KR20070102652A - 4-아미노-1-이소부틸-1Η-이미다조[4,5-ｃ]-퀴놀린(이미퀴모드)의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1-이소부틸-1H-이미다조 퀴놀린(Ⅱ)을 산화시켜 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)를 산출하고, 이를 그의 하이드로클로라이드염(Ⅳ)의 순수한 형태로 분리한 후 4-클로로 유도체(Ⅴ)로 변환시키며, 신규한 중간체인 대응하는 4-요오도 유도체(Ⅵ)로 변환시키는 것을 포함하는 이미퀴모드의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 신규한 중간체는 이미퀴모드(Ⅷ)로 변환되며, 그의 신규한 말레이트염을 통해 정제된다.
Description
본 발명은 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린의 합성 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 말레이트염을 통한 신규한 정제 방법에 관한 것이다.
이미퀴모드(imiquimod), 즉 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)은 면역반응 변형제이며, 생식기 혹(genital warts)과 같은 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다. 이미퀴모드는 미국 특허 제4,689,338호 및 제5,238,944호에 개시되어 있으며, 하기 구조(Ⅷ)를 갖는다.
이미퀴모드(Ⅷ)를 만들기 위한 몇 가지 방법이 종래에 공지되어 있다.
1-이소부틸-1H-이마다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅱ)을 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)로 변환시키는 방법은 WO2004/0011462A1, WO2004/009593A1에 개시되어 있으며, 용매로서 톨루엔 내의 퍼아세트산을 사용한다. 상기 변환은 또한 WO92/15581, WO92/06093 및 US5,175,296에 개시되어 있으며, 포름산 및 퍼아세트산의 조합을 사용한다. 그러나, 수율이 떨어지고 반응이 불완전하므로, 더 온화한 조건의 산화 방법을 개발할 필요가 있다.
공지된 종래 기술은 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린(Ⅷ), 즉 이미퀴모드의 다양한 제조 방법을 개시하고 있으며, 4-위치에 아미노 기능을 도입하는 3가지 방법이 개시되어 있다. 이탈기(leaving group), 예를 들면 Cl 또는 트리플레이트(triflate)를 암모니아, 디벤질아민 또는 아지도 기로 친핵성 치환하는 것이 첫 번째 방법이다. 두 번째는 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)를 토실클로라이드의 존재하에 0-5℃에서 암모늄 하이드록시드 또는 그의 염과 반응시키는 것이다. 세 번째 공지된 방법은 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드를 벤조일 이소시아네이트와 반응시키는 것이다.
특허 WO2004/009593, WO92/06093 및 미국 특허 제5,395,937호; 제5,756,747호; 제4,988,815호; 제5,602,256호; 제5,578,727호; 제4,698,348호; 제4,689,388호뿐만 아니라 유럽 특허 EP145340, EP0385630, EP310950 및 JP04193866 및 그 실시예에서는 친핵성 치환 반응을 개시하고 있다.
WO97/48704에서는 4-클로로 유도체를 나트륨 아자이드와 반응시킴으로써 아 미노기를 도입하여 테트라졸 모이어티(moiety)를 얻는다. 상기 테트라졸 모이어티를 트리페닐 포스핀으로 처리하면 4-아미노 유도체가 된다.
미국 특허 제5,395,937호에서는 4-트리플레이트 유도체가 디벤질아민과 반응하여 4-디벤질아미노 유도체가 된다. 이어서 촉매 환원시키면 원하는 4-위치에서의 아미노 기능이 얻어진다.
미국 특허 제5,756,747호는 4-히드록시 유도체를 통한 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)의 이성질체화 및 이후의 POCl3와의 반응에 의해 제조되는 대응하는 4-클로로 유도체 상에서 암모니아를 이용한 친핵성 치환에 대해 개시하고 있다. 몇 가지 특허는 고온 및 고압에서 암모니아를 이용한 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅴ)의 친핵성 치환에 대해 개시하고 있다. 이들은 US4,988,815; US5,602,256; US5,578,727; US4,698,348; US4,689,388; EP145340; EP0385630; EP310950 및 JP04193866을 포함한다.
