3中所述。
实施例3：8-羟基阿莫沙平的制备。
可如同方案1中所示合成8-羟基阿莫沙平。
Figure S2006800120863D00591
方案1
实施例4：包含季铵的电荷改性的抗抑郁药的制备。
如同方案2中所示，通过对母体抗抑郁药中的胺氮的烷基化，可制得电荷改性的抗抑郁药。
Figure S2006800120863D00592
方案2
可如方案2中所示，修饰本文所述的任何抗抑郁药。
实施例5：包含胍基的电荷改性的抗抑郁药的制备。
如同方案3中所示，母体抗抑郁药可与氰胺(cynamide)(例如甲基氰胺(methylcyanamide))发生反应。替代选择地，如同方案4中所示，母体抗抑郁药可与溴化氰发生反应，随后与氯化甲氨基铝(methylchloroaluminum amide)发生反应。
Figure S2006800120863D00601
方案3
Figure S2006800120863D00602
方案4
可如方案3和4中所示，修饰本文所述的任何抗抑郁药。
实施例5：与阴离子基团结合的化合物的制备。
如方案5和6中所示(分别为阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平)，化合物可与阴离子基团(例如羧化物)结合。
Figure S2006800120863D00611
方案5
Figure S2006800120863D00612
方案6
可如方案5和6中所示，修饰本文所述的任何抗抑郁药。
实施例6：与阳离子基团结合的化合物的制备。
如方案7中所示，化合物可与阳离子基团(例如吗啉)结合。
Figure S2006800120863D00621
方案7
可如方案7中所示，修饰本文所述的任何抗抑郁药。
实施例7：与大基团结合的化合物的制备。
如方案8和9中所示，化合物可与大基团(例如PEG)结合。
如方案4中所示，帕罗西汀可与一甲基聚乙二醇5,000丙酸N-琥珀酰亚胺基酯(Fluka，产品编号85969)结合。所合成的下示的mPEG结合物为化合物与不带电的大基团结合的一个实例。
mPEG-帕罗西汀，n大约为110
方案8
可以以类似的方式制得更低和更高分子量的mPEG化合物的结合物。
方案9的化学反应使PEG基团(省略为RO-CH2-Cl)经由可用羟基的烷化作用而连接。所生成的醚键可抵抗体内的降解。
Figure S2006800120863D00631
方案9
可如方案8和9中所示，修饰本文所述的任何抗抑郁药。
实施例8：皮质甾类的结合物的制备。
如方案10中所示，化合物可与大基团(例如皮质甾类)结合。
方案10
可如方案10中所示，修饰本文所述的任何抗抑郁药。根据美国专利号2,932,657中所述的方法可制备21-甲磺酸泼尼松龙酯。
实施例9：放射自显影术
可通过体内放射自显影术评价本发明化合物的生物分布。在切除肾上腺的雄性Sprague-Dawley大鼠中应用3H标记的结合物或3H标记的电荷改性的抗抑郁药可进行体内放射自显影术。首先，将结合物或电荷改性的抗抑郁药进行放射性标记，并给切除肾上腺的雄性Sprague-Dawley大鼠全身性施用，处死该动物。然后将脑迅速地移开并切成10～μm厚的切片，置于载波片。将载波片放在氚敏感的胶片(film)上显影。
实施例9：脂多糖(LPS)-诱导的肿瘤坏死因子α(TNFα)
本研究的目的是检测化合物1在给雄性Lewis大鼠施用时抑制脂多糖(LPS)-诱导的肿瘤坏死因子α(TNFα)水平的能力。
将化合物1直接加至100％乙醇中。将悬浮液剧烈地涡旋直到所有的化合物1完全溶解或充分地混悬。将溶液制成最高达0.5％甲基纤维素的量(volume)。乙醇的终浓度为10％。
在负2小时时，经由管饲法以0.25mL体积剂量给大鼠施用适量的泼尼松龙和/或化合物1。未处理的对照和LPS对照动物只接受0.25mL的溶媒。
在磷酸缓冲盐溶液(PBS)中通过再悬浮以100X浓度制备LPS。将LPS溶液剧烈地涡旋以确保LPS完全地混悬。在注射前，立即将LPS用PBS系列稀释为1X工作溶液。
在0时，应用25计量注射针以及1.0mL的1X LPS工作溶液(LPS最终的剂量为每千克体重0.01mg)经由腹膜内途径给动物注射。经由二氧化碳窒息处死动物，并应用连接在3mL注射器的27计量注射针由下腔静脉回血withdrawn。将血液放入包含凝块激活剂(ClotActivator)(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)的血清分离管。在2000rpm旋转10分钟之前将样品置于室温下的工作台离心机上部保持室温30分钟。将血清转移至Eppendorf管并立即测定TNFα或在-80℃下贮藏直到测定。
根据厂商的说明书应用BioSource Rat TNFαELISA试剂盒测定血清样品。
结果评价包括治疗和对照组之间的血清TNFα差别的统计分析。应用单因素ANOVA比较组平均数。如果ANOVA是显著的(p≤0.05)，应用多重比较检验(Tukey-Kramer)确定哪些组有差异。结果概述在下表3中。此数据表明与泼尼松龙组合的化合物1抑制LPS诱导的TNFα。
表3
 试剂  血清TNFα±标准误差
 溶媒  867.7±1042.1
 LPS  23811.1±7181.5
 10mg/kg泼尼松龙  6239.3±5020.4
 0.3mg/kg泼尼松龙  11375.9±5238.4
 3mg/kg化合物1  12980.4±6788.4
 1mg/kg化合物1  12769.1±5231.2
 0.3mg/kg化合物1  13675.6±7606.9
 1mg/kg化合物1和0.3mg/kg泼尼松龙  5394.0±1786.7
其它的实施方案
在此引入本说明书提及的所有出版物、专利、和专利申请作为参考，就像特别地和单个地指明将每个独立的出版物或专利申请引入作为参考一样。
虽然本发明结合其具体的实施方案进行了描述，应理解能够进一步地修饰本发明，并且本申请旨在覆盖本发明的任何变化、应用、或适应，一般而言这应遵照本发明的原则，包括从本领域已知的或惯例的实践在内的本公开内容出发至在上文中所述的本发明涉及并应用的基本特征，并遵照权利要求中的范围。
其它的实施方案是在权利要求之内。

Claims (51)

1.具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中
(B)为大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基团；
(L)为与化合物(A)和所述基团(B)一起形成键合基团的联结子；和
(A)为式I化合物：
Figure S2006800120863C00011
其中
W3为O、CHCH2R5、或C＝CHR5；
W1-W2为OCHR11、SCHR11、N＝CR11、CHR10-CHR11、或CR10＝CR11；