특허 WO2004/009593, US2004138459는 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-4-프탈이미드 중간체(즉, 프탈이미도 보호기)를 통해 4-위치에 아미노기를 도입함으로써 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)(즉, 이미퀴모드)을 제조하는 방법을 개시한다.
WO92/06093은 토실 클로라이드의 존재하에 0 내지 5℃에서 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)를 수산화암모늄 또는 암모늄염과 반응시켜 이미퀴모드를 제조하는 방법을 개시한다.
WO92/15581은 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)를 벤조일 이소시아네이트와 반응시키고, 이어서 가수분해하여 이미퀴모드(Ⅷ)를 생성하는 방법에 관한 것이다.
이미퀴모드의 정제는 WO2004/009593, US4,689,338에 약학적염의 형성을 통한 방법, 즉 HCl, H2SO4, H3PO4, HNO3 및 메탄 술폰산을 이용하는 방법이 개시되어 있다. 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ), 즉 이미퀴모드를 고수율 및 고순도로 제조하는 것이 여전히 요구되고 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 이미퀴모드의 간단한 제조 방법을 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 간단하고 대규모로 수행되는 정제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고순도의 이미퀴모드(Ⅷ)를 생산하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 단계를 포함하는 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)의 제조 방법을 제공한다:
1) 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅱ)을 유기용매 내에서 과산, 바람직하게는 메타-클로로 퍼벤조산과 반응시켜 더 순수한 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)를 실질적으로 산출하는 단계. 이것은 그의 하이드로클로릭염(Ⅳ)으로 추가로 정제된다.
2) 포스포러스(phosphorus) 옥시클로라이드로 처리함으로써 5-N-옥사이드 하이드로클로라이드(Ⅳ)를 4-클로로 유도체(Ⅴ)로 변환하는 단계.
3) 본 발명의 다른 측면에서, 4-클로로-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅴ) 화합물을 알칼리 할라이드, 바람직하게는 요오드화나트륨과 반응시켜 대응하는 4-요오도 유도체(Ⅵ)를 생성하고, 여기에 암모니아를 처리하여 (Ⅷ)로 변환시키는 4-아미노-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)의 제조 방법에 관한 것이다.
4) 상기 생성물 Ⅷ을 약학적으로 허용가능한 말레이트염(Ⅶ)으로 분리하는 단계.
5) 최종적으로 상기 이미퀴모드 말레이트염(Ⅶ)을 메탄올성 암모니아 내에서 HPLC에 의해 99.5% 이상의 순도를 갖는 이미퀴모드(Ⅷ)로 변환시키는 단계.
본 발명의 상기 및 다른 측면들은 하기 발명의 상세한 설명을 참조하여 보다 상세히 설명할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이미퀴모드, 즉 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)의 제조 방법에 관한 것이다. 그러나, 본 발명의 방법은 식 (Ⅷ) 및 그 전체가 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제5,756,747호; 제5,395,937호; 제4,689,338호; EP385630, WO97/48704; WO92/06093 및 WO92/15581에 개시되어 있는 것들을 포함하는 그의 유도체의 범위 내의 임의의 화합물의 제조를 위해서도 사용될 수 있다.
3-아미노-4-(이소부틸아미노)-퀴놀린(Ⅰ)의 고리화는 이것을 포름산으로 처리하여 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅱ)을 얻음으로써 달성된다. 그 전체가 참고문헌으로 포함되어 있는 특허 WO92/06093 및 US5,175,296에 개시되어 있는 것들을 포함하는 종래에 공지된 임의의 방법에 의한 만족스러운 수율.
4-요오도-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린, 즉 (Ⅵ)은 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅴ)을 요오드화나트륨과 같은 알칼리 할라이드와 반응시킴으로써 제조된다.
식 (Ⅲ)의 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드는 그 전체가 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제5,756,747호; WO92/06093 및 WO92/15581에 개시되어 있는 것들을 포함하는 종래에 공지된 임의의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명에서는 메타-클로로퍼벤조산을 이용하여 달성된다. 바람직한 용매는 지방족 알킬 에스테르이며, 그 탄소 사슬은 바람직하게는 C1-C4일 수 있다. 바람직하게는 에틸 아세테이트가 용매로서 사용된다. 상기 반응은 바람직하게는 20 내지 80℃ 범위, 보다 바람직하게는 40 내지 80℃ 범위, 가장 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 수행된다. 상기 메타-클로로퍼벤조산은 바람직하게는 약 1 내지 3시간, 보다 바람직하게는 약 1 내지 2시간, 가장 바람직하게는 1시간 30분의 기간에 걸쳐 첨가된다. 상기 반응은 TLC에 의해 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅱ)이 검출되지 않을 때 완료된다. 상기 반응이 완료되면, 과량의 m-클로로 벤조산을 여과하고, 상기 1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ) 화합물을 포함하는 유기층을 에틸 아세테이트로 세척하며, 추가로 농축한다. 상기 반응은 매우 순수하며, 특허 WO2004/011462A1, WO2004/009593A1,WO92/15581, WO92/06093, US5,175,296에 개시되어 있는 공지된 참고문헌과 비교할 때 더 높은 수율을 나타낸다.
상기 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)는 8% 알코올성 하이드로클로라이드 용액에서 그의 하이드로클로라이드염(Ⅳ)을 제조함으로써 정제된다. 바람직한 알코올은 C1-C4의 지방족 알코올이다. 가장 바람직하게는 에탄올이 사용된다.
상기 하이드로클로라이드의 형성은 5 내지 20℃ 범위, 보다 바람직하게는 10 내지 20℃ 범위, 가장 바람직하게는 10 내지 15℃ 범위의 온도에서 수행된다. 상기 하이드로클로라이드 형성이 완료되면, 생성물(Ⅳ)을 여과하고 에틸알코올로 세척한다.
식(Ⅴ)의 중간체인 상기 4-클로로-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린은 식(Ⅳ)의 1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드 하이드로클로라이드를 그 전체가 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 US4,689,338에 개시되어 있는 것을 포함하는 종래에 공지된 임의의 방법에 의해 비프로톤성 용매, 즉 디메틸포름아미드 내에서 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시킴으로써 얻어진다.
신규한 중간체인 상기 4-요오도-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅵ)은 4-클로로-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-(Ⅴ)을 지방족 케톤, 바람직하게는 알칼리 할라이드 내에서 할로겐 교환 반응을 통해 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 바람직하게는 요오드화나트륨의 존재하에서 수행된다. 상기 반응은 용매인 아세톤 내에서 달성된다. 상기 반응은 바람직하게는 25 내지 35℃ 범위의 온도에서 약 8-10시간의 기간에 걸쳐 수행된다. 상기 신규한 화합물은 M.P., 1H NMR 및 질량 분광법(spectroscopy)에 의해 특정된다.
끝에서 두 번째 단계에서, 4-요오도-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅵ)은 조(crude) 이미퀴모드로 변환되며, 이것은 그의 말레이트염(Ⅶ)을 통해 정제되어 본 발명의 식(Ⅷ)의 화합물이 된다. 상기 반응은 암모늄 하이드록사이드 또는 바람직하게는 암모니아의 존재하에 수행된다.
이어서, 조 이미퀴모드는 수용성 알코올 내에서 그의 약학적으로 허용가능한 말레이트염(Ⅶ)으로 변환된다. 상기 반응은 지방족 알코올, 가장 바람직하게는 메탄올 내에서 수행된다. 알콜:물의 비율은 2:1이다. 상기 염의 형성은 바람직하게는 60 내지 90℃에서 수행된다.
말레이트의 형성은 2 내지 3시간 내에 완료되고, 이후 반응 매스(reaction mass)는 25 내지 35℃까지 천천히 냉각되며, 이 시점에서 이미퀴모드 말레이트(Ⅶ)가 결정화되어 나온다. 상기 생성물은 여과에 의해 분리된다. 이미퀴모드 말레이트(Ⅶ)는 양호한 수율(∼90%) 및 순도(HPLC에 의해 99%)로 얻어진다. 이미퀴모드 말레이트염(Ⅶ)은 바람직하게는 물, 메탄올 및 용액성 암모니아의 혼합물에서 취해진다. 염의 중화를 위하여 상기 반응 매스는 바람직하게는 60 내지 80℃, 보다 바람직하게는 70℃까지 가열된다. 알칼리성 pH(∼9-11)에서 연백색의 이미퀴모드(Ⅷ)가 침전되어 나온다. 상기 반응 매스를 먼저 25 내지 30℃로 냉각하고, 최종 적으로 8 내지 10℃로 냉각하여 순수한 이미퀴모드를 침전시켜 낸다. 생성물의 순도는 HPLC에 의해 99 내지 99.5%로 향상된다.