每个R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、和R9独立地选自H、OH、卤素、和OG1；
R5为CH2CH2X1或CH(CH3)CH2X1；
R10为H、OH、或OG1；
R11为H、OH、OG1、或基团：
Figure S2006800120863C00012
X1为NH2、NHCH3、N(CH3)2、NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；
X2为NH、NCH3、NG1CH3、或NG1；和
G1为(A)和(L)间的键合基团中的键，其中所述的化合物包含一个G1，和条件为当(B)为小于300道尔顿的带电基团时，(B)不包含羧酸部分。
2.权利要求1的化合物，具有式II的结构：
Figure S2006800120863C00021
其中
R7和R8各自独立地选自H、OH、和OG1；
R12为H、CH3、或G1；和
R13为CH3或缺失。
3.权利要求1的化合物，具有式III的结构：
Figure S2006800120863C00022
其中
X3为NH2、NHCH3、N(CH3)2、NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；和
R1和R10各自独立地选自H、OH、和OG1。
4.具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中
(B)为大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基团；
(L)为与化合物(A)和所述基团(B)一起形成键合基团的联结子；和
(A)为式IV化合物：
Figure S2006800120863C00023
X4为NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；和
G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
5.具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中
(B)为大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基团；
(L)为与化合物(A)和所述基团(B)一起形成键合基团的联结子；和
(A)为式V化合物：
Figure S2006800120863C00031
其中
X5为NG1(CH3)2、NG1CH3、或NHG1；和
G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
6.具有式(A)-(L)-(B)的化合物，其中
(B)为大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基团；
(L)为与化合物(A)和所述基团(B)一起形成键合基团的联结子；和
(A)为式VI化合物：
Figure S2006800120863C00032
X6为NG1CH3、或NG1；和
G1为(A)和(L)间的键合基团中的键。
7.权利要求1、4、5、和6的任何一项的化合物，其中所述的联结子由式(VII)描述：
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2(VII)
其中
G1为所述化合物(A)和所述联结子间的键合基团中的键；
G2为所述联结子和所述大基团之间或所述联结子和所述带电基团之间的键合基团中的键；
Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地选自O、S、和NR31；
R31为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基；
Y1和Y2各自独立地选自羰基、硫代羰基、磺酰基、或磷酰基；
o、p、s、t、u、和v各自独立地为0或1；和
R30为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-17烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-10杂烷基，或连接G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-至-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2的化学键。
8.权利要求1、4、5、和6的任何一项的化合物，其中(B)为大于300道尔顿的大基团，并且所述大基团包含天然存在的聚合物或合成的聚合物。
9.权利要求8的化合物，其中所述的合成的聚合物为聚乙二醇。
10.权利要求1、4、5、和6的任何一项的化合物，其中(B)为小于300道尔顿的带电基团，并且所述的带电基团为阴离子。
11.权利要求10的化合物，其中所述的带电基团包含至少两个负电荷部分。
12.权利要求1、4、5、和6的任何一项的化合物，其中所述的带电基团为阳离子。
13.权利要求12的化合物，其中所述的带电基团包含吗啉环。
14.权利要求1、4、5、和6的任何一项的化合物，其中(B)为大于300道尔顿的大基团，并且所述大基团包含皮质甾类。
15.权利要求14的化合物，其中所述的皮质甾类选自氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、地塞米松、布地奈德、和曲安西龙。
16.电荷改性的抗抑郁药，包含具有氨基氮的母体抗抑郁药，此氨基氮被转化成季氨基或胍基，并且其中所述电荷改性的抗抑郁药在体内具有抗炎活性，和与所述母体抗抑郁药相比在中枢神经系统具有降低的活性。
17.权利要求16的电荷改性的抗抑郁药，其中所述母体抗抑郁药为三环抗抑郁药。
18.权利要求16的电荷改性的抗抑郁药，其中所述母体抗抑郁药为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。
19.权利要求16的电荷改性的抗抑郁药，其中所述母体抗抑郁药为5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
20.权利要求16的电荷改性的抗抑郁药，具有式VIII的结构：
Figure S2006800120863C00051
W3为O、CHCH2R5、或C＝CHR5；
W1-W2为OCHR11、SCHR11、N＝CR11、CHR10-CHR11、或CR10＝CR11；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、和R9各自独立地选自H、OH、和卤素；