실시예
1. 1-이소부틸-1H-
이미다조
-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅱ)의 제조
3-아미노-4-이소부틸 아미노 퀴놀린(215 g, 1.0 몰)을 포름산(1,000 ㎖)에 용해시켰고, 이후 반응 매스를 110-115℃에서 환류시켰다. 환류는 8-10시간 동안 유지하였다. 반응을 완료한 후, 과량의 포름산을 감압하에서 제거하였고, 3.5 ℓ의 물을 농축된 매스에 첨가하였다. 그런 다음, 이렇게 희석된 매스를 20℃에서 30% NaOH로 pH(10∼11)로 염기화시켰다. 상기 반응 매스를 10℃까지 더 냉각시키고, 추가로 3시간동안 교반하여 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 여과, 물세척 및 건조하여 흰색 고형물 형태의 표제 화합물을 얻었다(221 g, 98%).
M.P. 91 내지 94℃
MS-(m/z) M+ 226
1H NMR(200 MHz, DMSO D6)
| δ값 | 프로톤 |
| 0.95 | (6H, d, CH3×2) |
| 2.1-2.2 | (1H, m, -CH) |
| 4.5 | (2H, d, CH2) |
| 7.7 | (2H, m, Ar) |
| 8.2-8.3 | (2H, m, Ar) |
| 8.4 |
 |
| 9.25 |
 |
실시예
2. 1-이소부틸-1H-
이미다조
-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-
옥사이드
·
HCl
(Ⅳ)의 제조
실시예 1의 화합물(220 g, 0.978 몰)을 에틸 아세테이트(1,760 ㎖)에 첨가하였다. 용해를 위하여 상기 반응 매스를 60 내지 65℃로 가열하였다. 메타-클로로퍼벤조산(485 g, 70%, 1.377 몰)을 분할하여(in lots) 60-65℃에서 2-3시간에 걸쳐 첨가하였고, 상기 온도를 6-8시간동안 유지하였다. 반응을 완료한 후, 상부의 수층을 분리하였다. 이후, 하부의 유기층을 진공하에서 농축하였다. 상기 농축된 매스에 8% 에탄올성 하이드로클로라이드(450 ㎖)를 10-15℃에서 첨가하였다. 상기 하이드로클로라이드염을 침전시키고, 여과, 에틸 아세테이트로 세척 및 건조시켜 표제의 생성물을 얻었다(255 g, 94%).
M.P. 200 내지 204℃
MS-(m/z) M+ 241
1H NMR(200 MHz, DMSO D6)
| δ값 | 프로톤 |
| 0.95 | (6H, d, CH3×2) |
| 2.2-2.5 | (1H, m, -CH) |
| 4.6 | (2H, d, CH2) |
| 8.0-8.1 | (2H, m, Ar) |
| 8.5-8.7 | (2H, m, Ar) |
| 8.85 |
 |
| 10.0 |
 |
실시예
3. 4-
클로로
-1-이소부틸--1H-
이미다조
-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅴ)의 제조
다음으로, 실시예 2의 화합물(100 g, 0.3604 몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드(157 g)를 N,N-디메틸포름아미드(600 ㎖)에 20℃에서 첨가하였다. 결과물 용액을 20℃에서 30분간 교반시켰고, 이어서 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 결과물인 현탁액을 3.0 ℓ의 냉각수에 침수시키고, 30% 수산화나트륨 용액으로 pH를 9 내지 10으로 알칼리화하였다. 침전된 고형물을 여과시키고, 물세척 및 건조하여 표제의 생성물을 얻었다(70 g, 74%).