R5为CH2CH2X1或CH(CH3)CH2X1；
R10为H、或OH；
R11为H、OH、或基团：
Figure S2006800120863C00052
X1为NH2、NHCH3、N(CH3)2、NR14R15R16、或NR17X7；
X2为NH、NCH3、NR21R22、或NX7；
R14、R15、R16、R21、和R22各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；
R17为氢或CH3；
X7为
Figure S2006800120863C00061
和
R18、R19和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
21.权利要求20的电荷改性的抗抑郁药，具有式IX的结构：
Figure S2006800120863C00062
其中
R7和R8各自独立地选自H、和OH；
X2为NR21R22、或NX7；
R21、和R22各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；
X7为
Figure S2006800120863C00063
和
R18、R19和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
22.权利要求20的电荷改性的抗抑郁药，具有式X的结构：
Figure S2006800120863C00071
其中
R1和R10各自独立地选自H、和OH；
X3为NR14R15R16、或NR17X7；
R14、R15和R16各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；
R17为氢或CH3；
X7为
Figure S2006800120863C00072
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
23.权利要求16的电荷改性的抗抑郁药，具有式XI的结构：
Figure S2006800120863C00073
其中
X4为NR14R15R16、或NR17X7；
R14、R15和R16各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；
R17为氢或CH3；
X7为
Figure S2006800120863C00081
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
24.权利要求16的电荷改性的抗抑郁药，具有式XII的结构：
Figure S2006800120863C00082
其中
X5为NR14R15R16、或NR17X7；
R14、R15和R16各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；
R17为氢或CH3；
X7为
Figure S2006800120863C00083
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
25.权利要求16的电荷改性的抗抑郁药，具有式XIII的结构：
Figure S2006800120863C00091
其中
X6为NR21R22、或NX7；
R21、和R22各自独立地选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；
X7为
Figure S2006800120863C00092
和
R18、R19、和R20各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、C1-7杂烷基、或R18和R19一起形成具有两个氮原子的杂环。
26.在有需要的患者内抑制一种或多种促炎细胞因子分泌的方法，所述方法包含以抑制所述患者中的促炎细胞因子分泌的足够量给该患者施用权利要求1-25的任何一项的化合物。
27.对诊断有免疫炎性疾病患者的治疗方法，所述方法包含以治疗所述患者的足够量给该患者施用权利要求1-25的任何一项的化合物。
28.治疗患者的炎性疾病的方法，所述方法包含以治疗所述患者的足够量给该患者施用权利要求1-25的任何一项的化合物。
29.权利要求27或28的方法，其中所述的免疫炎性疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、或牛皮癣性关节炎。
30.对诊断有免疫炎性疾病患者的治疗方法，其中免疫炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、或牛皮癣性关节炎，所述方法包含以治疗所述患者的足够量给该患者施用下式的化合物：
Figure S2006800120863C00101
或
Figure S2006800120863C00102
31.抑制化合物通过血脑屏障的方法，所述方法包含共价连接的大于300道尔顿的大基团或小于300道尔顿的带电基团，其中所述的基团充分地增加化合物的大小、或改变化合物的电荷，以抑制所述化合物通过血脑屏障而没有破坏其抗炎活性。
32.权利要求31的方法，其中所述基团经由所述化合物的氮原子共价连接。
33.抑制t具有胺氮的化合物通过血脑屏障的方法，所述方法包含将所述胺氮转化为季氨基或胍基，其中所述基团充分地改变化合物的电荷，以抑制所述化合物通过血脑屏障而没有破坏其抗炎活性。
34.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-25的任何一项的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
35.药物组合物，其包含权利要求1-25的任何一项的化合物和皮质甾类，当给患者施用时所用的药量在一起足以治疗免疫炎性疾病。
36.药物组合物，其包：
(i)下式的化合物：
Figure S2006800120863C00111
或
Figure S2006800120863C00112
和
(ii)皮质甾类，
其中当给患者施用时，所述化合物和所述皮质甾类存在的量在一起足以治疗免疫炎性疾病。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述皮质甾类为泼尼松龙、可的松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙、或二氟拉松。
38.权利要求34-37的任何一项的药物组合物，其中配制所述组合物以用于局部给药。
39.权利要求34-37的任何一项的药物组合物，其中配制所述组合物以用于全身局部给药。