M.P. 134 내지 136℃
MS-(m/z) M+ 261
1H NMR(200 MHz, DMSO D6)
| δ값 | 프로톤 |
| 0.95 | (6H, d, CH3×2) |
| 2.17-2.2 | (1H, m, -CH) |
| 4.5 | (2H, d, CH2) |
| 7.7-7.8 | (2H, m, Ar) |
| 8.0-8.3 | (2H, m, Ar) |
| 8.5 |
 |
실시예
4. 4-요오도-1-이소부틸-1H-
이미다조
-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅵ)의 제조
실시예 3의 화합물(50 g, 0.19 몰)을 아세톤(200 ㎖)에 첨가하였다. 이후, 별도로 제조된 아세톤 내의 요오드화나트륨 용액(즉, 200 ㎖ 아세톤 내의 28 g)을 상기 반응 매스에 한방울씩 첨가하였고, 25-30℃에서 8시간동안 유지하였다. 침전된 염화나트륨을 여과하였고, 아세톤을 진공하에서 농축시켜 표제의 생성물을 얻었 다.
M.P. 125 내지 127℃
MS-(m/z) M+ 351
1H NMR(200 MHz, DMSO D6)
| δ값 | 프로톤 |
| 0.93 | (6H, d, CH3×2) |
| 2.1-2.7 | (1H, m, -CH) |
| 4.53-4.57 | (2H, d, NCH2) |
| 7.75-7.8 | (2H, m, Ar) |
| 8.08-8.11 | (1H, m, Ar) |
| 8.33-8.38 | (1H, m, Ar) |
| 8.5 |
 |
실시예
5. 조
이미퀴모드의
제조
실시예 4의 화합물(67 g, 0.1903 몰)을 가압 반응기(즉, 오토클레이브) 내에서 750 ㎖의 15% 메탄올성 암모니아 용액에 첨가하고 150-155℃로 가열하였다(∼20 ㎏ 압력). 이후, 상기 반응 매스를 상기 온도로 유지하였으며, 모든 생성물이 침전되어 나왔다. 침전된 고형물을 여과하였고, 50 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 상기 생성물을 55 내지 60℃에서 8시간동안 건조시켜 표제의 생성물을 얻었다(40 g, 86%).
파트
A. 4-아미노-1-이소부틸-1H-
이미다조
-[4,5-c]-퀴놀린
말레이트염
(Ⅶ)의 제조
실시예 5의 화합물(35 g, 0.145 몰)을 350 ㎖의 메탄올과 175 ㎖의 물의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 35 g(0.3017 몰)의 말레산을 1 로트(lot) 첨가하였고, 반응 매스를 환류 온도인 74℃로 가열하였다. 상기 반응 매스를 0.5시간동안 목탄화 및 유지하였다. 상기 하이플로 베드(hyflo bed)를 20 ㎖의 뜨거운 메탄올로 세척하였고, 하이플로를 통해 상기 뜨거운 반응 매스를 여과하였다. 이후, 상기 여과체를 천천해 실온까지 냉각시켰고, 다시 1시간 내에 8-10℃로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하였고, 20 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 상기 생성물을 55-60℃에서 건조시켰다(47.2 g, 91%).
M.P. 190 내지 192℃
MS-(m/z) M+ 241
1H NMR(200 MHz, DMSO D6)
| δ값 | 프로톤 |
| 0.95 | (6H, d, CH3×2) |
| 2.1-2.3 | (1H, m, -CH) |
| 4.5 | (2H, d, NCH2) |
| 6.09 | (2H, s, 말레산의 =C-H) |
| 7.5-7.8 | (3H, m, Ar) |
| 8.1 | (1H, d, Ar) |
| 8.5 |
 |
| 8.8 | (2H, brs, -NH2) D2O 교환가능 |
파트
B. 4-아미노-1-이소부틸-1H-
이미다조
-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)의 제조
실시예 6(47.2 g, 0.132 몰)의 화합물을 350 ㎖의 메탄올 및 175 ㎖의 물의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 매스를 75℃로 가열하였고, 3.5 g의 목 탄(charcoal)을 추가로 첨가한 후, 0.5시간동안 유지하였다. 뜨거운 반응 매스를 하이플로를 통해 여과하였고, 이어서 알칼리성 pH가 될 때까지 25% 암모니아 용액(40 ㎖)을 첨가하였다. 침전되어 나온 생성물을 여과하였고, 물로 세척한 후 건조하여 표제의 생성물을 얻었다(31.4 g, 89.7%).
M.P. 292 내지 294℃
MS-(m/z) M+ 241
1H NMR(200 MHz, DMSO D6)
| δ값 | 프로톤 |
| 0.97 | (6H, d, CH3×2) |
| 2.18-2.25 | (1H, m, CH) |
| 4.5 | (2H, d, CH2) |
| 7.5-7.72 | (2H, m, Ar) |
| 7.8-7.9 | (2H, m, Ar) |
| 8.5 |
 |
| 8.8 | (1H, s, NH2) D2O 교환가능 |
Claims (21)
- a) 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅱ)을 유기용매 내에서 과산으로 산화시켜 1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린-5-N-옥사이드(Ⅲ)를 산출하는 단계;b) 그의 하이드로클로릭염(Ⅳ)으로 정제하는 단계;c) 염소화제를 이용하여 5-N-옥사이드 하이드로클로라이드(Ⅳ)를 4-클로로 유도체(Ⅴ)로 변환하는 단계;d) 4-클로로-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅴ)을 용매 매질(medium) 내에서 알칼리 할라이드와 반응시켜 대응하는 4-요오도 유도체(Ⅵ)를 얻는 단계;e) 알코올성 암모니아 처리에 의해 상기 4-요오도 유도체(Ⅵ)를 (Ⅷ)로 변환시키는 단계;f) 상기 생성물 Ⅷ을 약학적으로 허용가능한 말레이트염(Ⅶ)으로 분리하는 단계; 및g) 이미퀴모드 말레이트(Ⅶ)를 이미퀴모드로 변환시키는 단계를 포함하는 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,산화에 사용되는 상기 과산은 메타-클로로퍼벤조산인 방법.
- 제1항 및 제2항에 있어서,산화에 사용되는 상기 유기용매는 에틸 아세테이트인 방법.
- 제1항, 제2항 및 제3항에 있어서,상기 산화는 약 60℃ 내지 70℃에서 수행되는 방법.
- 제1항, 제2항 내지 제4항에 있어서,상기 산화 반응은 약 6-10시간 내에 완료되는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 5-N-옥사이드(Ⅲ)는 에탄올성 하이드로클로릭산 내에서 그의 하이드로클로라이드염(Ⅳ)으로 제조함으로써 정제되는 방법.
- 제1항에 있어서,5-N-옥사이드 하이드로클로라이드(Ⅳ)를 4-클로로 유도체(Ⅴ)로 변환하기 위해 사용되는 염소화제는 포스포러스 옥시클로라이드인 방법.
- 제1항에 있어서,상기 알칼리 할라이드는 바람직하게는 요오드화나트륨인 방법.
- 제1항 및 제8항에 있어서,상기 반응은 아세톤 내에서 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 4-요오도 유도체의 이미퀴모드로의 변환은 메탄올성 암모니아 내에서 달성되는 방법.
- 제1항 및 제10항에 있어서,상기 반응은 140℃-155℃ 및 15-20 ㎏의 압력에서 수행되는 방법.
- 제1항, 제10항 및 제11항에 있어서,상기 반응은 약 8시간 내에 완료되는 방법.
- 제1항에 있어서,4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린 말레이트(Ⅶ)의 제조는 수성 메탄올 내에서 달성되는 방법.
- 제1항 및 제13항에 있어서,상기 반응 온도는 약 70℃-80℃인 방법.
- 제1항, 제13항, 제14항에 있어서,상기 생성물(Ⅶ)은 8-10℃에서 분리되는 방법.
- 제1항, 제13항 내지 제15항에 있어서,얻어진 생성물은 99% 이상의 순도인 방법.
- 제1항에 있어서,4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린 말레이트(Ⅶ)를 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)으로 변환시키는 것은 수성 메탄올 내에서 수행되는 방법.
- 제1항 및 제17항에 있어서,얻어진 생성물은 99.5% 이상의 순도인 방법.
- 1H NMR, 매스 및 M.P.에 의해 특정되는 4-요오도-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅵ) 화합물.
- 1H NMR, 매스 및 M.P.에 의해 특정되는 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린 말레이트(Ⅶ) 화합물.
- 전술한 실시예 1 내지 실시예 5를 참조로 하여 실질적으로 본 명세서에 개시되어 있는 4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조-[4,5-c]-퀴놀린(Ⅷ)의 제조 방법.
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (1)
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