40.减少患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所述方法包含给患者同时或在相互14天内施用权利要求1-25的任何一项的化合物和皮质甾类，所用药量在一起足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。
41.对诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险中的患者的治疗方法，所述方法包含给患者同时或在相互14天内施用权利要求1-25的任何一项的化合物和皮质甾类，所用药量在一起足以治疗该患者
42.权利要求40-43的任何一项的方法，其中所述的免疫炎性疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、或牛皮癣性关节炎。
43.对诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险中的患者的治疗方法，其中免疫炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、或牛皮癣性关节炎，所述方法包含给该患者施用：
(i)下式的化合物：
Figure S2006800120863C00121
或
Figure S2006800120863C00122
和
(ii)皮质甾类，
其中所述化合物和所述皮质甾类同时地或在相互14天内施用，所用药量在一起足以治疗所述患者。
44.权利要求40-43的任何一项的方法，其中所述皮质甾类为泼尼松龙、可的松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙、或二氟拉松。
45.药盒，其包含：
(i)包含权利要求1-25的任何一项的化合物和皮质甾类的组合物；和
(ii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者施用所述组合物的说明书。
46.药盒，其包含：
(i)权利要求1-25的任何一项的化合物
(ii)皮质甾类；和
(iii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者系统地施用所述化合物和所述皮质甾类的说明书。
47.药盒，其包含(i)权利要求1-25的任何一项的化合物和(ii)给诊断有免疫炎性疾病的患者施用所述化合物的说明书。
48.药盒，其包含(i)权利要求1-25的任何一项的化合物和(ii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者施用所述化合物和皮质甾类的说明书。
49.药盒，其包含(i)皮质甾类和(ii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者施用所述皮质甾类和权利要求1-25的任何一项的化合物的说明书。
50.药盒，其包含：
(i)下式的化合物：
Figure S2006800120863C00131
或
Figure S2006800120863C00132
(ii)皮质甾类；和
(iii)给诊断有免疫炎性疾病或处于该病发展风险的患者系统地施用所述化合物和所述皮质甾类的说明书。
51.药盒，其包含：
(i)下式的化合物：
Figure S2006800120863C00133
或
Figure S2006800120863C00134
和
(ii)给诊断有免疫炎性疾病的患者施用所述化合物的说明书，其中免疫炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊柱炎、和牛皮癣性关节炎。
CNA2006800120863A 2005-02-14 2006-02-13 化合物及其用途 Pending CN101160280A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65262405P 2005-02-14 2005-02-14
US60/652,624 2005-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101160280A true CN101160280A (zh) 2008-04-09

Family

ID=36916957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800120863A Pending CN101160280A (zh) 2005-02-14 2006-02-13 化合物及其用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20060281722A1 (zh)
EP (1) EP1850855A2 (zh)
JP (1) JP2008530129A (zh)
KR (1) KR20070103499A (zh)
CN (1) CN101160280A (zh)
AU (1) AU2006214517A1 (zh)
BR (1) BRPI0607851A2 (zh)
CA (1) CA2597306A1 (zh)
IL (1) IL185223A0 (zh)
MX (1) MX2007009797A (zh)
NO (1) NO20074252L (zh)
TW (1) TW200640467A (zh)
WO (1) WO2006088786A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101539797B1 (ko) * 2007-11-28 2015-07-27 넥타르 테라퓨틱스 올리고머-삼환계 콘쥬게이트
CN101998866A (zh) * 2008-04-11 2011-03-30 尼克塔治疗公司 低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物
WO2011091050A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Nektar Therapeutics Oligomer-tricyclic conjugates
WO2012142145A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Dow Pharmaceutical Sciences Methods of treating skin conditions exhibiting telangiectasia
US11517557B2 (en) 2017-07-13 2022-12-06 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Analogs of cyclobenzaprine and amitriptyline
JP2023501000A (ja) 2019-10-21 2023-01-17 アライリオン インコーポレイテッド 睡眠障害の治療のためのＨ１および５－ＨＴ２Ａ受容体調節物質としての３－（４－（１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］アゼピン－６－イル）ピペラジン－１－イル）－プロパン酸誘導体および３－（４－（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン／チアゼピン／ジアゼピン－１１－イル）ピペラジン－１－イル）－プロパン酸誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03184963A (ja) * 1989-12-13 1991-08-12 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジベンズオキサゼピン誘導体
JPH04211071A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2597306A1 (en) 2006-08-24
WO2006088786A2 (en) 2006-08-24
KR20070103499A (ko) 2007-10-23
WO2006088786A3 (en) 2007-04-19
IL185223A0 (en) 2008-06-05
EP1850855A2 (en) 2007-11-07
TW200640467A (en) 2006-12-01
NO20074252L (no) 2007-11-12
JP2008530129A (ja) 2008-08-07
MX2007009797A (es) 2007-11-06
BRPI0607851A2 (pt) 2009-06-13
US20060281722A1 (en) 2006-12-14
AU2006214517A1 (en) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11931412B2 (en) JAK1 inhibitors and uses thereof
US10058584B2 (en) Methods of improving behavioral therapies
JP2007516217A (ja) 免疫炎症障害の治療のための方法および試薬
TW200803887A (en) Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
Khomane et al. Novel thyrotropin-releasing hormone analogs: a patent review
CN101237838A (zh) 治疗免疫炎性疾病的联合疗法
CN101160280A (zh) 化合物及其用途
TW200902047A (en) Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
KR20080112270A (ko) 면역염증성 질환의 치료를 위한 조성물 및 치료방법
Liu et al. Spinal GRPR and NPRA contribute to chronic itch in a murine model of allergic contact dermatitis
Davis et al. The benefits of olanzapine in palliating symptoms
EP3804811A1 (en) Treatment of mood and anxiety disorders
CN101010083A (zh) 治疗代谢性病症的方法和试剂
CN103702669A (zh) 用于治疗周围神经病变和其他神经退行性疾患的化合物
Ouellette et al. Pharmacology for nurse anesthesiology
US20100249138A1 (en) Mpzp: a small molecule corticotropin-releasing factor type 1 receptor (crf1) antogonist
US20220010383A1 (en) Use of disulfiram and other compounds to treat cancers with loss of chromosome 16q and/or low expression of metallothionein proteins
JP2004514698A (ja) Ｐ物質の投与を含む治療方法
Dhabhai et al. Integrated Bioinformatics Approach Showed Linagliptin as Potential Drug for Prevention of Cardiac Arrest and Cancer
Chaudhary et al. Recent developments in the etiology, treatment, and potential therapeutic targets for Parkinson's disease: a focus on biochemistry
TW200932242A (en) Use of mequitazine in racemate or enantiomer form to prepare a drug to treat or prevent pathologies involving histamine H4 receptors
Sanger et al. The Benefits of Olanzapine in Palliating Symptoms
US20150126531A1 (en) Compositions and methods for increasing neurotrophic peptides
LINKS et al. Treating the flu?
LINKS et al. Female Libido Enhancer–Bremelanotide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1118803

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080409

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1118803

Country of ref document: HK